A imunologia dos tumores o estudo das interaes entre o sistema
imunolgico e o cncer e surge aps o uso de cirurgia, quimioterapia e radioterapia
para impedir recadas. O objetivo compreender em que condies uma clula cancerosa pode ser reconhecida como estranha e ser eliminada pelo sistema imunolgico, para depois conceber as tcnicas teraputicas que utili!am esses mecanismos para controlar ou destruir o tumor.
CAUSA DOS TUMORES
A trans"orma#o de clulas normais em clulas malignas pode ocorrer de modo espontneo ou ser indu!ida por agentes carcingenos $qumicos, "sicos ou virais%. A nature!a dessa trans"orma#o ajuda a determinar se o sistema imune do hospedeiro dera capa! ou n#o de conter o tumor. &ssa 'rea de conhecimento inclui o estudo de protenas antignicas de clulas tumorais, da resposta imune a tumores e das conseq(ncias imunolgicas dos tumores. )#o consideradas importantes caractersticas das clulas tumorais, o crescimento aut*nomo sem estmulos e+genos, invasivo e metast'tico via lin"'tica e sang(nea. ,ara a melhor aplica#o do conhecimento imunolgico, seria ideal que a clula tumoral produ!isse antgenos espec"icos, n#o presentes nas clulas normais. -omo isso n#o ocorre, tm sido estudados antgenos associados a tumores, chamados de Marcadores Tumorais, produ!idos e+clusivamente por clula neopl'sica ou n#o e+clusivamente, mas em quantidade su"iciente para ser distinta da quantidade de tecidos n#o.neopl'sicos.
MUTAES ESPONTNEAS
,odem ocorrer devido/
Ao "ato de que as quatro bases nucleotdicas podem e+istir sob duas "ormas di"erentes, uma usual e outra muito rara. 0uando uma base adquire, temporariamente, a sua "orma rara, pode emparelhar.se com uma base di"erente. A erros na replica#o do 12A motivados pela 12A polimerase. 0uase sempre estes erros s#o reparados durante o processo de replica#o do 12A, contudo, alguns persistem. A erros na meiose ou mitose $n#o disjun#o de homlogos ou cromatdeos, tendo como consequncia 3 "orma#o de clulas com e+cesso ou "alta de cromossomas%. ,odem ocorrer em qualquer gene e em qualquer local do gene, no entanto s#o mais "requentes em 4egies com sequncias de 12A repetitivas ou simtricas, os chamados pontos quentes. 2estes locais, aumenta o risco de uma cadeia de 12A emparelhar consigo prpria durante a replica#o5 6enes de maior tamanho, que, assim, tm uma maior probabilidade de so"rer alteraes na sua sequncia de bases5 6enes do genoma mitocondrial que n#o tem mecanismos de repara#o do 12A. MUTAES INDUZIDAS
Agentes mutagnicos 7 substncias qumicas ou radiaes que aumentam a probabilidade de ocorrncia de mutaes. ,rincipais agentes mutagnicos/
8ontes naturais de radia#o como raios csmicos, lu! solar e minerais radioativos da crosta terrestre. -ertos minerais da crosta $urnio, r'dio, carbono 9:...% emitem radiaes ioni!antes, os raios ;, < e =. &stas radiaes, especialmente os raios =, tm energia su"iciente para remover eltrons dos 'tomos e quebrar o esqueleto de aucares e "os"ato do 12A5 )ubstncias qumicas, como agentes aquilantes, acridinas, drogas usadas em quimioterapia, nitrosaminas e nitrito de sdio.
8ormas de atua#o dos agentes mutagnicos/
Altera#o das bases nucleotdicas por agentes qumicos. 2o caso do 'cido ntrico e dos seus derivados, podem trans"ormar a citosina presente no 12A, na sua "orma rara5 para tal, ocorre a convers#o de .2>? em @2>. Aem por consequncia a altera#o do emparelhamento das bases5 Adi#o de grupos qumicos 3s bases por agentes qumicos, como, por e+emplo, o ben!opireno, um dos componentes do "umo do tabaco, que adiciona um grupo qumico 3 guanina, tornando.a indisponvel para o emparelhamento das bases5 1ani"ica#o do material gentico por radiaes. As radiaes ioni!antes $raios B% produ!em radicais livres, altamente reativos, e que podem alterar as bases do 12A para "ormas n#o reconhecveis, ou causar anormalidades cromoss*micas. As radiaes ultravioletas do )ol s#o absorvidas pela timina do 12A, promovendo o estabelecimento de ligaes covalentes entre bases adjacentes, o que causa grandes problemas durante a replica#o do 12A.
CARACTERSTICAS
A imunologia tumoral se baseia no "ato de que as clulas tumorais e+pressam antgenos que as distinguem das clulas normais. &sses antgenos podem ser divididos em ? grupos. Os antgenos tumorais representam uma variedade de molculas que podem ser de"inidas como "atores sricos, "atores nucleares ou citoplasm'ticos com especi"icidades distintas, os quais s#o capa!es de contribuir consideravelmente no diagnostico e prognstico das neoplasias, tornando assim um importante subsidio para o tratamento e a cura da doena.
Atualmente, os antgenos podem ser classi"icados atravs de di"erentes modalidades variando con"orme os padres de e+press#o, ou seja/
Ant!enos Tumorais Es"ec#icos $ATEs%
Antgenos Aumorais &+clusivos, s#o antgenos tumorais espec"icos, e+pressos somente em um ou em alguns tumores, atravs de processos de mutaes que s#o caractersticas daqueles tumores. ) est#o presentes nas clulas tumorais, mas n#o nas clulas normais do hospedeiro. Abordagens moleculares s#o mais grati"icantes para identi"icar esses antgenos do que ouso de anticorpos monoclonais.
Ant!enos Associados aos tumores $ATAs%
)#o e+pressos, tanto em clulas normais, quanto em clulas cancerosas, porm a e+press#o quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identi"icar as clulas tumorais. Os anticorpos monoclonais s#o ideais para a identi"ica#o desses antgenos. Antgenos de transplante associados a tumor $AAAA% que s#o reconhecidos pela imunidade mediada por clulas/
ANT&ENOS T
&sses antgenos s#o compartilhados por muitos tumores. )#o aqueles que possuem a capacidade de estimular clulas C a produ!irem anticorpos sem a necessidade da ativa#o da clula A au+iliar, que normalmente d' o segundo sinal para a de"lagra#o da resposta imune $o primeiro sinal dado pelo antgeno%. &m geral s#o polmeros com numerosos determinantes antignicos repetidos e n#o produ!em memria imunolgica.
ANT&ENOS ESPEC'ICOS DE TUMOR $TSTA%
&sses antgenos espec"icos para cada tumor.
ANT&ENOS ONCO'ETAIS
)#o antgenos de di"erencia#o presentes durante o desenvolvimento "etal, mas que normalmente n#o s#o e+pressos na vida adulta. &sses antgenos $A8, e -&A%, no entanto, s#o e+pressos por clulas tumorais.
IMUNOTERAPIA
,ara melhorar a capacidade do sistema imune de locali!ar e destruir o cncer, os pesquisadores desenvolveram modi"icadores da resposta biolgica. &ssas substncias s#o utili!adas para as seguintes "unes/
&stimular a resposta antitumoral do corpo, aumentando o nDmero de clulas assassinas dos tumores ou produ!indo um ou mais mensageiros qumicos $mediadores%5 Atuar diretamente como agentes assassinos de tumores ou mensageiros qumicos5 8rear os mecanismos normais do corpo que suprimem a resposta imune5 o Alterar as clulas tumorais, aumentando assim a sua probabilidade de desencadear uma resposta imune ou tornando.as mais suscetveis a serem lesadas pelo sistema imune5 o Eelhorar a tolerncia do organismo 3 radioterapia ou 3s substncias qumicas utili!adas na quimioterapia O inter"eron o modi"icador da resposta biolgica mais conhecido e mais amplamente utili!ado. 0uase todas as clulas humanas produ!em o inter"eron de "orma natural, mas ele tambm pode ser produ!ido por meio de tcnicas biolgicas moleculares recombinantes. &mbora seus mecanismos de a#o n#o estejam totalmente claros, o inter"eron tem um papel no tratamento de v'rios cnceres. 4espostas e+celentes $incluindo algumas curas% ocorreram em cerca de FGH dos indivduos com sarcoma de Iaposi, em ?GH dos indivduos jovens com leucemia mielide cr*nica e em 9JH dos indivduos com carcinoma de clulas renais. Alm disso, o inter"eron prolonga o perodo esperado livre da doena em indivduos que se encontram em remiss#o do mieloma mDltiplo e de algumas "ormas de lin"oma. 2a terapia com clulas assassinas, alguns dos lin"citos $um tipo de leuccito% do paciente com cncer s#o removidos de uma amostra de sangue.2o laboratrio, eles s#o e+postos a uma substncia chamada interleucina.? $um "ator de crescimento do lin"cito A%, para criar clulas assassinas ativadas pela lin"ocina, que s#o novamente injetadas no indivduo pela via intravenosa. &ssas clulas possuem uma maior capacidade que as clulas normais de detectar e destruir clulas cancerosas. &mbora cerca de ?J a JGH dos indivduos que apresentam melanoma maligno ou cncer do rim respondam bem 3 terapia com clulas assassinas ativadadas pela lin"ocina, essa "orma de tratamento encontra.se ainda em "ase e+perimental. A terapia humoral $anticorpos% promove a produ#o de anticorpos pelo organismo. )ubstncias como e+tratos de bactrias da tuberculose en"raquecidas $atenuadas%, que sabidamente aumentam a resposta imune, "oram tentadas em alguns tipos de cncer. A inje#o de bactrias da tuberculose diretamente em um melanoma quase sempre provoca redu#o do cncer. Ocasionalmente, o e"eito estende.se aos tumores que se disseminarama outras partes do corpo $met'stases%. Os mdicos tambm tm utili!ado com +ito as bactrias da tuberculose para controlar o cncer de be+iga que ainda n#o invadiu a parede do rg#o. Outra procedimento e+perimental envolve a liga#o de anticorpos espec"icos contra o tumor com medicamentos antineopl'sicos. Os anticorpos, sinteti!ados em laboratrio e injetados no paciente, guiam os medicamentos at as clulas cancerosas. Alternativamente, outros anticorpos sinteti!ados em laboratrio podem aderir tanto 3 clula cancerosa quanto ao lin"cito assassino, unindo as duas clulas de modo que o lin"cito assassino consiga destruir a clula cancerosa. At o momento, essa investiga#o ainda n#o p*de ser aplicada de "orma ampla em qualquer esquema de tratamento antineopl'sico. ,esquisas recentes o"erecem esperana de novos tratamentos. Alguns deles utili!am "ragmentos de oncogenes, os quais s#o importantes na regula#o e no crescimento celular.
DOSA&EM DE MARCADORES TUMORAIS
2a dosagem de marcadores tumorais tm sido apresentadas algumas di"iculdades como desconhecimento dos mecanismos de libera#o, metabolismo e e+cre#o desses marcadores, distribui#o n#o.gaussiana na popula#o $sadia e com a neoplasia% e vari'veis individuais. 1entre as principais aplicaes das dosagens de marcadores tumorais, destacam.se a utilidade como marcador prognstico e de "olloK up de paciente com diagnstico e como marcador precoce na detec#o de recorrncias. Aambm podem ser aplicados na triagem de casos e no monitoramento teraputico. -omo essas dosagens devem ser consecutivas, necess'rio utili!ar mtodos altamente sensveis, precisos e reprodutveis, padroni!ados "rente a padres de re"erncia que permitam comparabilidade de seus resultados ao longo do tempo. 2os testes para dosagens de marcadores tumorais s#o "req(entemente utili!ados anticorpos monoclonais produ!idos em camundongos no esquema de sanduche. &m raras amostras humanas, parte das imunoglobulinas $Lg% pode interagir com essas os anticorpos monoclonais $>AEA 7 human anti.mouse antibodies% marcados, simulando a presena do marcador tumoral. ,ara superar essa di"iculdade, podem ser empregados arti"cios, como o uso de diluentes contendo protenas murinas, o uso de anticorpos quimricos, ou a "ragmenta#o da molcula de anticorpo monoclonal. Os anticorpos monoclonais quimricos podem ser construdos por 12A recombinante $transgnicos%, em que substitui o gene da "ra#o 8c da imunoglobulina do hibridoma murino pelo humano, ou ainda, pela produ#o de hibridoma humano, para o que necess'ria a obten#o de clones humanos produtores de anticorpos anti. marcador tumoral, ainda invi'vel. A "ragmenta#o de molcula de imunoglobulina retira parte da "ra#o 8c, respons'vel pelo aparecimento dos >AEA. 2os Mits da metodologia &lecsNsO s#o empregados duas dessas abordagens simultaneamente, permitindo a garantia de n#o inter"erncia de eventuais anticorpos >AEA. Eecanismos
MECANISMOS IMUNO()&ICOS *UE ATUAM CONTRA C+(U(AS TUMORAIS
,raticamente todos os componentes do sistema imunolgico podem contribuir para a de"esa contra as clulas tumorais
P C,-u-as T. s#o, sem dDvida, o principal mecanismo de de"esa para o organismo contra essas clulas. Atuam tanto diretamente sobre elas $clulas -1QR% como ativando outros componentes do sistema imune $ as clulas -1:S que atuam atravs de lin"ocinas%. &ntretanto dependem de clulas apresentadoras de antgenos $A,-%, pois na maioria das ve!es as clulas tumorais e+pressam apenas E>- classe L e n#o a classe LL.
P C,-u-as /. secretam anticorpos $o principal a Lg6% e "uncionam como A,-.Os anticorpos podem agir tanto "i+ando complemento quanto promovendo a A1-- $citoto+idade mediada por anticorpo% P C,-u-as N011. representam a primeira linhagem de de"esa do hospedeiro contra o crescimento das clulas trans"ormadas. Aambm representam um au+lio quando recrutadas pelas clulas A. )ua a#o mediada pela libera#o de "atores citot+icos ou de gran!inas e per"orinas. P Macr2#a!os. s#o importantes na inicia#o da resposta imune por desempenharem o papel de A,-. Alm disso podem atuar diretamente como clulas e"etoras mediando a lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na ativa#o dos macr"agos $EA8% )TO O L28.=, a LU.:, o A28 e o 6E.-)8 $"ator de estimula#o de crescimento granulcito.macr"ago%.
OC)/
S LU.?, L82.= e A28 s#o as principais citocinas envolvidas. SS As clulas trans"ormadas comumente apresentam uma quantidade diminuda de E>-.L e esse o sinal para as 2I.
MECANISMOS DE ESCAPE DAS C+(U(AS TUMORAIS
P Imunosseleo: mutaes rand*micas $ao acaso%, devido a instabilidade gentica, produ!em clulas tumorais que ao s#o reconhecidas como estranhas pelo sistema imune do hospedeiro e essas clulas, conseq(entemente s#o selecionadas $pelo prprio sistema imune%. P Fatores solveis: as clulas tumorais secretam substncias que suprimem diretamente a reatividade imunolgica. P Clulas T supressoras, P Tolerncia: como as clulas tumorais, na maioria das ve!es, n#o s#o apresentadoras de antgenos, elas n#o "ornecem um sinal co.estimulador para as clulas A $intera#o CV.-1?Q ou -1:G.-1:GU%, o que leva a apoptose ou a um estado de anergia das clulas A. P Perda de antgenos do MC $modula#o%/ mais de JGH dos tumores podem perder um tumorais alelos de classe L do E>-, o que leva a uma incapacidade de apresenta#o de antgenos peptdeos tumorais.