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UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 1 de 10

Universidade Federal do Paran
Setor de Cincias da Sade
Curso de Farmcia
Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

AGENTES DIURTICOS, INIBIDORES DA ECA E OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS



Anti-Hipertensivos


Conceito: So frmacos usados no tratamento da hipertenso.

Hipertenso: Condio na qual a presso sistlica excede 160 mmHg ou a presso diastlica
excede 95 mmHg.

Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotenso ortosttica.

Usado muitas vezes em associao.


Diurticos


Conceito: So substncias que aumentam a velocidade de formao da urina. Aumentam a
excreo de eletrlitos (especialmente ons sdio e cloreto) e gua, a partir do corpo.
Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais.

Usados no tratamento de condies edematosas (ex: insuficincia cardaca congestiva,
sndrome nefrtica, doenas do fgado crnicas) e controle da hipertenso. Tambm:
hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primrio e glaucoma.

Alvo dos diurticos: rim (nfrons: ~ 1 milho em cada rim)



Figura 1: O nfron.
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Glomrulo: filtrao do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto atravs dos dois rins e
chega no nefron pelas arterolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomrulo
filtrado para a cpsula de Bowman. A velocidade de filtrao glomerular de 125 mL/minuto).

Tbulo contorcido proximal: reabsoro de glicose, fosfato, sdio, bicarbonato, aminocidos,
gua, etc. Formao de bicarbonato pela enzima anidrase carbnica (presente nas clulas
tubulares proximais):

H
2
O CO
2
H
2
CO
3 HCO
3
-
H
+
anidrase
carbnica
+ +
reabsorvido


Ala de Henle: reabsoro principalmente de gua (parte descendente), e no final (parte
ascendente), sdio, potssio e cloreto (sistema co-transportador Na
+
/K
+
/2 Cl
-
).

Tbulo contorcido distal: ao de hormnios (aldosterona), levando a reteno de sdio, cloreto e
gua e aumenta a excreo de potssio e H
+
.

OHC
O
HO
OH
O
Aldosterona


No final, so excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina).


Classes de diurticos:

a) Diurticos osmticos

Isossorbida
O
O
H
OH
OH
H
Sorbitol Manitol
CH
2
OH
CH
2
OH
OH H
H HO
OH H
OH H
CH
2
OH
CH
2
OH
H HO
H HO
OH H
OH H


Stio de ao: Tbulo proximal ala de Henle e tbulo coletor.

Mecanismo de ao: Exerce efeito osmtico, diminuindo a reabsoro de sdio e gua (tbulo
proximal); aumenta o fluxo sanguneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a
reabsoro de sdio e gua (ala de Henle); diminui a reabsoro de sdio e gua devido a
reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinrio (tbulo coletor).

Usos: Profilaxia da insuficincia renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa.
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b) Inibidores da anidrase carbnica

N N
S
CH
3
COHN SO
2
NH
2
N N
S
CH
3
CON SO
2
NH
2
CH
3
S
N
O
SO
2
NH
2
Cl
Cl
H
2
NO
2
S SO
2
NH
2 Acetazolamida
Metazolamida
Etoxzolamida
Diclorfenamida

SO
2
NH
2
H
2
NO
2
S
Cl NH
2
Cloraminofenamida

Stio de ao: Tbulo contorcido proximal.

Mecanismo de ao: Inibe a anidrase carbnica renal, diminuindo a reabsoro de bicarbonato de
sdio.

O C O
O H
H
enzima

O S N
O
H
R
H
enzima



Relao estrutura-atividade:

1. Derivados sulfonamdicos no substitudos:
Ativos: RSO
2
NH
2

Inativos: RSO
2
NHR, RSO
2
NRR
2. O anel R pode ser substitudo por um outro heterocclico (acetazolamida, metazolamida).
3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes
posies:
um grupo amino (NH
2
) aumenta a
atividade salurtica, mas diminui a
atividade inibidora de anidrase
carbnica
um grupo sulfonamido no substitudo
(SO
2
NH
2
), podendo ser trocado por
um grupo eletroflico similar
(carboxila, carbamoila, etc), que pode
aumentar a potncia diurtica
enquanto diminui a atividade inibidora
de anidrase carbnica
atividade diurtica mxima
observada quando esta posio
contm Cl
-
, Br
-
, CF
3
-
ou NO
2
-
um grupo sulfonamido no substitudo
(SO
2
NH
2
)

Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida.

Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistmica).
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c) Tiazidas e derivados
Cl
NH
SO
2
NH
2
OH
O
Clortalidona
N
NH
S
Cl
H
2
NO
2
S
O O
H
Hidroclortiazida
Clortiazida
N
NH
S
Cl
H
2
NO
2
S
O O


Stio de ao: Poro cortical do ramo ascendente da ala de Henle e tbulo distal.

Mecanismo de ao: (?) Inibe a reabsoro de cloreto de sdio.

Relao estrutura-atividade (tiazidas):
N
S
NH
R
H
2
NO
2
S
O O
R
1
1
2
3
4
6
5
7
8

N
H
S
R
H
2
NO
2
S
O O
R
1
R
2
1
2
3
4
6
5
7
8


1. Substituintes na posio 2: H ou CH
3
.
2. Posio 3: relacionada com a durao e potncia do frmaco.
3. Hidrogenao da dupla C
3
=C
4
e dixido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potncia.
4. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese.
5. Substituintes em 6 com grupo retirador de eltrons (Cl
-
, Br
-
CF
3
-
NO
2
-
): essencial para a
atividade.
6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade.

Usos: edema, descompensao cardaca e doenas hepticas e renais, hipertenso.


d) Diurticos de ala
Furosemida
H
2
NO
2
S
Cl
COOH
N
H
O
Bumetanida
H
2
NO
2
S
O
COOH
C
6
H
5
N
H


Stio de ao: Ramo ascendente da ala de Henle.

Mecanismo de ao: Inibe o sistema co-transportador Na
+
/K
+
/2 Cl
-
. So os mais potentes
diurticos. O grupo COOH (COO
-
) competem com o Cl
-
no sistema de transporte.

Relao estrutura-atividade:

1. Substituintes na posio 1: deve ser cido (aumenta a diurese).
2. Posio 4: grupo retirador de eltrons.
3. Posio 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofrico).

Usos: furosemida edemas e hipertenso.
Outros: piretanida, cido etacrnico (derivado do cido fenoxiactico).
2
1
2
1
3
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e) Poupadores de potssio
O
S O CH
3
O
O
Espironolactona
N
N N
N
H
2
N
NH
2
NH
2
Triamtereno
N
N Cl
H
2
N NH
2
NH
O
NH
2
O
Amilorida


Stio de ao: Tbulo distal e ducto coletor.

Mecanismo de ao:
Espironolactona Inibe a reabsoro de sdio e gua e a eliminao de potssio, devido ao
antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associao a um diurtico de
ala);
Triantereno e amilorida Bloqueia a recaptao de sdio pela membrana luminal e a excreo
de potssio (mecanismo diferente da espironolactona).

Usos: hipertenso (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potssio).


Inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina)


Conceito: So substncias que inibem a converso da angiotensina I em angiotensina II, pela
inibio da enzima conversora de angiotensina (ECA).

O sistema renina-angiotensina uma cascata proteoltica que encontrada no sistema
circulatrio e exerce um papel importante na regulao da presso sangnea e no balano de
eletrlitos. A enzima renina altamente especfica e converte o angiotensinognio em
angiotensina I; esta posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de
angiotensina (ECA). A angiotensina II um vasopressor octapeptdico que se liga ao seu
receptor para regular a presso sangnea. A ECA tambm impede a ao de um potente
vasodilatador, a bradicinina (Figura 2).

Angiotensinognio
renina
Angiotensina I
Angiotensina II
Bradicinina
Vasodilatao
Produtos inativos
Vasoconstrio
Liberao de aldosterona
Reteno de Na
+
e H
2
O
ELEVAO DA
PRESSO ARTERIAL
ECA

Figura 2: Sistema renina-angiotensina
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angiotensinognio .................................................................. NH
2
-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-R
renina (1)
angiotensina I ...................................................................... NH
2
-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH
(decapeptdeo)
des-Asp-angiotensina I ......... NH
2
-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH
angiotensina II ........................................................................ NH
2
-1-2-3-4-5-6-7-8-COOH
(nonapeotdeo)
(octapeptdeo)
enzima conversora
de angiotensina (2)
amino-
peptidase (3)
angiotensina III ......................................................................... NH
2
-2-3-4-5-6-7-8-COOH
(heptapeptdeo)
angiotensinases (4)
fragmentos peptdicos
inativos
(1)
(3)
(3)
(3)
(2)


1 cido asprtico
2 arginina
3 valina
4 tirosina
5 isoleucina
6 histidina
7 prolina
8 fenilalanina
9 histidina
10 leucina

Figura 3: Formao e destruio da angiotensina.

Frmacos inibidores da ECA:


C
HS
O
COOH
C NH
O
COOH
Ph
C
O C
2
H
5
O
Captopril
Enalapril


Mecanismo de ao ao nvel molecular:
Arg Tyr Glu
+
H Nu
Zn
2+
-
C
NH C
N
O
C
O
O
O
RC(O)N

HS
C
N
O
C
O
O
Arg Tyr Glu
+
H Nu
Zn
2+
-


Figura 4: Substrato tripeptdico no stio ativo da
ECA (segundo pesquisadores do Squibb
Institute for Medical Research).
Figura 5: Interao do captopril com o stio ativo
da ECA.

Outros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril,
delapril.
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Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II


Conceito: So substncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptdeo
angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.

Losartan
N
N
N
H
N
N
N
CH
3
O H
Cl


Mecanismo de ao: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ao do eixo da
renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao
receptor AT1 causa vasoconstrio e reteno hdrica, ambos levando ao aumento da presso
arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos
na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens
de no atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e,
portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias no dependentes da enzima conversora.


Figura 6: Principais pontos de interao do losartan com o receptor de angiotensina II.

Usos: Controle da hipertenso e na insuficincia cardaca, como substitutos dos inibidores da
ECA, nos pacientes com indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devido
efeitos colaterais.

Frmacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan.



Bloqueadores dos canais de clcio


Conceito: So substncias que inibem o influxo de clcio (Ca
++
) nas clulas miocrdicas e leito
vascular arterial, levando a vasodilatao, e conseqente diminuio da presso
arterial (efeito inotrpico negativo).
Valsartan
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Clulas miocrdicas (msculo estriado cardaco): o clcio entra na clula e se liga troponina,
inibindo-a. A troponina um supressor natural do processo contrtil. Uma vez a troponina
removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrtil.

Clulas vasculares (msculos lisos): o clcio liga-se calmodulina, uma protena intracelular
especfica, para formar um complexo que inicia o processo de contrao vascular.

Contrao
Secreo
Metabolismo
Crescimento
Excitabilidade
Complexo
Ca-receptor
[Ca
++
]
[Ca
++
] + Receptor
Trans 2
Trans 1
Fatores de
crescimento
Hormnios
Transmissores
Despolarizao
Efeito Sistema de segundo mensageiro Transduo Estmulo


Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do clcio. Existem dois mecanismos de transduo
principais para traduzir os sinais externos tais como despolarizao da membrana (Trans 1) ou sinais
qumicos (Trans 2) que levam ao aumento do clcio intracelular. O clcio usa receptores intracelulares tais
como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.

Usos: Controle da hipertenso, no tratamento da angina e arritmias cardacas.

Classes:
Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina,
lercanidipina
Fenilalquilamina: verapamil
Benzotiazepina: diltiazem

N
NO
2
H
H
3
CO
2
C CO
2
CH
3
CH
3
H
3
C
H
Nifedipina
N
H
H
3
CO
2
C CO
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)CH
2
CH
3
H
3
C
H
NO
2
C
6
H
5
Nicardipina


S
N
O
O
N
CH
3
CH
3
C
O
CH
3
H
H
Diltiazem
CH
3
O
CH
3
O
N
CH
3
CN
CH
3
CH
3
OCH
3
OCH
3
Verapamil

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Agentes anti-adrenrgicos


1. Agentes bloqueadores
1
-adrenrgicos
N
N
H
Tolazolina
N
N
N
N
O
O
NH
2
CH
3
O
CH
3
O
Prazosina


N
N
N H N H
2
Hidralazina



2. Agentes bloqueadores
1
-adrenrgicos

O CH
2
CH
OH
CH
2
NH CH(CH
3
)
2
Propranolol


O H
O N
H H O
H O
N a d o l o l
O H
O N
H
N H
2
O
Atenolol



3. Agentes bloqueadores de neurnios adrenrgicos

Guanetidina
N CH
2
NH
2
NH
C NH CH
2


4. Inibidores da captao vesicular da NE

Reserpina
OCH
3
OCH
3
OCH
3
H
H
H
C
N
N
OCH
3
O
O
H
H
3
CO
O
H
3
CO
Guanetidina

5. Inibidores da biossntese da NE

-metildopa
COOH
HO
HO
NH
2
CH
3


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6. Agonista
2


NH
N
NH
Cl
Cl
Clonidina (agonista
2
no SNC)
N
Cl
Cl
NH
2
NH
Guanabenzo
Cl
Cl
O
NH NH
2
NH
Guanfacina
-metildopa
COOH
HO
HO
NH
2
CH
3




Agentes vasodilatadores



Minoxidil
N
N
N H
2
N H
2
O
-
N
+

O
Diazxido
CH
3
S
NH
N
Cl
O

Nitroprussiato de sdio
. 2 Na
+
2-
Fe
CN
CN
CN
NC
ON CN


Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertenso arterial grave e/ou
malgna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibio da funo dos
nervos simpticos (
1
).

Diazxido: Tiazida no-diurtica, com potente ao vasodilatadora direta nas arterolas. Ao
semelhante hidralazina e do minoxidil.

Nitroprussiato de sdio: (nitrosilpentacianoferrato dissdico) Vasodilatador potente, principalmente
empregado em emergncias hipertensivas e induo de hipotenso controlada para determinados
procedimentos cirrgicos. Tem incio de ao imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e
diazxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vnulas quanto das arterolas.
Mecanismo de ao ainda indeterminado.


Bibliografia

DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and
pharmaceutical chemistry. 10
th
ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p.
FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4
th
ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995
p.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1988. 783 p.