Lignelet Medicaments Antileptiques

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Lignelet Romain_SBBB_Epilepsie et mdicaments antipileptiques_ Mars 2011

Lpilepsie et son traitement par les
mdicaments antipileptiques

Romain Lignelet

Universit de Rennes 1 UFR SVE
Master 2 Biologie Gestion-Marketing
2010-2011

Tuteur du projet : Pascal BENQUET Enseignant / Chercheur au CNRS
(Equipe SCANING / UMR6026-CNRS)

Tuteurs universitaires : M.A. Esnault J.M. Guiraud

Synthse Bibliographique

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Remerciements

Je remercie mon tuteur de projet, Mr Pascal Benquet, enseignant / chercheur au CNRS pour
mavoir encadre tout au long de ce projet, pour son soutien, sa disponibilit et ses prcieux
conseils et explications.

Je tiens galement remercier Mme Marie-Andre Esnault pour tous les conseils donns lors
de la ralisation de cette synthse bibliographique mais galement pour sa disponibilit et son
soutien.

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Lpilepsie et son traitement par les mdicaments antipileptiques

Parmi les troubles graves du cerveau, celui rencontr le plus frquemment est lpilepsie. Lpilepsie,
maladie neurologique caractrise par une rcurrence de crises pileptiques touche prs de 3 % de la
population mondiale et environ un individu sur dix est susceptible un moment ou un autre de sa vie
de faire une crise. Ces crises sont spontanes et non provoques, cause par un dsquilibre au niveau
des synapses excitatrice et inhibitrice au sein du cerveau induisant une dcharge hyper-excitatrice au
niveau du cortex.
Durant ces dernires annes, de nombreux antipileptiques avec des amliorations de la tolrance et de
la pharmacocintique on t dvelopp permettant aux patients antipileptiques davoir un traitement
efficace dans 70% des cas. Cependant il reste des patients rfractaires aux mdicaments
antipileptiques et il est ncessaire de pouvoir identifier des composs antipileptiques encore plus
efficaces. Sera tudier dans cette synthse, les diffrentes caractristiques des pilepsies ainsi que son
traitement par les mdicaments antipileptiques.

Sommaire
Remerciements ........................................................................................................................................ 2
Introduction ............................................................................................................................................. 4
I. Lpilepsie ............................................................................................................................................ 5
A. Classification et caractristiques des crises et syndromes pileptiques .......................................... 5
1. Classification et caractristiques des crises pileptiques ............................................................. 5
2. Classification et caractristiques des pilepsies et des syndromes pileptiques .......................... 9
B. Etiologie des pilepsies ................................................................................................................. 12
II. Le traitement par les mdicaments antipileptiques ......................................................................... 15
A. Les antipileptiques existants ....................................................................................................... 15
B. Les mcanismes impliqus dans le traitement antipileptique ..................................................... 16
1. Les canaux Na
+
voltages dpendants ......................................................................................... 16
2. Les canaux Ca
2+
voltages dpendants ........................................................................................ 17
3. Les canaux K
+
voltages dpendants .......................................................................................... 17
4. Linhibition mdie par lacide gamma-aminobutyrique .......................................................... 18
5. Lexcitation mdie par le glutamate ........................................................................................ 20
6. Mode daction des antipileptiques au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices ........... 21
C. La dcouverte et le dveloppement de composs antipileptiques ............................................... 23
Conclusion ............................................................................................................................................. 26
Bibliographie ......................................................................................................................................... 28

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Introduction

Le systme nerveux et le cerveau sont des structures biologiques complexes qui en font des structures
trs tudies. Ce sont ces structures qui commandent en partie lensemble du corps humain. En effet ces
systmes coordonnent les mouvements musculaires, contrlent le fonctionnement des organes,
vhiculent les informations sensorielles et motrices vers les effecteurs et rgulent les motions.
Cependant, parfois ces structures se drglent provoquant de nombreuses pathologies du systme
nerveux. Parmi ces troubles graves du cerveau, le plus frquent est lpilepsie [1]. Lpilepsie est une
maladie neurologique caractrise par une rptition dau moins deux crises pileptiques. Ces crises
sont spontanes et non provoques, causes par un dsquilibre au niveau des synapses excitatrices et
inhibitrices au sein du cerveau induisant une dcharge rapide et excessive au niveau du cortex [2, 3].
Les causes sont diverses et lpilepsie peut survenir la suite dun traumatisme dordre vasculaire,
tumorale ou toxique en autres, ou peut rsulter dune mutation gntique dun canal ionique ou bien
dun gne de neurotransmetteur modifiant lactivit du cerveau [4]. Il existe de nombreuses
manifestations diffrentes des crises pileptiques, classes par la ligue internationale contre lpilepsie
(LICE) selon la localisation et la propagation de la dcharge lectrique. Ce trouble concerne environ
50 millions de personnes dans le monde, soit 1 3 % de la population et prs dun individu sur dix est
susceptible un moment ou un autre de sa vie de faire une crise dpilepsie [4, 5]. Cest pourquoi le
traitement de cette maladie est un enjeu scientifique et mdical du 21
e
sicle. Depuis le dbut des
annes 1990, de nombreux nouveaux mdicaments antipileptiques avec une meilleure
pharmacocintique, une tolrance plus lev ou encore une diminution des risques d'interactions
mdicamenteuses ont t dcouverts [4]. Ces mdicaments antipileptiques, anciens ou nouvellement
dcouverts sont efficaces pour 70% des patients atteints dpilepsie [1]. Cette perptuelle volution
dans la dcouverte de nouvelles molcules capables de contrler les crises pileptiques est dune
importance fondamentale pour faire face aux nombreuses formes dpilepsies prsentes.
Dans la premire partie de cette synthse nous effectuerons une vue densemble de la classification et
des diffrentes caractristiques des crises et syndromes pileptiques ainsi que les causes de leur
apparition.
Puis dans une seconde partie nous verrons lvolution de la dcouverte des antipileptiques, les
mcanismes impliqus dans leur mode daction ainsi que les principaux modles mis en uvre pour
identifier ces composs.

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I. Lpilepsie

Encore aujourdhui lpilepsie reste une pathologie dont on ne connait pas exactement tous les
mcanismes impliqus. De plus il existe diffrentes formes dpilepsies et il faut bien diffrencier une
crise dpilepsie de la maladie pilepsie dfinie par la rptition de crises [1]. Leur
classification est bien prcise et peut se faire selon la localisation du sige initial de la dcharge
pileptique et de son ventuelle propagation au reste du cortex (crises gnralises ou
partielles/focales), selon les causes dapparition des pilepsies mais galement selon lge dapparition
[2]. Des efforts ont t effectus pour classer les crises et les syndromes pileptiques surtout aprs le
premier enregistrement de l'lectroencphalogramme de l'homme en 1934. La classification a t
normalise avec l'adoption de la classification des crises d'pilepsie par la Ligue internationale contre
l'pilepsie (LICE) en 1981, et la classification des pilepsies et syndromes pileptiques en 1989 [6, 7].

A. Classification et caractristiques des crises et syndromes
pileptiques
1. Classification et caractristiques des crises pileptiques

Les crises pileptiques sont dfinies comme des dcharges excessives, occasionnelles et soudaines
entranes par une activit neuronale anormale au sein du cortex crbral provoquant une altration de
la conscience et qui se manifeste galement par des troubles moteurs, sensoriels, cognitifs ou
psychiques [1]. La classification des crises pileptiques diffrencie les crises gnralises des crises
partielles (Figure 1) et est trs importante car chaque type de crise a ses symptmes caractristiques et
rpondent des traitements spcifiques [2].

Figure 1 : Reprsentation schmatique de la classification des crises pileptiques (daprs Shneker, B.F et
Fountain, N.B, 2003)
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a) Les crises gnralises

Dans le cas de crises gnralises la dcharge pileptique anormale est bilatrale et se propage dans
lensemble du cortex crbral (Figure 2). Elles peuvent tre principalement gnralises (dcharge
bilatrale se propageant lensemble du cortex ds le dpart) ou secondairement gnralises
(apparition corticale locale avec une propagation de la dcharge bilatrale ultrieure) [1, 2, 7]. Ces
crises se manifestent par une perte de conscience car les neurones corticaux, qui maintiennent la
conscience, ne sont pas en mesure deffectuer leurs fonctions normales. Ils existent diffrentes crises
gnralises reconnues par la LICE et souvent caractrises par des symptmes moteurs ou des
absences dactivit motrice. Ce sont les crises toniques, cloniques, tonico-cloniques, myocloniques,
atoniques ou encore les crises dpilepsie absence.

Figure 2 : Reprsentation schmatique de la propagation de la dcharge pileptique au sein du cortex crbral
lors de crise dpilepsie gnralise.

Les crises toniques :

Les crises toniques se manifestent en premier lieu par une perte de conscience qui peut provoquer une
chute, mais galement par une rigidit musculaire gnralise et soutenue qui contracte tous les
muscles du corps et du tronc et souvent accompagne de troubles vgtatifs [2].

Les crises cloniques

Les crises cloniques se manifestent pour leur part, travers des secousses musculaires rythmiques
bilatrales et gnralises des membres du corps [2].

Les crises tonicocloniques

Les crises tonicocloniques ou autrement appeles grand mal dbutent par une perte de
connaissance brutale et se dcoupent en 3 phases avec une phase tonique qui dure entre 10 20 secondes
puis une phase clonique denviron 30 secondes suivi dune phase rsolutive ou post critique souvent
prcde dune perte durine, dune morsure de la langue et dune accumulation de salive [2]. La crise
tonicoclonique est suivie dun sentiment de grande fatigue avec un retour une conscience claire qui
se fait progressivement et une confusion post-critique qui peut parfois durer plusieurs heures [1].

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Les crises myocloniques

Les crises myocloniques se produisent sans altration de la conscience et se manifestent par des
secousses musculaires violentes, trs brves, bilatrales et synchrones des membres suprieurs ou
inferieurs [2]. Cela est d une dcharge anormale dans laire de contrle motrice du cerveau.

Les crises atoniques

Les crises atoniques se manifestent par une perte soudaine du tonus musculaire entrainant une chute
pour la personne en crise [2]. Cependant ces crises doivent tre diffrencies des autres crises car elles
peuvent tre non imputables lpilepsie.

Les crises absences

Lors de crises dpilepsie absence, autrement appeles petit mal touchant principalement les
enfants, il y a une suspension brve de la conscience entranant une rupture de contact, le sujet a le
regard vide et ne rpond plus [2]. Parfois la crise saccompagne de phnomnes cloniques, toniques,
atoniques ou encore dune activit vgtative. Il existe deux formes de crises dpilepsie absence : les
crises dpilepsie absences typiques et les crises dpilepsie atypiques. Concernant les crises
dpilepsie absences typiques le dbut et la fin de la crise sont brusques, la dure est trs brve, dune
dizaine de secondes avec des manifestations cloniques et atoniques discrtes. Pour les crises
dabsences atypiques le dbut et la fin de la crise se font de manire plus progressifs, la crise a une
dure plus prolonge de 1 2 minutes avec des manifestations cloniques et atoniques plus marques.
Une fois une crise dabsence passe lenfant reprend conscience et ne garde aucun souvenir de la crise.

b) Les crises partielles ou focales

Les crises partielles sont localises dans une seule rgion du cerveau, appele origine focale, et
n'affectent qu'une partie du cerveau (Figure3) [1, 2]. Selon l'origine focale et la partie du cerveau
touche, les crises partielles peuvent ou non tre associes des altrations de la conscience.

Figure 3 : Reprsentation schmatique de la propagation de la dcharge pileptique au sein du cortex crbral
lors de crise dpilepsie partielle simple.
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Les crises partielles se manifestent initialement par des signes cliniques focaux brefs et strotyps.
On distingue 3 groupes de crises partielles : les crises partielles simples, les crises partielles complexes
et les crises partielles secondairement gnralises [1, 2].

Les crises partielles simples

Les crises partielles simples autrefois appeles crises focales , sont des crises qui ne modifient pas
la conscience car elles nintressent quune petite zone discrte du cerveau, le sige focal, et sont
habituellement de courtes dures (quelques secondes quelques minutes) [1, 2]. Ce type de crises est
galement connu sous le nom d' aura parce qu'il sert souvent d'indice annonciateur qu'une
convulsion plus grave est imminente. Les symptmes qui se manifestent pour les crises partielles
simples dpendent du sige focal o a lieu la dcharge. Il existe donc diffrentes crises partielles
simples qui sont motrices, sensorielles, vgtative ou psychique. Par exemple, si la dcharge lectrique
anormale se produit dans la rgion du cerveau responsable de la vision, la personne percevra des
lumires clignotantes. Si la crise est localise dans l'aire sensitive du cerveau, la personne ressentira
des picotements au niveau d'un bras ou d'une jambe ou encore si la rgion motrice est touche, la
personne subira des soubresauts au niveau d'un membre.

Les crises partielles complexes

Les crises partielles complexes touchent des structures centrales profondes du cerveau qui rgissent la
conscience [2]. Ces crises entranent donc des altrations ou une perte de la conscience. Elles taient
autrefois appeles crises psychomotrices ou du lobe temporal, car elles sont souvent localises au
niveau du lobe temporal ou frontal. Une crise partielle complexe peut se prsenter d'abord comme une
crise partielle simple avant de se propager des rgions du cerveau qui contrlent la conscience. Elles
peuvent aussi se dclarer sans avertissement avec une altration de la conscience. La personne qui fait
une crise partielle complexe regarde dans le vide et fait des gestes automatiques rpts dont elle n'a
pas conscience avec un air dsorient et confus. Ces mouvements sont appels automatismes. Durant
ce type de crises, la capacit de la personne parler, comprendre et rpondre est habituellement
affecte.

Les crises partielles secondairement gnralises

Les crises gnralises secondaires se prsentent initialement comme des crises partielles.[1] Elles se
manifestent d'abord dans une rgion du cerveau sous forme d'aura (crise partielle simple) ou comme
un changement de la conscience (crise partielle complexe) avant de se propager tout le cerveau pour
devenir des crises gnralises, habituellement tonico-cloniques, lesquelles sont caractrises par une
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perte de conscience [2]. Les crises gnralises secondaires ont un foyer d'origine, la diffrence des
crises gnralises primaires qui se dclarent dans tout le cerveau en mme temps.

c) Les crises non classifies

Les crises non classifies sont les crises quil est impossible classes car les manifestations cliniques
ou les reprsentations des lectroencphalogrammes (EEG) ne permettent pas de distinguer sil sagit
de crises gnralises ou de crises partielles [1].

d) Ltat de mal pileptique

Lappellation tat de mal pileptique est utilise lors de crise de dure prolong ou lors dune
succession de crises dpilepsie sans rcupration complte entre les deux [1]. Ltat pileptique peut
avoir lieu avec tous les types de crises et sa forme la plus grave est ltat de mal pileptique qui se
manifeste par un tat pileptique dune dure suprieure 30 minutes qui est un risque vital pour
lindividu atteint.

2. Classification et caractristiques des pilepsies et des syndromes
pileptiques

La classification des pilepsies et des syndromes pileptiques faite par la LICE dpend de deux
critres : la localisation de la lsion (gnralise si les dcharges sont synchronises et impliquent les
deux hmisphres, touche 30 40% des pileptiques ou partielles si la dcharge dbute en un point
localis du cortex, touche 60 70% des pileptiques) et les causes connues ou suspectes de la lsion
(idiopathiques, symptomatiques ou cryptogniques) (Tableau 1) [2, 7]. Les pilepsies idiopathiques
sont des pilepsies sans lsion crbrale et ayant pour cause prsume des causes gntiques
complexes qui touchent principalement les enfants [1, 6, 8]. En ce qui concerne les pilepsies
symptomatiques et cryptogniques, il sagit pour les premires cites, de crises dues des lsions
crbrales identifiables tandis que les crises cryptogniques sont dues des lsions crbrales non
identifiables [2]

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Partielles Gnralises
Idiopathiques - Epilepsie Rolandique
(pilepsie bnigne de l'enfance
pointes centro-temporales)

- pilepsie occipitale bnigne
de l'enfance

- Epilepsie frontale nocturne

- Epilepsie myoclonique
bnigne du nourrisson

- Epilepsie absence de lenfance

- Epilepsie absence juvnile

- Epilepsie myoclonique
juvnile

- Epilepsie avec crises
gnralises tonico-cloniques
du rveil

- Convulsion nonatales
bnignes

Symptomatiques ou
cryptogniques
- Epilepsie du lobe frontal

- Epilepsie du lobe temporal

- Epilepsie du lobe parital

- Epilepsie du lobe occipital

- Syndrome de Rasmussen

- Syndrome de West

- Syndrome de Lennox-Gastaut

- Syndrome dOhtahara
Tableau 1 : Classification des syndromes pileptiques selon le type de crises (gnralises ou partielles) et selon
la cause dapparition des crises dpilepsie (idiopathique, symptomatiques ou cryptogniques).

Il existe donc une multitude dpilepsies et de syndromes pileptiques, mais nous ne dtaillerons dans
cet article que certaines pilepsies.

Epilepsie absence de lenfance :

Lpilepsie absence de lenfance est une pilepsie gnralise idiopathique qui dbute entre 4 et 10 ans
et reprsente 10% des pilepsies infantiles [2]. Cette pilepsie se manifeste par des pisodes rpts et
frquents de crises dpilepsie absence durant lenfance pour cesser lors de ladolescence. Lors
dpilepsie absence, llectroencphalogramme, qui reprsente lactivit lectrique du cerveau et qui
permet souvent de diagnostiquer les pilepsies, affiche 3 pointes-ondes par seconde.

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Epilepsie myoclonique juvnile

Autre pilepsie gnralise idiopathique, lpilepsie myoclonique juvnile dbute quant elle entre 5
et 20 ans et est caractrise par des secousses myocloniques gnralement dans lheure qui suit le
rveil, souvent prcipites par un manque de sommeil. Il peut y avoir des antcdents familiaux
d'pilepsie [2]. Dans 90% des cas lpilepsie se dissipera sous leffet de traitement mais se reproduira
en cas darrts du traitement. La prvalence pour cette pilepsie est de 8 10% des pilepsies touchant
les adolescents et les adultes.

Epilepsie du lobe temporal

Il sagit de lpilepsie symptomatique/cryptognique la plus frquente [1, 2]. Comme son nom
lindique il sagit dune pilepsie rsultant dune lsion du lobe temporal o les dcharges naissent
dans les rgions limbiques du lobe temporal (hippocampe, rgion parahippocampique, amygdale, pole
temporal) qui peuvent stendre aux rgions du cortex limbique ou lensemble du cortex. Ce type
dpilepsie peut prendre diffrentes formes avec de nombreuses thologies. On constate notamment les
pilepsies du lobe temporal associes une sclrose hippocampique ou due dautres causes telles
quune malformation vasculaire. Les crises dbutent gnralement pendant lenfance ou au dbut de
lge adulte et se manifestent sous forme daura avec des sensations de dj vu mais galement avec
une hausse des sensations pigastriques.

Epilepsie du lobe frontal

Moins frquentes que lpilepsie du lobe temporal, lpilepsie du lobe frontal se manifeste par des
crises de courtes dures (de 30 secondes 2 minutes) strotypes, frquentes et souvent nocturnes [1].
Les crises surviennent plus souvent entre 14 ans et 20 ans, mais peuvent affecter des personnes tout
ge et ont tendance augmenter en frquence au cours de la vie. Les troubles rsultant de ces crises
sont la fois moteurs, lorsque laire motrice est atteinte, avec une mauvaise coordination des
mouvements de part et dautre du corps ou encore des gestes rptitifs mais peut galement toucher
laire du langage provoquant un arrt de la parole [2]. Les crises se manifestant dans de nombreux cas
la nuit et les lectroencphalogrammes entre et durant les crises tant la plupart du temps normaux, il
est trs difficile de dceler ce type dpilepsie.

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Syndrome de West

Le syndrome de West est un syndrome pileptique gnralise apparaissant chez le nourrisson et qui
dbute le plus souvent entre 4 et 7 mois. Il est due une agression crbrale prinatale dans deux tiers
des cas et de causes inconnues (cryptogntiques) dans un tiers des cas [2]. Il se manifeste par des
spasmes infantiles avec des crises gnralises toniques et entraine une rgression psychomotrice
constante.

Syndrome de Lennox-Gastaut

Apparaissant gnralement entre 2 et 6 ans le syndrome de Lennox-Gastaut se manifeste par des crises
toniques, atoniques ou dabsences atypiques pluriquotidiennes pouvant provoquer des chutes
frquentes et une rgression psychique svre [2]. Elle peut tre diagnostique grce aux pointes-
ondes lentes diffuses caractristiques sur lEEG intercritique.

Il y a donc de nombreuses formes de crises et de syndromes pileptiques touchant la fois les enfants,
les adolescents et les adultes et qui leur sont souvent spcifique. Comme le dmontre la description de
ces pilepsies, les causes dapparition de convulsions sont multiples.

B. Etiologie des pilepsies

Il existe diffrentes causes pouvant entrainer lapparition de crises dpilepsie qui survient souvent
suite des traumatismes antrieurs. Ces causes sont reparties en causes vasculaires, gntiques,
mtaboliques, infectieuses, traumatiques, tumorales ou encore lies aux maladies dgnratives.

a) Les causes vasculaires

Les causes vasculaires sont les causes les plus frquentes de survenue de crises pileptiques tout ge.
En effet de nombreuses pilepsies apparaissent suite un accident vasculaire crbral (AVC) qui est la
premire cause vasculaire. Parmi les AVC on compte les AVC ischmique et hmorragique, les crises
prcoce ou pilepsie squellaire mais galement les crises gnralises tonico-cloniques et les crises
partielles en rapport avec lorigine focale de laccident. On retrouve aussi les malformations
vasculaires crbrales non rompues, les encphalopathies hypertensives aigues comme causes
vasculaires des pilepsies.

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b) Les causes mtaboliques

Parmi les causes mtaboliques on retrouve lhypoglycmie, lhypocalcmie (carence en calcium),
lhypercalcmie (surplus de calcium), hyponatrmie (carence en sodium), hypernatrmie (surplus de
sodium), les insuffisances rnales ou hpatiques avancs ou encore les crises gnralises de type
tonico-clonique

c) Les causes toxiques

Lthylisme, qui regroupe lexcs dalcool, livresse convulsive, les crises de sevrage (crises tonico-
clonique survenant de quelques heures trois jours aprs la dernire prise dalcool) ainsi que
lpilepsie alcoolique proprement dite manifeste par des crises tonico-cloniques rpitition, est une
cause frquente de crises pileptiques. On retrouve galement un surdosage de mdicaments
(antidpresseurs, neuroleptiques, lithium), une intoxication par le monoxyde de carbone ou la
consommation de stupfiants parmi les causes toxiques favorisant les crises pileptiques.

d) Les causes tumorales

Comptant pour 10 % des causes dpilepsies de ladulte, les causes tumorales sont galement les plus
frquentes lors dapparition de crises partielles. En effet de nombreuses crises se manifestent suite
une tumeur et particulire une tumeur de sige hmisphrique tels quun mningiome, un gliome, un
mtastase crbrale ou encore un astrocytome.

e) Les causes traumatiques

Les traumatismes crniens rsultant dabcs ou dhmatomes sont particulirement susceptibles de
provoquer des convulsions. La pluparts des crises provoques par les traumatismes dbutent moins
dun an aprs la lsion. Pour les traumatismes crniens majeurs (perte de conscience durant plus de 24
heures, hmatome sous-dural) le risque de crise est estim 17 fois le risque standard contre 1.5 pour
les traumatismes crniens mineurs (perte de conscience ou amnsie de moins de 30 minutes) [9].

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f) Les causes infectieuses

Une infection crbrale entranant une mningite, mningo-encphalite, abcs ou un kyste est une
cause dapparition d'pilepsie immdiate ou diffre.

La connaissance de ces diffrentes causes peut permettre aux mdecins de pouvoir faire un
diagnostique valable pour le patient atteint. Mais ce diagnostique se fait galement laide dun
interrogatoire du mdecin au patient demandant : ses antcdents personnels de crises ou de
pathologies potentiellement pileptognes, ses antcdents familiaux dpilepsies, les circonstances de
survenue de la crise (les facteurs favorisants, la prise mdicamenteuse, un traumatisme crnien rcent)
ou encore le droulement de la crise si le patient en le souvenir ce qui est rarement le cas, cest
pourquoi le diagnostique pileptique est trs difficile effectuer. Un examen clinique peut galement
dceler des signes de crises pileptiques tels que des signes mnings, dhypertension intracrnienne
ou artrielle majeurs ou des signes de dficit post-critique tout comme un examen biologique avec le
contrle de lure, la glycmie, la calcmie, la phosphormie, lalcoolmie, le taux sanguin de
mdicaments prescrits, ou encore la recherche de traces de stupfiants. Des examens radiologiques tels
quun scanner crbral, systmatique devant toute premire crise dpilepsie sauf lorsque les
symptmes clinique et llectroencphalogramme sont caractristiques dun syndrome idiopathique
bien dfini, ou une IRM, permettent de dceler les tumeurs gliales, les malformations vasculaires ou
les lsions localises du lobe temporal et ainsi de rendre compte des caractristiques de lpilepsie du
patient. Enfin un lectroencphalogramme qui enregistre les champs lectriques peut montrer des
signes de souffrance crbrale au niveau dune lsion focal et va permettre de rechercher des
anomalies paroxystiques intercritiques tmoignant dune hyperexcitabilit neuronale et vocateurs
dpilepsie que sont les rythmes pointes, polypointes, pointes-ondes, ondes front raide focalises ou
diffuses.

Une fois le diagnostique effectu, le mdecin est en mesure prescrire son patient un ou plusieurs
mdicaments antipileptique afin de calmer et de contrler les crises pileptiques.

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II. Le traitement par les mdicaments antipileptiques

A. Les antipileptiques existants

Ces dernires annes de plus en plus dantipileptiques ont t dcouverts sajoutant aux anciens
antipileptiques (Figure 4) permettant ainsi aux patients et aux mdecins davoir de nombreuses
options pour traiter les pilepsies [10]. En effet depuis 1993, le programme de dveloppement des
mdicaments anticonvulsivants a contribu la russite du dveloppement de plusieurs mdicaments
cliniquement efficaces pour le traitement symptomatique de l'pilepsie et dont la tolrance et la
pharmacocintique sont meilleures [4]. Il s'agit notamment du felbamate, la gabapentine, la
lamotrigine, le topiramate, la tiagabine, le lvtiractam, le zonisamide et l'oxcarbazpine qui font
partie de la nouvelle gnration des antipileptiques avec les autres nouveaux mdicaments :
Prgabaline, Rufinamide et Lacosamide dcouverts rcemment. Ceux-ci sajoutant lancienne
gnration dantipileptiques approuves par les organismes de rglementation aux tats-Unis et en
Europe que sont : le phnobarbital, la phnytone, lthosuximide, carbamazpine et le valproate [11,
12]. Chacun de ces antipileptiques est indiqu spcifiquement dans le traitement de lpilepsie
(Tableau 2) mais malgr le succs apparent du processus de dcouverte, un besoin important persiste
pour rendre plus efficaces et moins toxiques les mdicaments antipileptiques, particulirement pour
30% des patients dont les crises restent rfractaires aux mdicaments actuellement disponibles.
Figure 4 : Date de dcouverte des mdicaments antipileptiques (daprs Arzimanoglou, A, 2010)

Nom
biochimique
Formule
chimique
Nom
commercial
Indication dans
lpilepsie
Nom
biochimique
Formule chimique Nom
commercial
Indication dans lpilepsie

Carbamazepine

Tgrtol
- Crises dpilepsies partielles
avec ou sans gnralisation
secondaire ;

- Crises gnralises tonico-
cloniques

Phenobarbital

Gardnal
Alepsal
- Crises partielles avec ou sans
gnralisation secondaire

- Crises gnralises de types toniques,
cloniques et tonico-cloniques

Clonazepam

Rivotril

- Toutes formes dpilepsie

Phenytone

Dihydan

- Crises gnralises de types tonico-
cloniques

Ethosuximide

Zarontin

- Crises dpilepsies gnralises
: absences, crises myocloniques
et atoniques.

Pregabaline

Lyrica


Felbamate

Taloxa

- En association pour le
syndrome de Lennox-Gastaut

Rufinamide

Inovelon

- Crises du syndrome Lennox-Gastaut

Gabapentine

Neurontin


Tiagabine

Gabitril


Lacosamide

Vimpat


Topiramate

Topamax
- Crises partielles avec ou sans crises
secondairement gnralises et crises
tonico-cloniques gnralises primaires;

- Crises du syndrome de Lennox-Gastaut

Lamotrigine

Lamictal
- Crises dpilepsies partielles et
gnralises, incluant les crises
tonico-cloniques, absences
atypiques

- Crises associes au syndrome
de Lennox-Gastaut

Valproate

Dpakine

- Toutes formes dpilepsie

Levitiracetam

Keppra

- Crises myocloniques juvniles ;
tonico-cloniques

Vigabatrine

Sabril


Oxcarbazepine

Trileptal


Zonisamide

Zonegran

- Complment pour crises partielles avec
ou sans gnralisation secondaire
Tableau 2 : Tableau listant les antipileptiques connus, leur formule chimique, leur nom commercial ainsi que leurs indications dans lpilepsie (daprs Kwan, P. et al, 2001, EMEA et VIDAL)
16

Afin de bien comprendre l'pilepsie et donc les mcanismes impliqus, il est important de comprendre
le fonctionnement du cerveau. Le cerveau est constitu d'un ensemble de neurones formant le tissu
nerveux crbral. Ces neurones possdent des prolongements courts, les dendrites, et d'autres plus
longs, les axones. Ces prolongements permettent aux neurones de communiquer entre eux par
l'intermdiaire de zones de contact appeles synapses. Au niveau de ces synapses, sont libres des
substances chimiques action excitatrice ou inhibitrice, appeles neurotransmetteurs. L'tat normal est
caractris par un quilibre entre l'excitation et l'inhibition. Lors de la crise d'pilepsie, cet quilibre
est rompu : l'excitation prdomine [13]. Bien que tous les mcanismes mis en jeu lors de crises
dpilepsie ne sont pas exactement connus du fait de la diversit de ces crises, trois mcanismes
principaux ont t reconnu au niveau cellulaire : la modulation des canaux ioniques voltage dpendant
(Na
+
, Ca
2+
, K
+
), la stimulation de la neurotransmission inhibitrice GABA (acide gamma-
aminobutyrique) et lattnuation de la neurotransmission excitatrice glutamatergique [14]. Cest grce
la comprhension de ces mcanismes que les molcules antipileptiques ont pu tre dcouvertes.

B. Les mcanismes impliqus dans le traitement antipileptique

1. Les canaux Na
+
voltages dpendants

Les canaux sodiques voltages dpendants sont responsables de la propagation rapide des potentiels
daction neuronaux et ainsi contrlent lexcitabilit intrinsque du systme nerveux [15]. Le canal
neuronal Na
+
est structur en plusieurs sous-units qui forment un pore voltage dpendant au niveau
de la membrane plasmique, rgulant le passage de sodium (Figure 5) [16]. Le principal composant du
canal sodique est la sous-unit qui forme le segment permettant la conduction dion et confre au
canal sa caractristique voltage dpendant. Lorsque le potentiel de membrane est son tat normal, la
plupart des canaux sodiques sont ferms mais lors de la dpolarisation, les canaux sactivent facilitant
ainsi le flux dion Na
+
travers la cellule. Par la suite le canal entre dans un tat inactif avant de
revenir un tat de repos suite une repolarisation permettant dtre sensible une nouvelle
dpolarisation. Cette boucle peut tre reproduite sur les canaux sodiques neuronaux en quelques
millisecondes. Cette caractristique est essentielle pour soutenir les salves rapides de potentiels
d'action ncessaire pour certaines fonctions normales du cerveau, et est implique dans la production
de dcharges pileptiques cest pourquoi les canaux sodiques voltages dpendant sont la cible de
nombreux mdicament antipileptique [13].

Figure 5 : Structure des canaux Na
+
Voltages dpendants (daprs Meldrum, B.S. et Rogawski M.A, 2007)
A : Topologie membranaire de la sous-unit et des sous units auxiliaires 1 et 2 d'un canal Na
+
voltage-
dpendants. Les quatre domaines homologues de la sous-unit (I IV) sont forms d'un peptide contigus dans
chaque domaine qui est analogue une sous-unit d'un canal K
+
voltage-dpendant. B : Schma en perspective
montrant la formation du canal Na
+
voltage dpendant. C : Schma des domaines III et IV exposant le senseur de
voltage.

Figure 6 : Structure des canaux Ca
2+
A : Topologie membranaire des sous-units 1, 2, et d'un canal Ca
2+
voltage-dpendant. B : Schma en
perspective montrant la formation du canal Ca
2+
voltage dpendant.

Figure 7 : Structure des canaux K
+
A : Topologie membranaire de la sous-unit d'un canal K
+
voltage-dpendant. B : Schma en perspective
montrant la formation du canal K
+
voltage dpendant.

17

2. Les canaux Ca
2+
voltages dpendants

Les canaux Ca
2+
voltages dpendants partagent des lments structurels cls et ont des squences
homologues avec les canaux voltages dpendants Na
+
[17]. La sous-unit
1
du canal calcique,
homologue la sous-unit du canal sodique, forme les segments du canal Ca
2+
et lui confre sa
caractristique voltage dpendant (Figure 6) [16, 18]. Dans le cerveau des mammifres, cette sous-
unit peut-tre associ avec dautres sous unit , ou . Les canaux calciques sont de faon
gnrale, classifis selon le seuil lev ou bas du potentiel de membrane pour lequel ils sont activs
[19]. Les canaux calciques bas seuil dactivation, sexpriment principalement dans les neurones
thalamocorticaux o les canaux jouent un rle dans la gnration de dcharges de pointes-ondes
rythmiques de 3 Hz caractristiques des crises dpilepsie gnralise absence [15]. Pour ce qui est des
canaux calciques dont le seuil dactivation est lev, ils sont subdiviss selon leurs proprits
pharmacologiques en diffrent types que sont les types L, N, P, Q ou R [15]. Ces canaux se trouvent
dans le systme nerveux au niveau des dendrites, des corps cellulaires et des terminaisons nerveuses.
Limportance des canaux calciques voltages dpendants a t renforce il y a une dizaine dannes
suite lidentification de mutations gniques spcifiques des sous units, pouvant entrainer une
modification de la structure et de la fonction du canal Ca
2+
, impliques dans de nombreux troubles
neurologiques humains y compris lpilepsie. Ainsi plusieurs antipileptiques ont vu le jour avec une
action bloquante sur ces canaux calciques.

3. Les canaux K
+
voltages dpendants

Les canaux neuronaux K
+
sont constitus de protines complexes qui forment une structure
ttramtrique dont les monomres sont structurellement et gntiquement lies aux sous units et
1
des canaux Na
+
et Ca
2+
(Figure 7) [16, 17]. Lassociation de 4 sous-units (monomres) sur la
membrane neuronale est ncessaire pour la formation du canal et lui confrer sa fonction lie
lexcitabilit du neurone [20]. En effet ils sont responsables de la descente du potentiel daction ou
plus spcifiquement de la repolarisation de la membrane plasmique suite lactivation du canal Na
+
.
Lactivation directe du canal potassique voltage dpendant hyperpolarise la membrane neuronale et
limite les trains de potentiels dactions [15] En consquence les activateurs des canaux K
+
ont des
effets anticonvuslants tandis que les inhibiteurs de ces canaux provoquent lapparition de crises
pileptiques. De ce fait la potentialisation des canaux potassiques voltages-dpendants est une cible de
certains mdicaments antipileptiques.

18

4. Linhibition mdie par lacide gamma-aminobutyrique

Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est le neurotransmetteur inhibiteur prdominant dans le
systme nerveux central, o il est libr dans 40 % de lensemble les synapses [15]. Laltration des
fonctions du GABA est reconnue comme cause de provocation de crises tandis que la facilitation du
GABA a un effet anticonvulsant. Lacide gamma-aminobutyrique est synthtis partir de glutamate,
exclusivement au niveau des neurones gabaergiques, par laction dune enzyme, lacide glutamique
dcarboxylase (GAD). Lors de la libration synaptique, le GABA agit sur 3 rcepteurs que sont les
rcepteurs spcifiques GABA
A
, GABA
B
et GABA
C
. Les rcepteurs GABA
A
se distinguent par leurs
fonctions et leurs pharmacologies et appartiennent la famille des canaux ioniques ligands dpendant.
Ils rpondent la fixation du GABA par laugmentation de la permabilit aux ions chlorure Cl
-
qui
sortent de la cellule, entrainant une hyperpolarisation neuronale. Les rcepteurs GABA
A
sont
composs de diverses combinaisons de 5 sous-units : , , , et . Les rcepteurs GABA
B
sont
quand eux coupls aux protines G et leurs activations augmente la conduction dions K
+
.

Une forme d'inhibition mdie par le rcepteur GABA
A
, dite tonique , a t dcrite et entrerait en
jeu durant les crises dpilepsies. Linhibition tonique est distincte de l'activation transitoire des
rcepteurs GABA
A
synaptiques classiques conduisant des courants post synaptiques inhibiteurs
(inhibition phasique). Alors que les rcepteurs GABA
A
synaptiques sous-tendent l'inhibition classique
phasique mdie par les rcepteurs GABA
A
, linhibition tonique mdie par les rcepteurs
GABA
A
, rsulte de l'activation des rcepteurs extrasynaptiques par de faibles concentrations de GABA
ambiant [21]. L'apparition de l'inhibition tonique concide avec l'expression de sous-units du
rcepteur GABA
A
extra synaptique que sont les sous-units 4, 6 et . La prsence de la sous-unit
est primordiale pour gnrer linhibition tonique, savoir l'activation des rcepteurs par des
concentrations de GABA ambiant.

Ces phnomnes dactivit extrasynaptique et dinhibition tonique ou phasique peuvent tre mis en
avant laide dune reprsentation schmatique d'une synapse inhibitrice et la modulation de
l'inhibition neuronale par des neurostrodes libre localement (Figure 8) [22]. Le GABA est libre
par les vsicules actives des rcepteurs GABA
A
postsynaptiques, ce qui donne lieu au courant
transitoire postsynaptique inhibiteur (la rponse phasique ). Les neurostrodes (3 ,5 -THPROG)
qui sont librs localement partir de neurones ou des cellules gliales prolongent la dcadence de ces
rponses, ce qui renforce l'inhibition synaptique. En outre, certains neurones contiennent les rcepteurs
extrasynaptiques qui sont activs par de faibles niveaux de GABA ambiant. Cela se manifeste par une
augmentation de la dcharge lectrique qui est mis en lumire par l'application de la bicuculline
antagoniste des rcepteurs GABA
A
(Bic), qui induit la fermeture des rcepteurs extrasynaptique.

19

Figure 8 : Reprsentation schmatique d'une synapse inhibitrice et de la modulation de l'inhibition neuronale par
les neurostrodes (Belelli D, Lambert J, 2005)

Suite l'activation des rcepteurs, lacide gamma aminobutyrique est retir de la fente synaptique au
niveau des terminaisons nerveuses et des cellules gliales localises, par des molcules de transport
spcifiques, lies la membrane. Il existe 4 systmes de transport que sont les systmes GAT1, GAT2,
GAT3 et GAT(BGT)1 [15]. Le GABA a une affinit variable pour chacun des ces transporteurs mais
au niveau du cortex crbral et de lhippocampe le transporteur prdominant est le transporteur GAT1
pour lequel le GABA est le principal substrat. Une fois limin de la synapse, le GABA est recycl
dans un pool de neurotransmetteurs facilement relargables au niveau des terminaisons nerveuses
GABAergiques ou mtabolis en une molcule inactive, lacide succinique semi-aldhyde, par
lintermdiaire de lenzyme GABA transaminase, dans les neurones et les cellules gliales.
De cette manire plusieurs mdicaments antipileptiques exercent leur action sur le systme
GABAergique qui reprsente une cible importante pour les nouveaux antipileptiques [23]. En effet
laugmentation de la synthse de GABA, de sa libration, de son affinit avec les rcepteurs
allostriques et la rduction de son inactivation sont des actions effectues par certains
antipileptiques.

20

5. Lexcitation mdie par le glutamate

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau humain [24]. Linjection
focale de glutamate dans un modle animal induit une crise pileptique et la sur-activation de la
transmission glutamatergique ou des proprits anormales des rcepteurs au glutamate sont observes
dans certains modles pileptiques [15]. Cest pourquoi linhibition de la libration de glutamate ainsi
que le blocage de ses rcepteurs ont reu un grande attention dans la recherche de nouveaux
antipileptiques [24].

Le glutamate, est synthtis partir de glutamine par laction de lenzyme glutaminase au niveau des
neurones glutamatergiques [25]. Une fois libr dans la fente synaptique, le glutamate va exercer ses
fonctions pharmacologiques en se fixant sur plusieurs rcepteurs classs en familles ionotropique
(ouverture de canaux ionique) et mtabotropique (rcepteurs qui en rponse l'action d'un ligand,
changent leur conformation et activent une cascade d'vnements intracellulaires). Le glutamate est
ensuite transport de la fente synaptique vers les terminaisons nerveuses et les cellules gliales, par
l'action de plusieurs transporteurs spcifiques [26]. La capture de glutamate par les cellules est d'une
importance primordiale. Les cellules gliales vont alors convertir le glutamate en glutamine par l'action
de l'enzyme glutamine synthtase pour ensuite la transfr aux neurones glutamatergiques [25].

Il est not quil y a galement, comme au niveau des rcepteurs GABAergiques, une forte
participation de rcepteurs extrasynaptiques glutamatergiques au niveau des neurones et des cellules
gliales lors de crises dpilepsies [27]. Durant ces crises il faut tout autant faire attention au
phnomne damplification de lexcitation qui implique les astrocytes. En effet lors de trs forte
activit neuronale, ce qui est le cas lors de lpilepsie, beaucoup de glutamate est libr au niveau de
la synapse ce qui va activer les rcepteurs prsents sur les astrocytes provocant alors une nouvelle
libration de glutamate partir des astrocytes ce qui, ainsi, forme une boucle expliquant le phnomne
damplification de lexcitation [28, 29].

Les rcepteurs ionotropiques du glutamate sont composs de diverses combinaisons de sous-units
formant des rseaux ttramres et pentamres. Ils sont classs en 3 sous-types spcifiques : les
rcepteurs kanates, lacide -amino-3-hydroxy-5-mthylisoazol-4-propionate autrement appele
AMPA et les rcepteurs NMDA (acide N-mthyl-D-aspartique), qui forment des canaux ioniques
ligands dpendants permables aux ions Na
+
et Ca
2+
[30]. Les rcepteurs kanates et AMPA sont
impliqus dans la neurotransmission excitatrice rapide, tandis que les rcepteurs NMDA inactif lors de
potentiel membranaire de repos vont sactiv lors de dpolarisation prolonge [24]. Les rcepteurs du
glutamate mtabotropique, classs en trois sous-types distincts (I, II et III), sont lis aux protines G,
sont essentiellement prsynaptiques, et peuvent contrler la libration de neurotransmetteurs.

21

6. Mode daction des antipileptiques au niveau des synapses
excitatrices et inhibitrices

Ce sont donc ces diffrents mcanismes qui entrent en compte lors dune crise dpilepsie. En effet
lors de crises pileptiques, il y a une large dpolarisation paroxystique des neurones au niveau du
foyer pileptique qui a pour effet la gnration dun train de potentiels daction transmis le long des
neurones [3]. Cette dpolarisation prolonge peut tre gnre par la stimulation des canaux calciques
et sodiques voltages dpendants. La dpolarisation est suivie dune hyperpolarisation gnre par les
courants passant travers les canaux ioniques tels que les canaux K
+
mais aussi par le GABA. Durant
une crise pileptique, les neurones subissent une dpolarisation prolonge sans repolarisation suivante
entrainant des rafales continues et rapides de potentiels dactions se propageant dautres neurones.
Cest pourquoi ces mcanismes sont les cibles des mdicaments antipileptiques (Figures 9 et 10).

La plupart des mdicaments antipileptiques agissent au niveau de la synapse excitatrice
glutamatergique et ce, en ciblant les molcules prsentes dans cette synapse. En effet, carbamazepine,
felbamate, lacosamide, lamotrigine, oxcarbazepine, phnytoine, rufinamide, topiramate, valproate et
zonisamide ont un effet inhibiteur sur le canal sodique voltage dpendant pour attnuer la
dpolarisation et donc la libration vsiculaire de neurotransmetteurs [4, 31]. Outre leur action sur le
canal Na
+
, le felbamate et le topiramate vont respectivement agir, au niveau de la synapse excitatrice,
sur les rcepteurs NMDA et AMPA et kainate glutamatergique, en inhibant la neurotransmission
excitatrice postsynaptique [3, 4, 32]. Le levetiracetam va quant lui se li la molcule SV2A qui
Figure 9 : Mcanismes daction des antipileptiques au niveau de la synapse excitatrice glutamatergique (daprs Bialer, M et White, H.S, 2010)

22

joue probablement un rle dans la libration du neurotransmetteur, le glutamate. Enfin lassociation de
gabapentine et de prgabaline va se lier sur la sous-unit 2 des canaux calcique de type L afin de
diminuer la libration de glutamate [4, 33].

Les antipileptiques qui agissent au niveau de la synapse inhibitrice en stimulant la synthse de GABA
et donc augmentant la transmission inhibitrice sont le vigabatrine, le tiagabine, le felbamate, le
topiramate, le zonisamide et le clonazepam [3, 4]. Le tiagabine agit sur le rcepteur GABAergique
GAT1 en linhibant ce qui va empcher la recapture du GABA par la cellule gliale environnante. Le
vigabatrine va lui inhiber la GABA transcriptase empchant ainsi le GABA de se transformer en semi-
aldhyde succinique. Enfin le felbamate, le topiramate, le zonisamide et le clonazepam vont stimuler
les rcepteurs GABA
A
qui rgulent le passage dion Cl
-
. De ces manires les antipileptiques vont
donc, soit en augmentant la prsence de GABA soit en stimulant les rcepteurs GABA
A
augmenter
laction inhibitrice de la synapse ce qui va contrler lapparition des crises pileptiques.

Figure 10 : Mcanismes daction des antipileptiques au niveau de la synapse inhibitrice GABAergique (daprs Bialer, M et White, H.S, 2010)

23

Depuis 1974, l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires crbraux a
facilit le dveloppement de nouvelles entits chimiques pour le traitement symptomatique de
l'pilepsie et ce, par lintermdiaire du Programme de dpistage anticonvulsivants. Le protocole du
programme est en constante volution afin d'inclure des modles bien caractriss, susceptibles de
fournir plus des renseignements pertinents sur le plan clinique. En effet la dcouverte de nouveaux
mdicaments antipileptiques repose sur l'emploi de modles animaux prcliniques pour tablir leur
efficacit et leur scurit avant de le donner un patient humain.

C. La dcouverte et le dveloppement de composs antipileptiques

Le dveloppement de nouveaux mdicaments reste coteux et risqu. Mme si un nouveau
mdicament est la premire phase clinique (phase Ia) et quune demande dexprimentation sur un
nouveau compos a t dpose, il ny a que 10 % de chance que le dveloppement complet de celui-
soit approuv par les autorits de rgulation [34]. Depuis la dcouverte historique des proprits
anticonvulsivantes de la phnytone en 1938, la majorit des nouveaux antipileptiques ont t
identifis grce a la mthode empirique de screening sur des modles animaux dpilepsie, avec
diffrents modles dont des modles dictognse ou dpileptognse [16]. Cest ainsi laide de ces
modles et des diffrentes tapes dtudes cliniques que le dveloppement de mdicaments contre
lpilepsie est ralis.

Une grande partie des informations connues actuellement sur la physiopathologie de l'pilepsie a
merg de l'utilisation des modles animaux pileptiques, ce qui a galement permis de fournir un bon
aperu de la pharmacologie des mdicaments utiliss pour traiter les crises [11, 35].
Les modles les plus couramment utiliss pour valuer le potentiel et dcouvrir de nouveaux
antipileptiques sont les modles dlectrochocs maximaux, le test dinjection sous-cutane de
pentylnettrazol et le modle lectrique kindling (Tableau 3) [36-38].

24

Modles animaux Types de crises pileptiques
traites
Antipileptiques efficaces

Modle dlectrochocs
maximaux

Crises tonico-cloniques gnralises
Carbamazepine, Phenytoine,
Oxcarbazepine, Valproate,
Phenobarbital, Felbamate,
Gabapentine, Lamotrigine,
Lacosamide, Topiramate
Zonisamide

Test dinjection sous-cutane
de pentylnettrazol

Crises myocloniques gnralises
Ethosuximide, Valproate,
Benzodiazepine, Felbamate
Gabapentine

Modles lectriques
kindling

Crises partielles
Carbamazepine, Phenytoine,
Phenobarbital, Valproate,
Benzodiazepines, Felbamate,
Gabapentine, Lamotrigine,
Topiramate, Zonisamide,
Levetiracetam, Vigabatrine,
Lacosamide
Tableau 3 : Antipileptiques identifis laide des trois principaux modles animaux (Daprs Bialer, M et
White H.S, 2010)

Dans le modle de llectrochoc maximal, un courant lectrique dintensit et de dure constante est
envoy lanimal travers des lectrodes fix sur celui-ci provoquant alors une contraction
pileptique, de type clonique, de ses membres postrieurs. Ainsi cest cette extension des membres qui
va servir de tmoin dans ce modle. En effet lefficacit de lantipileptique sera valide si, sous
leffet de celui-ci, et en fonction de la dose donne, lextension des membres postrieurs est inhibe
prouvant alors que la molcule a bloqu la propagation de la dcharge pileptique travers le tissu
neuronal [3].

Pour le modle du pentylnentrazol, une dose convulsive de ce compos est injecte lanimal ce qui
entraine lapparition de crises pileptiques gnralises de type cloniques. Lantipileptique sera ainsi
valu, suivant la dose administre, sur sa capacit stopper ces crises.

Ces deux modles ont des profils pharmacologiques diffrents et ont permis de dcouvrir non
seulement des agents antipileptiques mais galement didentifier leurs mcanismes daction.
Le modle de llectrochoc a identifier diffrents agents contrlant les crises gnralises de types
tonico-clonique, et leur mode daction. Ces agents agissent de diffrentes manires, ils sont soit
bloqueurs du canal sodique (carbamazepine), stimulateurs de la lente inactivation de ce mme canal
(phnytoine, oxcarbazepine entre autres), activateurs du canal potassique (valproate), antagonistes des
rcepteurs NMDA (phenobarbital) et AMPA (Felbamate) ou encore ligand dune sous-unit du canal
calcique (gabapentine, prgabaline) [3, 4].

25

Le modle pentylnettrazol, pour sa part, a identifi les agents contrlant les crises gnralises de
types myocloniques ou absences. Ces agent peuvent tre des bloqueurs du canal calcique, des
modulateurs allostriques des rcepteurs GABA
A
, des bloqueurs des transporteurs de GABA, des
inhibiteurs de GABA transaminase ou encore des ligands au canal calcique [4, 37, 38] .

Il existe galement un autre modle couramment utilis qui est le modle kindling [3, 4, 39]. Ce
modle, qui consiste stimuler les animaux de faon induire une crise partielle, a obtenu des
rsultats similaires aux deux autres modles animaux prsent dans cette synthse. En effet pour
contrler la crise partielle, les agents identifis agissent de manires semblables (blocage des canaux
calciques, stimulation de la lente inactivation de ce canal, activation des canaux potassiques). Il
sagit dun trs bon modle animal pour tudier les mcanismes de l'pileptogense, car les rcurrentes
stimulations lectriques ou chimiques induisent une augmentation progressive de l'intensit de la crise
et de sa dure. Ce modle est galement utile pour l'tude de molcules qui peuvent interfrer avec le
processus pileptogne [3, 40].

Bien que ces 3 modles animaux soient les premiers modles utiliss pour dcouvrir de nouveaux
composs antipileptiques, une multitude dautres modles animaux existent afin de caractriser les
effets anticonvulsivants de composs [3]. Il sagit dautres modles dagents chimio-convulsivant (les
modles kainate, pilocarpine, pricrotoxine, bicuculline) dautre modles lectriques, de modles de
mutations gntique, dhyperthermie, dhypoxie, de convulsivant focalement injects et bien dautres.

Nous pouvons ainsi distinguer des modles dpileptognse autres que le modle kindling que sont
les modles Kanate et Pilocarpine. Ces modles consistent en une administration de kanate ou de
pilocarpine au sein du systme limbique de rongeurs entrainant lapparition de crises pileptiques et un
tat de mal pileptique qui peut durer plusieurs heures [41]. Cet tat est suivi dune priode de latence
de plusieurs semaines prcdant le dveloppement de crises limbiques spontanes. Ces diffrentes
phases ont permis deffectuer des tudes pour le dveloppement de mdicaments antipileptiques. En
effet lors de la phase aigue les composs tels que la phnytoine, les benzodiazpines ou encore les
barbituriques ont t dmontrs efficaces contre ltat de mal pileptique. Lors de la phase de latence,
grce ces modles kanate et pilocarpine, le valproate et le levitiracetam ont t identifis comme
agissant sur les effets de la plasticit ce qui empcherait le dveloppement de lpilepsie. Enfin,
concernant la phase chronique qui a lieu lors de la mise en place de ces modles dpileptognses, les
composs identifis vont diminuer lapparition de crises partielles et secondairement gnralises.

Au fil des annes, les modles animaux sont devenus plus sophistiqus, et il existe maintenant des
modles qui simulent troitement la plupart des pilepsies connues. Nanmoins, ces modles sont
aussi souvent utiliss dans l'amlioration de la comprhension des bases pathologiques de l'pilepsie.

26

Conclusion

Lpilepsie, premier trouble du systme nerveux touche prs de 1 3 % de personnes dans le mondes
et se manifeste de multiple faon. La classification des pilepsies est effectue selon la localisation de
la crise, gnralise dans tout le cortex crbral et partielle au niveau dun point focal du cerveau mais
aussi, selon la cause quelle soit idiopathique, symptomatique ou cryptognique. Une fois le
diagnostique effectu par le mdecin, le patient suit un traitement antipileptique efficace dans 70%
des cas, soit 30 % de patients pharmacorsistants. A lheure actuelle deux hypothses ont t avances
pour expliquer le dveloppement de cette pharmacoresistance : lhypothse portant sur les
transporteurs et lhypothse portant sur les cibles [42]. La premire hypothse implique une
surexpression des protines, comme la P-glycoprotine, capables de transporter les composs
antipileptiques jusquau foyer de lpilepsie, entranant alors des difficults pour que ceux-ci touchent
leurs cibles. La deuxime hypothse suggre des changements de conformation des rcepteurs ou des
canaux ioniques cibls par les antipileptiques, rendant alors ces rgions moins sensibles aux
composs. Ainsi, une nouvelle comprhension de ces mcanismes molculaires et cellulaires est
susceptible de donner une impulsion importante pour le dveloppement de nouvelles stratgies de
traitement pharmacologique.

Malgr cette pharmacorsistance, depuis les annes 1990 de nombreux antipileptiques contrlant les
crises pileptiques et leurs manifestations cliniques ont vu le jour. Ces composs agissent de
diffrentes manires au niveau neuronal et ont pour effets, le blocage des canaux sodique et calcique
voltage dpendant, la stimulation des canaux potassiques, laugmentation de la transmission inhibitrice
et la diminution de la transmission excitatrice, tout ceci afin de contrler lhyperexcitabilit neuronal
qui a lieu lors de crise pileptiques.

La dcouverte de ces composs et de leur action repose principalement sur lutilisation de modle
animaux. En effet les trois principaux modles animaux que sont le modle kindling , le modle
dlectrochoc maximal et le modle pentylnettrazol, ont permis didentifier de nombreux
antipileptiques, et sont les premiers modles tests lors de recherches sur un compos susceptible
dtre antipileptique.

Le futur des antipileptiques repose peut-tre sur le prsent, car une nouvelle gnration
dantipileptiques est en dveloppement, base sur les structures des composs dcouverts rcemment.
En effet certains antipileptiques issus de composs dj identifis comme le valproate sont en cours
de dveloppement.

27

Pour dcouvrir et identifier de nouveaux mdicaments ou des thrapies qui sont capables de prvenir,
de retarder ou de modifier l'pilepsie, de nouvelles recherches sur les bases physiopathologiques de la
maladie seront ncessaires. Grce une meilleure comprhension des bases molculaires et gntiques
des diffrents types de crises, de nouvelles cibles molculaires sont susceptibles dtre identifies et
conduire la dcouverte de nouvelles thrapies. En attendant la dcouverte de celles-ci, un traitement
clinique par chirurgie ou par lectrostimulation reste des solutions envisageables pour les patients
rfractaires aux mdicaments antipileptiques.

28

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