Interfern beta (IFNb) como

tratamiento de la esclerosis
mltiple
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR
Presentado por: Mara Laura Vilchez
C.I.: 21.429794
Marzo, 2012
ESCLEROSIS MULTIPLE
NDICE


Introduccin
1. Generalidades de una Reaccin Inmunitaria
1.1. Reaccin Inmunitaria
1.2. Linfocitos T
1.3. Citoquinas
2. Esclerosis Mltiple:
2.1. Patologa
2.2. Interfern Beta: Tratamiento
2.2.1. Efectos Secundarios
2.2.2. Inmunogenidad
Conclusiones
Bibliografa
Anexos













ESCLEROSIS MULTIPLE
INTRODUCCION

Los organismos vivos representan un hbitat ideal en donde pueden
crecer otros organismos. Por lo tanto no es sorprendente que los animales
estn sujetos a infecciones por virus, bacterias, protistas,hongos y
parasitos. Los vertebrados son capace de desarrollar inmunidad contra los
patgenos invasores, la inmunidad deriva de las actividades combinadas
de muchas clulas diferentes.

La esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del sistema
nervioso central que cursa con recurrencias y remisiones, y que puede,
eventualmente, llegar a producir discapacidad permanente. La etiologa
de esta enfermedad es desconocida por el momento, por lo que no es
posible la bsqueda racional de frmacos dirigidos a tratar sus causas. En
los ltimos aos, la incorporacin de los IFNb al tratamiento de la EM ha
supuesto la apertura de una va farmacolgica nueva con respecto a los
agentes inmunosupresores tradicionalmente empleados en el tratamiento
de base de la enfermedad Existen tres productos registrados con IFNb
como principio activo: Avonex, Rebif y Betafern, que difieren entre s en
la dosificacin, vas y frecuencias de administracin. El objetivo del
presente artculo es ofrecer una revisin bibliogrfica de los datos
disponibles sobre la eficacia de los productos a base de IFNb, y sobre las
relaciones que se han propuesto entre la dosis administrada y el efecto
observado.

El Interfern-beta es capaz de actuar en todas las fases de respuesta
inmune. El reconocimiento antignico es el prembulo de la respuesta
inmune, presentndolo una clula especializada al linfocito CD4+ (previa
unin del antgeno a una molcula del complejo principal de
Histocompatibilidad de clase II). En el SNC son presentadores de antgenos
las clulas endoteliales, la microgla o los astrocitos. Uno de los principales
inductores de la expresin de molculas del complejo principal de
Histocompatibilidad es el Interfern-gamma. Esta citocina puede cambiar
clulas endgenas cerebrales en clulas presentadoras de antgenos.
ESCLEROSIS MULTIPLE

1. Generalidades de una Reaccin Inmunitaria
1.1. Reaccin Inmunitaria

Son activadas cuando un cuerpo extrao, atraviesan la barrera contra la
penetracin de virus, bacterias y parsitos, al atravesar esta barrera
superficial se activan las reacciones inmunitarias.

Ante una reaccin inmunitaria, se presenta una serie de estmulos o
respuestas inmunitarias para defender su integridad ante un antgeno o
cuerpo extrao que ha sobrepasado la barrera de proteccin. Las
respuestas inmunitarias pueden encontrarse de forma innata y
adaptativa. Tambin encontramos las que poseen todo dentro de una
clula Husped (parasito protozoarios, virus, bacterias) las que se hayan
sobre el compartimiento celular de la clula Husped (Mayor cantidad de
bacterias y otros patgenos celulares).

El ser humano contiene varios rganos linfoides, como el timo, medula
sea, bazo, ganglios linfticos y clulas dispersas. El timo y la Medula se
describen como el sistema inmunitario central por sus papeles claves en la
diferenciacin de los linfocitos.

a. Reaccin Inmunitaria Innata: son las que establece el cuerpo de
inmediato, sin la necesidad de un contacto previo con el microbio.
Representa el primer sistema defensivo del organismo y es de especial
significacin para la proteccin ante infecciones, son poco especificas
ya que son las que reconocen por primera vez un antgeno. Las clulas
que se presentan en este tipo de respuestas son:
Clulas Polimorfo nucleares (PMN): neutrofilos, macrfagos,
basofilos, eosinofilos y por ultimo clulas NK que son un tipo de
linfocito celular que se activa de forma inmediata cuando
cualquier sustancia extraa penetra el organismo
Estas clulas se encargan de reconocer y tomar contacto con la sustancia
extraa y destruirla mediante la fagocitosis, como un macrfago que
reconoce una sustancia extraa y activa la alarma apropiada para que las
clulas con protenas receptoras en su superficie reconozcan los
patgenos y el cuerpo extrao.
La respuesta inmunitaria ante una sustancia extraa, casi siempre viene
acompaada de un proceso de inflamacin en el sitio de infeccin, en el
que salen lquido, clulas y sustancias disueltas de los vasos sanguneos y
ESCLEROSIS MULTIPLE
se acumulan en tejidos afectados. Las reacciones innata contra los
patgenos intracelulares, como los virus, se dirigen contra las clulas ya
infectadas, estas clulas se reconocen por un tipo de linfocito denominado
clula destructora natural (NK), producen la muerte de una clula
infectada o la induce a apoptosis.

Otro tipo de respuesta presente es la que encontramos antiviral innata se
inicia en la misma clula infectada, esta clula produce sustancias
llamadas INTERFERONES: ALFA Y BETA. Que se liberan al espacio
extracelular donde se unen a la superficie de clulas no infectadas que las
envuelven resistente a infeccin ulterior. Los interferones, realizan esta
tarea por varios medios, incluido la transduccin de seal que conduce la
fosforilacion y desactivacin del factor de traduccin elF2. Las clulas que
presentaron esta respuesta no sintetizan las protenas virales necesarias
para replicacin viral.

b. Reaccin Inmunitaria Adaptativa: requieren de un periodo durante el
cual el sistema inmunitario se prepara para un ataque contra el agente
extrao, en contraste con las respuestas innata estn trabajan en
conjunto solo que esta es mucho ms lenta. Es desarrollado y mediada
por los LINFOCITOS, como protagonistas, aunque requieren clulas
dendrticas, macrfagos. Ejemplo: la sangre de una persona que acaba
de recuperarse del sarampin contiene anticuerpos que reaccionan
contra el virus que causa el sarampin, mientras que no lo estarn con
un virus relacionado como el que ocasiona parotiditis, a diferencia de la
innata esta respuesta tiene memoria, lo cual casi siempre significa que
la persona no sufrir de nuevo con la infeccin del mismo patgeno.

Presentan dos categoras:
Inmunidad Humoral: establece anticuerpos, son protenas
globulares de la superfamilia de inmunoglobulinas.
Inmunidad Celular: realizada por algunas clulas donde
participan prioritariamente linfocitos T: TCD4 colaboradores de
Th1 y Th2 como TCD8 citotoxicos.

1.2. Linfocitos T

Los Linfocitos T, se encuentran en el timo Los linfocitos T son los
responsables de coordinar la respuesta inmune celular constituyendo el
70% del total de los linfocitos que segregan protenas o citoquinas.
ESCLEROSIS MULTIPLE
Tambin se ocupan de realizar la cooperacin para desarrollar todas las
formas de respuestas inmunes, como la produccin de anticuerpos por
los linfocitos B. Se diferencian de los linfocitos B y de las clulas
asesinas (natural killer o NK) por poseer un receptor especial en la
superficie de la membrana, el Receptor de linfocitos T(denominado TCR).

A Diferencia de las Clulas B que secretan anticuerpos, las clulas T
realizan su funcin mediante interacciones directas con otras clulas,
incluidas las clulas B, otras clulas T o blanco localizado en el cuerpo. Esta
interaccin entre clulas puede conducir a la activacin, desactivacin o
muerte de la otra clula. Adems del contacto directo, muchas
interacciones de las clulas T tienen la medicin del mensajero qumico
muy activado llamado CITOQUINAS. Encontramos los linfocitos:
LTC: linfocitos T citotoxicos, que revisan a las clulas del cuerpo
para reconocer anormalidades, en circunstancias normales las
clulas no sufren dao por los LTC, pero las clulas infectadas, y tal
vez las malignas si sufran. Los LTC aniquilan o destruyen, a clulas
blancos ya que las inducen a sufrir apoptosis, lo hacen mediante
una clula llamada perforina, que es un ensamblador dentro de la
membrana. Eliminan virus, bacterias, levaduras, protozoarios y
parsitos que ingresan a las clulas husped y ya no son accesibles a
los anticuerpos circulantes, poseen una Proteina llamada TCD8.
TH: linfocitos T coladores, son reguladoras, mas no destructoras, se
distingue de los LTC por la presencia de una Proteina CD4, y por su
funcionalidad. Se activan por efecto de clulas presentadoras de
antgenos, como las dendrticas y macrfagos, una vez activadas las
TH regulan la respuesta inmunitaria mediante reconocimiento y
activado de otros linfocitos que son especficos para el mismo
antgeno.

1.3. Citoquinas

La citocinas o Citoquinas, actan en concentraciones muy bajas, son
pquelas protenas debajo peso molecular, secretadas por diferentes
clulas pueden alterar o modificar su propia constitucin o las de otras
clulas, son red comunicantes intercelulares, respondiendo asi a la sntesis
y secrecin de diferentes estmulos: patgenos, toxinas, modificaciones
neoplasicas, entre otras.

ESCLEROSIS MULTIPLE
Existen diferentes parmetros de clasificacin: que conforman una seria
de biomoleculas que constituyen un variado grupo entre las cuales su
funcin y naturaleza han sido agrupadas para facilitar su estudio.

CLASIFICACION DE LAS CITOQUINAS CITOQUINAS QUE AGRUPAN
Factor de Crecimiento Celular Factor de Crecimiento Epidermoide
(*) Interlucinas (IL) IL: 2,3,4,5,6,7,9,11,13,15
(*) INTERFERONES (IFN) IFN Tipo I: IFN Alfa y IFN Beta
IFN Tipo II: IFNy
(*) Factores de necrosis tumoral (TNF) TNF alfa y Beta
Factores estimuladores de colonias (CSF) CSF (GM, M, G), Eritropoyetina, Factor
inhibidos de la leucemia
Factores transformadores de Crecimiento
(TGF)
TGF alfa y TGF Beta
(*) Quimilocias C,CC, CXC, CXXC.
(*) No clasificadas IL: 10,12,16,17,18
IL: 1 alfa y Beta (clulas Tumorales).
(*) Pertenece a la Familia Hematopoytica


2. Esclerosis Mltiple:

Las enfermedades autoinmunitarias requieren interacciones complejas y
muy especificas entre muchos tipos diferentes de clulas y molculas.
Deben ocurrir muchos fenmenos para que se pueda originar una
reaccin inmunitaria, entre diversos tipos de disfunciones inmunitarias
encontramos las enfermedades inmunitarias, que se producen cuando el
cuerpo estable una reaccin inmunitaria contra una parte de si mismo.

Como la especificidad de los receptores para antgenos de las clulas T Y B
establecen un proceso de reconocimiento gnico, es inevitable que
algunos miembros de estas poblaciones clulas tengan receptores
dirigidos contra las propias protenas del cuerpo (antgenos propios). Los
linfocitos que se unen a los antgenos propios con gran afinidad tienden a
eliminarse de la poblacin linfocitaria, lo que se torna al sistema
inmunitario tolerante consigo mismo. Sin embargo algunos de los
linfocitos autorreactivos generados en el timo y la medula sea escapan
ESCLEROSIS MULTIPLE
de los procesos de seleccin negativos del cuerpo, los que les confiere la
capacidad y potencial para atacar tejidos normales del cuerpo. La
presencia de linfocitos B y T capaces de reaccionar contra los tejidos del
cuerpo es fcil de demostrar en individuos sanos. Una de las
enfermedades que se presentan cuando estos mecanismos fallan es: LA
ESCLEROSIS MULTIPLE.

2.1. Patologa

La esclerosis Mltiple (EM), es una afeccin inflamatoria que casi siempre
afecta a adultos jvenes, causa dao neurolgico grave y a menudo
progresivo. La EM se debe al ataque por clulas inmunitarias y anticuerpos
contra la vaina de mielina que rodea los axones de las clulas nerviosas.
Estas vainas de mielina forman la sustancia blanca del sistema nervioso
central. La desmielinizacion de los nervios ocasionada por este ataque
inmunitario interfiere con la produccin de impulsos nerviosos a lo largo
de los axones, lo cual provoca disminucin en la funcin visual, causa
problemas de coordinacin, motores y alterna la sensibilidad.

Hay evidencias que sugieren que el sistema inmunolgico arremete
errneamente contra la mielina, una cubierta grasosa compuesta por
lpidos y protenas que protege los nervios del cerebro y la mdula,
provocando la aparicin de lesiones y, posteriormente, cicatrices (placas).
La desmielinizacin puede afectar diversas zonas del sistema nervioso, lo
cual explica la variabilidad y multiplicidad de los sntomas: trastornos
motores, sensitivos, de la coordinacin, del lenguaje, entre otras.

Generalmente la enfermedad aparece entre los 15 y los 50 aos de edad,
si bien los primeros sntomas suelen manifestarse alrededor de los 30, y
afecta con ms frecuencia a las mujeres que a los hombres en una
proporcin de dos a uno. No es contagiosa ni hereditaria, pero su
prevalencia (nmero de casos por 100.000 habitantes) aumenta de 10 a
40 veces ms en familiares de personas con esclerosis mltiple.

Su Diagnostico Clnico

El principal problema de la esclerosis mltiple es su diagnstico, ya que no
en todos los casos los sntomas son clnicamente evidentes y puede ocurrir
que sean infravalorados por los familiares y el mdico, al menos
inicialmente. Estos pueden ser leves o severos, de larga o corta duracin y
ESCLEROSIS MULTIPLE
aparecer en distintas combinaciones segn el rea afectada. El
subdiagnstico dificulta la deteccin y el tratamiento temprano de la
enfermedad, con repercusiones negativas en su calidad de vida.

La fatiga es una seal caracterstica de la EM y representa una seria
dificultad para los pacientes. Otros sntomas incluyen debilidad,
hormigueo, trastornos en la coordinacin, problemas de equilibrio,
alteraciones visuales, temblor, espasticidad (hipertona que se manifiesta
por espasmos) o rigidez muscular, trastornos del habla, alteraciones
intestinales o urinarias, trastornos en la funcin sexual, hipersensibilidad
al calor y, ocasionalmente, problemas cognitivos.

Una persona con EM experimenta normalmente ms de un sntoma, pero
no todas experimentan todos los sntomas. La aparicin va seguida de su
remisin total o parcial, es decir, de un perodo durante el cual hay una
disminucin en la severidad de los sntomas, al menos desde el punto de
vista funcional. El intervalo entre una reagudizacin y la siguiente puede
ser incluso de muchos aos. En algunos casos, la lesin logra remitir
completamente pero en otros, y a pesar de observarse una mejora,
puede quedar cierto grado de lesin permanente. A pesar de que no tiene
cura, la esclerosis mltiple no es una enfermedad mortal y la esperanza de
vida de quienes la padecen es igual a la del resto de la poblacin.

Cifras:
Datos: Porcentajes de casos de esclerosis mltiple un 53% mundial representa a casi 2.5millones de
personas, donde un 39% representa a Latinoamrica con 3 mil millones de personas y en Venezuela por
cada 1mil personas 4 o 5 sufren de esclerosis mltiple.
53%
39%
8%
Esclerosis Multiple
Mundial
Latinoamerica
Venezuela
ESCLEROSIS MULTIPLE

2.2. Interfern Beta: Tratamiento

Interfern Beta:

Existen distintos tipos de interferones: alfa (IFNa), beta (IFNb) y gamma
(IFNg), producidos por leucocitos, fibroblastos y linfocitos T,
respectivamente, en respuesta a estmulos como virus, vivos o
inactivados, o a indica Interfern beta (IFNb) como tratamiento de la
esclerosis mltiple indicaciones bioqumicos de infeccin vrica, como ARN
de doble hebra. Los interferones son citoquinas con acciones antivirales,
antiproliferativas y antitumorales, aunque difieren en sus caractersticas
inmunomoduladoras.

Todas estas propiedades hacen que estas molculas tengan un gran
potencial teraputico aplicable, por ejemplo, en enfermedades de
etiologa vrica. La llegada de las tcnicas de ADN recombinante
(rADN), permiti disponer de IFNb en cantidad suficiente para su
introduccin en clnica. En la actualidad, hay tres productos autorizados
con IFNb como principio activo:

Betafern la base de IFNb-1b, y Avonex y Rebif, que contienen IFNb-
1a. Los tres productos poseen algunas caractersticas diferentes entre
s: Avonex y Rebif tienen como principio activo el IFNb-1a, idntico al
IFNb humano, aunque se diferencian en la va de administracin (IM y SC,
respectivamente) y en su posologa. El principio activo de Betafern: es el
IFNb-1b. Aunque ambos tipos de IFNb se producen mediante tcnicas de
ADN recombinante, la diferencia estriba en que en la produccin de IFNb-
1b se emplean bacterias como clula hospedadora y el IFNb- 1a se
produce en clulas de mamfero. Dado que las bacterias carecen de las
enzimas necesarias para glicosilar las protenas, el IFNb-1b carece de
azcares en su estructura, mientras que el IFNb-1a es una glicoprotena
idntica a la producida por cultivos de fibroblastos humanos.

El mecanismo de accin de los IFNb en la EM no se conoce con detalle. Al
igual que otras citoquinas, los IFNb se unen a receptores de membrana
especficos (receptor para IFN tipo I), que activan factores de transcripcin
y la expresin de distintas protenas, como la interleucina 10 (IL-10),
neopterina, microglobulina b2, la protena MxA y la 25-oligoadenilato
sintetasa.
ESCLEROSIS MULTIPLE

Estas protenas se suelen emplear como indicadores farmacodinmicos
del IFNb. El IFNb posiblemente acte modulando la activacin de clulas
inmunitarias, disminuyendo la actividad de las clulas efectoras y
aumentando la actividad de las clulas T supresoras.

El efecto sobre la respuesta inmune puede estar mediado por una
inhibicin de la produccin de IFNg y de sus acciones sobre clulas
presentadoras de antgeno y clulas T supresoras. Tambin pueden
intervenir otros mecanismos en sus efectos sobre la EM: inhibicin de la
expresin de metaloproteasas, regulacin de citoquinas proinflamatorias,
como el TNF-a, o inhibicin de la activacin de clulas T, directamente o a
travs de IL-10. Por otra parte, se ha sugerido una participacin vrica en la
etiopatogenia de la EM, por lo que la accin antiviral del IFNb es otro
posible mecanismo de accin.

2.2.1. Efectos Secundarios


Los principales efectos adversos asociados a la administracin de IFNb son
la aparicin de cuadros pseudogripales, malestar, molestias
gastrointestinales, elevacin de las transaminasas, leucopenia o
reacciones locales en el punto de administracin. Las reacciones en el
punto de administracin son ms frecuentes en el caso del IFNb-1b y con
el empleo de la va SC. Los cuadros pseudogripales estn caracterizados
por fiebre, cefaleas, mialgias, escalofros y artralgias, que aparecen entre 2
y 6 horas tras la administracin y remiten espontneamente a las 24
horas. Esta reaccin puede prevenirse con la administracin de AINEs o
paracetamol

2.2.2. Inmunogenidad

La administracin de IFNb induce en algunos pacientes la formacin de
anticuerpos anti-IFNb. Estos anticuerpos pueden ser de dos tipos, con un
diferente comportamiento frente al IFNb: neutralizante y noneutralizante.
Parece ser que la generacin de anticuerpos de los denominados no
neutralizantes se produce a un ritmo mucho mayor que los de tipo
neutralizante. La formacin de anticuerpos est influida por factores como
la antigenicidad intrnseca de la molcula, la formacin de agregados, la
dosis de antgeno o la va o frecuencia de administracin.
ESCLEROSIS MULTIPLE
CONCLUSIONES

El IFNb ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la EM, en la
reduccin del nmero de recidivas, as como la gravedad de las mismas, y
es capaz de retrasar la aparicin de la enfermedad en tratamiento precoz.
Tambin han mostrado efectos positivos en algunos de los parmetros
caractersticos de la enfermedad detectados mediante RMN.

L os efectos del IFNb no dependen estrechamente de sus concentraciones
plasmticas; esta relativa independencia es consecuencia de su
mecanismo de accin, basado en la induccin de citoquinas y otras
distintas protenas, con efectos de larga duracin. A pesar de las
diferencias farmacocinticas entre la administracin IM o SC, las
diferencias farmacodinmicas entre ambas vas son muy pequeas. A las
dosis y frecuencias de administracin autorizadas, las tres especialidades
autorizadas para el tratamiento de la EM con IFN b como principio activo
tienen una eficacia muy similar, tanto en los parmetros clnicos como en
los de RMN. Por encima de dichas dosis, no se ha demostrado que
aumente la eficacia, aunque s aumenta el coste del tratamiento y,
previsiblemente, la incidencia de reacciones adversas

En el S.N.C, el Interfern-beta inhibe el efecto inductivo del Interfern
gamma sobre los antgenos de clase II. A nivel experimental in vitro, el
Interfern-beta disminuye la proliferacin de las clulas T, inducida por
diversos estmulos (mitgenos, ionforos del calcio), Tambin disminuye
la expresin y funcionalidad del receptor para la IL- 2. La destruccin de
clulas oligodendrogliales y de mielina pueden responder a la activacin
de clulas T y los macrfagos, produciendo citocinas proinflamatorias
(IFNgy citotxicos, tales como TNF-a y linfotoxina (LT), agentes ambos
conocidos por su accin citoltica sobre los oligodendrocitos. El TFN est
presente tambin en astrocitos y macrfagos. El TFN producido por los
astrocitos puede ocasionar lesiones de desmielinizacin. Por si fuer poco,
la LT es una molcula muy relacionada estructuralmente con el TNF y que
es producida por los linfocitos T activados. Se ha demostrado que posee
un efecto citoltico incluso superior al TNF.
ESCLEROSIS MULTIPLE
BIBLIOGRAFIA


- F. ZARAGOZ GARCA, M. IBARRA LORENTE/
http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/pdf/121/121v31
n6a13118986pdf001.pdf/ Interfern beta (IFNb) como tratamiento
de la esclerosis mltiple

- J. L. FORTES LVAREZ, J. J. AGUIRRE SNCHEZ/
http://www.semergen.es/semergen/cda/documentos/revistas/pdf/
numero11/698-701.pdf/ Interfern-beta en la Esclerosis mltiple:
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- Gerald Karp 4ta Edicin/ La Reaccin Inmunitaria/ Perspectiva
Humana: Enfermedades autoinmunitarias Pg. 753-788.

- IV Congreso del Comit Latinoamericano para el Tratamiento y la
Investigacin de la Esclerosis Mltiple (LACTRIMS)/ Estampas/
http://www.eluniversal.com/estampas/anteriores/081006/salud.sh
tml

















ESCLEROSIS MULTIPLE
ANEXOS







M

Degeneracin de la Mielina
Sintomas



Avonex

Esclerosis Mltiple