Sie sind auf Seite 1von 16

552 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80

ARTIGO DE REVISO
Recebido em 27/08/2010. Aprovado, aps reviso, em 23/09/2010. Declaramos a inexistncia de conitos de interesse.
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP.
1. Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
2. Mestre em Reumatologia pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
3. Mestrando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
4. Mdico Assistente da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
5. Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP e Professor-assistente de imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina
da Pontifcia Universidade Catlica de Gois PUC-Gois
6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP).
Endereo para correspondncia: Neusa Pereira da Silva. Rua Botucatu, 740, 3 andar, CEP: 04023-900, So Paulo, Brasil.
Tel/fax: 55 (11) 5576-4239. Email: npsilva@unifesp.br.
Sistema Imunitrio Parte II
Fundamentos da resposta imunolgica
mediada por linfcitos T e B
Danilo Mesquita Junior
1
, Julio Antnio Pereira Araujo
2
, Tnia Tieko Takao Catelan
3
,
Alexandre Wagner Silva de Souza
4
, Wilson de Melo Cruvinel
1
,
Luis Eduardo Coelho Andrade
6
, Neusa Pereira da Silva
6
RESUMO
O sistema imunologico e constituido por uma intrincada rede de orgos, celulas e moleculas, e tem por fnalidade manter
a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade
adaptativa e caracteriza-se pela rapida resposta a agresso, independentemente de estimulo previo, sendo a primeira linha
de deIesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras Iisicas, quimicas e biologicas, componentes celulares
e moleculas soluveis. A primeira deIesa do organismo Irente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente
integradas e constituidas pelos diIerentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os
Iundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e e constituida por diversos componentes articulados
que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular
dos agentes agressores; ativao de vias bioquimicas intracelulares que resultam em modifcaes vasculares e teciduais;
produo de uma miriade de mediadores com eIeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliIerao celulares,
sintese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de celulas especializadas na destruio e remoo
do agente agressor, e fnalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento Iuncional do tecido ou orgo.
Palavras-chave: imunidade inata, infamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.
ORIGEM
Celulas tronco pluripotentes da medula ossea do origem as
celulas progenitoras mieloides e linIoides. Os progenitores
linIoides, por sua vez, do origem aos linIocitos T, B e celulas
NK. As celulas que vo se diIerenciar em linIocitos T (LT)
deixam a medula ossea e migram para o timo, onde ocorre
todo o processo de seleo e maturao. Apenas os linIocitos
T maduros deixam o timo e caem na circulao. As celulas,
que vo se diIerenciar em linIocitos B (LB), permanecem na
medula ossea e, ao fnal de sua maturao, deixam a medula
e entram na circulao, migrando para os orgos linIoides
secundarios (Figura 1).
LINFCITOS B
Os LB so inicialmente produzidos no saco vitelino, posterior-
mente, durante a vida Ietal, no Iigado e fnalmente na medula
ossea. As celulas que vo se diIerenciar em LB permanecem
na medula ossea durante sua maturao e os LB maduros
RBR 50_5.indb 552 21/10/2010 15:46:45
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
553 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
deixam a medula e entram na circulao, migrando para os
orgos linIoides secundarios
1,2,3
(Figura 1).
As moleculas responsaveis pelo reconhecimento de anti-
genos nos LB so as imunoglobulinas de membrana, IgM e
IgD. Estas so a contrapartida dos receptores de linIocitos T
(TCR) e por analogia so denominadas receptores de linIocitos
B (BCR) em alguns contextos.
CARACTERSTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS
Cada molecula de imunoglobulina (Ig) e constituida por
duas cadeias pesadas e duas cadeias leves ligadas por pontes
Figura 1. Estagios de maturao da celula B na medula ossea a
partir da celula tronco pluripotente. Inicialmente os linIocitos B
passam por ciclos de proliIerao com concomitante expresso
das cadeias do receptor da celula B (BCR). Celulas que Ialham
na expresso do BCR so eliminadas e celulas que reconhecem
proteinas proprias com elevada afnidade so estimuladas a
soIrer morte apoptotica (seleo negativa). Na parte inIerior
da fgura esto esquematizados os estagios de desenvolvimento
das celulas T a partir da migrao de seus precursores da me-
dula ossea para o timo. Na parte inIerior direita temos a viso
esquematica de uma molecula de IgG secretada.
dissulIeto. Existem cinco tipos de cadeias pesadas denominadas
u, , o, c e , que defnem as classes de imunoglobulina IgA,
IgG, IgD, IgE e IgM. As cadeias leves so de dois tipos, kappa
(k) e lambda (). A especifcidade de ligao ao antigeno e
defnida pela poro variavel (Fab) da molecula, constituida
pela unio das regies variaveis das cadeias leve e pesada da
imunoglobulina. As propriedades caracteristicas de cada classe
de Ig podem ser vistas na Tabela 1.
1,3
Tabela 1 - Caracteristicas basicas das
classes de imunoglobulinas
Classe Estrutura Propriedades
IgA Dimrica
Monomrica
Encontrada em mucosas do trato
gastrointestinal, respiratrio e urogenital.
Previne colonizao por patgenos. Presente
tambm na saliva, lgrimas e leite.
IgD Monomrica Imunoglobulina de membrana. Faz
parte do receptor de membrana
de linfcitos B virgens (BCR).
IgE Monomrica Envolvida em processos alrgicos e
parasitrios. Sua interao com baslos e
mastcitos causa liberao de histamina.
IgG Monomrica Principal imunoglobulina da imunidade
adquirida. Tem capacidade de
atravessar a barreira placentria.
IgM Monomrica
Pentamrica
Faz parte do receptor de membrana
de linfcitos B virgens (BCR).
Forma encontrada no soro, secretada
precocemente na resposta imune adquirida.
ORGANIZAO DOS GENES
DAS IMUNOGLOBULINAS
Cada cadeia de imunoglobulina e Iormada a partir de segmen-
tos gnicos que se rearranjam em uma sequncia especifca
para constituir a cadeia completa (Figura 1). A poro variavel
da cadeia pesada das imunoglobulinas e codifcada pelos seg-
mentos VH, DH e JH. Ha mais de 50 genes VH, ~25 DH e 6
JH dispostos sequencialmente no cromossomo, seguidos das
regies constantes C, Co, C3, C1, Cu1, C4, C2, Cc1 e
Cu2. Nas cadeias leves os segmentos so: ~35 Vk, 5 Jk e um
so segmento Ck; ~30 V e 4 conjuntos JC.
2
MATURAO DOS LINFCITOS B
A maturao dos linIocitos B tem inicio a partir das celulas
pro-B que expressam trs genes, TdT, RAG1 e RAG2, que
comandam a recombinao gnica necessaria para a produo
de imunoglobulinas. A montagem da cadeia pesada se inicia
com a combinao aleatoria de um segmento D e um J, que a
seguir se unem a um segmento V, defnindo a especifcidade de
RBR 50_5.indb 553 21/10/2010 15:46:46
Mesquita et al.
554 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
reconhecimento do anticorpo que sera Iormado, independente-
mente da poro constante que Iara parte da cadeia completa.
Essa cadeia pesada se associa a uma cadeia invariavel e e
expressa na superIicie como um pre-BCR, juntamente com
as moleculas assessorias Igu e Ig. Em seguida ocorre o rear-
ranjo da cadeia leve k e, na Ialha desta, da cadeia . Cada LB
apresenta, portanto, um unico tipo de cadeia leve associado a
cadeia pesada. O sucesso na expresso de uma IgM completa
na superIicie do LB leva a progresso da maturao com sub-
sequente produo de IgD de membrana.
3
E importante ressaltar que todo rearranjo gnico ocorre no
inicio da maturao do LB, no estagio pre-B, ainda na medula
ossea, e de modo totalmente independente de qualquer contato
com antigeno.
2
O processo combinatorio dos diIerentes segmentos que
compem as pores variaveis das cadeias pesadas e leves e
as diIerentes possibilidades de associao entre elas resultam
em cerca de 10
11
especifcidades diIerentes de reconhecimento
pelas imunoglobulinas.
1
A fm de restringir esse repertorio, mecanismos de seleo
positiva e negativa atuam durante a maturao dos LB. Na
Figura 2. Estagios de maturao das celulas B com exemplos de marcadores imunoIenotipicos expressos no desenvolvimento
normal destas celulas.
CyIg - cadeia citoplasmatica; SmIgM - IgM de superIicie; CyIg - imunoglobulina citoplasmatica.
seleo positiva, os LB imaturos expressando moleculas Iun-
cionais de Ig de membrana recebem sinais de sobrevivncia
para prosseguir a maturao. No processo de seleo negativa,
os LB imaturos, ainda na medula ossea, que reconhecem anti-
genos proprios com alta afnidade soIrem apoptose ou entram
em um processo denominado edio de receptor, no qual os
genes RAG so novamente ativados e outra combinao V-J de
cadeia leve e gerada em substituio a anterior, auto-reativa.
1,2,3

Alguns detalhes da dinmica de maturao das celulas B esto
apresentados na Figura 1.
CARACTERIZAO IMUNOFENOTPICA
Os estagios de maturao dos LB so caracterizados por um
padro especifco de expresso de genes de imunoglobuli-
nas e de outras proteinas de membrana que servem como
marcadores Ienotipicos desses estagios de desenvolvimento
(Figura 2). Essas moleculas de superIicie cumprem Iunes
especifcas importantes nas diIerentes Iases de maturao do
LB. A existncia de anticorpos monoclonais especifcos para
cada um desses marcadores permite que sejam Ieitos estudos
RBR 50_5.indb 554 21/10/2010 15:46:46
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
555 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
sobre a distribuio e a dinmica da linhagem de LB. Ademais,
monoclonais contra algumas dessas moleculas de superIicie
tambem podem ser utilizados com fnalidade teraputica, atin-
gindo determinadas subpopulaes de celulas da linhagem B.
ATIVAO DOS LINFCITOS B
Os LB so responsaveis pela imunidade humoral que se ca-
racteriza pela produo e liberao de anticorpos capazes de
neutralizar, ou ate mesmo destruir, os antigenos (Ag) contra
os quais Ioram gerados. Para tal, os LB devem ser ativados,
o que acarreta um processo de proliIerao e diIerenciao,
que culmina na gerao de plasmocitos com produo de
imunoglobulinas com alta afnidade para o epitopo antignico
que originou a resposta. Para ativao, e preciso que o BCR
ligue-se a um epitopo antignico, o que desencadeia uma se-
quncia de eventos intracelulares. Alem do reconhecimento do
antigeno, a ativao dos LB depende tambem de um segundo
sinal ativador.
1,2
O complexo do receptor de LB (BCR) inclui, alem da
imunoglobulina de membrana, duas cadeias peptidicas, Igu
e Ig, que tm Iuno de dar inicio a sinalizao intracelular
apos o encontro com o antigeno.
1,2
As moleculas Igu e Ig
contm motivos de ativao (ITAMs) que so IosIorilados apos
ligao do antigeno ao complexo BCR, e ativam Iatores que
promovem a transcrio de genes envolvidos na proliIerao
e diIerenciao dos LB (Figura 3-A).
2,7
Os LB Iuncionam tambem como celulas apresentadoras
de antigeno, apos interiorizarem e processarem o Ag ligado
ao receptor de superIicie (BCR). Os peptideos gerados pelo
processamento so expressos na membrana dos LB ligados as
moleculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC)
classe II, para apresentao aos LTCD4 (auxiliares). A inte-
rao do complexo peptideo/MHC classe II com o receptor
de LT (TCR) inicia uma cadeia de eventos que levam os LT
auxiliares a expanso clonal e produo de citocinas que esti-
mulam a proliIerao e diIerenciao dos LB (Figura 3-B).
1,2,7
Proteinas do complemento tambem Iornecem sinais secun-
darios para ativao por meio do receptor para o Iragmento
C3d, denominado CR2 ou CD21, expresso na superIicie dos
LB. O CD21 Iorma um complexo com outras duas proteinas
de membrana, CD19 e CD81, permitindo o reconhecimento
simultneo do C3d e do antigeno pelo BCR. Esta ligao pro-
move o inicio da cascata de sinalizao de ambos os receptores,
gerando uma resposta muito maior se comparada a resposta
do antigeno no ligado a molecula C3d.
1,2
A possibilidade da
ligao C3d/CR2 atuar como o segundo sinal para a ativa-
o dos LB garante o desencadeamento da resposta Irente a
microorganismos e antigenos que ativam o complemento. Esse
e tambem um mecanismo de amplifcao da resposta imune
humoral, uma vez que anticorpos capazes de ativar o comple-
mento vo resultar em maior estimulo dos LB.
1,8
Recentemente tem sido destacado o potencial dos LB em
desempenhar suas Iunes apos ativao de outros receptores
relacionados a resposta imune inata, tais como os Toll-Like
Receptors (TLRs). Foi demonstrado que os LB expressam a
maioria dos TLRs, tais como TLR-2, TLR-3, TLR-5 TLR-7
e TLR-9, respondendo a uma enorme variedade de ligantes
que podem ser proteicos, polissacaridicos, lipidicos e outros.
8
Figura 3. A. Complexo BCR e ativao da celula B. A partir
da ligao cruzada das imunoglobulinas na superIicie do LB
so desencadeados eventos bioquimicos que iniciam com a
IosIorilao dos ITAMS (Motivos de ativao de imunore-
ceptores baseado em tirosina) com consequente ativao de
enzimas e intermediarios bioquimicos que culminaro na
ativao de Iatores de transcrio que promovem a ativao
celular. B. Interao do linIocito B com linIocito T auxiliar
apos processamento antignico pelas celulas B. A produo
de citocinas pelos linIocitos T auxiliares resultara na ativao
da Resposta Imune Humoral. Destaque para as moleculas de
superIicie envolvidas no processo de ativao.
RBR 50_5.indb 555 21/10/2010 15:46:46
Mesquita et al.
556 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
A resposta dos LB a antigenos peptidicos requer a
ajuda dos LT auxiliares e esses antigenos so, por isso,
denominados 'antigenos T dependentes. Muitos antigenos
no proteicos, com epitopos repetitivos, no necessitam
da cooperao dos LT e so denominados 'antigenos T
independentes.
1
CARACTERSTICAS DA RESPOSTA T DEPENDENTE
A resposta humoral Irente a Ag proteicos requer o reconheci-
mento do antigeno pelos LT auxiliares e sua cooperao com
os LB antigeno-especifcos, estimulando a expanso clonal
dos LB, a mudana de classe, a maturao de afnidade e a
diIerenciao em LB de memoria.
1
Os LT expressam na sua superIicie moleculas CD40L,
que interagem com seu ligante, CD40, presente na superIicie
de LB, e expressam tambem CD28 que se liga as moleculas
B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), cuja expresso na membrana
dos LB ativados e signifcantemente aumentada. Esses dois
pares de moleculas, CD40/CD40-L e CD28/B7, permitem a
transmisso dos sinais de estimulo e induzem a produo de
enorme variedade de citocinas (Figura 3-B).
1,2
MUDANA DE CLASSE DE IMUNOGLOBULINAS
A etapa de diIerenciao caracteriza-se por alteraes signif-
cativas na morIologia dos LB e tambem pela troca da poro
constante da cadeia pesada de IgM ou IgD para IgG, IgA ou
IgE, processo conhecido como mudana de classe. Esta etapa
envolve eventos moleculares complexos como rearranjo ao
nivel do DNA genmico e splicing alternativo ao nivel do RNA
mensageiro. Neste processo as pores variaveis das cadeias
pesada e leve permanecem as mesmas e consequentemente a
especifcidade antignica do anticorpo no e alterada, mas a
resposta imune torna-se mais diversifcada, uma vez que as
diIerentes classes de Ig apresentam diIerentes caracteristicas
Iuncionais.
1,2
O sinal gerado pela interao CD40/CD40L parece atuar
de Iorma global no inicio do processo de mudana de classe.
Pacientes com um tipo de defcincia de imunoglobulinas
ligada ao X apresentam baixa expresso de CD40L em LT
ativados, consequentemente os LB apresentam um deIeito no
processo de mudana de classe de imunoglobulinas com au-
mento nos niveis sericos de IgM mas no de IgG, IgA ou IgE,
tornando o paciente mais susceptivel a inIeces piognicas
e ao desenvolvimento de doenas autoimunes e linIoma.
1,2
MATURAO DA AFINIDADE
No inicio da resposta, ha Ag sufciente para interagir com
LB tanto de alta quanto de baixa afnidade e os anticorpos
produzidos so heterogneos. No decorrer da resposta,
quantidades maiores de anticorpos se ligam ao Ag dimi-
nuindo sua disponibilidade. Nessa Iase, os LB com Ig de
maior afnidade, que interagem melhor com o determinante
antignico, so preIerencialmente estimulados. Esse pro-
cesso e denominado maturao da afnidade. O aumento
da afnidade de anticorpos para um dado Ag, durante a
progresso da resposta humoral T dependente, e resultado
de mutao somatica nos genes de Ig durante a expanso
clonal. Algumas destas mutaes vo gerar celulas capazes
de produzir anticorpos de alta afnidade, contudo, outras
podem resultar na diminuio ou mesmo na perda da capa-
cidade de ligao com o antigeno. A seleo positiva garante
a sobrevivncia seletiva de LB produtores de anticorpos de
afnidade progressivamente maior. Nesse processo e Iun-
damental a interao CD40/CD40L bem como a presena
de Iatores soluveis derivados dos linIocitos T e por isso
a maturao de afnidade ocorre somente na resposta aos
antigenos T dependentes.
1,2,3

Pelo Iato de que persistem LB de memoria apos uma ex-
posio a antigenos T dependentes, os anticorpos produzidos
numa resposta secundaria apresentam afnidade media mais alta
que os produzidos na primaria. Esse processo e importante na
eliminao de antigenos persistentes ou recorrentes.
1,2

CARACTERSTICAS DAS RESPOSTAS PRIMRIAS
E SECUNDRIAS DE ANTICORPOS
As respostas primarias e secundarias dos anticorpos para os
antigenos proteicos diIerem qualitativa e quantitativamente.
Resposta Primria
O primeiro contato com um antigeno, por exposio natural
ou vacinao, leva a ativao de LB virgens, que se diIeren-
ciam em plasmocitos produtores de anticorpos e em celulas
de memoria, resultando na produo de anticorpos especifcos
contra o antigeno indutor. Apos o inicio da resposta, observa-
se uma Iase de aumento exponencial dos niveis de anticorpos,
seguida por uma Iase denominada plat, na qual os niveis no
se alteram. Segue-se a ultima Iase da resposta primaria, a Iase
de declinio, na qual ocorre uma diminuio progressiva dos
anticorpos especifcos circulantes.
1,2

RBR 50_5.indb 556 21/10/2010 15:46:46
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
557 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
Resposta Secundria
Ao entrar em contato com o antigeno pela segunda vez, ja
existe uma populao de LB capazes de reconhecer esse anti-
geno devido a expanso clonal e celulas de memoria geradas
na resposta primaria. A resposta secundaria diIere da primaria
nos seguintes aspectos: a dose de antigeno necessaria para
induzir a resposta e menor; a Iase de latncia e mais curta e a
Iase exponencial e mais acentuada; a produo de anticorpos
e mais rapida e so atingidos niveis mais elevados; a Iase de
plat e alcanada mais rapidamente e e mais duradoura e a Iase
de declinio e mais lenta e persistente (Figura 4).
1,2,3
A magnitude da resposta secundaria depende tambem do
intervalo de tempo desde o contato inicial com o antigeno. A
resposta sera menor se o intervalo Ior muito curto ou muito
longo. Se Ior muito curto, os anticorpos ainda presentes Ior-
mam complexos Ag/Ac que so rapidamente eliminados; se
Ior muito longo, e possivel que as celulas de memoria tenham
diminuido gradualmente com o tempo, embora a capacidade
para defagrar uma resposta secundaria possa persistir por
meses ou anos. O periodo otimo para a induo de resposta
secundaria e logo apos a queda do nivel de anticorpos da res-
posta primaria abaixo dos limites de deteco.
1,2
Nos dois tipos de resposta, primaria e secundaria, ha a
produo dos isotipos IgM e IgG, porem, na resposta prima-
ria IgM e a principal Ig e a produo de IgG e menor e mais
tardia. Na resposta secundaria, a IgG e a imunoglobulina
predominante. Nas duas respostas, a concentrao de IgM
serica diminui rapidamente de maneira que, apos uma ou duas
semanas, observa-se queda acentuada enquanto a produo de
IgG e persistente.
1,2
Vale a pena enIatizar que os testes imuno-
enzimaticos muito sensiveis podem registrar niveis baixos ou
residuais de IgM por meses em alguns casos.
CARACTERSTICAS DA RESPOSTA
T INDEPENDENTE
Antigenos T independentes podem estimular a produo de
anticorpos na ausncia total ou relativa de LT. Esses antigenos
so usualmente moleculas no proteicas, polimericas, que es-
timulam a produo de Ig de baixa afnidade pertencentes, na
sua maioria, a classe IgM. Como, geralmente, no ha ativao
de LT, no sero geradas as citocinas necessarias para a mu-
dana de classe, maturao de afnidade ou Iormao de LB de
memoria. Raramente na resposta a antigenos T independentes
ocorre mudana para outros isotipos.
1,2,3
Figura 4. Viso esquematica
das Iases primaria e secundaria
da resposta imune adaptativa
humoral. As celulas B virgens
nos tecidos linIoides periIericos
so ativadas a partir do contato
com o antigeno, proliIeram e
diIerenciam-se em celulas secre-
toras de anticorpos e celulas B de
memoria. A resposta secundaria
e mais rapida e ocorre a partir
da ativao das celulas B de
memoria promovendo a produ-
o de maiores quantidades de
anticorpos.
RBR 50_5.indb 557 21/10/2010 15:46:47
Mesquita et al.
558 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
Um exemplo da importncia da resposta a antigenos T
independentes e a imunidade humoral Irente a polissacarideos
bacterianos, um mecanismo decisivo na deIesa do hospedeiro
contra inIeces por bacterias encapsuladas. Por essa razo,
individuos com defcincias congnitas ou adquiridas que
prejudiquem a resposta humoral so especialmente suscetiveis
a inIeces, muitas vezes Iatais, por bacterias encapsuladas.
Outro exemplo de resposta aos antigenos T independentes so
os anticorpos naturais, presentes na circulao de individuos
normais e produzidos aparentemente sem exposio antignica.
Muitos destes anticorpos naturais reconhecem carboidratos
com baixa afnidade e acredita-se que sejam produzidos por
LB peritoneais, isto e, celulas B1, estimuladas por bacterias
que colonizam o trato gastrointestinal, e por LB da zona
marginal dos orgos linIoides. Anticorpos contra antigenos
glicolipidicos A e B do grupo sanguineo so outro exemplo de
anticorpos naturais.
1,3
CLULAS B REGULADORAS (B
REGS
)
O conceito de LB reguladores (B
REGS
) Ioi introduzido por
Bhan e Mizoguchi
11
a partir de estudo com camundongos LB
defcientes (B
-
) cruzados com camundongos que no expressa-
vam TCRu (TCRu
-/-
) e desenvolviam espontaneamente colite
crnica. Os camundongos duplamente aIetados (B
-
/TCRu
-/-
)
apresentaram doena mais precocemente e infamao mais
exacerbada do que animais TCRu
-/-
, mas que tinham LB. De
modo surpreendente Ioi comprovado que, naquele modelo ex-
perimental, era possivel minimizar o eIeito da colite no grupo
B
-
/TCRu
-/-
, pela administrao de imunoglobulinas purifcadas
e de autoanticorpos anticelulas epiteliais colnicas. A melhora
observada Ioi acompanhada de aumento no clearance de ce-
lulas apoptoticas Iavorecido pelos autoanticorpos produzidos
pelos LB
REGS
.
Outros estudos em modelos experimentais comprovaram
a existncia de celulas com capacidade imunomoduladora no
pool de LB que, em um ambiente cronicamente infamado,
se diIerenciam em um Ienotipo com alta expresso de CD1d,
capacidade de produo de IL-10 e habilidade para suprimir
a resposta infamatoria. Os LB
REGS
dependem de interao
antignica e estimulao via molecula CD40L e B7, mas, uma
vez ativadas, produzem IL-10 e TGF- suprimindo a ativao
e diIerenciao de LTCD4

, LTCD8

e celulas NK/T, inibem


a ativao de celulas dendriticas e estimulam a diIerenciao
de LT reguladores. Mediante contato dos LB
REGS
com LT
virgens ha inibio da ativao do LT e da diIerenciao em
TH1 (Figura 5).
12,13

Figura 5. Mecanismos de regulao da resposta imune indu-
zidos por celulas B reguladoras (BREGs). Os mecanismos de
supresso sobre diIerentes alvos celulares so dependentes da
secreo de IL-10 e TGF-.
RBR 50_5.indb 558 21/10/2010 15:46:47
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
559 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
O estudo dos LB
REGS
em modelos animais deixa claro o
papel regulador dessas celulas nas diIerentes enIermidades. A
comprovao da existncia dessas celulas no homem sera de
grande relevncia para a compreenso das doenas autoimunes.
Mais do que entender a diversidade de eIeitos das citocinas
anti-infamatorias que asseguram as Iunes dos LB
REGS
, o seu
estudo reIora as evidncias da produo de autoanticorpos de
modo fsiologico com fnalidade protetora.
11,12,13
SUBTIPOS ESPECIAIS DE
LINFCITOS B EFETORES
Alem do LB convencional (B2) existem outros subtipos de
LB como os B1 e os LB da zona marginal (MZ-B) do bao,
que atuam como verdadeiras sentinelas em sitios anatmicos
especifcos como: cavidade peritoneal, cavidade pleural e
zona periIerica do bao, respectivamente. Estes subtipos
assemelham-se muito aos linIocitos To e aos linIocitos NK/T
por sua localizao em regies especifcas e Iuno eIetora com
a utilizao de receptores altamente conservados, mas capazes
de reconhecer uma variedade limitada de patogenos. Ambos
os subtipos exercem tanto as Iunes de celulas da imunidade
inata como da resposta adaptativa. Por pertenceram aos dois
tipos de resposta, provavelmente essas celulas representam
uma Iorma primitiva e conservada de imunidade.
1,2,14
LINFCITOS B1
Os LB1 constituem uma subpopulao distinta dos LB con-
vencionais (B2). Possuem Iorte capacidade autorrenovadora e
so encontrados principalmente na cavidade pleural, peritoneal
e em menor quantidade no bao. So responsaveis pela pro-
duo da maior parte das IgM naturais e tambem da maioria
dos anticorpos de classe IgM, incluindo anticorpos contra LT,
dsDNA, eritrocitos e anticorpos que reconhecem constituintes
bacterianos comuns. Tem sido sugerido que os LB1 represen-
tam uma reliquia evolutiva originada de uma linhagem primi-
tiva da imunidade inata que se tornou uma celula linIoide do
sistema adaptativo, mas ainda mantem muitas caracteristicas
de uma celula do sistema inato. Os LB1 parecem representar
a primeira linha de deIesa contra inIeces sistmicas por
virus e bacterias e so de Iundamental importncia para o
equilibrio homeostatico do organismo. Produzem anticorpos
polirreativos e de baixa afnidade, importantes para remoo
de celulas envelhecidas e/ou que soIreram estresse celular e
proteo contra o desenvolvimento de doenas autoimunes e
arterosclerose.
15,16

Os LB1 expressam baixos nveis dos marcadores B220/
CD45R, CD19, Mac-1 e IgD de superfcie, altos nveis de IgM
de superfcie e so subdivididos em 2 grupos principais: B1a
e B1b. Os LB1a expressam a molcula CD5 de superfcie em
nveis intermedirios, enquanto os LB1b so CD5
-
e capazes
de diferenciao em clulas com caractersticas mielomono-
cticas com funo e morfologia semelhante ao macrfago.
Foi verificado que a secreo de IL-10 pelos LB1 modula a
atividade fagoctica do macrfago in vitro, e a apresentao de
antgenos na presena de IL-10 induz tolerncia ou diferen-
ciao de LT em clulas supressoras, indicando um possvel
papel imunomodulador dessa populao celular.
Linfcitos B da zona marginal
As principais populaes de LB eIetoras do bao so os LB da
zona marginal (MZ-B) e os LB Ioliculares (FC-B). Os MZ-B
so populaes especializadas de LB localizadas na regio
periIerica ou marginal do bao, regio denominada sinusoide
esplnico. Neste sitio esto localizados tambem os macroIa-
gos da zona marginal que junto com os MZ-B representam a
primeira linha de deIesa rapida, contra antigenos particulados
da corrente sanguinea. No entanto, Ienotipicamente, estes
linIocitos so muito semelhantes aos LB convencionais, sendo
classifcadas tambem no grupo LB2.
14

Os FC-B, localizados nos Ioliculos linIoides, atuam em
um estagio mais avanado da resposta adquirida, gerando LB
de memoria e plasmocitos por meio da resposta humoral T
dependente comentada anteriormente nesta reviso.
14

Os MZ-B, assim como os LB1, possuem um repertorio de
reconhecimento antignico limitado, normalmente autorrea-
tivo. Mas, ainda que autorreativos, eles so tambem polirre-
ativos, com especifcidade importante tanto para remoo de
restos celulares, como para o reconhecimento de antigenos
bacterianos e virais. Outra caracteristica importante destas
celulas e a propriedade que elas tm de gerar as chamadas
respostas humorais T independentes, ou seja, podem responder
avidamente a estimulos antignicos e se diIerenciarem em
celulas secretoras de anticorpos sem a necessidade de auxilio
de LT. Juntos, MZ-B e LB1 Iazem parte das chamadas repostas
de memoria natural, pois geram rapidamente celulas eIetoras
nos estagios iniciais da resposta imune.
14

LINFCITOS T
As celulas pre-T entram no cortex timico pelas arterias e
durante o processo de seleo e maturao migram em di-
reo a medula, de onde saem para a circulao. O processo
RBR 50_5.indb 559 21/10/2010 15:46:47
Mesquita et al.
560 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
de maturao dos LT envolve a expresso de um receptor de
celulas T (TCR) Iuncional e dos co-receptores CD4 e/ou CD8.
1

Os LT so reconhecem antigenos processados, apresentados
por moleculas de MHC na superIicie de uma celula apresenta-
dora de antigeno. O TCR e expresso na membrana dos LT em
associao com um complexo denominado CD3, composto
por cinco diIerentes proteinas da Iamilia das imunoglobuli-
nas. O TCR e responsavel pelo reconhecimento do complexo
peptideo-molecula de MHC, e o CD3, pela sinalizao celular
subsequente.
1
RECEPTOR DE CLULAS T (TCR)
O TCR e Iormado por duas cadeias peptidicas da superIamilia
das imunoglobulinas, com uma regio variavel e uma regio
constante, Iormadas a partir de segmentos gnicos que durante
a maturao dos LT soIrem recombinao de Iorma semelhan-
te a do BCR. Em cerca de 95 dos LT circulantes o TCR e
Iormado pelas cadeias u e . Uma pequena porcentagem de
LT apresenta TCR composto por cadeias e o. As cadeias u
e o so Iormadas pela combinao de trs tipos de segmentos
(V, J e C) e as cadeias e , quatro tipos (V, D, J e C). Ha ~70
diIerentes segmentos Vu, 60 Ju e 1 unico Cu. Para a cadeia ,
ha ~50 V seguidos de dois conjuntos compostos de 1 D, 6-7
J e 1 C. Nas cadeias e o a variabilidade e menor.
17
A grande diversidade de repertorio dos LT maduros e gera-
da pelo processo de recombinao somatica na qual um dado
gene V, entre os diversos possiveis, liga-se a um dado gene J
ou combinao DJ. A diversidade de repertorio potencial dos
LT e algo em torno de 10
16
. A recombinao entre os diIerentes
segmentos e mediada por enzimas expressas apenas durante a
Iase de maturao dos linIocitos.
1,17
MATURAO DOS LINFCITOS T
O processo de maturao dos LT ocorre em etapas sequenciais
que envolvem a recombinao somatica e expresso do TCR,
proliIerao das celulas, expresso dos co-receptores CD4 e
CD8 e seleo positiva e negativa induzida por apresentao
de antigenos proprios por celulas do estroma timico.
17
Inicialmente ocorre o rearranjo dos genes da cadeia do TCR
e, em seguida, da cadeia u. Os timocitos, ou linIocitos imaturos,
comeam a expressar baixos niveis de CD4 e CD8 na superIi-
cie, sendo, portanto, duplo-positivos. Nesta Iase, os timocitos
migram em direo a medula timica e entram em contato com
Ag proprios apresentados pelas celulas epiteliais do estroma ti-
mico. Apenas aqueles que se ligam ao complexo MHC/Ag com
afnidade adequada recebem estimulo para sobreviver (seleo
positiva). Os timocitos cujo TCR no apresenta afnidade pelo
MHC proprio soIrem apoptose pela Ialta de estimulo (morte por
negligncia).
17
A i nterao com moleculas MHC de classe I ou
II determina a diIerenciao do timocito em LT CD8

ou CD4

,
respectivamente. Continuando a maturao, os timocitos u que
sobreviveram a seleo positiva e expressam apenas CD4 ou CD8
entram em contato na medula com celulas dendriticas e macroIa-
gos, celulas apresentadoras de antigenos (APCs) extremamente
efcientes, que apresentam Ag proprios associados ao MHC. Os
timocitos imaturos que interagem com muita afnidade com esses
complexos morrem por apoptose (seleo negativa). As celulas
que sobrevivem tornam-se LT maduros, prontos para deixarem o
timo e exercerem suas Iunes na periIeria. Apenas cerca de 5
das celulas que entram no timo tornam-se LT maduros
17
(Figura 1).
Este processo de educao timica visa garantir que os LT
circulantes sejam tolerantes aos Ag proprios, mas capazes de
reconhecer Ag estranhos ao organismo quando apresentados
pelo MHC proprio. Entretanto, os mecanismos centrais de
tolerncia no so absolutos uma vez que LT autorreativos
podem ser encontrados na periIeria. Entre outros mecanismos
de regulao periIerica, destacam-se diIerentes populaes de
LT reguladores que atuam na periIeria impedindo o desenvol-
vimento de autoimunidade.
17

LT EFETORES
Existem diversos subtipos de LT eIetores. Classicamente os
dois principais subtipos so os auxiliares (Th) e os citotoxicos,
que apresentam um receptor TCR u e as moleculas correcep-
toras, CD4 ou CD8, respectivamente. Os LT CD4 (Th) so
responsaveis por orquestrar outras celulas da resposta imune
na erradicao patogenos e so tambem muito importantes
na ativao dos LB, macroIagos ou mesmo LT CD8. Os LT
CD8 esto envolvidos principalmente nas respostas antivirais
e possuem tambem atividade antitumoral. Ambos os subtipos
apresentam papel muito importante no controle de patogenos
intracelulares. Outros subtipos de LT eIetores, encontrados
especialmente nas barreiras de mucosa e na pele, so os LT
o. Essas celulas so importantes nas respostas imunes contra
antigenos comumente encontrados nesses sitios anatmicos e
representam um elo entre a resposta imune inata e adaptativa
(Figura 6).
18
Linfcitos T CD4 Auxiliares (Th)
Os LTh so subdivididos Iuncionalmente pelo padro de ci-
tocinas que produzem. Durante o estimulo Iornecido por uma
RBR 50_5.indb 560 21/10/2010 15:46:47
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
561 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
APC, um linIocito precursor Th0 pode se tornar um linIocito
Th1, Th2 ou Th17, na dependncia do ambiente de citocinas
presente. Embora morIologicamente indistinguiveis essas
celulas apresentam distintos padres de citocinas secretadas e,
consequentemente, diIerentes respostas eIetoras
19
(Figura 6).
Linfcitos Th1
Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL-2, que induz
proliIerao de LT (incluindo os proprios LTCD4 de maneira
autocrina) e tambem induz a proliIerao e aumenta a capa-
cidade citotoxica dos LT CD8. A outra citocina produzida
em grandes quantidades pelos LTh1 e o INF-, uma citocina
muito importante na ativao de macroIagos inIectados com
patogenos intracelulares como micobacterias, protozoarios e
Iungos, que apresenta tambem um papel relevante na ativao
de LT CD8.
18
Os pacientes com sindrome de imunodefcincia
em que o receptor de INF- esta ausente soIrem de inIeces
graves por micobacterias.
20
Existe um ciclo de retroalimentao
positiva na ao do INF- sobre outros LTh0, induzindo sua
polarizao para a via de diIerenciao Th1 e inibindo a via
Th2.
19
A resposta Th1 e essencial para o controle de patogenos
intracelulares, sendo possivel que contribua para a patognese
de doenas reumaticas autoimunes como artrite reumatoide
(AR) e esclerose multipla (EM). Entretanto, nos ultimos anos,
uma nova subpopulao de LT, os LTh17, tem sido responsa-
bilizada pelo processo fsiopatologico dessas enIermidades.
21

Linfcitos Th2
A segunda populao Th muito importante nas respostas imu-
nes humorais e o LTh2, que produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10,
Iavorecendo a produo de anticorpos.
18
As respostas Th2 esto
associadas com as doenas alergicas e inIeces por helmintos,
uma vez que a IL-4 induz a troca de classe de imunoglobulinas
nos linIocitos B para IgE e a IL-5 induz a produo e ativao
de eosinoflos. De Iorma analoga ao INF-, a IL-4 tambem
promove retroalimentao positiva para a via Th2 e suprime
a via Th1. Em situaes de hipersensibilidade imediata, como
nas doenas alergicas, a terapia visa a dessensibilizao imune
Th2 e induo de respostas Th1 alergeno-especifcas.
18,19
Ja em
doenas sabidamente causadas por LTh1, as citocinas Th2 tm
sido consideradas protetoras, portanto a busca pela alterao
no padro de resposta imune de Th1 para Th2 tem sido muito
estudada, visando a melhora ou o restabelecimento da tole-
rncia imunologica. Entretanto, este paradigma bipolar tem
sido reIormulado recentemente em Iuno do reconhecimento
de novos subtipos de LT, principalmente as celulas Th17.
18,19

Figura 6. Caracteristicas gerais das celulas T com des-
taque para os linIocitos T auxiliares (subtipos TH1 e
TH2), celulas TH17, linIocitos T citoliticos, linIocitos
To e celulas T reguladoras naturais (TREGs) e induzidas
(TR-1 e Th3).
RBR 50_5.indb 561 21/10/2010 15:46:47
Mesquita et al.
562 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
Linfcitos Th17
Os LTh17 representam um novo subtipo de LT eIetores im-
portantes na proteo contra inIeco por microorganismos
extracelulares. Foram originalmente descritos em modelos
experimentais de doenas autoimunes como enceIalite autoi-
mune e artrite induzida por colageno, que antes se acreditava
serem mediadas predominantemente por celulas Th1. Esta
nova via de diIerenciao Th comeou a ser elucidada com a
descoberta da citocina IL-23 que, juntamente com IL-1 e IL-
6, pode levar ao desenvolvimento de doenas autoimunes em
modelos murinos por seu importante papel pro-infamatorio
e indutor da diIerenciao e ativao de LTh17.
21
Os LTh17
produzem citocinas IL-22, IL-26 e citocinas da Iamilia IL-17.
As citocinas da Iamilia IL-17 so potentes indutoras da infa-
mao, induzindo a infltrao celular e produo de outras
citocinas pro-infamatorias.
21,22
A produo desregulada de IL-17 esta associada a varias
condies autoimunes, como: esclerose multipla, doena intes-
tinal infamatoria, psoriase e lupus. Em pacientes com artrite
reumatoide, niveis aumentados de IL-17 Ioram encontrados
na sinovia, onde atua como um importante Iator na ativao
dos osteoclastos e reabsoro ossea.
21,22

A via de diIerenciao Th17 e antagonizada pelas citocinas
Th1 e Th2 e, em alguns modelos experimentais de autoimu-
nidade causada por LTh17, as citocinas Th1 e Th2 tm se
mostrado protetoras. A exata compreenso dos mecanismos
de polarizao Th em humanos e Iundamental para um melhor
entendimento dos mecanismos fsiopatologicos das doenas
infamatorias crnicas e para o possivel desenvolvimento de
Iormas mais efcazes de imunoterapia.
21
LT CITOTXICOS (CD8)
Os LT CD8 reconhecem antigenos intracitoplasmaticos apre-
sentados por moleculas MHC de classe I, que so expressas
por praticamente todas as celulas nucleadas. Celulas inIectadas
por virus e celulas tumorais normalmente so reconhecidas
pelos LT CD8.
18
Apos adeso as celulas alvo apresentando
um antigeno associado ao MHC e coestimulo adequado, os
LT CD8 proliIeram e, em um encontro subsequente, podem
eliminar por citotoxicidade qualquer celula que apresente esse
antigeno especifco, independente da presena de moleculas
coestimulatorias. Os LT CD8 induzem a via de morte celular
programada (apoptose) na celula alvo pela ao de perIorinas
e granzimas e tambem podem levar a apoptose pela expresso
do receptor Fas L (CD95) que interage com a molecula Fas
nas celulas alvo.
18

LT o
Uma pequena populao de LT periIericos possui TCR com
diversidade limitada, composto por cadeias o. Essas celulas
so comumente encontradas nas primeiras linhas de deIesa do
organismo, como as barreiras mucosas e a pele, onde atuam
como verdadeiras sentinelas de reconhecimento de padres
moleculares, reconhecendo e apresentando antigenos, respon-
dendo a eles e contribuindo tambem para ativao e proliIera-
o de celulas do sistema imune.
23
Essas celulas diIerem dos
LT u, pois seu TCR pode reconhecer antigenos mesmo na
ausncia de apresentao pela molecula de MHC, sendo ento
consideradas verdadeiras sentinelas do organismo.
23,24
Os LT
o apresentam tambem memoria imunologica, respondendo
mais vigorosamente em um segundo encontro antignico. Os
LT o exercem suas Iunes eIetoras de maneiras variadas,
podendo, por exemplo, apresentar citotoxicidade (caracteristica
primaria de LTCD8). Estudos teraputicos tm explorado esta
caracteristica citotoxica contra antigenos tumorais. Os LTo
exercem tambem Iuno auxiliadora liberando citocinas como
INF- (Th1) ou IL-4 (Th2), podendo inclusive atuar como
APCs efcientes, pois possuem alta capacidade de apresentar
antigenos aos LTu, mediando sua ativao e proliIerao. Os
LTo so tambem capazes de ativar celulas dendriticas e LB,
ampliando assim tanto a resposta imune celular como humoral.
Os LTo trazem a tona a discusso de um dos dogmas
contemporneos da imunologia, a diviso do sistema imune
em sistema inato e adaptativo. O sistema imune inato responde
rapidamente ao reconhecer padres moleculares derivados de
patogenos e e capaz de induzir repostas imunes adaptativas
pela liberao de citocinas e apresentao de antigenos. Em
contraste, a reposta adaptativa age lentamente em um encontro
antignico inicial, mas desenvolve memoria imunologica e
responde rapida e vigorosamente em um encontro subsequente
(Figura 4). Os LTo podem ser incluidos em ambos os braos
da resposta imune, uma vez que exercem tanto as Iunes de
celulas da imunidade inata como da resposta adaptativa. Sua
participao nos dois tipos de resposta sugere que essas celulas
representam uma Iorma primitiva e conservada de imunidade.
23

LT REGULADORES
Varias evidncias demonstram a importncia das diIerentes
populaes de LT reguladores na manuteno da autotolerncia
imunologica e no controle das respostas autoimunes. Assim,
ha grande interesse no estudo dessas celulas e de sua potencial
aplicao no tratamento das doenas autoimunes.
25

RBR 50_5.indb 562 21/10/2010 15:46:47
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
563 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
As celulas com Iuno imunorreguladora apresentam como
caracteristica basica a capacidade de produo de citocinas
imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-. Atuam em
uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados
a assegurar a modulao das respostas imunologicas Irente
aos diversos antigenos provenientes de agentes inIecciosos,
tumores, aloantigenos, autoantigenos e alergenos. Entre os
LT com Iuno reguladora esto os LT reguladores de ocor-
rncia natural (T
REGS
CD4

CD25

), descritos por Sakaguchi


et al (1995),
26
os LT
R1
que produzem IL-10 e suprimem o
desenvolvimento de algumas respostas de LT in vivo, e os
LTh3, capazes de impedir o desenvolvimento de enIermida-
des autoimunes mediante a produo de TGF- (Figura 6)
(27)
. Outros LT com Iuno reguladora so os LT o, celulas
CD8

Qa-1

, os LT CD8

CD28
-
(CD8

T
R
), as celulas NK/T e
os LT duplo-negativos.
23,28,29

LT REGULADORES DE OCORRNCIA
NATURAL - TREGS

As celulas T
REGS
representam 5 a 10 do total de LT CD4

no
sangue periIerico, podendo tambem ser isoladas diretamente
do timo. As T
REGS
presentes no timo so celulas naive que,
quando saem para a periIeria, se tornam ativadas, adquirindo
Ienotipo de memoria.
25
As T
REGS
apresentam altos niveis de CD25 (CD25
HIGH
ou
CD25
BRIGHT
) e expressam CD45RO, CD62L, CD122, HLA-DR,
CD69, CD71 e o receptor para TNF u induzido por glicocor-
ticoides (GITR) entre outros. Expressam tambem o Iator de
transcrio Foxp3, encontrado predominantemente nas T
REGS
timicas e periIericas, que parece ter grande importncia no
desenvolvimento e Iuno das T
REGS
tanto em camundongos
quanto em humanos.
25
Pacientes com mutao no gene FOXP3
apresentam a sindrome denominada IPEX (Desregulao imune,
Poliendocrinopatia, Enteropatia, Sindrome ligada ao X), um
disturbio autoimune que aIeta multiplos orgos com desenvolvi-
mento de alergia e doena infamatoria intestinal. Aparentemente
esses pacientes tm comprometimento no desenvolvimento das
T
REGS
e consequente deIeito na Iuno supressora, levando a um
estado de hiperativao de LT, que se tornam reativos contra
autoantigenos, bacterias comensais do intestino ou antigenos
ambientais inocuos, desenvolvendo poliendocrinopatia autoimu-
ne, doena infamatoria intestinal ou alergia, respectivamente.
30

Ha interesse no estudo dos LT reguladores por sua Iuno
chave na manuteno dos mecanismos de autotolerncia e regu-
lao da resposta imune. Alem dos disturbios autoimunes asso-
ciados a ausncia/defcincia de sua Iuno, existe interesse no
seu estudo em situaes de exacerbao da resposta imunitaria
como nos transplantes, na doena do enxerto versus hospedeiro
(GVHD), nos processos alergicos e outras condies. Nessas
situaes, uma abordagem teraputica seria estimular o numero
e a Iuno dessas celulas a partir da administrao de Iarmacos,
citocinas, moleculas coestimulatorias ou outros elementos que
potencialmente atinjam esta fnalidade.
25

Linfcitos T Reguladores Duplo Negativos
A maioria dos LTCD3 TCR expressam tambem molecu-
las CD4 ou CD8. Entretanto, uma nova subpopulao de LT
reguladores com receptor TCR mas CD4
-
CD8
-
Ioi descrita
por Strober et al, em 1989.
29
Os LT

duplo-negativos naturais
periIericos com atividade supressora, denominados celulas
T
REG
DN constituem uma subpopulao de celulas presentes
em tecidos linIoides e no linIoides. Existem em pequeno nu-
mero, representando 1 - 2 dos LT periIericos em humanos,
podendo estar aumentados em algumas doenas autoimunes.
As T
REG
DN produzem predominantemente INF-, TNF- e
pequena quantidade de TGF- e so capazes de suprimir a
reposta imune alognica e xenognica mediada por LT CD4
e CD8, assim como a resposta a antigenos proprios.
29,31

O estimulo dos LT
REG
DN por antigenos especifcos atraves
do TCR e importante para o desenvolvimento da atividade
reguladora. Os LT
REG
DN so capazes de adquirir alopeptideos
a partir de complexos peptideo-MHC de APCs e apresentar
esses peptideos na sua superIicie. Essa apresentao permite
a interao especifca dos LT
REG
DN com LT eIetores reativos
ao aloantigeno, que apos esse contato progridem para morte
celular.
32
Similarmente aos LT
REGs
CD4CD25, a supresso
pelos LT
REG
DN tambem requer o contato celula-celula.
Na sindrome linIoproliIerativa autoimune (ALPS) tipo Ia,
os pacientes tm um acumulo de LT CD3TCRu

DN na pe-
riIeria como resultado de um deIeito de apoptose. Acredita-se
que o aumento do numero de celulas DN nesses casos se deva
a perda das moleculas CD4 e CD8 pelos LT senescentes que
Ialham em morrer por apoptose.
32
Neste caso especifco no
ha evidncia de que essas celulas tenham atividade reguladora.
Dados recentes indicam que os LT
REG
DN podem estar
aumentados em algumas doenas autoimunes, talvez como
uma tentativa de controlar as celulas eIetoras. A completa
caracterizao dos LT
REG
DN humanos podera ter implicaes
importantes no entendimento e tratamento de doenas autoi-
munes e na rejeio de transplantes.
32

Linfcitos T Reguladores CD8+CD28-
As celulas caracterizadas imunoIenotipicamente como
CD8

CD28
-
reconhecem especifcamente antigenos expressos
RBR 50_5.indb 563 21/10/2010 15:46:48
Mesquita et al.
564 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
principalmente por APCs em associao ao MHC de classe I,
mas no so ativadas por carecerem do receptor CD28. Ao
inves, suprimem a resposta proliIerativa de LTCD4 alo-
reativas nas imediaes. Este eIeito supressor no e mediado
por citocinas, mas requer a interao celula-celula entre LTh
CD4, LT supressores CD8

CD28
-
e APCs apresentando an-
tigenos alogeneicos.
33

O mecanismo de ao das celulas reguladoras CD8

CD28
-

no esta completamente esclarecido e poucos estudos tm
caracterizado a Iuno dessas celulas regulatorias in vitro.
Clulas NK/T
Praticamente todas as celulas que expressam TCRu so restritas
ao MHC, ou seja, reconhecem o antigeno apenas em associao
a moleculas do MHC proprio, e expressam co-receptores CD4
ou CD8. Uma pequena populao de LT expressa marcadores
encontrados em celulas NK e so conhecidas como celulas
NK/T, que parecem tambem ter papel importante na regulao
da resposta imune. As celulas NK/T apresentam expresso de
TCR com cadeias u de diversidade limitada. Esse TCR reconhe-
ce lipideos ligados a moleculas no-polimorfcas, denominadas
CD1 e semelhantes ao MHC da classe I.
34

As celulas NK/T parecem surgir do mesmo precursor que
origina LT convencionais, mas so selecionadas positivamente
apos interaes de alta avidez com glicolipideos associados a
moleculas CD1d expressas por celulas epiteliais ou medulares
do tecido timico.
35

Apesar do repertorio limitado, as celulas NK/T apresentam
duas estrategias diIerentes no reconhecimento de patogenos.
A primeira, observada no reconhecimento de bacterias Gram-
negativas, ocorre pela sinalizao de receptores do tipo Toll
(TLR) pelo LPS. A segunda ocorre pelo reconhecimento espe-
cifco de glicosilceramidas presentes na parede celular bacte-
riana, apresentadas por CD1d. Essa ultima via de sinalizao
assegura o reconhecimento de patogenos que no apresentam
ligantes para TLRs em sua parede celular.
36

Devido ao reconhecimento de glicolipidios conservados,
tanto endogenos (iGbeta3) quanto exogenos, essas celulas
esto envolvidas em respostas alergicas, infamatorias, tumo-
rais e na autoimunidade, alem de participarem da regulao
da resposta imune.
36

APRESENTAO DE ANTGENOS
E ATIVAO DE LT
A apresentao de antigenos aos LT inicia-se com o processa-
mento antignico pelas APCs. O processamento consiste na
captura do antigeno, sua degradao proteolitica a Iragmentos
menores, transporte e acomodao dos peptideos antignicos
na Ienda das moleculas do MHC e fnalmente na transposio
do complexo MHC-peptideo para a superIicie celular para
reconhecimento pelo TCR. Os LT reconhecem o complexo
MHC-peptideo via TCR, independente do compartimento
celular onde esse antigeno Ioi captado.
37

Normalmente os antigenos exogenos, Iagocitados ou en-
docitados, so acomodados em moleculas de MHC classe II,
que interagem com o TCR e o co-receptor CD4 na superIicie
celular de LT.
1

No processamento de antigenos intracelulares, moleculas
proteicas do citosol, como por exemplo os antigenos virais, so
integradas a proteina ubiquitina e direcionadas para o proteas-
somo, uma unidade catalitica capaz de converter os antigenos
citosolicos em peptideos. Os peptidos assim produzidos so
conduzidos para o reticulo endoplasmatico e associados as
moleculas de MHC I. Os complexos MHC I e peptideo so
transportados para a superIicie celular para posterior apresen-
tao aos LT CD8
38.

Para que ocorra a ativao dos LT, apos o reconhecimento
do peptideo pelo TCR, ha necessidade de um segundo sinal,
que e mediado pela interao de varias outras moleculas coes-
timulatorias presentes na superIicie do LT e da APC. Por sua
importncia na regulao da resposta imune, destacamos as mo-
leculas coestimuladoras participantes da interao CD28-CD80
ou CD28-CD86, que resulta em sinais estimuladores, e da inte-
rao CD28-CTLA4, que promove sinalizao inibitoria.
(39,40)

CONSIDERAES FINAIS
Existem diIerentes populaes de celulas B maduras, que
podem ser encontradas em diIerentes sitios anatmicos, com
Iunes muitas vezes diversifcadas. As celulas B-1 e MZ-B
parecem ser pre-selecionadas para reagirem a antigenos capa-
zes de gerar respostas T independentes, atuando como celulas
B de memoria inata. As celulas B Ioliculares atuam como
percussoras das repostas imunes T dependentes e podem soIrer
adaptaes celulares e moleculares em resposta ao estimulo
antignico. Como resultado, temos as repostas mediadas por
plasmocitos maduros de vida longa capazes de sintetizar uma
quantidade substancial de anticorpos de alta avidez por varios
anos. Estas respostas T dependentes tambem elaboram um
compartimento de celulas B de memoria no secretoras de anti-
corpos, que responde vigorosamente a reexposio antignica.
As celulas T tm como uma de suas principais caracteristi-
cas a atividade eIetora auxiliar na ativao de outros subtipos
celulares, principalmente via secreo de citocinas e ao
RBR 50_5.indb 564 21/10/2010 15:46:48
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
565 Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
eIetora direta sobre celulas alvo, cujos exemplos emblemati-
cos so os LT CD8 citotoxicos. Varias subpopulaes de LT,
classifcadas principalmente pelo padro de citocinas secretado,
vm sendo descritas. Os principais subtipos eIetores so os
LTh1 (secretor de INF- e IL-2), LTh2 (secretor de IL-4,IL-10
e IL-13) e LTh17 (secretor de IL-17, IL-21 e IL-22). Outras
subpopulaes como os linIocitos NKT e LTo representam
populaes muito heterogneas quanto a sua capacidade
Iuncional, atuando ora como eIetoras, ora como reguladoras. LT
reguladores so Iundamentais no controle de praticamente todas
as respostas imunes, atuando sobre todos os subtipos celulares da
imunidade inata e adaptativa. As T
REGS
naturais originadas no timo
e as populaes de LT reguladoras induzidas na periIeria, incluin-
do as celulas CD8

Qa-1

, LT CD8

CD28
-
e LT duplo-negativas,
Iazem parte deste diverso pool de linIocitos imunomoduladores.
No somente os LT podem exercer imunoregulao, mas
muitas vezes durante uma reposta eIetora as celulas B podem
se comportar tanto como celulas eIetoras ativas quanto como
celulas imunomoduladoras, denominadas B
REGS
. Estas ultimas
so capazes de controlar a magnitude da resposta humoral e
celular, trazendo de volta a homeostase imune e auxiliando na
manuteno da tolerncia periIerica.
Assim, compartimentos distintos de celulas T e B antigeno-
especifcas podem ser recrutados na resposta eIetora apos um
estimulo local ou sistmico. Os eventos moleculares necessa-
rios para seu desenvolvimento, seleo, migrao e ativao
ainda esto sendo investigados e a compreenso destas vias
permitira no Iuturo a manipulao especifca de vias eIetoras
celulares e humorais, Iacilitando a imunidade a microorganis-
mos e prevenindo doenas.
RBR 50_5.indb 565 21/10/2010 15:46:48
Molecular and cellular aspects of innate immunity Mesquita et al.
579 578 Bras J Rheumatol 2010;50(5):552-80 Bras J Rheumatol 2010;50(5):552-80
The action mechanism of the CD8
+
CD28
-
regulatory cells is
not completely elucidated and few studies have characterized
the function of these regulatory cells "# $"%&'.
NK/T CELLS
Practically all cells that express uTCR are MCH-restricted,
that is, they recognize the antigen only in association with
selI-MHC molecules and express the co-receptors CD4 or
CD8. A small population oI TL express markers Iound in NK
cells and are known as NK/T cells, which also seem to have
an important role in the regulation oI the immune response.
The NK/T cells present expression oI TCR with u chains with
limited diversity. This TCR recognizes lipids bound to non-
polymorphic molecules, called CD1, which are similar to the
MHC class I.
34
The NK/T cells seem to arise Irom the same precursor that
originates conventional TL, but are positively selected aIter
high-avidity interactions with glycolipids associated with
CD1d molecules expressed by the epithelial or medullary cells
oI the thymic tissue.
!"
In spite oI the limited repertoire, the NK/T cells present two
diIIerent strategies to recognize pathogens. The frst, observed
in the recognition oI Gram-negative bacteria, occurs through
the signaling oI Toll type receptors (TLR) by the LPS. The
second occurs through the specifc recognition oI glycosyl
ceramides present on the bacterial cell wall, presented by
CD1d. The last signaling pathway guarantees the recognition oI
pathogens that do not present ligands Ior TLR on the cell wall.
!#
Due to the recognition oI conserved glycolipids, both en-
dogenous (iGbeta3) and exogenous, these cells are involved
in allergic, infammatory and tumor responses, as well as in
autoimmunity, in addition to participating in the regulation oI
the immune response.
!#
PRESENTATION OF ANTIGENS
AND TL ACTIVATION
The presentation oI antigens to the TL starts with the antigen
processing by the APC. The processing consists in the capture
oI the antigen, its proteolytic degradation to smaller Iragments,
transportation and accommodation oI the antigenic peptides in
the MHC molecule groove and fnally its transposition Irom
the MHC-peptide complex to the cell surIace, Ior recognition
by the TCR. The TL recognize the MHC-peptide complex
via TCR, regardless oI the cell compartment Irom where this
antigen was obtained.
!$
Normally, the exogenous antigens, phagocyted or en-
docyted, are accommodated in MHC molecules class II,
which interact with the TCR and the CD4 co-receptor on the
TL surIace.
1

During the processing oI intracellular antigens, protein
molecules oI cytosol, such as Ior instance the viral anti-
gens, are integrated to the ubiquitin protein and directed to
the proteasome, a catalytic unit capable oI converting the
cytosolic antigens in peptides. The peptides thus produced
are conducted to the endoplasmic reticulum and associated
with the MHC I molecules. The MHC I-peptide complexes
are transported to the cell surIace Ior posterior presentation
to the CD8
&
T cells.
38
For the activation oI the TL to occur, aIter the recognition
oI the peptide by the TCR, a second signal is necessary, which
is mediated by the interaction oI several other co-stimulatory
molecules present on the surIace oI the TL and the APC. Due
to its importance in the regulation oI the immune response, it is
worth mentioning the co-stimulatory molecules that participate
in the CD28-CD80 or CD28-CD86 interaction, which results
in stimulation signals and the CD28-CTLA4 interaction, which
promotes inhibitory signaling.
39,40
FINAL CONSIDERATIONS
There are diIIerent populations oI mature B cells that can
be Iound in diIIerent anatomic sites, which very oIten pre-
sent diversifed Iunctions. The B-1 and MZ-B cells seem
to be pre-selected to react to antigens capable oI generating
T-independent responses, acting as innate-memory B cells. The
Iollicular B cells act as precursors oI the T-dependent immune
responses and can undergo cell and molecular adaptations in
response to antigen stimulation. As a result, there are responses
mediated by long-lived mature plasmocytes, capable oI syn-
thesizing a substantial amount oI antibodies that remain avid
Ior several years. These T-dependent responses also create a
B-cell memory compartment that does not secrete antibodies
but responds vigorously to antigenic re-exposure.
The T cells have as one oI their main characteristics,
the auxiliary eIIector activity in the activation oI other cell
subtypes, mainly through the secretion oI cytokines and the
direct eIIector action on target cells, oI which representative
examples are the cytotoxic CD8 TL. Several subpopulations
oI TL, classifed mainly by the pattern oI secreted cytokines,
have been described. The main eIIector subtypes are the Th1
lymphocytes (secretes INF- and IL-2), Th2 lymphocytes (se-
cretes IL-4,IL-10 and IL-13) and Th17 lymphocytes (secretes
IL-17, IL-21 and IL-22). Other subpopulations such as NKT
REFERNCIAS
REFERENCES
1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular
Immunology, 6
'
ed, Editora Saunders 2007.
2. Janeway CA, Travers P, Walport Mark, Shlomchik M. Imunobiologia
O sistema imune na saude e na doena, 5 ed, Editora Artmed, 2002.
3. Rudin CM, Thompson CB. B-Cell Development and Maturation.
Seminar in Oncology 1998; 25(4):435-46.
4. Van Zelm M, Reisli I, Van der Burg M, Castao D, Van Noesel
CJM, Van Tol MJD (% )*. An antibody defciency syndrome due to
mutations in the CD19 gene. N. England J Med 2006; 354:1901-12.
5. Laszlo M, Notarangelo LD. Immunological and genetic bases oI
new primary immunodefciencies. Nature Rev Immunology 2007;
7:851-61.
6. Van Lochem EG, Van der Velden VHJ, Wind HK, Te Marvelde
JG, Westerdaal NAC, Van Dongen JJM. Immunophenotypic
DiIIerentiation Patterns oI Normal Hematopoiesis in Human
Bone Marrow: ReIerence Patterns Ior Age-Related Changes And
Disease-Induced ShiIts. Cytometry Part B (Clinical Cytometry)
2004; 60B:1-13.
7. McHeyzer-Williams MG: B cells as eIIectors. Curr Opin Immunol
2003; 15(3):354-61.
8. Gray D, Gray M, Barr T. Innate responses oI B cells. Eur J Immunol
2007; 37(12):3304-10.
9. Wen L, Roberts SJ, Viney JL, Wong FS, Mallick C, Findly RC.
Immunoglobulin synthesis and generalized autoimmunity in
mice congenitally defcient in alpha beta() T cells. Nature 1994;
369:654-8.
10. Peng SL, Madaio MP, Hughes DP, Crispe IN, Owen MJ, Wen L.
Murine lupus in the absence oI alpha beta T cells. J Immunol 1996;
156:4041-9.
11. Mizoguchi A, Bhan AK. A case Ior regulatory B cells. J Immunol
2006; 176(2):705-10.
12. Mauri C, Ehrenstein MR. The short` history oI regulatory B cells.
Trends Immunol 2008; 29(1):34-40.
13. Mizoguchi A, Mizoguchi E, Smith RN, PreIIer FI, Bhan AK.
Suppressive role oI B cells in chronic colitis oI T cell receptor alpha
mutant mice. J Exp Med 1997; 186(10):1749-56.
14. Allman D, Pillai S. Peripheral B cell subsets. Curr Opin Immunol
2008; 20(2):149-57.
15. Hardy RR: B-1 B cell development. J Immunol 2006; 177(5):2749-
54.
16. Duan B, Morel L. Role oI B-1a cells in autoimmunity. Autoimmun
Rev 2006; 5(6):403-8.
17. Stutman O. Intrathymic and extrathymic T cell maturation. Immunol
Rev 1978; 42:138-84.
18. Parkin J, Cohen B. An overview oI the immune system. Lancet
2001; 357: 1777-89.
19. Bradley LM. Migration and T-lymphocyte eIIector Iunction. Curr
Opin Immunol 2003; 15(3):343-8.
20. Tuerlinckx D, Vermylen C, Brichard B, Ninane J, Cornu G.
Disseminated Mycobacterium avium inIection in a child with
decreased tumour necrosis Iactor production. Eur J Pediatr 1997;
156(3):204-6.
21. Mesquita Jr. D, Cruvinel WM, Cmara NOS, Kallas EG, Andrade
LEC. Autoimmune diseases in the TH17 era. Braz J Med Biol Res
2009; 42(6):476-486.
22. Chen Z, Tato CM, Muul L, Laurence A, O`Shea JJ. Distinct
Regulation oI Interleukin-17 in Human T Helper Lymphocytes.
Arthritis & Rheumatism 2007; 56(9):2936-46.
23. Modlin RL, Sieling PA. Now Presenting: T o Cells. Science 2005;
309:252-3.
24. Holtmeier W, Kabelitz D. Gammadelta T cells link innate and
adaptive immune responses. Chem Immunol Allergy 2005; 86:151-
83.
25. Cruvinel WM, Mesquita Jr. D, Araujo JAP, Salmazi KC, Kallas EG,
Andrade LEC. Natural Regulatory T cells in Rheumatic Diseases.
Rev Bras Reumatol 2008; 48(6):342-355.
26. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic
selI-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2
receptor alpha-chains (CD25). Breakdown oI a single mechanism
oI selI-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol
1995; 155(3):1151-64.
27. Jiang H, Chess L. An integrated view oI suppressor T cell subsets in
immunoregulation. J Clin Invest 2004; 114(9):1198-208.
28. 28. Lu L, Werneck MBF, Cantor H. The immunoregulatory eIIects
oI Qa-1 Immunological Reviews 2006; 212:51-9.
lymphocytes and o TL represent very heterogeneous populations
regarding their Iunctional capacity, sometimes acting as eIIectors and
sometimes as regulatory lymphocytes. Regulatory lymphocytes are
crucial Ior the control oI practically all immune responses, acting
on all cell subtypes oI the innate and adaptive immunity.
The natural T
REGS
originated in the thymus and the populations
oI regulatory TL induced in the periphery, including the CD8
&
Qa-1
&
,
TL CD8
&
CD28
-
and TL double-negative cells, are part oI this pool
oI immunomodulating lymphocytes.
Not only the TL can exercise immunoregulation, but many times,
during an eIIector response, the B cells can behave as both active
eIIector cells and immunomodulating cells, called B
REGS
. The latter
are capable oI controlling the magnitude oI the humoral and cell
response, bringing back the immune homeostasis and helping the
maintenance oI peripheral tolerance.
Hence, distinct compartments oI antigen-specifc T and B cells
can be recruited in the eIIector response aIter a local or systemic
stimulation. The molecular events necessary Ior their development,
selection, migration and activation are still being investigated and the
understanding oI these pathways will allow, in the Iuture, the specifc
manipulation oI the cell and humoral eIIector pathways, Iacilitating
the immunity against microorganisms and preventing diseases.
Mesquita et al.
580 Bras J Rheumatol 2010;50(5):552-80
29. Sttrober S, Dejbachsh-Jones S, Van Vlasselaer P, Duwe G, Salimi S,
Allison JP . Cloned natural supressor cell lines express CD3 CD4-
CD8- surIace phenotype and the alpha, beta heterodimer oI the T
cell antigen receptor. J Immunol 1989; 143:1118-22.
30. Levings MK, Sangregorio R, Sartirana C, Moschin AL, Battaglia
M, Orban PC (% )*. Human CD25CD4 T suppressor cell clones
produce transIorming growth Iactor beta, but not interleukin 10,
and are distinct Irom type 1 T regulatory cells. J Exp Med 2002;
196(10):1335-46.
31. Murison JG, Quaratino S, Londei M. Phenotypic and Iunctional
heterogeneity oI double negative (CD4-CD8-) alpha beta TcR T
cell clones. Curr Top Microbiol Immunol 1991; 173:215-20.
32. Wang R, Wang-Zhu Y, Grey H. Interactions between double positive
thymocytes and high aIfnity ligands presented by cortical epithelial
cells generate double negative thymocytes with T cell regulatory
activity. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:2181-6.
33. Ben-David H, Sharabi A, Dayan M, Sela M, Mozes E. The role oI
CD8CD28- regulatory cells in suppressing myasthenia gravis
associated responses by dual altered peptide ligand PNAS 2007;
104(44):17459-64.
34. GodIrey DI, Berzins SP. Control points in NKT-cell development.
Nature Rev. Immunol 2007; 7:505-18.
35. MacDonald HR. Development and Iunction oI natural killer 1
T-cells. Biochem Soc Trans 1997; 25(2):696-9.
36. Yokoyama WM. Betting on NKT and NK cells. Immunity 2004;
20(4):363-5.
37. Granucci F, Zanoni I, Ricciardi-Castagnoli P. Central role oI dendritic
cells in the regulation and deregulation oI immune responses. Cell
Mol LiIe Sci 2008; 65:1683-97.
38. Cruz PD Jr, Bergstresser PR. Antigen processing and presentation
by epidermal Langerhans cells. Induction oI immunity or
unresponsiveness. Dermatol Clin 1990; 8(4):633-47.
39. Shortman K, Wu L, Sss G, Kronin V, Winkel K, Saunders D (% )*.
Dendritic cells and T lymphocytes: developmental and Iunctional
interactions. Ciba Found Symp 1997; 204:130-8.
40. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ (%
)*. Immunobiology oI dendritic cells. Annu Rev Immunol 2000;
18:767-811.

Das könnte Ihnen auch gefallen