Anomalas Cromosmicas

Los cromosomas son macromolculas de ADN siendo una forma fsicamente

organizada de ADN encontrndose en los ncleos de las clulas eucariotas. El
cromosoma nace fundamentalmente de la interaccin entre el ADN, las histonas y
las protenas no histonas. Los cromosomas eucariticos son molculas muy largas
de ADN doble hlice que se pueden encontrar desde estado relajados o poco
compactados como en los ncleos de las clulas en interface hasta en estados
altamente compactados como sucede en la interface mittica. Actan como
mensajeros de la herencia, se encuentran en pares por lo que la informacin
contenida en cada cromosoma est duplicada en otro cromosoma idntico en
tamao y morfologa (cromosomas homlogos).
-Composicin qumica del cromosoma:
ADN: Genes, elementos regulatorios, otras secuencias nucleotidicas
ARN: poco
Protenas: Histonas y no histonas
Los cromosomas pueden encontrarse de dos maneras en las clulas: De manera
COMPACTA ( CROMOSOMAS) o NO COMPACTA ( CROMATINA).
Cromatina: No es ms que la asociacin del ADN con las protenas (histonas y no
histonas). La cromatina se clasifica en heterocromatina y eucromatina.
-Eucromatina: Es la cromatina fina, distendida que se encuentra en estado
descondensado y que es genticamente activa. Sus caracterstica es que es fina,
descondensada, es activa ( porque si se transcribe), se replica de manera
temprana, tiene alto contenido de bases nitrogenadas ( Guanina, Citocina), se tie
dbilmente ( forma las bandas blancas del cromosoma)

-Heterocromatina: Es la cromatina que permanece condensada formando lo que
se llama cromocentros o falsos nuclolos. Esta es inactiva porque no se
transcribe, es de replicacin tarda, tiene un alto contenido de bases nitrogenadas
Adenina y Tiamina, altamenta condensada y se tie fuertemente (forma las
bandas negras del cromosoma). Hay dos tipos de heterocromatina:
1)Heterocromatina Constitutiva: Es aquella que permanece condensada en todos
los tipos celulares y en todo momento del desarrollo, se localiza en regiones
centromericas.
2)Heterocromatina Facultativa: Es aquella que tiene la facultad o la capacidad de
transformarse en otro tipo de cromatina (eucromatina) es decir que dependiendo si
el ADN necesita replicarse se transforma en eucromatina. La heterocromatina
facultativa se encuentra condensada en algunos tipos celulares y en algunos
momentos del desarrollo es decir que si el ADN necesita replicarse se
descondensa y se transforma en eucromatina sino se mantiene condensado y no
se replica.
Diferencias:
Eucromatina Heterocromatina
Menos condensadas Condensadas
Se tien dbilmente (bandas blancas) Se tien fuertemente(bandas negras)
Genticamente Activa Genticamente inactiva
Copia nica de secuencias de ADN
Bases nitrogenadas ( GC ) Bases nitrogenadas ( AT)
Replicacin temprana Replicacin tarda

La cromatina a medida de que van avanzando las fases de la mitosis se va
condensando y se transforma en un cromosoma, de manera de que la cromatina y
el cromosoma son dos estados morfolgicos diferentes pero que corresponden a
la misma entidad celular. Cuando hablamos de cromatina hablamos de ncleo en
interface, cuando hablamos de cromosoma hablamos de un ncleo que ya ha
entrado en divisin celular
-Como se organiza el ADN para llegar a formar un cromosoma?
Niveles de empaquetamiento:
1) Cromatina: ADN + Protenas
2) Nucleosoma: Constituido por un octamero de histonas ( 8 moleculas de
histonas: 2 de la histona h2a, 2 de la histona h2b, 2 de la histona h3 y 2 de la
histona h4) alrededor de este octamero de histonas se enrrollaran 140 pares de
bases de ADN. Los nucleosomas se unen a otros por medio de un ADN enlazador
que tiene 60 pares de bases.
3) Solenoide: Es la unin de 6 a 8 nucleosomas, es una estructura compleja con
mayor grado de compactacin.
4) Los solenoides se compactan sobre si mismos formando azas de cromatina que
se unen a un esqueleto de protenas no histonas formando el cromosoma mittico.
LA HISTONA H1 (QUE NO FORMA PARTE DEL NUCLEOSOMA) HACE UNA
ESPECIE DE SELLO PARA DARLE ESTABILIDAD AL CENTRO
NUCLEOSOMICO.





-Estructura de un cromosoma:
Cromatidas: Cada brazo tiene 2 cromatidas, estos brazos se dividen en brazos
cortos designados con la letra P y brazos largos designados con la letra Q.
Telmeros: Extremos del cromosoma.
Centromero: Centro del cromosoma, dependiendo de donde se ubique puede
dividir los brazos del cromosoma en igual tamao o diferentes tamaos.

Segn la ubicacin del centrmero:
Metacentricos: Centrmero en el centro
Submetacentricos: Un poco alejado del centro presentando brazos de diferentes
tamaos.
Acrocentricos (Subtelocentricos): Tienen el centromero en casi posicin terminal,
estos son 13, 14, 15, 21, 22. Estos cromosomas adems presentan unas
estructuras que no tienen el resto de los cromosomas que son conocidas como las
regiones organizadoras nucleolares que contienen genes que codifican para el
ARN ribosomal y por encima de estas estructuras encontramos otras estructuras
denominadas satlites que tambin solo estn presentes en los cromosomas
acrocentricos.
Telocentricos: Centrmero en posicin terminal. NO SE ENCUENTRAN EN
HUMANOS.


Citogentica: Ciencia que se encarga del estudio de los cromosomas ( estructura y
anormalidades). Se vale del cariotipo como herramienta de apoyo.
Cariotipo: representacin grfica de los cromosomas, se obtiene a travs de
muestras de sangre perifrica, pero tambin se puede obtener de medula, osea,
liquido amnitico, vellosidades coriales, piel, tejido se pueden cultivar y obtener
atreves de ellas un cariotipo. En el cariotipo se puede apreciar la organizacin de
todos los cromosomas los cuales en situaciones normales se presentan en pares,
estos pares se conocen como cromosomas homlogos( uno proviene del padre y
el otro de la madre). En condiciones normales estos cromosomas deben tener el
mismo patrn de bandeo. Cariotipo normal: Hombre: 46 XY Mujer: 46 XX
Existen 46 cromosomas los cuales se organizan en 23 pares, 22 pares son
cromosomas autosomas y un par es sexual (XX o XY). A la misma vez los
cromosomas autosomicos se clasificaron en bandas desde la A hasta la G.
Al obtener la muestra esta se tiene que teir con colorante GIEMSA por lo cual se
observaran las banda G llamadas asi por el colorante. GIEMSA tiene gran afinidad
por dos bases nitrogenadas: Adenina y Tiamina ( mientras mas adenina y tiamina
tengan mas oscuras sern las bandas y mientras mas guanina y citocina tengan
mas claras sern las bandas). A travs de esto se obtendr un patron de bandeo
hecho por bandas negras y blancas y cada cromosoma tiene un patrn de bandeo
caracterstico que le permite observar al citogenetista si hay alguna anormalidad
en el cromosoma.
Alteraciones Cromosmicas: Son las principales enfermedades de tipo gentico
las cuales se manifiestan en los pacientes como retardos mentales, fallas
cognitivas, anomalas congnitas y tienen un papel muy importante en la
patognesis de enfermedades hematolgicas. Estas alteraciones cromosmicas
causan una importante morbimortalidad. Afecta a 1 de cada 150 nacidos vivos, a
el 2% de las mujeres embarazadas se les diagnostica que su bebe tiene alguna
alteracin cromosmica, son causas del 50% de abortos en el primer trimestre de
gestacin y 20% de los abortos en el segundo trimestre.
Clasificacin de las anomalas cromosmicas:
Numricas: Cuando est afectado el nmero de cromosomas
Estructurales: Cuando est alterada la estructura normal de un cromosoma
Mosaicos: Pueden ser numricos o estructurales
Cada una de estas alteraciones pueden ocurrir tanto en cromosomas autosomas
como en cromosomas sexuales.
Anomalias cromosmicas numricas:
Euploidia: NO ENTRA EN LA CLASIFICACIN, ES LO NORMAL. Una clula
euploide es una clula normal la cual presenta un numero de cromosomas que es
mltiple exacto del nmero haploide de cromosomas Ej: Si el nmero diploides de
cromosomas son 46 el nmero haploide son 23, si una clula tiene 46
cromosomas es euploide ya que es mltiplo exacto del numero haploides de
cromosomas que es 23. Una clula haploide es una clula con un cariotipo bien
sea 46 XY o 46 XX(lo normal).
Aneuploidia: Sucede cuando el numero de cromosomas que presenta la clula no
es mltiple del numero haploide, esto quiere decir que en una clula aneuploide se
encontraran cromosomas en exceso o cromosomas en dficit. Dentro de estas
Aneploidias encontraremos:
-Monosomias: Clulas que les falta un cromosoma.
-Trisomias: Clulas con un cromosoma dems.
- Tetrasomias: Aquellas clulas que tienen dos cromosomas dems.
-Pentasomias: Clulas que tienen tres cromosomas dems.
-Hiperdiploidias e hipodiploidias: Clulas que tienen ms de 46 cromosomas o
menos de 46 pero con ciertas condiciones que se explicaran mas adelante.
(Hay anormalidades cromosmicas constitucionales y anormalidades
cromosmicas adquiridas, las constitucionales son aquellas con la que la persona
nace y las adquiridas son las que se adquieren en el transcurso de la vida. Las
hiperdiploidias, hipodiploidias y pseudodiploidias son anormalidades
cromosmicas adquiridas que se pueden evidenciar en enfermedades malignas,
en clulas irradias, en pacientes sometidos a radiaciones etc.)

Aneuploidias:
Trisomias: Ms comnmente asociadas con pacientes que cursan con
malformaciones congnitas y retardo mental, es importante recalcar que las
trisomias de cromosomas completos raramente son compatibles con la vida y que
las principales son las trisomias de los pares 13, 18, 21 y de los cromosomas
sexuales.
Monosomias: Normalmente son incompatibles con la vida excepto la que esta
asociada con el cromosoma Y (pacientes cuyo cariotipo es 45x = Sndrome de
Turner)
Las trisomias y monosomias se forman por la NO DISYUNCIN que no es ms
que la falla en la separacin apropiada y movimiento hacia los polos de
cromosomas homlogos ( meisosis 1) o de crmatidas hermanas ( meiosis 2 o
mitosis), resultando que una clula hija recibe ambos cromosomas ( pudiendo
provocar una trisomia) y la otra ninguno de los cromosomas ( pudiendo causar una
monosomia).



La no disyuncin en meiosis 1 y 2 como se puede evidenciar en el ejemplo
previamente puesto causan monosomias y trisomias ya sean maternas o paternas.



Rezago Anafasico: Esto ocurre cuando los grupos de cromosomas van a migrar
hacia los poros y uno de los cromosomas queda retrasado al momento de la
divisin celular quedando atrapado en una clula que no debera estar. (Este
mecanismo es ms infrecuente)
El factor de riesgo ms importante para que se de una no disyuncin es la edad
materna avanzada (mujeres encima de 35 aos).
Hiperdiploidia: Anomala cromosmica de tipo adquirida. Es aquella anomala en
la cual la clula tiene ms de 46 cromosomas PERO los cromosomas que se
repiten son diferentes en cada metafase. (Metafase son todos los cromosomas
completos dentro de una clula)
Hipodiploidia: Tambin es una anomala cromosmica adquirida en la cual la
clula tiene menos de 46 cromosomas PERO los cromosomas que faltan son
diferentes en cada metafase.
En un cariotipo se debe colocar el nmero de cromosomas seguido de una coma y
luego los cromosomas sexuales
Ej: 45, X = Sindrome de Turner ( Monosomia del cromosoma X)
Si hay una trisomia se coloca igual y se coloca el signo + en el par donde est la
trisomia
Ej: 47, XY +13 = Sindrome de Patau (Trisomia del par 13)
47, XY +18 = Sindrome de Edward (Trisomia del par 18)
47, XX +21= Sindrome de Down (Trisomia del par 21)
47, XXY = Sindrome de Klinefelter ( Trisomia del X)
Pacientes con Mieloma pueden pueden presentar hiperdiploidias en la cual cada
metafase tendr cromosomas dems en diferentes pares de cromosomas. Las
hipodiploidias tambin se pueden presentar en enfermedades hematolgicas
malignas.
Poliploidia: Nmero de cromosomas que presenta la clula es mltiplo exacto del
nmero haploide de cromosomas pero adems excede el nmero diploide normal.
(Es mltiplo de 23 que es el nmero haploide pero excede el nmero diploide que
es 46). Se dividen en:
Triploidia: Cuando son 3 veces el nmero haploide. ( 23x3= 69 cromosomas)
Mecanismo de formacin:
-El ms comn es la fertilizacin dispermica que es cuando un ovulo es fecundado
por dos espermatozoides cuya carga cromosmica de los dos es de 23.
-La retencin del segundo cuerpo polar del ovocito
- Fertlizacion por un espermatozoide diploide (carga de 46 cromosomas)
- Retencin del primer cuerpo polar
Tetraploidias: Cuando son 4 veces el nmero haploide. (23x4= 92 cromosomas)
Mecanismo de formacin:
-Falla en la separacin de cromosomas en la primera divisin mittica del cigoto
(Falla en la citocinesis).
Pseudodiploidias: Nmero de cromosomas que presenta la clula es mltiplo
exacto del nmero haploide pero es anormal debido a la presencia de
anormalidades numricas adquiridas y estructurales. Es decir que en algunos
pares de cromosomas puede haber excesos de cromosomas y en otros puede
haber dficit. Ej: 46, XY +21, -2. Tambin presentan anomalas estructurales en
las cuales puede haber dficit de alguna banda de un cromosoma y ubicarse en
otro cromosoma.

Anomalas cromosmicas estructurales:
Para hablar de anomalias estructurales hay que hablar de estructura
cromosomica, cuando un cromosoma se rompe deja extremos que son pegajosos
y esos extremos pegajosos cuando el cromosoma se rompe tienden a volverse a
unir pero si una ruptura cromosomica sobrepasa un umbral es cuando se van a
dar. Las anomalias estructurales se clasifican en dos grandes grupos, las
anomalias estructurales balanceadas y las desbalanceadas. Las balanceadas se
les denomina asi porque no contienen ni deficitit de materia gentico ni exceso de
material gentico mientras que las desbalanceadas son todo lo contrario puede
haber deficit o exceso de material gnetico.

Anomalas estructurales balanceadas:
-No hay dficit ni exceso de material gentico
-Usualmente no dan manifestaciones fenotpicas al menos que la ruptura interfiera
con la funcin de algn gen.
-Portadores de alguna anomala balanceada pueden dar gametos desbalanceados

Translocaciones: Se da cuando hay intercambio gentico o de segmentos
cromosmicos entre cromosomas no homlogos.

Translocaciones reciprocas:
-Intercambio reciproco de material gentico
-Nmero de cromosomas no se altera. Portadores tienen 46 cromosomas.
- Ocurren entre cromosomas autosomas y/o sexuales (PERO NUNCA EN
CROMOSOMAS ACROCENTRICOS que son 13, 14,15,21,22 )
-Usualmente el fenotipo es normal (Portador)
-Gametos desbalanceados y progenie anormal.
En las translocaciones reciprocas hay ruptura de cromosoma A y B y el material
gentico de cada cromosoma se intercambia


Translocaciones no reciprocas (Inserciones): Son aquellas en las cuales el
intercambio de material gentico no es reciproco, es decir un cromosoma cede
material y el otro recibe material, portadores son fenotpicamente normales ya que
el gen no se encuentra en su lugar pero se encuentra en otro cromosoma pero si
el hijo recibiera ese cromosoma que le falta un segmento entonces su hijo si
padecera una monosomia parcial y si el hijo recibiera el cromosoma que tiene un
segmento dems padecera una trisomia parcial puede ser del segmento A o B
depende de cul este de mas ( Si un cromosoma B tiene un pedazo de A serie
una trisomia parcial de segmento A).
(Los siguientes tipos de inserciones no los dieron en la clase):
-Inserciones Intercromosmicas: Un segmento de un cromosoma es insertado
dentro de otro cromosoma. No hay intercambio reciproco
- Insercin Intracromosmica: Un segmento de un cromosoma es insertado dentro
de otra parte del mismo cromosoma
- Insercin Directa: La orientacin del material cromosmico es la misma
- Insercin Invertida
Translocaciones Robertsonianas: Son aquellas que ocurren entre cromosomas
acrocentricos, es decir que cuando hay dos de estos cromosomas implicados
(13,14,15,21,22 ) sabemos que es una translocacin de tipo Robertsoniana, en
estas translocaciones los cromosomas pierden los brazos cortos y se fusionan
atreves de los centromeros. A pesar de que haya perdida de los brazos cortos el
fenotipo de las personas que padecen estas translocaciones es normal ya que los
brazos cortos que se pierden codifican genes para el ARN ribosoma que no da
manifestaciones fenotpicas, por eso estas translocaciones estn incluidas en las
balanceadas.
Mecanismo de formacin:


Un cromosoma pierde los brazos cortos y el otro pierde los brazos cortos + el
centromero ya que este se inactiva para darle estabilidad al cromosoma.

Las translocaciones Robertsonianas pueden ser dos tipos:
Homologas: Cuando los cromosomas que estn implicados pertecen al mismo
grupo es decir, pueden estar implicados dos del par 21, dos del par 13 etc.
Heterologas: Cuando los cromosomas que estn implicados pertenecen a
diferentes grupos es decir, un cromosoma del par 21 con un cromosoma del par
13 etc.
-Portadores presentan cariotipos balanceados
-Tienen 45 cromosomas
-No tienen manifestaciones fenotpicas
- Gametos desbalanceados y progenie normal.
En el cariotipo de una persona que tenga una translocacin robertsoniana se
puede evidenciar que tienen 45 cromosomas ya que prcticamente hay una fusin
entre dos cromosomas Ej: Translocacin Robertsoniana heterologa entre los
cromosomas 14 y 21:
Cariotipo: 45, XY -14 -21 +1421 : se coloca -14 porque no hay un cromosoma 14
normal, se coloca -21 porque este perdi sus brazos cortos para unirse con el 14 y
+1421 ya que esta es la translocacin heterologa y es la parte del 14 con la parte
del 21 pegado.
Siguiendo el ejemplo pasado si esa persona tiene un hijo el cual hereda ese
cromosoma +1421 (14 pegado con 21) tendra un cariotipo de:
46, XY -14 +1421 : El hijo tiene 46 cromosomas ya que lo que heredo fue el 14
con el 21 pegado ( la translocacin heterologa), se coloca -14 ya que falta el
cromosoma 14 normal( el que esta es un cromosoma 14 con el 21 pegado), +1421
( 14 con 21 pegado). Pero este hijo tiene un par 21 normal ( un cromosoma 21
heredado del papa y un cromosoma 21 heredado de la mama) si a esto se le
suma el 21 pegado al 14 se llega a la conclusin de que el hijo tiene una
TRISOMIA DEL PAR 21 POR TRANSLOCACIN CON 46 CROMOSOMAS y si
est fenotpicamente afectado. Entonces tenemos dos tipos de trisomias:
Trisomia Libre por no disyuncin: 47, XY +21= Sndrome de Down (95%)
Trisomia por translocacin: 46, XY -14 +1421 = Sndrome de Down (4%)
Las trisomias por translocacin no tienen relacin la edad materna a diferencia de
la trisomia por no disyuncin.
Inversiones: Son rearreglos que se dan dentro del cromosoma
(intracromosomicos) que ocurre cuando el cromosoma se rompe en dos sitios y el
material ubicado entre esos puntos de ruptura se pega con orientacin invertida,
puede ser pericntrica si involucra al centrmero del cromosoma y paracntrica si
involucra brazo corto o largo pero no al centrmero.

Anomalias estructurales desbalanceadas: Va a haber material gentico en
dficit o en exceso lo que causar que el portado tenga un fenotipo ANORMAL.


Delecin: Es la perdida de un segmento cromosmico (comparable con una
monosomia parcial). Puede ser:
-Terminal: Cuando tiene una sola ruptura
-Intersticial: Cuando tiene doble ruptura


El fenotipo depender de los genes codificados en el segmento que se perdi
Mecanismo de formacin:
-Rupturas cromosmicas: Clastgenos o sustancias clastgenas (radiaciones,
infecciones virales etc)
-Recombinacin desigual de los cromosomas (puede ocurrir en meiosis): Mal
alineamiento en cromosomas homlogos o cromatidas hermanas.
- Segregacin anormal de un portador:- Translocacin balanceada (reciproca o no
reciproca donde se podan dar las monosomias o trisomias parciales) Y en las
inversiones
Anillos: Los cromosomas en anillo son cromosomas estructuralmente anormales
en los cuales se pierden los extremos del cromosoma y se fusionan los brazos
cortos. Estos anillos se evidencian mucho en pacientes con alteraciones
hematolgicas. Los anillos son inestables, cuando se insertan las fibras del huso
mittico o meiotico para poderlo separar ese anillo se rompe y como resultado
forma anillos grandes y pequeos los cuales dan muchas manifestaciones
clnicas.

-Usualmente son de novo
-Son raros
-Caracteristica principal: Inestabilidad
Isocromosomas: Es un cromosoma estructuralmente anormal que tiene uno de
los brazos duplicados pero que a la vez carece de la informacin gentica del otro
brazo cromosmico (uno es imagen en espejo del otro). Pueden tener uno o dos
centrmeros (Isodicntricos). Ms comunes: 5p, 8p, 9p, 12p, 18p, 18q y X. El mas
frecuente es el del X
Normalmente un cromosoma se debe dividir en forma longitudinal ( un brazo
debera ir a una clula y el otro a otra clula) pero en estos casos eso no ocurre y
en vez de dividirse en forma longitudinal se dividen en forma transversal. Estos
serian clula que tienen duplicada la informacin de los brazos cortos pero
carecen de la informacin de los brazos largos o viceversa.


Hay otro isocromosoma por diferente mecanismo que es por ruptura de los brazos
cortos por encima del centrmero y los extremos que quedan atrs se unen
formando un cromosoma dicntrico (mecanismo menos frecuente).


Cromosomas Marcadores: Cromosomas de pequeo tamao que aparecen
debido a re arreglos de tipo estructurales. Pueden aparecer en diferentes
cantidades y contienen regiones o segmentos de heterocromatina, en la
citogentica estos cromosomas marcadores son un problema ya que no se conoce
de donde proceden esos segmentos. En los pacientes con cromosomas
marcadores el cariotipo aparentemente se ve normal pero se pueden evidenciar
esos segmentos y a travs del cariotipo no se puede determinar su procedencia.
Para poder conocer el origen de estos cromosomas se necesita la utilizacin de
tcnicas de tipo molecular.

Duplicaciones: Es la presencia de dos copias de un segmento cromosmico
resultando en una trisoma parcial.
-Duplicacin directa: Material duplicado a la misma direccin
-Duplicacin Invertida: material duplicado en forma invertida
Mecanismo de formacin:
-Recombinacin desigual: Mal alineamiento de cromosomas homologos y
cromatidas hermanas
-Segregacin anormal de un portador: Translocacin balanceada (reciproca o no
reciproca) y inversin.

Dicntricos: Ocurre cuando dos cromosomas se rompen y posteriormente se
unen por el sitio donde ocurri la ruptura (En vez de tener un centrmero tiene dos
centrmeros y lo que ocurre es que cuando un cromosoma tiene dos centrmeros
uno se inactiva al azar).



Mosaicos: Tercer grupo de anomalas cromosmicas, pueden ser de
cromosomas autosomas o de cromosomas sexuales. Un mosaico es un individuo
que presenta ms de dos lneas celulares que proceden de un mismo cigoto a
diferencia de la quimera que tiene la misma definicin de mosaico pero la
diferencia es que proceden de cigotos diferentes. Los mosaicos pueden ser
nmericos o estructurales, estos pueden estar en un mismo tejido o en un tejido
diferente ejemplo: Un paciente con sndrome de down que al tomarle la muestra
en sangre muestra un cariotipo de 46, XY pero al tomarle la muestra en piel se
evidencia la lnea trisomica del par 21.
Otro ejemplo es en los pacientes con cncer en los cuales si se estudian dos
tejidos como mdula y sangre se pueden encontrar diferentes cariotipos.
Mecanismo de formacin:
Hasta ahora hemos hablado de no disyuncin meioitica, en los mosaicos se habla
de no disyuncin mittica.
-Los mosaicos de no cromosomas autosomas se forman por no disyuncin
mittica en la segunda o despus de la segunda divisin (pueden haber lneas
celulares con 45 cromosomas y otras con 47 cromosomas es decir dos lneas
clulares)
-Los mosaicos de cromosomas sexuales se forman por no disyuncin mittica en
la primera divisin (dos lneas celulares) o en la segunda divisin mittica (tres
lneas celulares).