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AMINOGLUCOSIDOS

Son antibiticos bactericidas que desempean un papel muy importante en el tratamiento de


infecciones graves causadas por bacterias gramnegativas aerobias (sobretodo Enterobacteriaceae y
Pseudomonas), que con frecuencia son resistentes a otros antibiticos. La necesidad de administrarla de
forma parenteral para conseguir un efecto sistmico, y sobre todo la frecuente toxicidad, constituyen
limitaciones para su empleo.

El primer aminoglucosido que se obtuvo fue la estreptomicina, a partir de Streptomyces griseus,
la cual fue utilizado en el tratamiento de la tuberculosis. Tambin de diferentes cepas de Streptomyces se
obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la tobramicina y la paromomicina, mientras que la
gentamicina y la sisomicina fueron aisladas de diferentes especies del gnero Micromonospora. La
amikacina y la dibekacina son derivados obtenidos por modificaciones qumicas de la molcula de la
kanamicina, y la netilmicina es un derivado semisinttico de la sisomicina.

A diferencia de la mayor parte de los inhibidores de la sntesis microbiana de protenas, que son
bacteriostticos, los aminoglucsidos son inhibidores bactericidas de la sntesis proteica. Las mutaciones
que modifican las protenas del ribosoma bacteriano, que es el objetivo de estos frmacos, confiere
resistencia a su accin. No obstante, la resistencia se debe casi siempre a la adquisicin de plsmidos
codificadores de transposones para las enzimas que metabolizan aminoglucsidos o por alteraciones en el
transporte del medicamento hacia el interior de la clula. El resultado es la posibilidad de resistencia
cruzada entre los miembros de la clase.

ESTRUCTURA QUIMICA Y CLASIFICACIN

La mayora de los aminoglucsidos son sustancia naturales producidas por los actinomicetos
(Streptomyces y Micromonospora), aunque algunos de los ms modernos como la amikacina son
derivados semisintticos de kanamicina y netilmicina.

Los aminoglucsidos se denominan as por su
estructura qumica. Todos contienen un anillo aminociclitol,
que como la palabra lo dice es un estructura cclica formado
por diferentes alcoholes y aminas, que estn unidas por
enlaces glucosidicos a dos o ms azucares o aminoazcares.

Los aminoglucsidos se clasifican en:

Estreptomicina
Gentamicina
Amikacina
Tobramicina
Netilmicina
Kanamicina
Neomicina
Paromomicina
Sisomicina
Dibekacina

Mecanismo de Accin

Los antibiticos aminoglucsidos son bactericidas rpidos. La destruccin bacteriana depende de la
concentracin: cuanta ms alta es, mayor la rapidez con que destruye microorganismos. Estos antibiticos
acceden al interior de la bacteria por transporte dependiente de energa, que solo se producen en condiciones
aerobias, y alteran la sntesis proteica bacteriana en los ribosomas.
El mecanismo de accin de los aminoglucsidos se da por dos fases:

La primera fase, o fase 1 dependiente de energa, sucede cuando estos frmacos difunden por medio
de canales acuosos formados por porinas, protenas que se encuentran en la membrana externa de las
bacterias gramnegativas y penetran en el espacio periplasmico. El transporte de los aminoglucsidos en
el interior de la membrana citoplsmica (interna) depender del transporte de electrones, en parte por la
necesidad de que haya un potencial elctrico de membrana, en donde el interior se hace negativo y lograr
que impulse el paso de estos antibiticos al interior de la bacteria. Esta fase de transporte puede ser
bloqueada por cationes divalentes, como el calcio y el magnesio, y tambin por condiciones anaerobias,
como el de un absceso.

La segunda fase, o fase 2 dependiente de energa, sucede cuando una vez dentro de la clula, los
aminoglucsidos se ligan a polisomas e interfieren en la sntesis protenica al causar una lectura
errnea y terminacin prematura de la traduccin de mRNA. El resultado de esto son protenas
aberrantes, porque pueden insertarse en la membrana bacteriana, con lo cual se altera su permeabilidad y
se estimula el paso de ms aminoglucsido.

Ese concepto es congruente con el avance observado del derrame o fuga de iones pequeos, seguida
de molculas de mayor tamao y, al final, de protenas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el
aminoglucsido. Esta alteracin progresiva de la cubierta celular, as como otros procesos vitales, pueden
explicar el efecto letal de los aminoglucsidos.

El sitio de accin primaria de los aminoglucsidos en el interior de las clulas es la subunidad
ribosmica 30S que consiste en 21 protenas y una sola molcula de RNA de 16S, pero al parecer tambin se
fijan a varios sitios de la subunidad ribosmica 50S.

Los aminoglucsidos producen un efecto posantibiotico, es decir, una actividad antimicrobiana que
persiste despus de disminuir la concentracin del antibitico por debajo de la concentracin mnima inhibitoria,
prolongado cuya duracin de hasta 5-6 horas, depende del microorganismo, la dosis del aminoglucosido y de la
presencia de neutrfilos

La actividad bactericida de los aminoglucsidos in vitro es sinrgica con los inhibidores de la pared
bacteriana, como las penicilinas, cefalosporinas, antibiticos monobactamicos, carbapenemicos, y
glucopeptidicos, que facilitan notablemente el paso de los aminoglucsidos a travs de la membrana. Por ello a
menudo, se utilizan ambos tipos de antibiticos, En cambio el efecto de los aminoglucsidos puede ser
antagonizado por agentes bacteriostticos, como el cloranfenicol y tetraciclinas.


RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia de los microorganismos a los aminoglucsidos vara segn el frmaco y el
microorganismo especifico considerado, las caractersticas de los pacientes tratados y el patrn de uso local/
regional de los aminoglucsidos. La resistencia suele ser constitutiva y rara vez se desarrolla durante el curso del
tratamiento. El mecanismo de resistencia ms frecuente e importante en la prctica clnica es la sntesis
bacteriana de enzimas inactivadoras, que modifican la estructura qumica del aminoglucosido y reducen su
actividad antimicrobiana.

El aminoglucosido modificado enzimticamente tiene mucha mayor dificultad para atravesar la
membrana plasmtica bacteriana, unirse a los ribosomas y alterar la sntesis proteica.

Existen tres tipos de enzimas inactivadoras:
Acetiltransferasas
Adeniltransferasas o nucleotidiltransferasas
Fosfotransferasas

La amikacina es la menos vulnerable a la inactivacin enzimtica, ya que es sensible a muy pocas
enzimas, por lo que desempea un papel importante en infecciones resistentes a otros aminoglucsidos y en
muchos hospitales se considera un antibitico de reserva. Los genes que codifican estas enzimas son
transferibles entre bacterias mediante plsmidos y factores de transferencia, lo que explica la amplia difusin de
este mecanismo de resistencia, particularmente en el medio hospitalario.

Otro mecanismo de resistencia pero menos frecuente es la alteracin de los sistemas de transporte
dependiente de energa a travs de la membrana citoplasmica.

Tambin la alteracin de los sitios de unin a los ribosomas del aminoglucosido, afecta a la
estreptomicina.

Recientemente se ha descrito un tipo especial de resistencia a los aminoglucsidos denominada
resistencia adaptativa, se trata de una resistencia transitoria en la que las bacterias que no han sido destruidas
inicialmente, entran en un periodo refractario al efecto del antibitico que dura varias horas, por lo general 4 a 6
horas desde la inyeccin del frmaco y posteriormente desaparece. La resistencia es cruzada para todos los
aminoglucsidos, parece debida a un menor acceso del antibitico al interior bacteriano y se reduce cuando la
concentracin plasmtica mxima del aminoglucosido es 10 veces superior a la concentracin mnima
inhibitoria. La resistencia adaptativa implica que la dosificacin del aminoglucosido en intervalos cortos pueda
ser menos eficaz que en intervalos largos y justifica el empleo de pautas de tratamiento de dosis nica diaria.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA

Los aminoglucsidos actan exclusivamente frente a grmenes aerobios y ejercen una accin
bactericida, que es seguida de un efecto postantibiotico.

Los aminoglucsidos se empelan ante bacilos aerobios gramnegativos como las especies de
Pseudomonas, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia y Escherichia Coli.

Las bacterias grampositivas suelen ser poco sensibles in vitro, con la excepcin de Staphylococcus
aureus, que crea resistencia rpidamente a los aminoglucsidos, por lo que no se emplean como monoterapia
para estas infecciones. Aunque los aminoglucsidos por si solos no son activos frente a los enterococos y
estreptococos, se han utilizado con xito para estas infecciones pero siempre asociados a b lactamicos o a
vancomicina.

FARMACOCINETICA

ABSORCION Y DISTRIBUCIN: se absorben fcilmente tras la administracin parenteral, ya sea
intramuscular y endovenosa (infusin continua durante 30-60minutos)

La absorcin es mnima tras la administracin por va inhalatoria, y oral salvo en en los pacientes con
procesos inflamatorios intestinales, y tpica salvo en pacientes con quemaduras y ulceras extensas.

Se unen a escasas protenas plasmticas y se distribuyen fundamentalmente en el lquido extracelular. El
volumen de distribucin es de 0.2 a 0.3 l/kg . El volumen de distribucin disminuye en personas obesas por lo
que la dosis debe calcularse en relacin con su peso corporal ideal. Pero el volumen de distribucin aumenta en
los pacientes con ascitis, edemas y en los grandes quemados por lo que para una misma dosis las
concentraciones plasmticas sern ms bajas en estos pacientes.

En el adulto, el aminoglucsido atraviesa con dificultad la barrera hematoencefalica, incluso si existe
inflamacin menngea por lo que es preciso recurrir a la administracin intratecal o intraventricular si es
necesario el uso de este aminoglucosido. En el recin nacido sucede lo contrario el acceso al lquido
cefalorraqudeo es mejor y puede ser suficiente la administracin endovenosa para tratar meningitis por bacterias
gramnegativas.

Acceden con dificultad y alcanzan concentraciones bajas en los tejidos oculares, la prstata, y
secreciones bronquiales y biliares, no obstante pueden alcanzar concentraciones similares a las plasmticas en el
hueso y los lquidos sinovial, peritoneal y pleural. La administracin inhalatorio consigue mayores
concentraciones en las secreciones bronquiales que la administracin parenteral, por lo que puede emplearse en
pacientes con fibrosis qustica.

Los aminoglucsidos pueden atravesar la placenta y tener toxicidad en el feto.

ELIMINACION: los aminoglucsidos no son metabolizados, se excretan mediante filtracin glomerular y
alcanzan concentraciones urinarias muy superiores a la plasmtica.

Una pequea cantidad del frmaco filtrado se reabsorbe por las clulas de la pared tubular, donde se
acumula y es lentamente liberado. Los aminoglucsidos son liberados por hemodilisis y en menor medida por
dilisis peritoneal.

El proceso de eliminacin del aminoglucosido es trifsico, es decir:

La primera fase, o fase alfa, es el resultado de la distribucin del frmaco desde el espacio vascular al
extravascular, se produce rpidamente semivida de 15 a 30 min y no se considera en clculos de
dosificacin.

La segunda fase, o fase beta es consecuencia de la filtracin glomerular del frmaco y tiene una
importancia primordial en los esquemas de dosificacin. En los adultos y nios mayores de seis meses
con funcin renal normal, la semivida beta es de 2 a 3 horas para todos los aminoglucsidos. Este
valor es mayor de 5 a 11 horas en los recin nacidos particularmente si son de bajo peso. Este valor
tambin se alarga en ancianos y en personas que sufren alguna enfermedad renal pudiendo alcanzar una
semivida de 50 a 100 horas o ms en pacientes anuricos. En estas circunstancias lo mejor es disminuir la
dosis y aumentar el intervalo entre ellas.

La tercera fase, o fase gamma se debe a la liberacin en la orina del frmaco que se ha acumulado en
las clulas tubulares renales. Esta eliminacin se produce de forma prolongada y lenta, semivida de 30-
100horas o ms en algunos pacientes. La fase gamma no se considera en los clculos de dosificacin
pero explica la presencia del aminoglucosido en la orina varios das despus de suspender su
administracin.


Determinacin de niveles plasmticos

La monitorizacin de los niveles plasmticos de los aminoglucsidos es de importancia, ya que si las
concentraciones plasmticas mnimas sin altas, aumenta el riesgo de toxicidad y nefrotoxicidad. Adems es
conveniente asegurarse de que las concentraciones plasmticas mximas son suficientes para ejercer el efecto
bactericida, particularmente en el tratamiento de infecciones graves.

La monitorizacin de los niveles plasmticos es especialmente importante en los pacientes con
insuficiencia renal, si se observan aumentos en la concentracin de creatinina durante el tratamiento es de
duracin prolongada.

En los regmenes de dosificacin con administracin 2 o 3 veces al da, la concentracin mxima se
determina en una muestra de plasma obtenida 30 min despus de finalizar la infusin endovenosa o 60 min
despus de administracin intramuscular, y la concentracin valle se determinan justo antes de administrar la
siguiente dosis. La monitorizacin de los niveles plasmticos tambin es til cuando se utiliza un rgimen de
dosificacin de dosis nica diaria, pero an no existe un consenso absoluto sobre cmo realizarla.

Cuando se administra una dosis nica diaria, la concentracin mxima no suele determinarse, puesto que
es plenamente bactericida, en general 3 o 4 veces la concentracin mxima obtenida con los regmenes de
dosificacin fraccionada. El mtodo ms simple para determinar la concentracin valle es tomar una muestra a
las 24 horas de la administracin (es decir, inmediatamente antes de la siguiente dosis), y asegurarse de que los
niveles son inferiores a 1-2ug/ml en el caso de la gentamicina, la tobramicina y la netilmicina, o 5-10ug/ml para
la amikacina. Sin embargo, con este mtodo puede ocurrir que los pacientes que excreten rpidamente el
frmaco estn infradosificados sin que pueda advertirse. Otro procedimiento se basa en la utilizacin de
nomogramas y la obtencin de una sola muestra, pero con este procedimiento, al menos en algunos pacientes, las
predicciones de los niveles valle no sern adecuadas. Probablemente, el mtodo ms adecuado consista en tomar
dos muestras separadas por varias horas, calcular el aclaramiento del aminoglucosido por el paciente y ajustar la
dosis para que los niveles sean los adecuados.

Reacciones Adversas

Los aminoglucsidos pueden provocar nefrotoxicidad y ototoxicidad, que constituyen una limitacin
importante para su empleo, y rara vez bloqueo neuromuscular y otros efectos adversos.

Nefrotoxicidad: es la reaccin adversa mas frecuente. Con una frecuencia del 5-25% de los pacientes adultos
tratados, aunque la incidencia oscila entre el 0-50% dependiendo de la dosis y duracin del tratamiento y de la
coexistencia de los factores de riesgo aadidos. Esta incidencia parece menor en nios, y algunos datos sugieren
que tambin podra ser menor tanto en adultos como en nios, con las pautas de dosificacin de una sola dosis
diaria. Se debe a necrosis de las clulas del tbulo proximal que es seguida de una reduccin del filtrado
glomerular. Casi siempre es reversible ya que al suspender el tratamiento las clulas necrosadas se reemplazas
por otras sanas. A menudo se manifiesta por un aumento de la concentracin de creatinina plasmtica, ligera
proteinuria y cilindruria. Implica la acumulacin del antibitico en el organismo y avisa de riesgos de
ototoxicidad si no se ajusta adecuadamente la dosis. Por ello durante estos tratamientos es importante vigilar la
funcin renal y reducir la dosis si es necesario.





Estreptomicina

Estreptomicina es eficaz contra yersinia pestis, francisella tularensis y mycobacterium tuberculosis.

Amikacina
Amikacina es activa frente a nocardia asteroides, mycobacterium avium intracellulare y otras
micobacterias atpicas.












Neomicina

Altamente neurotoxica