Son antibiticos bactericidas que desempean un papel muy importante en el tratamiento de
infecciones graves causadas por bacterias gramnegativas aerobias (sobretodo Enterobacteriaceae y Pseudomonas), que con frecuencia son resistentes a otros antibiticos. La necesidad de administrarla de forma parenteral para conseguir un efecto sistmico, y sobre todo la frecuente toxicidad, constituyen limitaciones para su empleo.
El primer aminoglucosido que se obtuvo fue la estreptomicina, a partir de Streptomyces griseus, la cual fue utilizado en el tratamiento de la tuberculosis. Tambin de diferentes cepas de Streptomyces se obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la tobramicina y la paromomicina, mientras que la gentamicina y la sisomicina fueron aisladas de diferentes especies del gnero Micromonospora. La amikacina y la dibekacina son derivados obtenidos por modificaciones qumicas de la molcula de la kanamicina, y la netilmicina es un derivado semisinttico de la sisomicina.
A diferencia de la mayor parte de los inhibidores de la sntesis microbiana de protenas, que son bacteriostticos, los aminoglucsidos son inhibidores bactericidas de la sntesis proteica. Las mutaciones que modifican las protenas del ribosoma bacteriano, que es el objetivo de estos frmacos, confiere resistencia a su accin. No obstante, la resistencia se debe casi siempre a la adquisicin de plsmidos codificadores de transposones para las enzimas que metabolizan aminoglucsidos o por alteraciones en el transporte del medicamento hacia el interior de la clula. El resultado es la posibilidad de resistencia cruzada entre los miembros de la clase.
ESTRUCTURA QUIMICA Y CLASIFICACIN
La mayora de los aminoglucsidos son sustancia naturales producidas por los actinomicetos (Streptomyces y Micromonospora), aunque algunos de los ms modernos como la amikacina son derivados semisintticos de kanamicina y netilmicina.
Los aminoglucsidos se denominan as por su estructura qumica. Todos contienen un anillo aminociclitol, que como la palabra lo dice es un estructura cclica formado por diferentes alcoholes y aminas, que estn unidas por enlaces glucosidicos a dos o ms azucares o aminoazcares.
Los antibiticos aminoglucsidos son bactericidas rpidos. La destruccin bacteriana depende de la concentracin: cuanta ms alta es, mayor la rapidez con que destruye microorganismos. Estos antibiticos acceden al interior de la bacteria por transporte dependiente de energa, que solo se producen en condiciones aerobias, y alteran la sntesis proteica bacteriana en los ribosomas. El mecanismo de accin de los aminoglucsidos se da por dos fases:
La primera fase, o fase 1 dependiente de energa, sucede cuando estos frmacos difunden por medio de canales acuosos formados por porinas, protenas que se encuentran en la membrana externa de las bacterias gramnegativas y penetran en el espacio periplasmico. El transporte de los aminoglucsidos en el interior de la membrana citoplsmica (interna) depender del transporte de electrones, en parte por la necesidad de que haya un potencial elctrico de membrana, en donde el interior se hace negativo y lograr que impulse el paso de estos antibiticos al interior de la bacteria. Esta fase de transporte puede ser bloqueada por cationes divalentes, como el calcio y el magnesio, y tambin por condiciones anaerobias, como el de un absceso.
La segunda fase, o fase 2 dependiente de energa, sucede cuando una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se ligan a polisomas e interfieren en la sntesis protenica al causar una lectura errnea y terminacin prematura de la traduccin de mRNA. El resultado de esto son protenas aberrantes, porque pueden insertarse en la membrana bacteriana, con lo cual se altera su permeabilidad y se estimula el paso de ms aminoglucsido.
Ese concepto es congruente con el avance observado del derrame o fuga de iones pequeos, seguida de molculas de mayor tamao y, al final, de protenas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el aminoglucsido. Esta alteracin progresiva de la cubierta celular, as como otros procesos vitales, pueden explicar el efecto letal de los aminoglucsidos.
El sitio de accin primaria de los aminoglucsidos en el interior de las clulas es la subunidad ribosmica 30S que consiste en 21 protenas y una sola molcula de RNA de 16S, pero al parecer tambin se fijan a varios sitios de la subunidad ribosmica 50S.
Los aminoglucsidos producen un efecto posantibiotico, es decir, una actividad antimicrobiana que persiste despus de disminuir la concentracin del antibitico por debajo de la concentracin mnima inhibitoria, prolongado cuya duracin de hasta 5-6 horas, depende del microorganismo, la dosis del aminoglucosido y de la presencia de neutrfilos
La actividad bactericida de los aminoglucsidos in vitro es sinrgica con los inhibidores de la pared bacteriana, como las penicilinas, cefalosporinas, antibiticos monobactamicos, carbapenemicos, y glucopeptidicos, que facilitan notablemente el paso de los aminoglucsidos a travs de la membrana. Por ello a menudo, se utilizan ambos tipos de antibiticos, En cambio el efecto de los aminoglucsidos puede ser antagonizado por agentes bacteriostticos, como el cloranfenicol y tetraciclinas.
RESISTENCIA BACTERIANA
La resistencia de los microorganismos a los aminoglucsidos vara segn el frmaco y el microorganismo especifico considerado, las caractersticas de los pacientes tratados y el patrn de uso local/ regional de los aminoglucsidos. La resistencia suele ser constitutiva y rara vez se desarrolla durante el curso del tratamiento. El mecanismo de resistencia ms frecuente e importante en la prctica clnica es la sntesis bacteriana de enzimas inactivadoras, que modifican la estructura qumica del aminoglucosido y reducen su actividad antimicrobiana.
El aminoglucosido modificado enzimticamente tiene mucha mayor dificultad para atravesar la membrana plasmtica bacteriana, unirse a los ribosomas y alterar la sntesis proteica.
Existen tres tipos de enzimas inactivadoras: Acetiltransferasas Adeniltransferasas o nucleotidiltransferasas Fosfotransferasas
La amikacina es la menos vulnerable a la inactivacin enzimtica, ya que es sensible a muy pocas enzimas, por lo que desempea un papel importante en infecciones resistentes a otros aminoglucsidos y en muchos hospitales se considera un antibitico de reserva. Los genes que codifican estas enzimas son transferibles entre bacterias mediante plsmidos y factores de transferencia, lo que explica la amplia difusin de este mecanismo de resistencia, particularmente en el medio hospitalario.
Otro mecanismo de resistencia pero menos frecuente es la alteracin de los sistemas de transporte dependiente de energa a travs de la membrana citoplasmica.
Tambin la alteracin de los sitios de unin a los ribosomas del aminoglucosido, afecta a la estreptomicina.
Recientemente se ha descrito un tipo especial de resistencia a los aminoglucsidos denominada resistencia adaptativa, se trata de una resistencia transitoria en la que las bacterias que no han sido destruidas inicialmente, entran en un periodo refractario al efecto del antibitico que dura varias horas, por lo general 4 a 6 horas desde la inyeccin del frmaco y posteriormente desaparece. La resistencia es cruzada para todos los aminoglucsidos, parece debida a un menor acceso del antibitico al interior bacteriano y se reduce cuando la concentracin plasmtica mxima del aminoglucosido es 10 veces superior a la concentracin mnima inhibitoria. La resistencia adaptativa implica que la dosificacin del aminoglucosido en intervalos cortos pueda ser menos eficaz que en intervalos largos y justifica el empleo de pautas de tratamiento de dosis nica diaria.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
Los aminoglucsidos actan exclusivamente frente a grmenes aerobios y ejercen una accin bactericida, que es seguida de un efecto postantibiotico.
Los aminoglucsidos se empelan ante bacilos aerobios gramnegativos como las especies de Pseudomonas, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia y Escherichia Coli.
Las bacterias grampositivas suelen ser poco sensibles in vitro, con la excepcin de Staphylococcus aureus, que crea resistencia rpidamente a los aminoglucsidos, por lo que no se emplean como monoterapia para estas infecciones. Aunque los aminoglucsidos por si solos no son activos frente a los enterococos y estreptococos, se han utilizado con xito para estas infecciones pero siempre asociados a b lactamicos o a vancomicina.
FARMACOCINETICA
ABSORCION Y DISTRIBUCIN: se absorben fcilmente tras la administracin parenteral, ya sea intramuscular y endovenosa (infusin continua durante 30-60minutos)
La absorcin es mnima tras la administracin por va inhalatoria, y oral salvo en en los pacientes con procesos inflamatorios intestinales, y tpica salvo en pacientes con quemaduras y ulceras extensas.
Se unen a escasas protenas plasmticas y se distribuyen fundamentalmente en el lquido extracelular. El volumen de distribucin es de 0.2 a 0.3 l/kg . El volumen de distribucin disminuye en personas obesas por lo que la dosis debe calcularse en relacin con su peso corporal ideal. Pero el volumen de distribucin aumenta en los pacientes con ascitis, edemas y en los grandes quemados por lo que para una misma dosis las concentraciones plasmticas sern ms bajas en estos pacientes.
En el adulto, el aminoglucsido atraviesa con dificultad la barrera hematoencefalica, incluso si existe inflamacin menngea por lo que es preciso recurrir a la administracin intratecal o intraventricular si es necesario el uso de este aminoglucosido. En el recin nacido sucede lo contrario el acceso al lquido cefalorraqudeo es mejor y puede ser suficiente la administracin endovenosa para tratar meningitis por bacterias gramnegativas.
Acceden con dificultad y alcanzan concentraciones bajas en los tejidos oculares, la prstata, y secreciones bronquiales y biliares, no obstante pueden alcanzar concentraciones similares a las plasmticas en el hueso y los lquidos sinovial, peritoneal y pleural. La administracin inhalatorio consigue mayores concentraciones en las secreciones bronquiales que la administracin parenteral, por lo que puede emplearse en pacientes con fibrosis qustica.
Los aminoglucsidos pueden atravesar la placenta y tener toxicidad en el feto.
ELIMINACION: los aminoglucsidos no son metabolizados, se excretan mediante filtracin glomerular y alcanzan concentraciones urinarias muy superiores a la plasmtica.
Una pequea cantidad del frmaco filtrado se reabsorbe por las clulas de la pared tubular, donde se acumula y es lentamente liberado. Los aminoglucsidos son liberados por hemodilisis y en menor medida por dilisis peritoneal.
El proceso de eliminacin del aminoglucosido es trifsico, es decir:
La primera fase, o fase alfa, es el resultado de la distribucin del frmaco desde el espacio vascular al extravascular, se produce rpidamente semivida de 15 a 30 min y no se considera en clculos de dosificacin.
La segunda fase, o fase beta es consecuencia de la filtracin glomerular del frmaco y tiene una importancia primordial en los esquemas de dosificacin. En los adultos y nios mayores de seis meses con funcin renal normal, la semivida beta es de 2 a 3 horas para todos los aminoglucsidos. Este valor es mayor de 5 a 11 horas en los recin nacidos particularmente si son de bajo peso. Este valor tambin se alarga en ancianos y en personas que sufren alguna enfermedad renal pudiendo alcanzar una semivida de 50 a 100 horas o ms en pacientes anuricos. En estas circunstancias lo mejor es disminuir la dosis y aumentar el intervalo entre ellas.
La tercera fase, o fase gamma se debe a la liberacin en la orina del frmaco que se ha acumulado en las clulas tubulares renales. Esta eliminacin se produce de forma prolongada y lenta, semivida de 30- 100horas o ms en algunos pacientes. La fase gamma no se considera en los clculos de dosificacin pero explica la presencia del aminoglucosido en la orina varios das despus de suspender su administracin.
Determinacin de niveles plasmticos
La monitorizacin de los niveles plasmticos de los aminoglucsidos es de importancia, ya que si las concentraciones plasmticas mnimas sin altas, aumenta el riesgo de toxicidad y nefrotoxicidad. Adems es conveniente asegurarse de que las concentraciones plasmticas mximas son suficientes para ejercer el efecto bactericida, particularmente en el tratamiento de infecciones graves.
La monitorizacin de los niveles plasmticos es especialmente importante en los pacientes con insuficiencia renal, si se observan aumentos en la concentracin de creatinina durante el tratamiento es de duracin prolongada.
En los regmenes de dosificacin con administracin 2 o 3 veces al da, la concentracin mxima se determina en una muestra de plasma obtenida 30 min despus de finalizar la infusin endovenosa o 60 min despus de administracin intramuscular, y la concentracin valle se determinan justo antes de administrar la siguiente dosis. La monitorizacin de los niveles plasmticos tambin es til cuando se utiliza un rgimen de dosificacin de dosis nica diaria, pero an no existe un consenso absoluto sobre cmo realizarla.
Cuando se administra una dosis nica diaria, la concentracin mxima no suele determinarse, puesto que es plenamente bactericida, en general 3 o 4 veces la concentracin mxima obtenida con los regmenes de dosificacin fraccionada. El mtodo ms simple para determinar la concentracin valle es tomar una muestra a las 24 horas de la administracin (es decir, inmediatamente antes de la siguiente dosis), y asegurarse de que los niveles son inferiores a 1-2ug/ml en el caso de la gentamicina, la tobramicina y la netilmicina, o 5-10ug/ml para la amikacina. Sin embargo, con este mtodo puede ocurrir que los pacientes que excreten rpidamente el frmaco estn infradosificados sin que pueda advertirse. Otro procedimiento se basa en la utilizacin de nomogramas y la obtencin de una sola muestra, pero con este procedimiento, al menos en algunos pacientes, las predicciones de los niveles valle no sern adecuadas. Probablemente, el mtodo ms adecuado consista en tomar dos muestras separadas por varias horas, calcular el aclaramiento del aminoglucosido por el paciente y ajustar la dosis para que los niveles sean los adecuados.
Reacciones Adversas
Los aminoglucsidos pueden provocar nefrotoxicidad y ototoxicidad, que constituyen una limitacin importante para su empleo, y rara vez bloqueo neuromuscular y otros efectos adversos.
Nefrotoxicidad: es la reaccin adversa mas frecuente. Con una frecuencia del 5-25% de los pacientes adultos tratados, aunque la incidencia oscila entre el 0-50% dependiendo de la dosis y duracin del tratamiento y de la coexistencia de los factores de riesgo aadidos. Esta incidencia parece menor en nios, y algunos datos sugieren que tambin podra ser menor tanto en adultos como en nios, con las pautas de dosificacin de una sola dosis diaria. Se debe a necrosis de las clulas del tbulo proximal que es seguida de una reduccin del filtrado glomerular. Casi siempre es reversible ya que al suspender el tratamiento las clulas necrosadas se reemplazas por otras sanas. A menudo se manifiesta por un aumento de la concentracin de creatinina plasmtica, ligera proteinuria y cilindruria. Implica la acumulacin del antibitico en el organismo y avisa de riesgos de ototoxicidad si no se ajusta adecuadamente la dosis. Por ello durante estos tratamientos es importante vigilar la funcin renal y reducir la dosis si es necesario.
Estreptomicina
Estreptomicina es eficaz contra yersinia pestis, francisella tularensis y mycobacterium tuberculosis.
Amikacina Amikacina es activa frente a nocardia asteroides, mycobacterium avium intracellulare y otras micobacterias atpicas.