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Ann Nestl [Esp] 2009;67:1926
DOI: 10.1159/000225913
El papel de la microbiota en la alergia
Marko Kalliomki
Departamento de Pediatra, Universidad de Turku, Turku , Finlandia
nes de la microbiota intestinal preceden a la aparicin de
alergia. Los cambios en la cantidad de bifidobacterias, clos-
trdios y Escherichia coli han sido los resultados ms corrien-
tes en estos estudios. No obstante, se ha observado una va-
riacin considerable en los diseos de diferentes estudios
prospectivos, lo que dificulta la interpretacin de las proba-
bles causas de los resultados variables. En los estudios futu-
ros que aborden esta cuestin no slo debern utilizarse
tcnicas moleculares novedosas de evaluacin de la micro-
biota intestinal, sino tomar tambin en consideracin otros
varios aspectos que se comentan en este trabajo.
Copyright 2009 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Definiciones de alergia y enfermedades alrgicas
Dado que las definiciones relacionadas con la alergia
y las enfermedades alrgicas han variado considerable-
mente en diferentes estudios clnicos, resulta difcil esta-
blecer comparaciones entre dichos estudios. Con objeto
de propiciar estas comparaciones se ha propuesto una no-
menclatura de uso global para la alergia [1] . La alergia es
una reaccin de hipersensibilidad iniciada por mecanis-
mos inmunolgicos especficos mediados por anticuer-
pos o por clulas. El trmino hipersensibilidad describe
sntomas o signos objetivamente reproducibles, iniciados
por exposicin a un estmulo definido a una dosis tolera-
da por personas normales [1] .
Las enfermedades alrgicas, que se manifiestan en el
eccema atpico, la rinoconjuntivitis y el asma, son las en-
Palabras clave
Alergia Asma Eccema, atpico Microbiota intestinal
Tolerancia oral
Resumen
La hiptesis de la higiene vincula la epidemia creciente de
manifestaciones clnicas de alergia, eccema atpico, rino-
conjuntivitis alrgica y asma a una reducida exposicin a mi-
crobios en una edad temprana como consecuencia de cam-
bios medioambientales en el mundo industrializado. Entre
stos destacan la mejora del saneamiento y las condiciones
de vida, las vacunaciones y el tratamiento antimicrobiano,
junto con la disminucin del tamao de las familias y el cam-
bio en la ingestin alimentaria. El descubrimiento de tres
subgrupos de linfocitos T reguladores ha revolucionado la
base inmunolgica original de la hiptesis de la higiene, el
llamado paradigma T cooperador 1/T cooperador 2. En caso
de tolerancia oral defectuosa aparece alergia. Datos experi-
mentales y clnicos recientes indican que tanto el desarrollo
como el mantenimiento de tolerancia oral depende de estos
linfocitos T reguladores inmunosupresores. Por otra parte,
se ha demostrado que la microbiota intestinal es crucial para
la expresin y funcin apropiadas de los linfocitos T regula-
dores, lo que conecta estrechamente a la microbiota con la
alergia. De hecho, numerosos estudios transversales han de-
mostrado una composicin diferente de la microbiota intes-
tinal entre nios con eccema atpico y controles sanos. En la
mayora de los estudios de seguimiento prospectivos publi-
cados hasta la fecha tambin se ha hallado que las alteracio-
Marko Kalliomki
Department of Pediatrics
University of Turku, Kiinamyllynkatu 48
FI20520 Turku (Finland)
Tel. +358 2 313 0229, Fax +358 2 313 1460, E-Mail marko.kalliomaki@utu.fi
2009 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
02528185/09/06710019$26.00/0
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fermedades crnicas ms corrientes en el mundo occi-
dental [2] . El eccema es una inflamacin cutnea pruri-
ginosa, crnica o recidivante, con lesiones y localizacio-
nes tpicas. El eccema recibe el nombre de atpico si se
asocia a la produccin de inmunoglobulina E (IgE), que
se demuestra bien sea mediante pruebas de puncin cu-
tnea positivas o por la elevacin de los anticuerpos IgE
especficos de antgeno [1] . No obstante, recientemente se
ha comprobado que la asociacin entre atopia y eccema
en general es bastante dbil [3] . Debe tambin recalcarse
que la asociacin no significa necesariamente causalidad.
Por ejemplo, la mayora de nios con eccema y un peque-
o incremento de las IgE especficas de antgeno al ali-
mento (es decir, nios con eccema atpico) toleran real-
mente el alimento sin sntomas cutneos ni de otro tipo
[4] . Por otra parte, debido al equilibrio inmunolgico que
predomina en el tero, el fenotipo T cooperador de tipo
2 (Th2), el que facilita la produccin de IgE, es universal
en una edad temprana. En consecuencia, prevalece un
solapamiento significativo en las concentraciones de in-
terleucina (IL)-4, la citocina Th2 clave, y los anticuerpos
IgE entre las personas atpicas y las no atpicas en una
edad temprana [5] . Estos datos no deben sorprender te-
niendo en cuenta los mecanismos de tolerancia oral que
se describen ms adelante.
La rinoconjuntivitis alrgica causa sntomas de hiper-
sensibilidad nasales y oculares, mediados inmunolgica-
mente, como comezn, estornudos, aumento de la secre-
cin y obstruccin nasal [1] . El asma es un trastorno in-
flamatorio crnico de las vas respiratorias, que se asocia
a una hiperreactividad de dichas vas que da lugar a epi-
sodios recurrentes de sibilancias, disnea, tos y opresin
torcica [6] . El asma consecutiva a reacciones inmunol-
gicas recibe el nombre de asma alrgica [1] . No obstante,
aunque los lactantes atpicos con respiracin sibilante
sufren la obstruccin reversible de las vas respiratorias
caracterstica del asma, no presentan en las biopsias en-
dobronquiales un engrosamiento de la membrana basal
reticular epitelial y una inflamacin eosinoflica simila-
res a las de nios mayores, de edad escolar, y adultos con
asma [7] . En sentido estricto, estos lactantes no deben ser
considerados en absoluto asmticos a pesar de los snto-
mas asmoides y la produccin anormal de IgE, dado que
los datos hallados en sus biopsias endobronquiales no di-
fieren de los registrados en lactantes no atpicos sin sn-
tomas asmoides [7] . Los ejemplos anteriores demuestran
que pacientes con un diagnstico clnico idntico (por
ejemplo, asma) pueden diferir considerablemente en sus
fenotipos inmunolgicos.
Cascada inflamatoria en la alergia: duelo entre
respuestas inflamatorias y respuestas supresoras
La inflamacin hallada en una reaccin de hipersensi-
bilidad mediada por anticuerpos se caracteriza por la
produccin de anticuerpos IgE especficos de alergeno y
la corriente de entrada de linfocitos T activados y otras
clulas efectoras, por ejemplo eosinfilos y mastocitos, en
la zona de la exposicin alergnica [8] . La respuesta infla-
matoria es orquestada por las clulas Th2. Las clulas Th2
producen citocinas, como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, que re-
gulan tanto la produccin de IgE como la corriente de
entrada de eosinfilos, mastocitos y linfocitos T CD4+ en
el tejido inflamado.
Las clulas Th2 estn bajo el control de los linfocitos T
reguladores [8, 9] . El equilibrio correcto entre Th1, Th2 y
los linfocitos T reguladores es primordial para el desarro-
llo de tolerancia frente a antgenos nocivos, propios y ex-
traos, y la supresin de la inflamacin alrgica de tipo
Th2. El papel de las recin descubiertas clulas Th17 pro-
ductoras de IL-17 en estas respuestas inflamatorias se des-
conoce todava en gran medida [10] . La tolerancia oral es
la supresin especfica de respuestas inmunitarias a un an-
tgeno por medio de la administracin previa del antgeno
por va oral [ver revisin en 11, 12 ]. Se ha demostrado la
importancia con miras a la tolerancia de tres tipos de lin-
focitos T reguladores: Th3 (supresin principalmente por
secrecin del factor de crecimiento transformador, TGF-
), Tr1 (supresin principalmente por secrecin de IL-10)
y linfocitos T CD4+CD25+ (supresin principalmente por
TGF- ligado a la superficie). En casos de alergia alimen-
taria, este mecanismo supresor no se ha desarrollado co-
rrectamente o ha fallado. En nios con trastornos gastro-
intestinales inducidos por la leche (gastroenteritis eos i-
noflica alrgica o enteropata inducida por protenas
alimentarias) se hallaron linfocitos de la mucosa duodenal
especficos de la leche que liberaban in vitro citocinas aso-
ciadas a Th2 y cantidades muy pequeas de TGF- e IL-10,
dejando entrever una induccin de tolerancia oral defec-
tuosa [13] . En estos anlisis no se incluy ningn grupo de
control debido a dificultades tcnicas. En un estudio sub-
siguiente con controles no se hallaron diferencias en la
produccin de citocinas Th2 (o citocinas Th1) en los linfo-
citos de la mucosa duodenal de nios con alergias alimen-
tarias mltiples [14] . No obstante, en estos nios se detect
una cantidad reducida de linfocitos T productores de TGF-
en la mucosa duodenal en comparacin con los hallados
en nios sin diagnstico clnico patolgico final [14] . De
nuevo se observ que nios que haban superado su alergia
no mediada por IgE a la leche de vaca presentaban mayores
El papel de la microbiota en la alergia Ann Nestl [Esp] 2009;67:1926 21
cantidades de linfocitos T CD4+CD25+ que nios todava
alrgicos a la leche de vaca [15] . El desarrollo de tolerancia
a la leche de vaca se asociaba a una disminucin de las res-
puestas proliferativas in vitro a la lactoglobulina bovina,
una protena importante que se encuentra en la leche de
vaca [15] . De estos estudios se infiere que la funcin correc-
ta de los linfocitos T reguladores es importante en la in-
duccin y el mantenimiento de la tolerancia oral a los an-
tgenos alimentarios en humanos.
Se dispone cada vez de ms datos en sentido de la ne-
cesidad de la microbiota intestinal adquirido durante el
periodo postnatal temprano para el desarrollo de toleran-
cia oral. La induccin de sta al antgeno alimentario no
fue posible en ratones libres de grmenes (LG). Sin em-
bargo, una reconstitucin de la microbiota intestinal de
ratones LG con Bifidobacterium infantis durante el perio-
do neonatal, pero no ms tarde, restableci la propensin
a la induccin de tolerancia oral [16] . Los linfocitos T
CD4+CD25+ reguladores obtenidos de ganglios linfti-
cos mesentricos de ratones LG no eran supresores tan
potentes como los de ratones convencionales [17] , permi-
tiendo suponer una explicacin plausible de induccin de
tolerancia oral defectuosa en los ratones LG. De hecho,
Ishikawa y cols. [18] recalcaron recientemente la hiptesis
de manera adicional. Demostraron que las frecuencias y
las cifras absolutas de linfocitos T CD4+CD25+ en los
ganglios linfticos mesentricos y en las placas de Peyer
de ratones LG eran significativamente menores que las de
ratones convencionales. Por otra parte, la produccin su-
ficiente de IL-10 y, especialmente, de TGF- en linfocitos
T CD4+CD25 era crucial para la induccin de tolerancia
oral al antgeno alimentario en ratones convencionales
[18] . Estos datos indican que la microbiota intestinal es
imperativa para la expresin y funcin normal de los lin-
focitos T reguladores, as como para la tolerancia oral a
antgenos alimentarios. Por el contrario, en un reciente
estudio experimental se demuestra que la microbiota in-
testinal puede no ser necesaria para inducir tolerancia
con respecto a antgenos polnicos [19] , lo que da a enten-
der la existencia de patognesis diferentes de las alergias
alimentarias y las alergias respiratorias.
Nuevos mtodos moleculares independientes
de cultivos han revolucionado la investigacin
microbiolgica del intestino
Cada adulto humano posee aproximadamente diez ve-
ces ms bacterias en el intestino que clulas eucariticas
en todo el organismo [20] . Se estima que el nmero de
especies bacterianas diferentes en el intestino es de 800
aproximadamente, siendo cultivables menos de la mitad.
El colon est atestado de bacterias, dado que las heces
contienen alrededor de 10
11
bacterias/g, mientras que el
contenido intestinal y el estmago albergan menos de 10
8

y 10
4
bacterias, respectivamente, por mililitro de conte-
nido luminal. Los estreptococos, lactobacilos, colifor-
mes, enterococos y Bacteroides son residentes normales
del leon, mientras que el colon alberga clostridios, Bac-
teroides , prevotella, fusobacterias, fecalibacterias, butiri-
vibriones, eubacterias, ruminococos, roseburias, copro-
cocos y numerosas bacterias todava desconocidas [ver
revisin en 21 ]. La elaboracin de nuevas tcnicas mole-
culares sofisticadas ha proporcionado un abordaje com-
pletamente nuevo para explorar el ecosistema intestinal,
siendo la metagenmica un ejemplo elegante [ver revisin
en 22 ]. Metagenmica se refiere a estudios independien-
tes de cultivos de las estructuras y funciones de comuni-
dades microbianas, as como sus interacciones con el h-
bitat que ocupan. De conformidad con este abordaje, los
humanos son realmente supraorganismos cuyos geno-
mas son la suma de genes de nuestro propio genoma y los
genomas de nuestros residentes microbianos (microbio-
ma). Por otra parte, nuestras peculiaridades metablicas
son tambin la suma de nuestras propias caractersticas y
las microbianas [22] .
Los nuevos mtodos independientes de cultivos para
la deteccin bacteriana han seleccionado hasta la fecha
como objetivo secuencias de genes ARN (ARNr) ribos-
micos 16S que contienen regiones de secuencias de nu-
cletidos tanto muy conservadas como hipervariables
[23] . Los iniciadores son seleccionados para regiones con-
servadas o regiones hipervariables en funcin de la fina-
lidad del anlisis. En la hibridizacin fluorescente in situ,
las sondas de oligonucletidos fluorescentes seleccionan
como objetivo secuencias de ARNr 16S de clulas bacte-
rianas intactas. El mtodo es ms bien insensible y labo-
rioso. En la reaccin de cadena de polimerasas (RCP), en
combinacin con electroforesis en gel por gradiente de
desnaturalizacin o gradiente de temperatura (RCP-
EGGD/RCP-EGGT), el ADN bacteriano es extrado de la
muestra (por ejemplo, heces) y fragmentos del gen ARNr
16S son ampliados por RCP. Subsiguientemente, los frag-
mentos 16S bicatenarios son separados por EGGD/EGGT.
Aunque el mtodo proporciona una identificacin bacte-
riana de las principales bacterias de la muestra, es muy
laborioso, ms bien insensible y no es cuantitativo. En la
RCP cuantitativa en tiempo real, el objetivo del ADN/
ARN es ampliado por el uso de sondas de oligonucleti-
dos fluorescentes. La concentracin inicial del efector
Kalliomki

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puede calcularse basndose en el cambio de la concentra-
cin del producto de la RCP durante todos los ciclos de
ampliacin [23] . Recientemente, una combinacin de tec-
nologa micromatricial con nuevos conocimientos mole-
culares sobre las secuencias de los genes ARNr 16S ha
proporcionado innovaciones tcnicas que permiten ana-
lizar miles de genes simultneamente a partir de una sola
muestra [24] . Los tipos de microbios presentes en la mues-
tra pueden identificarse por comparacin de sus secuen-
cias gnicas ARNr de subunidades pequeas con secuen-
cias analizadas previamente de aislados bien caracteriza-
dos [24] .
Los estudios basados en nuevas tcnicas moleculares
han revelado haber hallado en el intestino humano
miembros de slo 10 tipos entre ms de 100 descritos.
En realidad, la mayora de las bacterias identificadas
pertenecen a dos tipos: Firmicutes y Bacteroidetes. No
obstante, a niveles taxonmicos menores existen una di-
versidad considerable y una variacin interpersonal es-
table (aproximadamente 30%). Estos estudios indican,
adems, que pueden utilizarse muestras fecales para de-
finir diferencias interpersonales en la microbiota intes-
tinal [21, 22] .
La colonizacin temprana del intestino difiere
considerablemente de la de los nios mayores y
adultos
La exposicin a las microbiotas maternas, vaginales
y fecales durante el parto, y pronto a otras microbiotas
ambientales, ejerce un impacto considerable sobre las
pautas de colonizacin temprana del lactante, ofrecien-
do de este modo tambin una oportunidad potencial
para la intervencin precoz [24, 25] . Los lactantes naci-
dos por cesrea presentan microbiotas que se parecen
incluso ms que los del entorno circundante, con niveles
menores de Bifidobacterium, Bacteroides y niveles ms
elevados de Clostridium [24, 25] . En varios estudios de-
pendientes e independientes de cultivos se ha observado
que en los primeros meses de vida predominan las bifi-
dobacterias en el intestino, especialmente en lactantes
alimentados con leche materna [21] . Al respecto, es sor-
prendente que en un estudio reciente se demostrara la
frecuencia y la abundancia relativamente bajas de bifi-
dobacterias en el intestino durante la lactancia, inde-
pendientemente del tipo de alimentacin [24] . Por otra
parte, la microbiota intestinal variaba considerablemen-
te, incluso de manera catica, durante los primeros me-
ses de vida, lo que deja entrever que las exposiciones
accidentales a la microbiota ambiental son determinan-
tes importantes. No obstante, hacia el final del primer
ao se establece una microbiota intestinal ms estable y
de tipo adulto, lo que refleja probablemente la facilidad
de adaptacin de los taxones que se hallan normalmen-
te en el intestino del adulto [24] .
Perspectiva general de estudios sobre la asociacin
entre microbiota intestinal y alergia
La escarpada elevacin de la prevalencia de las alergias
durante las ltimas dcadas ha sido vinculada epidemio-
lgicamente a condiciones de vida de tipo occidental, por
ejemplo, reduccin del consumo de alimentos fermenta-
dos y empleo considerable de antibiticos y otros produc-
tos qumicos. La llamada hiptesis de la higiene sugiere
que una falta de exposicin a estmulos microbianos en
una fase temprana de la infancia debida, por ejemplo, a
un menor nmero de hermanos mayores y a los factores
mencionados anteriormente sera un aspecto muy im-
portante con miras a esta tendencia [2629] . Por otra par-
te, ciertas caractersticas de la cra de animales, como el
consumo de leche de granja y la frecuente estancia en co-
bertizos para animales, pueden resultar especialmente
protectoras frente a la aparicin de enfermedades alrgi-
cas [30] . La microbiota fecal de nios antroposficos y
nios de granja divergen significativamente de la que se
observa en nios ajenos a estos estilos de vida, lo que se-
ala la importancia de la microbiota intestinal en la apa-
ricin de trastornos alrgicos [31, 32] . Por lo tanto, la hi-
ptesis higinica de la alergia se ha extendido a la micro-
biota intestinal (tambin llamada hiptesis macrobitica
de la alergia) [33] .
Existen varios factores importantes que conviene te-
ner en cuenta en el momento de interpretar los resultados
de estudios destinados a evaluar la asociacin entre la mi-
crobiota intestinal y la alergia. Entre estos factores desta-
can, por ejemplo, el diseo del estudio (prospectivo fren-
te a transversal), los mtodos de anlisis bacteriano (cul-
tivo bacteriano o serologa frente a mtodos moleculares
y otros que no se basan en cultivos), la cronologa y el n-
mero de tomas de muestras, las definiciones de alergia y
enfermedades atpicas, la similitud de la poblacin en es-
tudio y la duracin y el tipo de seguimiento. A finales de
la dcada de los 90, Bjrksten y cols. [34] demostraron por
medio de mtodos dependientes de cultivos que 27 nios
estonianos y suecos alrgicos eran colonizados menos
frecuentemente por lactobacilos, si bien albergaban re-
cuentos ms elevados de microorganismos aerobios fa-
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cultativos, como coliformes y estafilococos, que 35 nios
no alrgicos de 2 aos de edad. Desde entonces se han
publicado por lo menos 14 trabajos basados en 2.000 su-
jetos (sujetos alrgicos y de control) en los que se ha estu-
diado esta cuestin [3548] . Exceptuando dos estudios
recientes [47, 48] , los dems han sido tambin revisados
en un trabajo reciente [49] . Conviene puntualizar que en
la mayora de los estudios slo participaron decenas de
sujetos.
Excepto un pequeo estudio japons [39] , todos los de-
ms fueron estudios peditricos. Se hallaron alteraciones
en la microbiota fecal en 7 de 9 estudios en los cuales se
evalu a pacientes con eccema o eccema atpico [3436,
3840, 4648] . En 6 de estos estudios se comprob la al-
teracin de los recuentos de bifidobacterias, siendo dicha
alteracin la ms corriente [34, 36, 38, 40, 46, 47] . En tres
estudios [34, 38, 40] se registraron recuentos o prevalen-
cias menores de bifidobacterias, mientras que Ouwehand
y cols. [36] demostraron una mayor prevalencia de Bifi-
Tabla 1. Perspectiva general de estudios prospectivos sobre la asociacin entre microbiota intestinal y alergia
Referencia Poblacin en estudio Definicin de alergia Anlisis fecal Cambios en la microbiota intestinal
(alrgica frente a sana)
Kalliomki
y cols. [50]
2001
76 recin nacidos con historia
familiar de alergia.
22 casos y 54 controles.
Una o ms pruebas de
puncin cutnea positivas
en 12 meses.
Cromatografa de gases y
lquidos y cultivo bacteriano
a las 3 semanas y 3 meses,
HFIS a las 3 semanas.
Diferentes pautas de cidos grasos
bacterianos a las 3 semanas; ausencia
de diferencias en las pautas de
colonizacin.
Mayores recuentos de clostridios y
tendencia a menores recuentos de
bifidobacterias por HFIS; menor
proporcin de bifidobacterias
respecto a clostridios por HFIS.
Bjrksten
y cols. [51]
2001
44 recin nacidos.
18 casos y 26 controles.
Eccema atpico y/o por lo
menos una prueba de
puncin cutnea positiva a
los 3, 6, 12 24 meses.
Cultivo bacteriolgico a la
semana y al cabo de 1, 3, 6 y
12 meses.
Menor prevalencia de bifidobacterias
(durante el primer ao) y enterococos
(durante el primer mes); menores
recuentos de bacteroides (a los 12
meses), mayor prevalencia de S.
aureus (a los 6 meses) y mayores
recuentos de clostridios (a los 3
meses).
Penders
y cols. [53]
2006
78 recin nacidos (casos y
controles anidados prospectivos).
26 casos y 52 controles.
Eccema e IgE especfica
como mnimo a un
alergeno a los 12 meses.
RCP-EGGD y RCP
cuantitativa en tiempo real al
mes.
E. coli ms prevalente en lactantes
que posteriormente presentaron
eccema atpico; ausencia de
diferencias en las pautas bacterianas
totales o en los recuentos
bifidobacterianos o en la composicin
de especies bifidobacterianas.
Penders
y cols. [52]
2007
957 recin nacidos.
Ms del 30% presentaron eccema y
aproximadamente el 10%,
sibilancias recurrentes. Ms de
lleg a sensibilizarse (por lo menos
una concentracin de IgE
especfica de antgeno >0,3 UI/ml).
Eccema o eccema atpico
o como mnimo una IgE
especfica de antgeno
positiva (>0,3 UI/ml) o
sibilancias recurrentes
(>3) durante los dos
primeros aos de vida.
RCP cuantitativa en tiempo
real al mes.
Recuentos y prevalencia mayores de
E. coli en lactantes que
posteriormente presentaron eccema;
mayor prevalencia de C. difficile en
lactantes que posteriormente
presentaron eccema, sibilancias
recurrentes y sensibilizacin.
Adlerberth
y cols. [54]
2007
324 recin nacidos.
El 23% presentaron eccema
atpico.
El 26% llegaron a sensibilizarse.
Eccema atpico; niveles de
IgE totales y especficos de
alimentos a los 18 meses.
Cultivos rectales a los 3 das;
cultivos fecales a las 1, 2 y
4 semanas y a los 2, 6 y
12 meses.
Ni eccema atpico ni IgE especfica
de alimentos a los 18 meses de edad
se asociaban al momento de
adquisicin de algn grupo
bacteriano particular.
Wang
y cols. [55]
2008
35 recin nacidos.
15 casos y 20 permanecieron sanos.
Eccema atpico a los
18 meses.
Polimorfismo de longitud de
fragmentos de restriccin
terminales y anlisis EGGT
de genes ARNr 16S
ampliados a la semana.
Diversidad reducida de la microbiota
intestinal temprana de lactantes con
eccema atpico.
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dobacterium adolescentis , pero una menor prevalencia
de Bifidobacterium bifidum en nios con eccema o ecce-
ma atpico que en lactantes sanos. En dos trabajos re-
cientes destacan datos contradictorios: Gore y cols. [47]
hallaron que Bifidobacterium catenulatum/pseudocate-
nulatum era la nica de las 6 especies bifidobacterianas
estudiadas que se asociaba a eccema atpico en un estu-
dio de casos y controles anidado. Por el contrario, se com-
prob que prevaleca B. adolescentis en nios alrgicos y
B. catenulatum/pseudocatenulatum en nios no alrgicos
segn un trabajo estoniano [48] . Sin embargo, los nios
participantes en el estudio eran de mucha ms edad que
los nios del estudio de Gore [47] y algunos de ellos su-
fran de rinitis alrgica y/o asma en lugar de eccema. En
todo caso, uno de los inconvenientes ms importantes de
los estudios transversales es la duda de causalidad: las di-
ferencias halladas pueden ser causas o consecuencias de
la enfermedad.
Se dispone de seis informes de estudios prospectivos
en los que se analiz la microbiota intestinal de nios en
relacin con su riesgo ulterior de alergia ( tabla 1 ). Los
primeros dos de estos estudios prospectivos revelaron
una deplecin de especies de Bifidobacterium fecal como
precedente de una sensibilizacin tpica posterior y una
manifestacin de eccema atpico [50, 51] . En el primer
estudio, tambin demostramos que mayores recuentos
de clostridios al cabo de tres semanas de edad se asocia-
ban a una sensibilizacin atpica ulterior [50] . Nueva-
mente, en una extensa cohorte prospectiva de 957 recin
nacidos, se comprob la asociacin de Clostridium diffi-
cile a manifestaciones posteriores de eccema, sibilancias
recurrentes y sensibilizacin atpica [52] . Tambin se ob-
serv que E. coli se asociaba a eccema atpico posterior.
Se obtuvieron datos similares en un estudio prospectivo
anidado de casos y controles sobre el eccema atpico [53] .
Sin embargo, en ninguno de los estudios se demostr
una asociacin entre bifidobacterias y manifestaciones
atpicas posteriores [52, 53] . No obstante, en un reciente
estudio prospectivo de tres cohortes de recin nacidos
europeos no se hallaron diferencias en la microbiota in-
testinal por anlisis dependiente de cultivos de muestras
fecales en lactantes que presentaron, o no, eccema atpi-
co y alergia alimentaria [54] . Por el contrario, un anlisis
de subgrupos de la cohorte por medio de tcnicas inde-
pendientes de cultivos revel una diversidad significati-
vamente menor de la microbiota intestinal en recin na-
cidos de una semana de edad, que posteriormente ma-
nifestaron eccema atpico, que en recin nacidos que
permanecieron sanos durante los 18 primeros meses de
vida [55] .
Conclusiones
Los estudios experimentales y clnicos transversales y
prospectivos mencionados anteriormente permiten su-
poner que la microbiota intestinal desempea un papel
crucial en la aparicin de alergia. Esta afirmacin est
adems respaldada indirectamente por efectos positivos
de los probiticos en algunos estudios de intervencin
[56] . Sin embargo, en este momento es demasiado pronto
para establecer una lista exacta de especies o cepas bacte-
rianas que podran ser especialmente beneficiosas en re-
lacin con el desarrollo ulterior de manifestaciones alr-
gicas. Para facilitar en cierto modo esta tarea en el futuro
deben tomarse en consideracin varios aspectos en el mo-
mento de abordar esta cuestin el da de maana. Es im-
perativo utilizar la evaluacin molecular de la microbiota
intestinal, dado que la mayora de las microbiotas queda-
ran de otro modo ignoradas. El diagnstico de enferme-
dad atpica debe ser tambin lo ms preciso posible y ba-
sarse con preferencia en parmetros clnicos e inmuno-
lgicos importantes (por ejemplo, con respecto a la alergia
alimentaria, en las cantidades de linfocitos T reguladores
en la mucosa intestinal o en la sangre perifrica). Tam-
bin debe tenerse en cuenta que diferentes trastornos in-
munolgicos pueden resultar en un fenotipo clnico simi-
lar haciendo incluso ms problemtica la clasificacin co-
rrecta de los pacientes. Los factores relacionados con el
hospedador, como el genotipo, deben analizarse cuando
sea posible. Por ejemplo, se ha demostrado que dos mu-
taciones independientes en el gen que codifica la protena
epidrmica, filagrina, son factores fuertemente predispo-
nentes del eccema infantil [57] . De un modo ms genera-
lizado, seran tiles cualesquiera medios para estratifi-
car o seleccionar mejor sub-poblaciones de sujetos defi-
nidas (por ejemplo, pacientes con alergia alimentaria
como grupo separado). Los mecanismos de la accin de
la microbiota intestinal en la tolerancia oral deben estu-
diarse ms minuciosamente. Podra ser recomendable
descubrir, por ejemplo, cmo actan cepas bacterianas
diferentes o combinaciones de stas en el desarrollo de
tolerancia oral y linfocitos T reguladores en ratones LG.
La meta ltima de los estudios futuros consistira en el
desarrollo de intervenciones a la medida, como nuevos
probiticos, prebiticos y simbiticos que ayudaran en
la lucha contra la ingente carga de las enfermedades alr-
gicas.

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