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Amenorréia Etiologia e Avaliação diagnóstica INTRODUÇÃO O ciclo menstrual é regulado por complexas interações
Amenorréia Etiologia e Avaliação diagnóstica INTRODUÇÃO O ciclo menstrual é regulado por complexas interações

Amenorréia

Etiologia e Avaliação diagnóstica

INTRODUÇÃO

O ciclo menstrual é regulado por complexas interações entre ovários, hipófise e hipotálamo (figura 1). A ruptura dessas interações, em qualquer ponto, pode levar a irregularidades do ciclo menstrual. A amenorréia, que é a ausência de menstruação, serve como indicador de disfunção ovariana, hipofisária ou hipotalâmica, exceto durante a gravidez. Pode ser classificada como

primária ou secundária. A amenorréia primária é a ausência de fluxo menstrual em mulher sem caracteres sexuais secundários até os 14 anos ou na presença de destes até os 16 anos (5). A amenorréia secundária é a ausência de menstruação por um período maior que 6 meses, ou 3 meses em algumas citações, em mulher que já tenha apresentado menarca (1). A maioria das causas de amenorréia primária e secundária são similares

(4,7).

Figura 1

primária e secundária são similares (4,7). Figura 1 AMENORRÉIA PRIMÁRIA A classificação da amenorréia

AMENORRÉIA PRIMÁRIA

A classificação da amenorréia primária de maior uso clínico é aquela baseada nas

características sexuais secundárias e na presença ou ausência de genitália interna feminina (quadro 1). Doenças sistêmicas, como o hipotireoidismo, podem ser causa de amenorréia primária e também devem ser excluídas (1).

Quadro 1 - Desordens com amenorréia primária e genitália externa feminina normal presente Ausência de
Quadro 1 - Desordens com amenorréia primária e genitália externa feminina normal presente Ausência de

Quadro 1 - Desordens com amenorréia primária e genitália externa feminina normal

presente Ausência de mamasÚtero

Insuficiência gonadal (Hipogonadismo Hipergonadotrófico)

45,X (Síndrome de Turner) 46,X ; X anormal (deleção do braço curto ou braço longo) Mosaicismo ( X/XX, X/XX/XXX) Disgenesia gonadal pura 46,XX ou 46,XY Deficiência da 17 -hidroxilase em 46,XX

Insuficiência

Síntese insuficiente de GnRH (Síndrome de Kallman) Defeito anatômico no sistema nervoso central Neoplasia do sistema nervoso central (craniofaringioma)

hipotalâmica

(Hipogonadismo

Hipogonadotrófico)

 

Insuficiência hipofisária (Hipogonadismo Hipogonadotrófico)

Deficiência isolada de gonadotrofinas (talassemia) Neoplasia hipofisária (adenomas) Síndrome da Sela Vazia Hipotireoidismo pré-puberal

Mamas desenvolvidas Útero ausente

Resistência androgênica (feminização testicular) Ausência congênita de útero (agenesia útero-vaginal)

Ausência de mamas e útero

Ausência de gônadas Deficiência da 17 -hidroxilase com cariótipo 46,XY

Mamas desenvolvidas Útero presente

Etiologia hipotalâmica (tumores SNC); hipofisária (tumores); ovariana (ooforite); uterina/vaginal (obstrução ao fluxo menstrual)

Alterações anatômicas

Alterações anatômicas causam amenorréia primária com caracteres sexuais normais. Dentre essas alterações, destaca-se a ausência congênita de útero que é a segunda causa de amenorréia primária (15% dos casos), além de malformações como hímen imperfurado e septo vaginal transverso e ausência isolada de vagina ou colo uterino (1,2,7). Estas pacientes apresentam ovários e função hormonal cíclica com ovulação (5).

Hipogonadismo Hipogonadotrófico

Nas desordens do eixo hipotálamo- hipófise, a amenorréia deve-se à reduzida secreção de gonadotrofinas por modificação na freqüência dos pulsos de GnRH ou na sua amplitude. Amenorréia induzida por atividade física, freqüentemente associada a baixa ingesta calórica e perda de peso, enquadra-se neste grupo. Osteopenia ou mesmo osteroporose são descritas em atletas jovens (6). A Síndrome de Kallman é uma forma de hipogonadismo hipogonadotrófico hipotalâmico congênito, com ausência de caracteres sexuais secundários, associada a anosmia ou hiposmia e, ocasionalmente, cegueira para cores e surdez neural. A amenorréia hipotalâmica adquirida pode ser causada por lesões expansivas intrínsecas ou contíguas, como o craniofaringioma, que promovem dano estrutural ou destruição tecidual, podendo ser acompanhada por sintomas neurológicos. Tuberculose e sarcoidose são as doenças granulomatosas mais comumente associadas a disfunção hipotalâmica e

amenorréia. Disfunção hipofisária pode ser conseqüente a tumor local com hipersecreção de um ou mais hormônios tróficos como o prolactinoma, ou pela rara deficiência hipofisária de gonadotrofinas (5).

Hipogonadismo Hipergonadotrófico

A falha no desenvolvimento gonadal é a

causa mais comum de amenorréia primária, ocorrendo em quase metade das meninas com este sintoma. O hipogonadismo é, mais freqüentemente, devido a desordem cromossômica ou deleção de parte ou de todo o cromossomo X, usualmente Síndrome de Turner (45,X0), mas pode ser conseqüente a defeito genético e, raramente, à deficiência da 17 -hidroxilase, galactosemia, mutações nos receptores do LH e FSH (7). Se a ausência das gônadas ocorre na presença de cariótipo 46,XX ou 46,XY é chamada disgenesia gonadal pura e pode haver um padrão familiar (2). Desde que é necessária a presença de dois cromossomos X para o desenvolvimento dos ovários, indivíduos com cariótipo 45,X0 ou mosaicismo de X, usualmente não desenvolvem ovários, e, em seu lugar, surge um tecido fibroso, chamado gônada em fita. Com os baixos níveis de

estradiol circulante não ocorre desenvolvimento de mamas. As gonadotrofinas encontram-se marcadamente elevadas. A genitália interna é feminina, pois seu desenvolvimento é independente do estrógeno.

A Síndrome de Turner está presente em

1:2.000 a 1:3.000 nascidos vivos e, além da amenorréia e ausência de mamas, essas meninas apresentam outras anormalidades somáticas (baixa

estatura, pescoço alado, 4 º metacarpo curto, cubitus valgus, palato arqueado, anomalias cardíacas e renais)
estatura, pescoço alado, 4 º metacarpo curto, cubitus valgus, palato arqueado, anomalias cardíacas e renais)

estatura, pescoço alado, 4 º metacarpo curto, cubitus valgus, palato arqueado, anomalias cardíacas e renais) sendo comum a associação com doenças auto-imunes como tireoidite de Hashimoto e, menos freqüentemente, diabetes tipo 1 (1). A enzima 17 -hidroxilase está presente

nas adrenais e gônadas e sua deficiência leva ao

déficit

de

estrógenos,

testosterona

e

glicocorticóides,

além

de

elevação

de

mineralocorticóides

(3).

Indivíduos

do

sexo

cromossômico XX com deficiência de 17 - hidroxilase têm genitália interna feminina e infantilismo sexual, pois seus ovários não podem sintetizar estrógenos pelo defeito enzimático; já os indivíduos XY perdem a capacidade de sintetizar testosterona exibindo fenótipo feminino, mas não desenvolvem mamas ou útero e possuem testículos abdominais (5). Alguns portadores de mosaicismo (variável composição celular do cromossomo sexual), anormalidade de X ou disgenesia gonadal pura (46,XX) podem ter folículos que se desenvolvem no início da puberdade, com produção de estrógeno suficiente para o desenvolvimento de mamas e, raramente, ciclos menstruais, ovulação e gravidez (1,2). A disgenesia gonadal, na presença de cromossomos sexuais normais, pode ser adquirida ou congênita. Outra causa, presente em até 40% das mulheres com falência ovariana primária, é a auto- imunidade, em pacientes com risco aumentado para tireoidite de Hashimoto, Diabetes Mellitus tipo 1 e adrenalite (7).

Hiperandrogenismo

Hiperandrogenismo ocorre em 10% das mulheres com disgenesia gonadal. Pode ser causado pela presença do cromossomo Y ou de seu fragmento contendo o SRY, que é o gene determinante do desenvolvimento dos testículos (3). A determinação do cromossomo Y pelo cariótipo é importante, pois se o testículo está presente deve ser ressecado pelo risco de transformação maligna (1,2). A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) também pode causar amenorréia primária associada a hiperandrogenismo, embora esteja envolvida mais freqüentemente na fisiopatologia da amenorréia secundária onde será descrita.

Feminização testicular

Etiologia que cursa com amenorréia primária associada a desenvolvimento normal das

mamas e caracteres sexuais secundários, a resistência a andrógenos ou feminização testicular ocorre em indivíduo geneticamente masculino, mas fenotipicamente feminino por ausência do receptor androgênico (herança ligada ao X). Esses indivíduos apresentam testículos funcionantes e produzem o fator anti-mülleriano que suprime o desenvolvimento do terço superior do trato genital feminino (vagina, útero, tubas e ovários) com formação de vagina em fundo cego. Devido ao alto potencial de malignização, as gônadas intra- abdominais deverão ser removidas após o término da feminização (1,5).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

História clínica e exame físico incluindo altura, peso, envergadura e caracteres sexuais secundários (mamas, pêlos) são úteis para direcionar o diagnóstico. Presença de genitália interna feminina (ovários, útero), a integridade do canal vaginal e da cavidade uterina são importantes na investigação e podem ser avaliados pela ultra- som pélvico. Se o útero está presente e as mamas não se desenvolveram, deve-se fazer o diagnóstico diferencial entre distúrbio hipotálamo-hipofisário ou falência do desenvolvimento gonadal. Embora o fenótipo seja o mesmo para ambas as desordens, pela falta de estrógenos, a dosagem de FSH pode auxiliar o diagnóstico diferencial, estando aumentado nas desordens ovarianas e reduzido ou "normal" nas desordens hipotálamo-hipofisárias. Portadoras de hipogonadismo hipergonadotrófico deverão realizar o cariótipo em sangue periférico para pesquisar a presença de anomalias cromossômicas ou do cromossomo Y. Na presença deste, as gônadas devem ser ressecadas devido à possibilidade de transformação maligna. A suspeita de deficiência de 17 -hidroxilase, que cursa com infantilismo sexual, FSH elevado e hipertensão arterial, deve ser investigada com dosagem de progesterona, deoxicorticosterona e corticosterona. Se o FSH está baixo, dosagem de prolactina e estudo da região hipotálamo- hipofisária devem ser realizados. Na ausência de útero, o diagnóstico diferencial deverá ser realizado entre resistência androgênica e agenesia uterina. A mulher com agenesia uterina tem função endócrina (hipotálamo-hipófise-gônadas) feminina normal, já a resistência androgênica caracteriza-se por níveis masculinos de testosterona e cariótipo XY.

AMENORRÉIA SECUNDÁRIA A exemplo da amenorréia primária, pode ocorrer na presença de desordens do sistema
AMENORRÉIA SECUNDÁRIA A exemplo da amenorréia primária, pode ocorrer na presença de desordens do sistema

AMENORRÉIA SECUNDÁRIA

A exemplo da amenorréia primária, pode ocorrer na presença de desordens do sistema nervoso central (SNC), eixo hipotálamo-hipófise, ovários e útero. Doenças crônicas como hipotireoidismo, malignidade, AIDS, malabsorção e doenças granulomatosas podem causar irregularidade menstrual ou amenorréia (7). Em toda mulher com amenorréia secundária e desenvolvimento normal dos caracteres sexuais é mandatório excluir gravidez.

Alterações anatômicas

Aderência intra-útero ou sinéquia uterina (Síndrome de Asherman) podem obstruir a cavidade endometrial e produzir amenorréia secundária. O fator antecedente mais freqüente da aderência é a curetagem uterina, sendo menos comuns endometrite ou fibrose após miomectomia ou cesareana.

Hipogonadismo Hipogonadotrófico

De forma similar à amenorréia primária, lesões do SNC ou hipotálamo levam a amenorréia por interferência na secreção de GnRH (5). Situações de estresse emocional podem causar amenorréia, assim como exercício físico extenuante, havendo disfunção hipotalâmica com diminuição na freqüência de pulsos do GnRH e conseqüente lentificação da secreção do LH (1,3). Anorexia com perda de peso associada a amenorréia também parece estar relacionada à falha da secreção normal de GnRH e padrão de LH semelhante ao prepuberal, em particular, quando a perda de peso é importante, mas pode surgir amenorréia mesmo antes que a perda de peso seja significativa. Estas pacientes também podem apresentar alteração da função adrenal com reduzidas concentrações de SDHEA e elevadas concentrações de cortisol (3). Amenorréia funcional hipotalâmica é o termo usado em mulheres que apresentam amenorréia secundária sem anormalidade hipofisária, ovariana ou uterina, que não estão em uso de medicamentos e sem relato de estresse, exercício físico ou perda de peso. Durante o ciclo menstrual normal, o LH é secretado de maneira pulsátil com variações na freqüência e amplitude dos pulsos, sendo mais rápido na fase folicular que na fase lútea. A mulher com amenorréia funcional hipotalâmica não apresenta essas alterações cíclicas na pulsatilidade do LH. Neste caso, não há pulsos ou há um padrão de secreção persistente, com uma freqüência lenta, encontrada normalmente na fase lútea. Uma vez que cada pulso do LH é uma resposta ao GnRH, parece

haver anormalidade na pulsatilidade do GnRH

(1).

Causas hipofisárias de amenorréia secundária podem ser neoplásicas e não neoplásicas. Dentre as causas neoplásicas destaca- se o prolactinoma, embora outros tumores também possam evoluir com redução dos níveis de gonadotrofinas. Elevadas concentrações de prolactina inibem a secreção hipotalâmica de GnRH, resultando em decréscimo de LH e FSH. É importante lembrar que a hiperprolactinemia pode ser conseqüente a medicamentos e patologias como hipotireoidismo e insuficiência renal crônica (5). Já as lesões não neoplásicas podem ocorrer por dano celular (hipóxia, hemorragia, hipoperfusão hipofisária - Síndrome de Sheehan) com conseqüente hipopituitarismo. Este é um importante diagnóstico diferencial da amenorréia secundária pois, ao contrário das lesões hipotalâmicas, pode vir acompanhado de outras deficiências hormonais, como ACTH e TSH, que devem ser investigadas e tratadas, caso presentes (1,2). A síndrome da sela vazia corresponde a um defeito no diafragma selar com preenchimento do espaço subaracnóide com líquor, compressão ou deslocamento da hipófise e disfunção hormonal hipofisária (5).

Medicamentos

Medicamentos derivados de fenotiazinas, e outras drogas podem produzir amenorréia sem hiperprolactinemia embora, usualmente, as drogas estejam envolvidas com elevação da prolactina, como os bloqueadores de dopamina (clorpromazina, metoclopramida); inibidores da síntese de dopamina ( -metildopa); reserpina; agonistas colinérgicos (piridostigmina); anti- hipertensivos (verapamil); antagonista H2 (cimetidina, ranitidina); estrógenos; anticonvulsivantes (fenitoína); anestésicos; neurolépticos (clorpromazima, haloperidol); opiáceos (heroína, morfina); antidepressivos (tricíclicos, amitriptilina); inibidores de recaptação da serotonina (fluoxetina). Os contraceptivos orais inibem a ovulação suprimindo o GnRH no hipotálamo e LH / FSH na hipófise. Essa inibição pode persistir por meses após a descontinuação do contraceptivo oral, caracterizando a amenorréia pós pílula que tende a não se manter por mais que 6 meses (1,6). Esta condição é mais comum em mulheres com ciclo menstrual irregular anterior ao contraceptivo e naquelas que perderam peso (5).

Hipogonadismo Hipergonadotrófico

A insuficiência ovariana pode ser conseqüente a infecção, ooforite auto-imune, hipoperfusão, ooforectomia, quimioterapia,

radioterapia ou anomalias cromossômicas. A falência ovariana precoce (FOP) tem sido definida como amenorréia prematura,
radioterapia ou anomalias cromossômicas. A falência ovariana precoce (FOP) tem sido definida como amenorréia prematura,

radioterapia ou anomalias cromossômicas. A

falência ovariana precoce (FOP) tem sido definida como amenorréia prematura, que ocorre antes dos 40 anos e atinge de 1% a 5% das mulheres (5,7). Nesse processo, os folículos presentes, embora não funcionando normalmente, produzem estradiol às custas de concentrações aumentadas

de FSH, com um período de transição antes da

falência permanente, durante o qual pode ocorrer ovulação e concepção (1,2,7). Estas mulheres podem responder com sangramento após administração de progestágeno com atraso do diagnóstico de FOP (2). Esta condição, em cerca

de 30% dos casos, apresenta numerosos folículos

primordiais sem progressão para fase antral, condição chamada síndrome de resistência

ovariana a gondadotrofina (1). Tal condição pode manifestar-se com amenorréia primária, mas, a maioria produz estrógeno suficiente para ciclos menstruais por meses ou anos (1,2). Cerca de 30% das mulheres com amenorréia secundária têm níveis normais de gonadotrofinas - amenorréia normogonadotrófica. São mulheres que não ovulam e, usualmente, não mostram sinais de deficiência estrogênica e, com

a contínua exposição aos estrógenos, sem

oposição, podem apresentar hiperplasia de endométrio. A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) enquadra-se neste grupo e é uma desordem clínica heterogênea, sendo a endocrinopatia mais comum em mulheres na idade reprodutiva e, portanto, a causa mais comum de irregularidade menstrual e anovulação. Afeta 5% a 10% das mulheres em idade pré-menopausa e sua incidência é amplamente subestimada (2). Os critérios diagnósticos têm variado durante os anos, mas, atualmente, acredita-se que a SOP é uma síndrome de disfunção ovariana, achados de hiperandrogenismo e ovários com morfologia policística. O diagnóstico requer dois dos seguintes critérios: 1 - oligo ou anovulação; 2 - achados clínicos ou bioquímicos de hiperandrogenismo; 3 - ovários policísticos ao ultra-som (6,7). É reconhecida uma variedade de apresentações para SOP, manifestando-se com oligo ou amenorréia, mas, eventualmente, pode ocorrer ciclo menstrual regular. Os sinais de hiperandrogenismo de origem ovariana, anovulação crônica, obesidade e insulino- resistência parecem estar intimamente envolvidos

(2,6).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O primeiro passo na investigação da mulher com amenorréia secundária é avaliação da história clínica, do exame físico, além de descartar gestação através da dosagem do HCG.

Adicionalmente, deve-se pesquisar a instrumentação da cavidade endometrial que poderá alertar para aderência intra-útero. Interrupção recente de uso de contraceptivo oral,

além de avaliação de dieta, perda de peso, estresse

e atividade física extenuante devem ser

questionados. Aparecimento de ondas de calor, redução do tamanho das mamas ou secura vaginal, e exame desses órgãos poderão sugerir o grau de deficiência estrogênica. Se a história clínica e o exame físico falham em identificar a causa da amenorréia, descartadas doenças sistêmicas, é importante dosar TSH, estradiol, FSH, LH e prolactina. A elevação do FSH sérico em níveis acima de 40 UI/L é sugestiva de falência ovariana. A execução de cariótipo, para pesquisa de anormalidades cromossômicas, está particularmente indicada para pacientes menores de 30 anos com esta elevação hormonal (7). A administração de progestágeno injetável ou oral promove medida indireta da presença de estrógeno. O sangramento após a medicação é considerado teste positivo, sugerindo ciclos anovulatórios, produção de estrógeno suficiente para desenvolvimento do endométrio e trato genital pérvio (2). Mulheres portadoras de SOP podem apresentar elevação dos níveis de LH com uma relação LH/FSH maior que 2:1, o que pode ajudar

na avaliação diagnóstica, embora esta razão possa estar normal na SOP e alterada em mulheres sem

a síndrome (6). Aumento dos níveis de

testosterona pode ser visto, embora nem sempre esteja presente. Quadro clínico semelhante à SOP, que deve ser lembrado, é a hiperplasia adrenal congênita, forma não clássica ou tardia, em que encontram-se elevados, além da testosterona, seus precursores na síntese hormonal adrenal, como 17-hidroxiprogesterona (deficiência da 21- hidroxilase), composto S (deficiência 11- hidroxilase), androstenediona, DHEA e SDHEA. Tumores adrenais e síndrome de Cushing também devem ser lembrados. Na presença de FSH e estradiol baixos deve-se investigar a região hipotálamo- hipofisária, principalmente, se não houver estresse, atividade física ou perda de peso associados. Lesões hipofisárias ou história clínica sugestiva (Síndrome de Sheehan) indicam investigação da função hipofisária com testes específicos. O ultra-som pélvico é útil para avaliar alterações morfológicas que podem causar amenorréia, como cistos ovarianos, pólipos, fibromas. Deve-se lembrar que ovários policísticos são encontrados em 15% a 30% de mulheres com ciclos regulares (6). A avaliação de sinéquia uterina deve ser feita por histerografia ou histeroscopia (7).

Bibliografia 1. Stenchever MA, Droegemueller W, Herbst AL, Mishell Jr DR. Primary and Secondary Amenorrhea;
Bibliografia 1. Stenchever MA, Droegemueller W, Herbst AL, Mishell Jr DR. Primary and Secondary Amenorrhea;

Bibliografia

1. Stenchever MA, Droegemueller W, Herbst AL, Mishell Jr DR. Primary and Secondary Amenorrhea; In: Stenchever MA:

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