Metanalisis

Enfoque: Me todos contempora neos en bioestadstica (III)
Revisiones sistema ticas y metaana lisis: bases conceptuales e interpretacio n

Ignacio Ferreira Gonza lez
a,b,
*, Gerard Urru tia
b,c
y Pablo Alonso-Coello
b,c
a
Unidad de Epidemiologa, Servicio de Cardiologa, A
rea del Cor, Hospital Vall dHebron, Barcelona, Espana

b
CIBER de Epidemiologa y Salud Publica (CIBERESP), Espana
c
Centro Cochrane Iberoamericano-Servei dEpidemiologia Clnica i Salut Publica, Institut dInvestigacio Biome`dica Sant Pau, Barcelona, Espana
INTRODUCCIO
N
Has nalizado una semana agotadora. Al nal de la semana, te
sientas tranquilo y reexionas sobre las decisiones que has tenido
que tomar. Entre otras, has indicado una intervencio n quiru rgica a
un paciente con enfermedad de tres vasos, tuviste que decidir si se
brinolizaba o se trasladaba a tu centro para angioplastia primaria
a un paciente de 82 anos con infarto inferior de 70 min de duracio n,
y en consultas externas decidiste anticoagular a una paciente con
brilacio n auricular.
Aunque esta s razonablemente convencido de que tus decisio-
nes se basaron en la mejor evidencia disponible, la duda te asalta.
?
Se habra publicado algu n estudio que ponga en cuestio n mis
decisiones?,
?
diferentes estudios sobre la misma intervencio n
pueden discrepar en los resultados? Lo cierto es que en los u ltimos
meses no has tenido mucho tiempo para leer. Te das cuenta de que
para despejar tus dudas necesitas ra pidamente una sntesis
concisa, actualizada y rigurosa sobre la mejor evidencia disponible
en las decisiones que tuviste que tomar. Dicho de otra manera,
necesitas una revisio n sistema tica (RS)
1
.
Se considera que las RS son la fuente ma s able para informar la
toma de decisiones me dicas
2
. Quiza por ello, cada vez son ma s
populares, y se han incrementado de forma muy importante las RS
publicadas en los u ltimos anos
2
. Sin embargo, la realizacio n de
una RS de calidad no es una tarea sencilla. De hecho, existen
normas para su elaboracio n y, al igual que otros disenos,
recomendaciones para la forma de presentacio n de sus resultados
acorde con unos esta ndares de calidad, que han sido desarrollados
por grupos internacionales multidisciplinarios de expertos, que
incluyen a autores de RS, metodo logos, clnicos y editores
24
. En
este artculo se presentan las bases conceptuales para la realizacio n
y la interpretacio n de RS, poniendo especial e nfasis en los puntos
clave durante su ejecucio n mediante un ejemplo hipote tico.
Rev Esp Cardiol. 2011;64(8):688696
Historia del artculo:
On-line el 30 de junio de 2011
Palabras clave:
Revisio n sistema tica
Metaana lisis
Medicina basada en la evidencia
R E S U M E N
Las revisiones sistema ticas son investigaciones cientcas en las cuales la unidad de ana lisis son los
estudios originales primarios. Constituyen una herramienta esencial para sintetizar la informacio n
cientca disponible, incrementar la validez de las conclusiones de estudios individuales e identicar
a reas de incertidumbre donde sea necesario realizar investigacio n. Adema s, son imprescindibles para la
pra ctica de una medicina basada en la evidencia y una herramienta fundamental en la toma de
decisiones me dicas. Sin embargo, la realizacio n de una revisio n sistema tica de calidad no es una tarea
sencilla, como en ocasiones tampoco lo es su interpretacio n. En este artculo especial se presentan las
bases conceptuales para la realizacio n y la interpretacio n de revisiones sistema ticas, poniendo especial
e nfasis en los puntos clave durante su ejecucio n mediante un ejemplo hipote tico.
2011 Sociedad Espanola de Cardiologa. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Systematic Reviews and Meta-Analysis: Scientific Rationale and Interpretation
Keywords:
Systematic review
Meta-analysis
Evidence-based medicine
A B S T R A C T
Systematic reviews represent a specic type of medical research in which the units of analysis are the
original primary studies. They are essential tools in synthesizing available scientic information,
increasing the validity of the conclusions of primary studies, and identifying areas for future research.
They are also indispensable for the practice of evidence-based medicine and the medical decision-
making process. However, conducting high quality systematic reviews is not easy and they can
sometimes be difcult to interpret. This special article presents the rationale for carrying out and
interpreting systematic reviews and uses a hypothetical example to draw attention to key-points.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
2011 Sociedad Espanola de Cardiologa. Published by Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
Abreviaturas
ECA: ensayo clnico aleatorizado
MA: metaana lisis
RS: revisio n sistema tica
* Autor para correspondencia: Unidad de Epidemiologa, Servicio de Cardiologa,
Hospital Vall dHebron, Pg. Vall dHebron 119-129, 08035 Barcelona, Espana.
Correo electronico: nacho@ferreiragonzalez.com (I. Ferreira Gonza lez).
0300-8932/$ see front matter 2011 Sociedad Espanola de Cardiologa. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.recesp.2011.03.029
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 03/06/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
CONCEPTO Y NOMENCLATURA
Las RS son investigaciones cientcas en las que la unidad de
ana lisis son los estudios originales primarios, a partir de los cuales se
pretende contestar a una pregunta de investigacio n claramente
formulada mediante unprocesosistema ticoyexplcito. Por esoselas
considera investigacio n secundaria (investigacio n sobre lo investi-
gado). Por el contrario, a las revisiones que no siguen un proceso
sistema tico, denominadas revisiones narrativas, no se las puede
considerar un proceso formal de investigacio n, sino simplemente un
formato de literatura cientca basada sobre todo en opinio n.
Desde un punto de vista formal, las RS sintetizan los resultados
de investigaciones primarias mediante estrategias que limitan el
sesgo y el error aleatorio
5
. Estas estrategias incluyen:
La bu squeda sistema tica y exhaustiva de todos los artculos
potencialmente relevantes.
La seleccio n, mediante criterios explcitos y reproducibles, de los
artculos que sera n incluidos nalmente en la revisio n
1
.
La descripcio n del diseno y la ejecucio n de los estudios originales,
la sntesis de los datos obtenidos y la interpretacio n de los
resultados.
Aunque la RS es una herramienta de sntesis de informacio n, no
siempre es posible presentar resumidamente los resultados de los
estudios primarios. Cuando estos no se combinan estadstica-
mente, la revisio n se denomina RS cualitativa. Por el contrario, una
RS cuantitativa, o metaana lisis (MA), es una RS que usa me todos
estadsticos para combinar los resultados de dos o ma s estudios
1
.
No debe confundirse una RS con un MA. La primera siempre es
posible, mientras que el segundo, so lo a veces. Sin embargo,
cuando se cumplen las condiciones para realizarlo, el MA aporta
informacio n muy u til y manejable parar facilitar la comprensio n
acerca del efecto de un tratamiento o intervencio n, tanto en
general como en grupos especcos de pacientes. Adema s, permite
aumentar la precisio n en la estimacio n del efecto detectando
efectos de magnitud moderada pero clnicamente importantes que
podran haber pasado inadvertidos en los estudios primarios.
Habitualmente, el MA combina datos agregados procedentes de los
estudios publicados, pero en ocasiones puede combinar datos
individualizados de los pacientes que han participado en varios
estudios. Es el llamado MA con datos individuales de pacientes
(individual patient data meta-analysis), considerado patro n de
referencia de las RS
6
.
No tese que, a diferencia de las revisiones narrativas, en las RS se
emplea un me todo sistema tico para la bu squeda de todos los
estudios potencialmente relevantes junto con unos criterios
explcitos y reproducibles, jados de antemano en la seleccio n.
Eso es lo que les conere el cara cter cientco, a diferencia de las
revisiones narrativas. Latabla1presentalas diferencias entreambas.
Al igual que en el caso de los ensayos clnicos, se recomienda
contar con un protocolo previo a la realizacio n de una RS
7
. Esto
ayudara a reexionar y jar los me todos ma s adecuados que luego
se aplicara n en la revisio n y, adema s, evitara las decisiones
tomadas a posteriori en funcio n de los resultados. Actualmente,
el primer registro internacional de protocolos de revisiones
sistema ticas, aparte de las RS Cochrane, se ha publicado
recientemente con el nombre de PROSPERO (http://www.crd.york.
ac.uk/prospero/).
ETAPAS DE UNA REVISIO
N SISTEMA
TICA
De forma resumida, una RS sigue las siguientes etapas:
Denicio n de la pregunta clnica de intere s y los criterios de
inclusio n y exclusio n de los estudios.
Localizacio n y seleccio n de los estudios relevantes.
Extraccio n de datos de los estudios primarios.
Ana lisis y presentacio n de los resultados.
Interpretacio n de los resultados.
Denicio n de la pregunta clnica de intere s
El primer paso es la correcta formulacio n de dicha pregunta. De
forma general, esta ha de ser explcita y estructurada incluyendo
los siguientes componentes clave
8
:
La poblacio n especca y el contexto. Por ejemplo, pacientes
anosos (mayores de 75 anos) ingresados por infarto agudo de
miocardio con elevacio n del ST.
La exposicio n de intere s. Podra ser un factor de riesgo, un factor
prono stico, una intervencio n o tratamiento, o untest diagno stico.
En el caso de una intervencio n, tratamiento o test diagno stico, es
habitual denir al mismo tiempo una exposicio n control. Por
ejemplo, angioplastia primaria (intervencio n) frente a brinolisis
(control).
Eventos de intere s. Por ejemplo, mortalidad total, mortalidad
cardiovascular, nuevos ingresos por sndrome coronario, nuevas
revascularizaciones, etc.
As, a partir de estos elementos, se podra formular la pregunta:
?
en pacientes mayores de 75 anos, la angioplastia primaria
comparada con la brinolisis reduce la mortalidad y el infarto de
miocardio? Una vez denida y delimitada la pregunta de intere s, es
ma s fa cil establecer criterios de inclusio n y exclusio n de los
estudios primarios. Por el contrario, una pregunta mal delimitada
llevara a decisiones confusas acerca de los estudios que resultan
relevantes para darle respuesta.
En muchas ocasiones no resulta fa cil decidir lo especca que
debe ser la pregunta de intere s. Lo que esta claro es que debe ser
clnicamente relevante. Una pregunta demasiado poco especca
(p. ej.,
?
es u til la angioplastia primaria en el infarto agudo de
miocardio?) sera de poca ayuda al clnico para tomar una decisio n
en un paciente concreto. Adema s, debera tener en cuenta
elementos de la exposicio n o de los pacientes que se piensa que
Tabla 1
Diferencias entre revisiones narrativas y sistema ticas
Caracterstica Revisio n narrativa Revisio n sistema tica
Pregunta de intere s No estructurada, no especca Pregunta estructurada, problema clnico bien delimitado
Bu squeda de artculos y sus fuentes No detallada y no sistema tica Bu squeda estructurada y explcita
Seleccio n de artculos de intere s No detallada y no reproducible Seleccio n basada en criterios explcitos uniformemente
aplicados a todos los artculos
Evaluacio n de la calidad de la informacio n Ausente Estructurada y explcita
Sntesis A menudo resumen cualitativo Resumen cualitativo y cuantitativo
Inferencias A veces basadas en la evidencia Normalmente basadas en la evidencia
I. Ferreira Gonzalez et al / Rev Esp Cardiol. 2011;64(8):688696 689
pueden afectar al evento de intere s. Por ejemplo, no es infrecuente
que los pacientes mayores de 75 anos este n en tratamiento con
anticoagulacio n oral, el cual previsiblemente puede afectar al
evento de intere s. As pues, podramos restringir nuestra poblacio n
de estudio a los pacientes sin anticoagulacio n oral. Sin embargo,
unos criterios de inclusio n excesivamente especcos limitan la
aplicabilidad de los resultados. Por el contrario, se podra denir
una pregunta poco restrictiva que tenga sentido clnico, y a partir
de ella, explorar preguntas ma s especcas. Por ejemplo, incluir a
todos los pacientes con infarto agudo de miocardio, y despue s
realizar ana lisis exploratorios en aquellos cony sin anticoagulacio n
oral. Sin embargo, dicha estrategia puede dar problemas seme-
jantes al ana lisis de subgrupos
9
. Por u ltimo, la eleccio n de unos
criterios de inclusio n excesivamente amplios conlleva el riesgo de
no tener sentido clnico ni biolo gico
10
.
Es importanteenestafase decidir que disenos deestudiovamos a
considerar para su inclusio n en nuestra revisio n. Ello dependera del
tipo de cuestio n que se intenta abordar. Si queremos evaluar la
ecacia de una intervencio n, como en el ejemplo anterior, esta claro
que deberemos incluir ensayos clnicos aleatorizados (ECA), si estos
esta n disponibles. Lo mismo ocurre en el caso de la evaluacio n de la
abilidady la seguridadde una prueba diagno stica. Enel casode una
RS para la evaluacio n de intervenciones comunitarias o en salud
pu blica o la evaluacio n de resultados de una intervencio n a largo
plazo, sobre todo en aspectos de seguridad, los estudios observa-
cionales sonma s relevantes. Sinembargo, enocasiones nohabra ECA
sobre una intervencio n concreta, y habra que analizar estudios
observacionales.
En la gura 1 se presenta, de forma simplicada, los elementos
de la pregunta de investigacio n de intere s de nuestro ejemplo y
los criterios de inclusio n y exclusio n para la RS que se derivan
de ella.
Localizacio n y seleccio n de los estudios relevantes en relacio n
con la pregunta de intere s
Esta etapa consta de varios componentes:
1. Identicacio n de artculos potenciales
Decidir sobre restricciones en relacio n con el idioma de
publicacio n.
Decidir sobrelas fuentes deobtencio ndelos estudios primarios.
Obtencio n de los ttulos y resu menes de los potenciales
estudios primarios.
2. Seleccio n de artculos potenciales
Aplicar los criterios de inclusio n y exclusio n a los ttulos y
resu menes obtenidos.
Obtencio n de los artculos potenciales a partir de los ttulos
y resu menes elegibles y aplicar los criterios de inclusio n y
exclusio n.
Evaluar la concordancia en la seleccio n de los estudios.
Identicacion de artculos potenciales
Como ocurre en cualquier estudio de investigacio n, la presencia
de errores enla extraccio nde datos puedeinvalidar los resultados de
una RS. Es de suma importancia conseguir tantos estudios primarios
sobre la pregunta de intere s como sea posible. Con ello se persigue
minimizar el error aleatorio y el sesgo. Si se omiten estudios, se
puede introducir sesgo si la muestra nalmente seleccionada no es
representativa. Hay que tomar dos decisiones en este punto:
en relacio n con la restriccio n o no del idioma de publicacio n y en
relacio n con la inclusio n o exclusio n de estudios no publicados en
revistas me dicas.
Con respecto al idioma, lo ma s frecuente por razones
pragma ticas es incluir u nicamente publicaciones en ingle s y en
el idioma nativo del autor de la RS. Sin embargo, los datos
disponibles indican que la calidad de la investigacio n no esta
necesariamente en relacio n con el idioma de publicacio n
11
. Por el
contrario, las restricciones en el idioma pueden sesgar los
resultados de la RS al excluir estudios que pueden ser relevantes
12
.
Por razones de factibilidad, parece razonable incluir so lo los
estudios publicados en revistas me dicas. Se podra argumentar que
estos, al haber superado un proceso de revisio n por pares, son los
ma s ables
13
. Lo cierto es que, independientemente de su calidad,
es menos probable que se publiquen estudios con resultados no
concluyentes o negativos
14,15
, por lo que su exclusio n puede sesgar
los resultados de la RS. Es el llamado sesgo de publicacio n, que da
lugar a que es ma s probable que las RS que excluyen estudios no
publicados sobrestimen la relacio n entre la exposicio n y el evento
de intere s. En situaciones extremas, podran revelar como ecaces
tratamientos totalmente fu tiles
16,17
.
Una vez tomada la decisio n sobre las dos cuestiones anteriores
el siguiente paso es crucial:
?
do nde buscar los estudios primarios?
Existen varias estrategias:
Bases de datos electro nicas: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL.
Bases de datos no indexadas: AMED, CINAHL, BIOSIS, etc.
Bu squeda manual en sumarios de revistas, actas y sumarios de
reuniones cientcas y libros.
Listas de referencias y citaciones: Science CitationIndex y similares.
Registros de estudios en curso (p. ej., clinicaltrials.gov).
Contacto con companas farmace uticas.
Contacto con colegas expertos en el tema de intere s.
Criterios de inclusin
Criterios de exclusin
Intervencin Control Pacientes Eventos
La angioplastia primaria es ms eficaz que la fibrinolisis en pacientes mayores de 75 aos para reducir la mortalidad y el infarto de miocardio?
- No se registra ninguno de los siguientes eventos: mortalidad hospitalaria, mortalidad durante el seguimiento, sndrome coronario agudo
durante el seguimiento
- En los que se haya incluido a un mnimo de 100 pacientes mayores de 75 aos
- De angioplastia primaria frente a fibrinolisis
- En pacientes con infarto agudo con elevacin del ST
- Ensayos clnicos aleatorizados
Figura 1. Ejemplo de los elementos de una pregunta de intere s de una revisio n sistema tica y de los criterios de inclusio n y exclusio n de los estudios primarios.
Evidentemente, la estrategia ma s utilizada hoy es la bu squeda en
bases dedatos electro nicas. Sinembargo, noes unaestrategia simple,
dadoque, aunque hayunsolapamiento entrebases dedatos, muchas
revistas incluidas enunabase dedatos especca noseconsideranen
otras. MEDLINE, por ejemplo, indexa tan so lo unas 5.600 de entre las
ma s de16.000revistas biome dicas, lamayor parteeningle s. EMBASE
indexa ma s de 1.000 revistas que no esta n incluidas en MEDLINE,
muchas deellas europeas. Otras bases dedatos soncomplementarias
a las anteriores, pues se ha realizado esfuerzos para registrar
literatura sobre estudios no publicados (literatura gris)
18
.
La identicacio n de potenciales artculos elegibles se suele
realizar, por operatividad, identicando ttulos y resu menes. Sin
embargo, cada base de datos tiene su estructura particular y utiliza
unos criterios de indexacio n y palabras clave ma s o menos
especcas. Por ejemplo, en MEDLINE, el ndice especco de
vocabulario controlado se denomina MeSH (Medical Subject
Headings). La ayuda de un documentalista experto en RS en esta
fase es crucial. Adema s, hay que tener en cuenta que la estrategia
de bu squeda nalmente utilizada tiene que aparecer en la
publicacio n de la RS, con objeto de comprobar su reproducibilidad.
La bu squeda de estudios exclusivamente en bases de datos
electro nicas podra no ser o ptima segu n el tema de intere s. En
ocasiones, resulta conveniente incluir tambie n una estrategia
complementaria con objeto de identicar estudios no publicados.
Esta fase es una de las ma s laboriosas, ya que suele requerir la
bu squeda manual en sumarios de revistas o actas de congresos,
contactos con expertos en el tema, con companas farmace uticas,
etc. Puede comprenderse que todo ello conlleva una inversio n
importante en tiempo y recursos econo micos. Consciente de ello, la
Colaboracio n Cochrane ha impulsado una iniciativa internacional
para desarrollar un registro de ensayos clnicos controlados,
antiguamente conocido como Cochrane Controlled Trials Register y
actualmente denominado CENTRAL
19
. Este recurso, que cuenta con
cientos de miles de registros o citas de estudios publicados en
revistas indexadas, as como en suplementos (habitualmente
resu menes de congresos), y se actualiza constantemente, es de
indudable intere s para la localizacio n de ECA controlados
20
.
La aplicacio n de las estrategias de bu squeda en las diversas
bases de datos electro nicas proporcionara un nu mero habitual-
mente elevado de referencias bibliogra cas. Adema s, es muy
probable que un nu mero elevado de ellas este n duplicadas entre
las bases de datos. Por ello, resulta de gran utilidad utilizar en esta
fase un software para la gestio n automatizada de las citas
bibliogra cas como, por ejemplo, ProCite o Reference Manager.
Seleccion de artculos potenciales
Apartir de los ttulos y resu menes identicados, se ha de realizar
una primera seleccio n o cribado de los potenciales artculos
elegibles. Para ello es conveniente disenar una hoja de seleccio n
de estudios que sea operativa incluyendo criterios explcitos y
comprensibles
21
. Un ejemplo simple, en relacio n con la pregunta de
intere s antes referida, sera el expuesto en la gura 2. Normalmente
se comienza el proceso de seleccio n mediante la revisio n de ttulos y
resu menes y, encasode que haya dudas, se debera revisar el artculo
a texto completo.
La seleccio n de los estudios se ha de realizar por dos revisores de
forma independiente, con objeto de aumentar la abilidad y la
seguridad del proceso. Igualmente importante es medir el grado de
acuerdo entre los revisores mediante el ca lculo del estadstico
Referencia del estudio: ________________________________________________

Nivel de seleccin (marcar donde aplique):
Texto___ Resumen___ Ttulo ___
Criterios de seleccin:
Pacientes
Se estudia a pacientes con infarto agudo con elevacin del ST? S/No
Se incluye a pacientes mayores de 75 aos? S/No
Intervencin
Recibi al menos uno de los grupos de tratamiento angioplasti a primaria? S/No
Control
Recibi al menos uno de los grupos de tratamiento fibrinolisis? S/No
Eventos
Se incluye alguno de los siguientes eventos como variables de resultado
individuales o combinadas: mortalidad total, mortalidad cardiovascular, infarto de
miocardio no mortal, nuevas revascularizaciones? S/No
Diseo
Es un ensayo clnico aleatorizado? S/No
ACCIN (Incluir SLO en el que caso de que la respuesta a TODAS las anteriores haya
sido s) :
Dudoso__ Excluido__ Incluir__
Figura 2. Ejemplo de una hipote tica hoja de seleccio n de artculos potenciales para una revisio n sistema tica.
kappa para cada uno de los tems de la hoja de seleccio n. Dicho
estadstico, expresado de forma simple, mide el grado de acuerdo
entre los revisores por encima de lo esperable por el azar
22,23
. Para
casos en que haya discrepancias entre los dos revisores respecto a
la decisio n de incluir o no un artculo, se suele nombrar a un tercer
investigador se nior que arbitra las discrepancias y nalmente es
quien toma la decisio n.
Por u ltimo, es importante tener en cuenta que todo el proceso
de localizacio n y seleccio n de estudios se ha de reportar
correctamente, indicando en un diagrama de ujo los artculos
identicados en cada fase, as como los eliminados y las causas de
su eliminacio n (g. 3).
Extraccio n de datos de los estudios primarios
Esta fase requiere la ma xima abilidad de la informacio n que se
recoge de cada estudio seleccionado por lo que, de nuevo, es
conveniente que la extraccio n de datos se haga en duplicado. Si no
es factible, una alternativa es la realizacio n de una auditora por un
revisor independiente sobre una muestra de estudios escogida
aleatoriamente.
La informacio n a extraer de los estudios primarios se debe haber
consensuado durante la fase de diseno del estudio. En general, debe
ser aquella que nos permita aceptar o rechazar la hipo tesis del
estudio. De forma resumida, la hoja de extraccio n de datos suele
incluir
24
:
A. Informacio n sobre los pacientes, intervencio n de intere s,
intervencio n control y diseno de estudio.
B. Informacio n sobre los resultados.
C. Informacio n sobre la calidad metodolo gica del estudio.
El apartado A corresponde a toda informacio n que pensamos
que puede ser relevante por su potencial impacto en el resultado y
puede variar entre estudios. En nuestro ejemplo, no sera lo mismo
un ECA en el que la edad media de los pacientes incluidos fuera de
65 anos y con un tiempo medio puerta-balo n de 63 min que otro
con edad media de 75 anos y tiempo puerta-balo n de 96 min. Todas
estas diferencias podran explicar que la magnitud del efecto de la
intervencio n vare de un estudio a otro. Es decir, podran ayudar a
explicar la heterogeneidad del efecto. En todo caso, el reto consiste
en conseguir un equilibrio en la exhaustividad de la informacio n a
recoger evitando, al mismo tiempo, un exceso de informacio n
innecesario que podra sobrecargar el trabajo de revisio n.
La informacio n del apartado B corresponde a la extraccio n de los
resultados. El formato que elijamos dependera de co mo este n
denidos los eventos de intere s: como variable dicoto mica o como
variable continua. En el primer caso, a veces sera fa cil obtener el
nu mero y el porcentaje de pacientes en los que sucedio el evento de
intere s en cada rama de la intervencio n. Otras veces los resultados
vendra n expresados en forma de alguna medida de asociacio n o
impacto: riesgo relativo, reduccio n de riesgo relativo, reduccio n
absoluta de riesgo, razo n de ventajas (odds ratio) o tasa de riesgo
Bsqueda inicial
MEDLINE, EMBASE, CINAHL,
CENTRAL
2.093 referencias (tras excluir duplicados)
MEDLINE: 1.090; EMBASE: 642;
CINAHL: 81; CENTRAL: 280
241 elegibles
Revisin de ttulos y resmenes. N = 1.582 no elegibles
57 estudios NO en humanos
860 estudios NO aleatorizados
335 estudios NO referidos a infarto con elevacin ST
300 estudios NO comparan ambas intervenciones
52 elegibles
Revisin de texto completo. N = 189 no elegibles
82 estudios NO comparan ambas intervenciones
107 estudios NO incluyen ms de 100 pacientes > 75 aos
25 incluidos
27 excluidos (no registran eventos de inters)
Figura 3. Ejemplo del proceso de seleccio n de estudios.
(hazard ratio). En la gura 4 se presenta un ejemplo con una
hipote tica hoja de extraccio n de resultados. Afortunadamente, a
partir de cualquiera de las medidas habituales de asociacio n o
impacto es fa cil llegar a obtener el nu mero y porcentaje
aproximado de pacientes con el evento de intere s. En el caso de
que la variable de resultado sea continua, por ejemplo fraccio n
de eyeccio n, la informacio n de intere s sera la media y la desviacio n
esta ndar en cada grupo de tratamiento.
Por u ltimo, la hoja de extraccio n de datos debe incluir
informacio n sobre la calidad metodolo gica de cada estudio incluido,
pues esta estrechamenterelacionadaconlamagnituddel efecto. Hay
controversia sobre cua l es la mejor forma de reejar la calidad
metodolo gica de un estudio
25
. Hay quien deende el uso de escalas
de puntuacio n de calidad. Se han desarrollado varias
26
, la mayor
partedeellas paraECA. Algunas songene ricas yotras especcaspara
determinadas a reas clnicas. Sin embargo, se ha demostrado que el
uso de una escala uotra puede variar sustancialmente los resultados
de unMA
27
, por lo que ninguna es totalmente able. Recientemente,
se ha desarrollado un nuevo sistema para cuanticar la calidad
metodolo gica de los estudios incluidos llamado GRADE (Grading of
Recommendations Assessment, Development, and Evaluation)
28
. Este
sistema, desarrollado y consensuado por un grupo de lderes
internacionales en realizacio n de guas de pra ctica clnica, ofrece
algunas ventajas interesantes frente a otros. Fundamentalmente:
La calidad de la evidencia, clasicada como alta, moderada, baja y
muy baja, se reporta separada del grado de recomendacio n
(recomendacio n fuerte o de bil).
Se reconoce y se pondera por los valores y preferencias de los
pacientes.
Ofrece una interpretacio n clara y pragma tica del grado de
recomendacio n (fuerte o de bil) para clnicos, pacientes y gestores.
Evalu a explcitamente la importancia para los pacientes de las
variables de resultado de las alternativas terape uticas conside-
radas.
Algunos autores abogan por la recogida y valoracio n de
elementos metodolo gicos individuales de cada estudio, en
lugar de usar las controvertidas escalas
29
. La informacio n
dependera del diseno de estudio seleccionado. En el caso concreto
de los ECA, diseno ma s comu n en las RS sobre intervenciones, los
elementos o dimensiones del diseno y la ejecucio n que esta n ma s
relacionados con el riesgo de sesgo son: el tipo de ocultacio n de la
asignacio n aleatoria, el tipo de enmascaramiento de las interven-
ciones, las pe rdidas de seguimiento, el tipo de ana lisis o la
interrupcio n precoz del ensayo por un benecio aparente. En
la gura 5 se presenta un ejemplo hipote tico de una hoja de
recogida de elementos metodolo gicos de ECA.
Ana lisis y presentacio n de los resultados
La presentacio n resumida de los resultados de los estudios
primarios, obtenidos mediante una metodologa sistema tica y
reproducible, constituye en s una RS cualitativa. El paso siguiente
consiste en la combinacio n mediante me todos estadsticos de los
resultados de los estudios primarios, es decir, el MA propiamente
dicho.
Conceptualmente, el MA combina los resultados de dos o ma s
estudios similares sobre una intervencio n particular, siempre que
se hayan medido las mismas variables de resultado. El MA no
consiste en una simple media aritme tica de los resultados de los
diferentes estudios, sino en una media ponderada. En otras
palabras, el MA concede un mayor peso relativo a los estudios
con mayor carga informativa, es decir, que tienen mayor tamano y/
o que presentan mayor nu mero de eventos. As, al combinar los
resultados, se asigna un peso distinto a cada estudio, y se obtiene
una media ponderada. Adema s, la combinacio n de los resultados
tiene en cuenta tanto la variabilidad en un estudio como entre los
estudios con el objeto de mejorar la validez de las conclusiones.
Esto signica que si hay mucha variacio n entre los resultados de los
estudios incluidos (heterogeneidad) podra no ser apropiado
combinarlos estadsticamente. En este caso, se debera presentar
u nicamente los resultados (puede ser u til presentarlos de forma
gra ca plot en ingle s, pero sin combinarlos) y las caractersticas
de los estudios individuales (en forma de tablas) sin ma s.
Ba sicamente existen dos modelos para combinar estadstica-
mente los resultados: el modelo de efectos jos y el modelo de
efectos aleatorios. El primero asume que el efecto del tratamiento es
constante entodos los estudios, mientras que el segundo asume que
sigue una distribucio n al azar entre los distintos estudios. En otras
palabras, el modelodeefectos jos asumeque so lohayunafuentede
variabilidad en los resultados (la del estudio), mientras que el
modelo de efectos aleatorios introduce una segunda fuente de
variacio n entre los estudios. La consecuencia pra ctica de esto es que
el modelo de efectos aleatorios suele producir estimaciones
ma s conservadoras (intervalos de conanza ma s amplios) del efecto
combinado. Emplear uno u otro modelo dependera del juicio que
realicemos sobre las similitudes y diferencias de los estudios que
vamos a combinar, aunque normalmente se suele emplear los dos.
Ahora bien,
?
que quiere decir que hay heterogeneidad entre
los estudios y co mo se mide? Ba sicamente, se reere al hecho de
que, una vez ponderados, los resultados de los estudios indivi-
duales (el efecto de la intervencio n) dieren entre s ma s de lo que
cabra esperar por el azar. En otras palabras, ya sea por diferencias
en el tipo de diseno empleado, en los me todos empleados para la
recogida de informacio n, en el tipo de ana lisis utilizado y/o en las
Referencia de estudio: ________________________________________________

Angioplastia primaria
N total aleatorizados:____
N total analizados:______
Fibrinolisis
N total aleatorizados:_____
N total analizados:_______
Medidas de asociacin o de impacto
N % N %
RR (IC del
95%)
RRR (IC del
95%)
RAR (IC del
95%)
HR (IC del
95%)
Mortalidad total
Mortalidad CV
Reingresos por
SCA
Nuevas
revascularizaciones
Figura 4. Ejemplo de una hipote tica hoja de extraccio n de resultados de estudios para una revisio n sistema tica. CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; IC: intervalo de
conanza; RAR: reduccio n absoluta de riesgo; RR: riesgo relativo; RRR: reduccio n de riesgo relativo; SCA: sndrome coronario agudo.
caractersticas de la poblacio n de estudio, el efecto de la
intervencio n fue diferente en cada uno de ellos. Por ejemplo,
imaginemos que un ensayo clnico sobre un antihipertensivo
incluyo un 70% de poblacio n afroamericana y otro estudio, con el
mismo fa rmaco, incluyo so lo un 10%. Y ahora imaginemos que el
efecto de dicho antihipertensivo es muy potente en la poblacio n
afroamericana y es nulo en el resto de la poblacio n. Evidentemente,
el efecto de la intervencio n en el primer estudio sera positivo y nulo
en el segundo. Combinar ambos estudios no sera apropiado, pues
obtendremos una estimacio n del efecto medio del antihiperten-
sivo que nos oculta una realidad mucho ma s rica y compleja, y nos
confunde.
Existen varios estadsticos para cuanticar la heterogeneidad.
Los ma s comunes son el estadstico Q, el H y el I
2
. El ma s fa cil de
interpretar es el I
2
. Indica la proporcio n de la variabilidad
observada en el efecto de la intervencio n (entre estudios) que se
debe a heterogeneidad entre los estudios y no al azar. Se suele
considerar que, si es del 25%, hay poca heterogenidad; del 50%,
moderada, y del 75%, alta
30
.
Para la presentacio n gra ca de los resultados del MA se emplea
el diagrama de a rbol (forest plot). Este tipo de gra co muestra los
datos de los estudios individuales junto con una representacio n del
peso estadstico de cada estudio en relacio n con los intervalos de
conanza y el error esta ndar de la media. Por ejemplo, supongamos
que en nuestro ejemplo combinamos ocho estudios con objeto
de analizar el efecto de la angioplastia respecto a la brinolisis de
mayores de 75 anos en la mortalidad cardiovascular. La gura 6A
presenta el ana lisis combinado de los ocho estudios en forma de
diagrama de a rbol. Puede observarse que el efecto total no es
concluyente y que, adema s, hay una importante heterogeneidad
entre los estudios (I
2
= 90%).
Una interpretacio n simplista sera que la angioplastia primaria
no es superior respecto a la brinolisis para reducir la muerte
cardiovascular enpacientes mayores de 75anos. Sinembargo, la alta
heterogeneidad entre estudios nos debe hacer sospechar que ese
resultado es poco realista. De hecho, ya visualmente se comprueba
que el efecto de la angioplastia en los estudios 2, 4, 5 y 6 fue muy
superior a la brinolisis, mientras que en los estudios 1, 3, 7 y 8 fue
inferior. Una lectura detallada de esos estudios revela que el tiempo
medio puerta-balo n enlos que la angioplastia supero a la brinolisis
fue < 90 min en todos ellos, mientras que el tiempo medio puerta-
balo nenlos que la angioplastia fue peor que la brinolisis supero los
1. Tipo de ocultacin de la asignacin aleatoria:

Aleatorizacin central (mediante llamada telefnica, pgina web, investigador
independiente o realizada por farmacia)
Contenedores codificados con la medicacin en estudio y el control
Sobres codificados consecutivamente, opacos y sellados
Sobres, sin especificar los tres elementos anteriores
Seudoaleatorizacin (lanzar una moneda, fecha de nacimiento, da de la semana, etc.)
Se menciona que hubo enmascaramiento de aleatorizacin, pero no se describe
No declarado
Se declara que no hubo enmascaramiento de la aleatorizacin
2. Enmascaramiento o cegado (blinding ) de la intervencin (marcar donde aplique):
Pacientes
Personal sanitario que administra la medicacin
Investigadores que recogen los datos
Investigadores que evalan los eventos
Investigadores que realizan el anlisis estadstico
3. Participantes perdidos durante el seguimiento:
N = ____ % = _____
No se declara
4. Anlisis de los datos
Por intencin de tratar (se analiza a los pacientes en el brazo de la intervencin al que fueron
aleatorizados)
Por protocolo (se analiza a los pacientes segn la intervencin que finalmente recibieron)
Ambos
No se declara
5. Se interrumpi el estudio precozmente por beneficio
S
No
Figura 5. Ejemplo de una hipote tica hoja sobre elementos calidad de ensayos clnicos aleatorizados incluidos en una revisio n sistema tica.
140 min en todos ellos. Entonces, estara justicado realizar un
ana lisis por subgrupos, analizando por separado los estudios con
tiempo puerta-balo n<90miny aquellos contiempos ma s largos. La
gura 6B presenta dichos resultados. Se puede observar co mo se
reduce de forma importante la heterogeneidad en cada subgrupo y
que los resultados son coherentes: importante benecio de la
angioplastia primaria con tiempos de puerta balo n reducidos (parte
inferior de la g. 6B) y efecto inferior al de la brinolisis con tiempos
superiores (parte superior de la g. 6B).
Por u ltimo, hay que recalcar que existen guas y recomenda-
ciones para la presentacio n y publicacio n de RS, cada una en
forma de listado o lista de comprobacio n donde se enumeran los
tems que hay que declarar en la publicacio n. La gua MOOSE
detalla los puntos especcos que ha de incluir una RS de
estudios observacionales
4
, mientras que las guas PRISMA (que
sustituyen a las QUORUM) se reeren a MA de ECA
3
. El lector
interesado pude consultarlas por internet (http://www.consort-
statement.org).
Angioplastia
primaria
eventos
Fibrinolisis
eventos
Razn de riesgos
MH, efectos aleatorios,
IC del 95%
Razn de riesgos
IC del 95% Estudio o subgrupo Total Total
Peso
estadstico
Angioplastia
primaria
eventos
Fibrinolisis
eventos
Razn de riesgos
IC del 95%
Razn de riesgos
IC del 95% Estudio o subgrupo Total Total
Peso
estadstico
Estudio 1
Estudio 2
Estudio 3
Estudio 4
Estudio 5
Estudio 6
Estudio 7
Estudio 8
6.1.1 Subgrupo 1
Estudio 1 74 923 43 925 13,8%
Estudio 3 23 345 8 344 11,0%
Estudio 7 78 892 32 899 13,6%
Estudio 8 24 450 11 467 11,7%
Subtotal (IC del 95%) 2.610 2.635 50,1%
Total eventos 199 94
Heterogeneidad:Tau
2
= 0,00;
2
= 2,35, gl = 3 (p = 0,50); I
2
= 0%
Heterogeneidad: Tau
2
= 0,08;
2
= 8,19, gl = 3 (p = 0,04); I
2
= 63%
Heterogeneidad: Tau
2
= 0,47;
2
= 73,01, gl = 7 (p < 0,00001); I
2
= 90%
Prueba para el efecto global: Z = 6,13 (p < 0,00001)
6.1.2 Subgrupo 2
Estudio 2 18 678 45 681 12,8%
Estudio 4 34 465 67 468 13,7%
Estudio 5 4 123 13 116 9,0%
Estudio 6 120 1.950 160 1.964 14,4%
Subtotal (IC del 95%) 3.216 3.229 49,9%
Prueba para el efecto global: Z = 3,29 (p = 0,001)
Total (IC del 95%) 5.826 5.864 100,0%
Prueba para diferencias de subgrupos: no aplicable
0,005 0,1 1 10 200
74
18 678 45
344
468
116
1.964
899
467
681 12,8%
11,0%
13,7%
9,0%
14,4%
13,6%
11,7%
8
67
13
160
32
11
345
465
123
1.950
892
450
23
34
4
120
78
24
923 43 925 13,8% 1,72 [1,20, 2,48]
0,40 [0,24, 0,69]
2,87 [1,30, 6,32]
0,51 [0,35, 0,76]
0,29 [0,10, 0,86]
0,76 [0,60, 0,95]
2,46 [1,65, 3,67]
2,26 [1,12, 4,57]
1,72 [1,20, 2,48]
2,87 [1,30, 6,32]
2,46 [1,65, 3,67]
2,26 [1,12, 4,57]
0,40 [0,24, 0,69]
0,51 [0,35, 0,76]
0,29 [0,10, 0,86]
0,76 [0,60, 0,95]
0,53 [0,36, 0,77]
1,05 [0,63, 1,77]
2,12 [1,67, 2,69]
Total (IC del 95%) 5.826 5.864 100,0% 1,05 [0,63, 1,77]
Heterogeneidad: Tau
2
= 0,47;
2
= 73,01, gl = 7 (p < 0,00001); I
2
= 90%
0,005 0,1 1 10 200
Favorable al grupo
experimental
Favorable al grupo
experimental
Favorable al grupo
control
Favorable al grupo
control
A
B
Figura 6. Metaana lisis del efecto de la angioplastia primaria frente a la brinolisis en la mortalidad total de pacientes con infarto de miocardio. A: considerando
integralmente todos los estudios. B: ana lisis de subgrupos en funcio n del tiempo puerta-balo n; en la parte superior, estudios en que el tiempo medio puerta-balo n
excedio de 140 min, y en la parte inferior, aquellos en que el tiempo medio puerta balo n fue < 90 min. IC: intervalo de conanza.
Interpretacio n de los resultados
Finalmente, la RS concluye con la interpretacio n de los
resultados. Ello incluye una discusio n sobre las limitaciones del
estudio (de la revisio n), como potenciales sesgos de los estudios
originales, as comopotenciales sesgos que podranafectar a la RS en
s misma. Tambie nes importanteunadiscusio nsobrelaconsistencia
de los hallazgos y su aplicabilidad, as como proponer recomenda-
ciones para futuras investigaciones sobre el tema de intere s.
REVISIONES SISTEMA
TICAS Y PRA
CTICA CLI
NICA
Por mucho que los hallazgos de una RS sean consistentes y
convincentes, al nal, es el clnico quien tiene que tomar una
decisio n sobre un paciente en particular. No deben tomarse los
hallazgos de la RS como normas jas e invariables fruto de la
ortodoxia evidencialista. Dicho de otra manera, hay que adaptar
los hallazgos de una RS al paciente, y no al reve s. En este sentido,
antes de tomar una decisio n sobre un paciente basa ndose en una
RS, se recomienda la siguiente reexio n
31
:
?
Son aplicables los hallazgos a mi paciente?
La RS podra haber mostrado que la angioplastia primaria es
superior a la brinolisis en pacientes ancianos. Pero imaginemos
que mi paciente en particular presenta una condicio n que fue
criterio de exclusio n en todos los ensayos clnicos incluidos en la
RS, como podra ser un aclaramiento de creatinina <30 ml/min. En
este caso, nuestro paciente en concreto no estara representado por
los ensayos clnicos de la RS.
?
Es factible la intervencio n en mi paciente?
Puede haber diferencias regionales en la disponibilidad y/o la
experiencia de aplicacio nde una te cnica concreta, que hay que tener
en cuenta a la hora de aplicar la intervencio n a un paciente
individual.
?
Cua l es el riesgo-benecio para mi paciente?
Aunque la intervencio n sea factible y aplicable, se deben
considerar en cada paciente concreto los riesgos especcos,
generalmente poco representados en los ensayos clnicos.
?
Cua les son los valores y las preferencias de mi paciente
en particular?
Acostumbrados a tomar decisiones en funcio n de marcardores
de necrosis mioca rdica, electrocardiogramas y dema s pruebas
complementarias, podemos caer en una medicina excesivamente
paternalista, en la que tratamos al paciente con la mejor intencio n,
segu n lo que creemos que es mejor para e l, pero sin contar con e l.
CONCLUSIONES
Las RS constituyen una herramienta esencial para sintetizar la
informacio n cientca disponible, incrementar la validez de las
conclusiones de estudios individuales e identicar a reas de
incertidumbre donde sea necesario realizar investigacio n. Adema s,
son imprescindibles para la pra ctica de una medicina basada en la
evidencia. Sin embargo, la realizacio n de una RS se debe llevar a
cabo siguiendo una estricta metodologa y un control de calidad
para evitar conclusiones sesgadas. En u ltima instancia, es el clnico
quien tiene que tomar la decisio n sobre un paciente en particular, y
la RS es una herramienta ma s que se ha de utilizar de forma juiciosa
en la toma de decisiones.
CONFLICTO DE INTERESES
Ninguno.
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Enfoque: Me todos contempora neos en bioestadstica (III)

Revisiones sistema ticas y metaana lisis: bases conceptuales e interpretacio n

rea del Cor, Hospital Vall dHebron, Barcelona, Espana

Referencia del estudio: ________________________________________________

Referencia de estudio: ________________________________________________

1. Tipo de ocultacin de la asignacin aleatoria:

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