Aedes albopictus

EL VECTOR
Aedes aegypti
Aedes aegypti
Regin Piura: Circulacin de Serotipos Virus Dengue
Periodo: 2006 - 2012
Los Organos
-2012 = D2

Chulucanas
-2006-2007 = D 3
-2008 = D1
-2011 = D 4
-2012 D1

Batanes
-2007 = D1

La Matanza
-2006 y 2009 = D1

Salitral
-2007 = D4

Morropn
-2012 = D3
Piura (San Jos)
-2009 = D1
-2010 = D1
-2011 = D1
-2012 = D1
Algarrobos
-2010 = D1
Pachitea
-2012 = D2

Castilla
-2010 = D1, D3
-2012 = D1, D3, D4

Las Lomas
-D.1 y D.4

Tambogrande
-2012 = D1
SECHURA
CATACAOS
LANCONES
SUYO
HUARMACA
AYABACA
PARIAS
PAITA
MARCAVELICA
LA BREA
FRIAS
TAMBO GRANDE
LA MATANZA
PACAIPAMPA
CASTILLA
SALITRAL
CHULUCANAS
LA HUACA
EL ALTO
SULLANA
PIURA
LAS LOMAS
PAIMAS
SONDOR
MIGUEL CHECA
HUANCABAMBA
LOBI TOS
SAPI LLICA
CANCHAQUE
LA UNION
YAMANGO
LAGUNAS
JILILI
QUERECOTILLO
COLAN
SONDORILLO
CURA MORI
LA ARENA
BUENOS AIRES
VICHAYAL
RI NCONADA LLI CUAR
CHALACO
LALAQUIZ
MORROPON
CRISTO NOS VALGA
MONTERO
SAN JUAN DE BIGOTE
SANTO DOMINGO
LOS ORGANOS
EL TALLAN
MANCORA
IGNACIO ESCUDERO
AMOTAPE
VICE
SICCHEZ
BELLAVISTA
SEROTIPOS DE DENGUE
DEN 1
DEN 2
DEN 3
DEN 4
FISIOPATOLOGIA
Principales alteraciones en dengue severo:
Extravasacin capilar de fluidos
Hemorragias, trombocitopenia y otras
alteraciones hematolgicas.
Injuria heptica, miocrdica y SNC

El evento principal en el dengue severo es el
incremento de la permeabilidad capilar y no la
hemorragia.
Mecanismos Fisiopatolgicos
Accin de anticuerpos contra protenas estructurales y
no estructurales del virus dengue
Reaccin cruzada contra
Plaquetas
Protenas de la coagulacin
(fibringeno y otros)
Clula endotelial
Protenas
integrinas/adhesivas
EL EVENTO PRINCIPAL EN LA FISIOPATOLOGA
DEL
DENGUE HEMORRGI CO
NO ES LA HEMORRAGI A, ES EL I NCREMENTO
EN LA PERMEABILIDAD VASCULAR*
Extravasacin Hipovolemia Shock Muerte

* Halstead SB, 1989
A proposed model of the immunopathogenesis of dengue hemorrhagic fever: interactions of dengue
virus with the innate, humoral and cellular immune systems during secondary dengue virus infection.
Immunopathological mechanisms in dengue and dengue hemorrhagic fever - Sharone Green and Alan Rothman.
Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:429436
1
2
a
b
c
3
4
5
6
Pathophysiology Severe Dengue
Pathophysiology Severe Dengue
IMMUNOPATHOGENESIS OF SEVERE
DENGUE IN SECONDARY INFECTIONS
N Engl J Med 2012;366:1423-32.

Se considera que al inicio de la Infeccin Secundaria (o
primaria en infantes), la amplificacin dependiente de Ap -
ADE- incrementa la concentracin de virus. La ADE esta
vinculada a la presencia de IgG neutralizante o
subneutralizante inducida por la Infeccin Primaria o
adquirida pasivamente en los RN.

Una > masa de celulas infectadas producir elevadas
concentraciones de protenas de fase aguda, citocinas,
quimiocinas, formacin de inmunocomplejos, consumo y
liberacin de productos de degradacin del Complemento.
Se piensa que la activacin, proliferacin y secrecin de
citocinas en los tejidos por los linfocitos T de memoria que
reconocen pptidos, proporciona el ambiente inflamatorio
durante la Infeccin Secundaria.

En conjunto, se cree que la respuesta inmunolgica del
husped crea un ambiente fisiolgico que promueve la
permeabilidad capilar cuando la CV esta en rpido declive.
Sin embargo, los mecanismos exactos son an desconocidos.
La interaccin entre la protena NS1 y la superficie del
glicocalix puede resultar en liberacin de Heparan Sulfato en
la circulacin alterando as la filtracin de la membrana
produciendo extravasacin de protenas.

La perdida de protenas de la coagulacin probablemente
juega un rol importante en el desarrollo de la coagulopatia
tpica que generalmente se manifiesta como un incremento
en el Tiempo Parcial de Tromboplastina y bajos niveles de
Fibringeno con poca evidencia de activacin procoagulante.
El Heparan Sulfato funciona tambien como un anticoagulante
y contribuye a la coagulopatia.



VASOS
CAPILARES
CITOQUINAS
EXTRAVASACION DESCOMPENSADA DE PLASMA, INCLUYENDO EXTRAVASACION DE PROTENAS ESENCIALES DE COAGULACIN
INFECCION VIRAL (con
potencial amplificacin
dependiente de Ap)
CELULAS
NATURAL KILLER Y
CELULAS T MEMORIA
ACTIVADAS

MODULACION
DE GLICOCALIX Y POSIBLE
LIBERACION DE HEPARAN
SULFATO
CELULA
ENDOTELIAL
Sepsis and
Endothelial
Permeability
New England Journal of Medicine - 2010
Immunopathogenesis of DV Infections
Severe Forms of Dengue Disease
Pediatr Crit Care Med 2012 Vol. 13, N3
Increased Vascular Permeability (Shock)
&
Hemorrhage (CID)
T-Cell Activation and
Apoptosis
Neutralizing Antibodies
X
Antibody Dependent
Enhancement
(Secondary DV Infection)
Organ Dysfunction
Pathogenesis of Severe Dengue and Peculiarities
Infection Organism
Bleeding
(CID)
Plasma Leakage
(Shock)
Tissue
Hypoperfusion
Pediatr Crit Care Med 2012 Vol. 13, N3
Initators (endotoxin/exotoxin)
Mediators
Mortality
Organ
Dysfunction
Evidence of DIC in Severe Dengue
Demonstration of microcirculation clots by necropsy analysis (lung,
bone marrow, adrenal gland)
Fibrinogen consumption
PTT, PT, TT Prolonged
Trombocytopenia, PDF, D - Dmer
Decrease of Circulating Anti-Coagulant: ATIII
Light Degree of Fibrinolysis: PDF, D-Dmero
Alpha2 Anti-Plasmin
T. Srichaikul 2003
Proposed model for the
pathogenesis of DF, DHF, and
DSS, based on an integrated view
of the data presented. Black
arrows, processes leading to the
indicated event; colored boxes
with white centers, pathological
events. Each event will ultimately
affect the EC or the hemostatic
system (purple arrows).
CLIN MICROBIOL REV, Oct. 2009,
p. 564581
Grupo Mecanismo Efectos Referencias
Anticuerpos
Inmunoamplificacin Viremia Halstead, 1989-2007
Complejos inmunes
Activacin del
Complemento
Theofilopoulus, 1976
Reaccin cruzada endotelio
vascular
Apoptosis Lin, 2005
Linfocitos T Tormenta citoquinas
permeabilidad
capilar
Chatuverdi, 1999-2007
Macrfagos y CD Tormenta citoquinas
permeabilidad
capilar
Chatuverdi, 2007
Endotelio vascular Oxido ntrico
permeabilidad
capilar
Yuan, 2006
Virulencia virus Genotipo Asitico
transmisibilidad, e
infeccin cel.
Leitmeyer, 1999
Gentica husped
Genotipo Americano,
polimorfismo genes
/ predisposicin a
Dengue severo
Chatuverdi, 1999
Fisiopatologa
rgano
Efectos endotelio
vascular*
Efecto clnico
Pleura
Permeabildad vascular
Derrame pleural
Abdomen Ascitis
Pericardio Derrame pericrdico
Alvolo Hemoptisis
Intestino Melena, hematmesis
Tracto urinario Hematuria
Mujer: rganos
reproductivos
Menorragia, sangrado
transvaginal
Cerebro Lesin BHE Encefalopata
Ref. FEMS Immunol Med Microbiol 2008; 53:287-99
Fisiopatologa : Manifestaciones clnicas
Choque
Disfuncin
de rgano
Sangrado
Inaparente
Fiebre
indiferenciada
Dengue
s/Signos
Alarma
DENGUE
SEVERO
Dengue
c/Signos
Alarma
ES UNA SOLA ENFERMEDAD
DENGUE
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
40
Viremia
Fase febril Fase crtica Fase de recuperacin

Choque
Sangrado grave
Reabsorcin de lquidos
Deshidratacin
Dao de rgano (s)
Das de enfermedad


Temperatura



Eventos clnicos
potenciales



Cambios en el
laboratorio


Serologa y virologa


Plaquetas
Hematocrito
IgM / IgG
Adapted from WCL Yip, 1980 by Hung NT, Lum LCS, Tan LH
Dengue Curso clnico
Fases de evolucin clnica de la enfermedad
30
Pleural Effusions Plasma Leakage
HT 50% ALB
1,8
Hospital Municipal Jesus
Pleural Effusions Plasma Leakage
Hospital Municipal Jesus
Pleural Effusion
subpulmonary right
Ultrasonographic Study
Serous Fluid Collection
Hospital Municipal Jesus
Ultrasonographic Study
Serous Fluid Collection
Pleural Effusion
Hospital Municipal Jesus
Pleural Effusion
Gall Bladder Wall
Thickness
Ultrasonographic Study
Serous Fluid Collection
Hospital Municipal Jesus
Perinephric fluid Intestinal Wall Thickening
Ultrasonographic Study
Serous Fluid Collection
Hospital Municipal Jesus
Peritoneo: efectos clnicos disfuncin clulas
endotelio vascular
Ref.: E-HIRRC
Ascitis en dengue grave por extravasacin masiva de plasma
DEFINICION DE SHOCK EN DENGUE :

Colapso circulatorio por secuestro de lquido
generalmente entre el TERCER A SEXTO DIA de
enfermedad , de inicio sbito y que RESUELVE EN 24
HORAS si es bien tratado
DENGUE SEVERO
Puede acompaarse de manifestaciones hemorrgicas
COLAPSO CARDIOVASCULAR (SIN P.A. NI PULSO)
Presentaciones poco usuales
del dengue severo
Encefalopata
Dao heptico
Cardiomiopata
Hemorragia gastrointestinal severa
Compromiso heptico
TGO/TGP
Huan-yao LeiJ Biomed Sci 2001;8:377-388
Marcadores de dengue grave importancia y potencial
uso clnico
Niveles AST Fase Aguda
H DG
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
p=<0,0001 U de Mann Whitney
C
i
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

U
l
/
L
Niveles ALT Fase Aguda
H DG
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
p=<0,0001 U de Mann Whitney
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

U
I
/
L
Niveles AST/ALT
Hepatitis : 18 casos
ST2 Fase Aguda
H DG
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
p=0,001 U de Mann Withney
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
g
/
m
l
Compromiso Heptico del dengue grave en
poblacin peditrica.
Compromiso heptico
Disfuncin heptica:
Relacin: transaminasas/severidad
Mayor elevacin de AST/ALT: 1,5:1
Hepatitis Fulminante:
Coagulopata, hipoglicemia y acidosis
Mal pronostico, alta mortalidad
Mayor severidad por DV3 y DV4
Halstead SB, Emergent infect Dis. 2002
Sirivichayacul C, J Med Assoc Thai. 2000
WHO vol. 29. 2005
Casos Hepatitis Fulminante HUN 2012
Paciente 1
Estudio 1 2 3 4
Hematocrito 29 32 34 36
Leucocitos 5.2 9.9 8.6 28.2
Plaquetas 35 17 18 77
TP 28,5 47 80
TPT 121 No C No C
AST 925 1284 18923
ALT 348 466 4356
BUN 12,6 17,9 2,7
Cr 0,34 0,29 1,22
Glucosa 122 122 89
Lactato 6 5,4
Paciente 2
Estudio 1 2 3 4
Hematocrito 33 28 25 28
Leucocitos 3900 9900 22000 20000
Plaquetas 19000 15000 22000 82000
TP 20 27 29 34
TPT 54 66 75 50
AST 3433 4844 2092 2029
ALT 1427 464 585 482
BUN 16 31 34
Creatinina 0,5 1,5 1,6
Glucosa 121 98 Low 21
Albumina 2,5 2 1,5
Basilio de Oliveira C:A, Fatal cases of dengue- Virus Infection
BJID 200 5. Souza. BIDJ 2004. Fabre A. Gut 2001
Necrosis mediozonal, replicacion viral en kupffer y hepatocito,
apoptosis (cuerpos de Councilman)
Compromiso heptico
Compromiso miocrdico
IL-1b, TNFa
Depresor
miocrdico
iNOS NO Vasodilatacin
NK
Perforina
LT CD4
Mf
Fibrosis
Dilatacin
Falla cardiaca
IL-2
IFNg
LT SUPRESOR
IL-10
LT CD8
Miocito

Mimetismo
Molecular

Crit Care Clinics 2003 (19): 365-391 Posgrad Med 2001; 77: 4-10, Pediatr Crit Care Med 2006 Vol.
7, No. 6 (Suppl.)
El mayor factor de dao est mediado por la
respuesta inmune iniciada con el Monocito-
Macrfago y citoquinas proinflamatorias
En el mimetismo molecular se produce por
reaccin cruzada de pptidos virales con
antgenos normales del tejido miocrdico
generando activacin de T cito txicos

Lesin viral directa sobre el miocito
Compromiso Miocrdico
Los virus Dengue tienen efecto cronotrpico negativo y
citoptico en la fase aguda
La miocarditis es causa de muerte y debe considerarse en
caso de choque persistente sin respuesta a lquidos e
inotrpicos
Hallazgo Resultado
Bradicardia 9
Taquiarritmia
Taquicardia SV
Taquicardia ventricular
2
1
1
Alteraciones en el ST-T 7
Fraccin de eyeccin 62 (26 - 70)%
Fraccin de acortamiento 35 (28 43)%
Derrame pericrdico 5
Disfuncin diastlica 2
Salgado DM,et al. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29(3):238-242
The Pediatric Infectious Disease Journal Volume 29, Number 3, March 2010
Manifestaciones neurolgicas
Sntomas agudos inespecficos: Cefalea, dolor retrobulbar,
irritabilidad y alteracin del estado de animo.
Encefalitis, mielitis o sntomas neurolgicos focales:
Paraparesia, parlisis de Bell, mononeuropatia.
Complicaciones neurolgicas postinfecciosas: Parlisis
facial, palatina, Mielitis transversa
Compromiso Neurolgico
Encefalopata: Edema, hemorragia, vasculitis.
Accin viral
Inmunopatogenesis
Lesin directa del tejido nervioso:
Compromiso de la barrera HE
Lei H. J Biomed Sci 2001;8:377-388
Solomon, T. Exotic and emerging viral encephalitis
Current opinion in Neurlogy 2003
Estudio: 8O gestantes con dengue, atendidas en el Hospital
General Ginecoobsttrico Santiago de Cuba julio-agosto 97.

Las manifestaciones clnicas en las embarazadas eran
similares a las del resto de la poblacin. La forma
hemorrgica increment la morbi-mortalidad materno
perinatal.

El cuadro clnico del DC se caracteriz por: fiebre, cefalea y
dolor (osteomioarticular y retroorbitario) en el primer da y
en ese orden, como principales sntomas.
DENGUE Y EMBARAZO

De las 80 embarazadas del estudio, 28 llegaron al
trmino de la gestacin, de stas:

11 tuvieron DC, evolucionaron favorablemente y
tuvieron un parto y puerperio normales.

17 tuvieron DH: 13 finalizaron la gestacin sin
complicaciones, 3 tuvieron retardo del crecimiento
intrauterino y una falleci, incluida la muerte fetal.
DENGUE Y EMBARAZO

Three mother-infant pairs
admitted to Siriraj Hospital,
Mahidol University, Bangkok,
Thailand, in 2003
The Pediatric Infectious Disease Journal Vol. 27, Number 6, June
2008

In endemic areas, dengue infection
can cause an acute
febrile illness in pregnant women and
sepsis-like illness in neonates.
Vertical infection did not result in
long-term sequelae.
Reporte de
transmisin vertical del
DV con seguimiento
clnico y evolucin de
anticuerpos en nios <
12 meses de edad.
Hospital Municipal Jesus

Hospital Municipal Jesus
Clinical Management of Severe Dengue
PICU Jesus Hospital
MINISTERIO DE
SALUD
GRACIAS
jorge--chavez@hotmail.com
jorgechavez2708@yahoo.es