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67.-
SULFAMIDAS, ANTIBIOTICOS
GLICOPEPTIDOS Y OTROS
SO2NH2
NH2 SO2NH2
N higado
N
[H]
H2N
H2N Prontosil rubrum
Sulanilamida
• Historia
– 1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del
Prontosil Rubrum, un colorante azoico.
– 1933 Se administra Prontosil a una niña de 10 años que
sobrevivio.
– 1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin exito.
– A finales de los 30 se sintetizan nuevos derivados de la
sulfanilamida, lo que aumenta la eficacia y disminuyen
los efectos adversos.
– En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim
Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de
Medicina en 1939
ESTRUCTURA DE LAS SULFAMIDAS
Inhibición de la síntesis de Ac. Fólico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
Pteridine
Sulfonamides synthetase
• Base de selectividad.
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
Trimethoprim reductase
Tetrahydrofolic acid
Thymidine Methionine
Purines
Sulfamidas, espectro antibacteriano y resistencias
• Resistencias:
– Se desarrollan por mutación (alteración del enzima)
enzima)..
– Disminución de la penetración (transferencia de plásmidos).
plásmidos).
– Sobreproducción de PABA.
PABA.
– La resistencia es cruzada para todas las sulfamidas.
sulfamidas.
Sulfamidas, clasificación clásica: por su velocidad
de eliminación
• Reacciones de hipersensibilidad:
hipersensibilidad: erupciones, fiebre,
reacciones anafilácticas (a veces son graves
graves:: S. Lyell, S.
Stevens--Johnson)
Stevens
• Depresión medular
medular..
• Anemia hemolítica
hemolítica..
• Cristaluria .
• Nocardiosis
• Infecciones Urinarias
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
Trimethoprim reductase
Tetrahydrofolic acid
Thymidine Methionine
Purines
Cotrimoxazol
(Trimetroprim+Sulfametoxazol)
• Cotrimoxazol : Es la asociación a dosis fija en proporción 1 a 5 de
trimetroprim y sulfametoxazol, que proporciona concentraciones en
proporción 1:20 20,, que es la que produce una óptima actividad
antibacteriana..
antibacteriana
Cotrimoxazol : Farmacocinética
• Absorción/disposición::
Absorción/disposición
– Absorción rápida y extensa después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg
SMX..
SMX
– Las concentraciones plasmáticas máximas de 1—2 µg/ml y 40 40—
—60 µg/ml
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas (50
50%% más altas en equilibrio -steady-
steady-state-
state-).
– Las concentraciones de ambos fármacos en el plasma se encuentran en la
proporción de 1:20
20..
• Distribución::
Distribución
– El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fluidos del
organismo incluyendo los fluidos sinovial, pleural, peritoneal y ocular.
ocular.
– Trimetoprim es rápidamente distribuido en los tejidos y fluidos:
fluidos: bilis, humor acuoso,
médula ósea, fluido prostático y vaginal.
vaginal. En el líquido cefalorraquídeo, las
concentraciones suelen ser de un 30 a 50
50%% las de la sangre.
sangre.
– Ambos se excretan en la leche materna y cruzan la barrera placentaria.
placentaria.
– La unión a las proteínas del plasma es del 44
44%% para el trimetoprim y del 70
70%% para el
sulfametoxazol..
sulfametoxazol
Cotrimoxazol : Farmacocinética
• Eliminación
Eliminación::
• Profilaxis toxoplasmosis (T
(T.. gondii)
gondii)..
Glicopéptidos:
Vancomicina y Teicoplanina
Vancomicina
• Historia
• Espectro:
– Muy activo frente a cocos y
bacilos gram positivos.
– Es rápidamente bactericida sobre
bacterias en crecimiento.
Analogo D-ala-D-ala
Estructura de la pared celular
Síntesis del
peptidoglucano o
mureína
Inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana por vancomicina.
Vancomicina: espectro antibacteriano
Cmax/CMI 8 a 10*
Concentración-
Concentración-
dependiente/ Aminoglucósidos AUC/CMI >100*
Tiempo--dependiente/
Tiempo Beta--lactámicos
Beta T > CMI 50
50--70% IA
Síntesis pared bacteriana Glicopéptidos AUC/CMI 125
Comparison of Vancomycin days to eradication for
MRSA Infections
100
60
40
AUIC >400
20 free AUIC=140
0
0 10 20 30
P=0.0402 Day of Eradication
Moise & Schentag. Am J Health Sys Pharmacy: October 2000 Suppl.
Resistencia a vancomicina
• LCR: 5-
5-68% – Eliminación por hemodiálisis.
• Hueso: 7-
7-38% – Vida media de eliminación muy
variable.
• Válvula cardiaca: 15%
• Líquido pleural: 20-
20-50%
• Tejido pulmonar: 24-
24-41%
Vancomicina: toxicidad
• Ototoxicidad:
– Reversible
– Cp> 50-80 mcg/ml (irreversible?)
• Nefrotoxicidad:
– 5% en estudios no controlados (similar a
fármacos considerados no nefrotóxicos).
– Probable incremento en asociación con otros
nefrotóxicos.
Vancomicina: indicaciones
• No absorción oral.
• Administración IV o intramuscular.
• Unión a proteínas: 90%
• Vd: 0,8-
0,8-1,6 L/Kg.
• Cinética multicompartimental.
• Eliminación renal (proporcional Clcr).
• Vida media: 155-
155-168 horas (dosificación crónica).
• Dosis: 6-
6-12 mg/kg/día.
Fosfomicina
• Es un derivado aminociclitol.
• Remeda a los aminoglucósidos en su mecanismo de
acción uniéndose a la subunidad 30S ribosomal e
inhibiendo la traslocación.
• Espectro amplio, pero se utiliza sólo en N.
gonorrhoeae.
• Indicado en la gonorrea anogenital no complicada,
cuando el germen es resistente a beta-lactámicos.