Efecto de la Suplementacin con Zinc en el Embarazo y Resultados en el Nio:

Una Revisin Sistemtica

Benjamin W. Chaffee and Janet C. King

Resumen

El mal estado de zinc materno se ha relacionado con la prdida fetal, malformaciones congnitas, retraso
del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer, parto prolongado y partos prematuros o postrmino. Un
meta-anlisis realizado en 2007 mostr que la administracin materna de suplementos de zinc result en
una reduccin pequea pero significativa en el parto prematuro. Los efectos de este anlisis son actualizar
esa revisin anterior y ampliar el alcance de la evaluacin para incluir los resultados de salud materna,
lactantes y nios. Las bsquedas electrnicas se realizaron para identificar ensayos controlados aleatorios
revisados donde se administraron suplementos diarios de zinc durante al menos un trimestre del embarazo.
Los co-autores aplicaron los criterios de seleccin de los ensayos, evaluaron la calidad de los ensayos y
extrajeron los datos. Se identificaron un total de 20 ensayos de intervencin independientes que reclutaron
ms de 11 000 nacimientos. Los 20 ensayos se llevaron a cabo en los cinco continentes entre 1977 y 2008.
La mayora de los estudios evaluaron el efecto de zinc en un contexto de otros suplementos de
micronutrientes, pero cinco eran ensayos controlados con placebo de zinc solo. La dosis proporcionada de
zinc suplementario vari de 5 a 50 mg/da. Slo el riesgo de parto prematuro alcanz significacin
estadstica (riesgo relativo 0,86 [IC del 95% 0,75 a 0,99]). No hubo pruebas de que los suplementos de
zinc afectaran a cualquier parmetro del crecimiento fetal (riesgo de bajo peso al nacer, peso al nacer,
longitud al nacer o circunferencia de la cabeza en el nacimiento). Seis de los 20 ensayos se calificaron
como de alta calidad. La evidencia de que la suplementacin materna de zinc reduce el riesgo de parto
prematuro fue calificado como bajo; la evidencia de un efecto positivo en otros resultados fetales se
calific como muy baja. El efecto de la suplementacin de zinc sobre el parto prematuro, si es causal,
podra reflejar una reduccin en la infeccin materna, una causa primaria de la prematuridad. Aunque se
necesitan ms estudios para explorar esta posibilidad en detalle, el beneficio general de salud pblica de la
administracin de suplementos de zinc durante el embarazo parece limitado.
Palabras clave
Peso al nacer; embarazo; prematuridad; suplementacin; zinc

El zinc juega un papel importante en muchas funciones biolgicas, incluyendo la sntesis de protenas,
la divisin celular y el metabolismo de cidos nucleicos. Aunque la deficiencia de zinc severa es
relativamente rara en las poblaciones humanas, la disminucin leve a moderada parece ser bastante
frecuente. Datos sobre la ingesta de zinc sugieren que el riesgo de deficiencia es alto. Utilizando un
modelo de relacin que inform la ingesta de zinc de las mujeres embarazadas a la ingesta
recomendada, Caulfield estim que el 82% de las mujeres embarazadas en todo el mundo tienen
ingestas inadecuadas de zinc.
Los estudios realizados en ratas, ratones, cerdos y ovejas muestran que la deficiencia severa de zinc
incrementa la muerte fetal debido a abortos espontneos o anomalas congnitas mltiples. Todos los
rganos se ven afectados; malformaciones del corazn, pulmones, cerebro, sistema urogenital y
sistema esqueltico son especialmente comunes. Estas malformaciones parecen ser fruto de una
sntesis anormal de cidos nucleicos y protenas, crecimiento celular y morfognesis alterada,
polimerizacin anormal de la tubulina, defectos cromosmicos y excesiva peroxidacin lipdica de las
membranas celulares. Los estudios en animales muestran que la deficiencia de zinc materna tiene
efectos a largo plazo sobre el crecimiento, la inmunidad y el estado metablico de las cras
supervivientes. Por ejemplo, el agotamiento de zinc materno reduce la funcin inmune de la
descendencia, una condicin que se mantuvo durante tres generaciones.
En los seres humanos, las mujeres con acrodermatitis enteroptica, un defecto hereditario en la
absorcin de zinc provoca graves deficiencias, tienen malos resultados en el embarazo; las prdidas
fetales y malformaciones congnitas son comunes. Los pocos marcadores del nivel materno de zinc se
han relacionado con los resultados en el embarazo en mujeres sin acrodermatitis enteroheptica. Por
ejemplo, las bajas concentraciones de zinc en suero materno o leucocitico se han asociado a parto
prolongado, parto prematuro, hemorragia posparto, nacimientos post-trmino, neonatos pequeos para
la edad gestacional, retraso de crecimiento intrauterino o bajo peso al nacer en algunos, pero no en
todos los estudios. La falta de biomarcadores sensibles del nivel de zinc o la presencia de otros
problemas nutricionales subyacentes que afectan a los resultados del embarazo puede dar cuenta de los
resultados divergentes. La necesidad de zinc adicional para embarazos humanos estimados a partir de
la concentracin de zinc y el peso de los tejidos obtenidos es de aproximadamente 100 mg (1,540
mmol). La necesidad diaria adicional durante la segunda mitad del embarazo, cuando el crecimiento
fetal es ms rpido es alrededor de 0,6 mg/da (9,2 mmol/da). Estudios de la ingesta materna de zinc
no muestran un aumento de la ingesta durante el embarazo, pero los mtodos para la evaluacin de la
ingesta de alimentos es probable que sean demasiado imprecisos para detectar esta pequea diferencia.
No est claro si los ajustes homeostticos en la absorcin de zinc o excrecin se producen durante el
embarazo para mejorar la retencin de zinc para el crecimiento fetal. En ratas gestantes, la absorcin
del zinc se increment casi el doble en los ltimos 3 das de embarazo para satisfacer las necesidades
fetales en esta etapa del embarazo. Cambios similares no se han observado en mujeres embarazadas
posiblemente debido a que la demanda de zinc fetal relativa en los seres humanos es mucho menor que
en las ratas con mltiples descendientes.
Estimaciones recientes de alrededor de 0,5 millones de muertes de madres y nios cada ao debido a la
deficiencia de zinc se ha planteado la preocupacin por la adecuada ingesta de zinc en las mujeres
embarazadas de los pases en desarrollo. Estas mujeres subsisten con frecuencia en las dietas que
carecen de alimentos de origen animal ricos en zinc. En cambio, los cereales con alto contenido de
fitatos, que limita la absorcin de zinc, son la principal fuente de zinc. Las concentraciones plasmticas
maternas de zinc tienden a reducirse ligeramente, ya sea debido a la ingesta marginal o debido a
infecciones crnicas que reducen las concentraciones de zinc en plasma. Las bajas concentraciones
plasmticas de zinc podran reducir el transporte de zinc de la placenta y el suministro de zinc fetal.
Sobre la base de estas observaciones, el Fondo para Nios de las Naciones Unidas (UNICEF)
recomienda el uso de suplementos de mltiples micronutrientes como el zinc por todas las mujeres
embarazadas en los pases en desarrollo. Debido a que los suplementos de zinc mejoran
significativamente la ganancia de peso y talla en los nios en crecimiento, se parti del supuesto de que
la suplementacin materna de zinc podra mejorar el crecimiento fetal.
Durante los ltimos 30 aos se han realizado numerosos ensayos controlados aleatorios de la
administracin de suplementos de zinc. En 2007, se public una revisin sistemtica y un meta-anlisis
de 17 de estos ensayos. Este anlisis actualiza esa revisin anterior y ampla el alcance de la evaluacin
para incluir los resultados de salud materna, de lactantes y nios.

Mtodos
Bsqueda bibliogrfica sistemtica
Las bsquedas electrnicas se realizaron a travs del MEDLINE, Cochrane Library, BIOSIS,
WHOLIS, la OPS y LILACS en abril 2011 en busca de descripciones revisadas por pares originales de
los ensayos de suplementacin materna de zinc. La terminologa Mesh fue utilizada en MEDLINE con
una bsqueda anloga adaptada para cada base de datos (Suplemento web 1). Los trminos de
bsqueda estaban en Ingls, sin restricciones sobre el idioma o fecha de publicacin. Antes de la
revisin de las citas, se declararon los siguientes criterios de inclusin: ensayo controlado aleatorio en
los seres humanos; suplementacin diaria de zinc de por lo menos un trimestre de duracin que dura
hasta el nacimiento; un grupo de comparacin recibi suplementos idnticos (salvo el zinc) en al
menos un brazo del ensayo; revisin por pares; y al menos una de las seis medidas de resultado
informadas: bajo peso al nacer, parto prematuro, morbilidad o mortalidad en el crecimiento neonatal,
morbilidad o mortalidad del nio en crecimiento, estado nutricional materno y morbilidad o
mortalidad materna. Adicionalmente se excluyeron cartas, actas de congresos, opiniones, series de
casos, comentarios y menciones que carecen de una versin en ingls o portugus del documento de
texto completo.
Dos revisores (JK, AC) evaluaron de forma independiente el texto completo de copias de los ttulos y
resmenes marcados como potencialmente relevantes. Los listados de referencias de las publicaciones,
as como artculos de revisin se buscaron a mano de citas relevantes no capturadas por la bsqueda
electrnica. Las publicaciones se incluyeron si se ajustaban a los criterios predeterminados. Un
consenso lleg tarde respecto a cualquier cita seleccionada por un solo revisor.
Abstraccin de los datos
Los atributos y resultados del estudio se resumieron a formularios normalizados (disponibles bajo
peticin). La informacin cuantitativa se registr segn se ha informado, o cuando sea necesario,
calculada a partir de los valores de las tablas o texto. Los resultados estratificados se agruparon cuando
fue posible estimar un efecto a nivel de poblacin. Para los ensayos aleatorios por grupos, el ajuste
para la correlacin intra-cluster se logr, ya sea por el estudio publicado o aproximado. Cuando varias
publicaciones sacaron resultados de un conjunto idntico de los participantes (por ejemplo, los
resultados de un nico ensayo inform a travs de varios artculos), cualquier resultado se registr slo
una vez para cada ensayo independiente, la seleccin de la estimacin extrada de la poblacin ms
grande (por ejemplo, el total del ensayo vs. un subconjunto).
Metaanlisis
A travs de los seis grandes resultados de inters, se consider apropiado para los eventos relevantes
notificados a partir de un mnimo de cinco poblaciones de estudio independientes con base en medidas
y definiciones (por ejemplo, kilogramos o incidencia acumulada. Otros eventos de resultados
relevantes derivados de mltiples estudios independientes fueron compilados para una sntesis
cualitativa independiente. Tres resultados binarios (bajo peso al nacer, que se define como <2500 g al
nacer, parto prematuro, definido como <37 semanas de gestacin, y la edad gestacional pequea,
definidos por los criterios de cada estudio) y cuatro resultados continuos medidos al nacer (peso,
longitud, la edad gestacional y la circunferencia de la cabeza) cumplieron con los criterios para el
metanlisis.
Para los resultados binarios, los RR en general y de subgrupos de Mantel-Haenszel (SRR) se
calcularon utilizando el software estadstico (Stata IC versin 10.1, StataCorp, College Station, TX,
EE.UU.). El noventa y cinco por ciento de los intervalos de confianza (IC) se calcularon por el mtodo
de Shore (Shore corregida IC del 95%) siempre que este ajuste se tradujo en intervalos ms
conservadores (ms amplios). La sensibilidad de RR a la exclusin de los estudios individuales se
evalu y se realiz un anlisis de subgrupos para explorar las fuentes de heterogeneidad. Tambin se
calcularon los RR de los efectos de un DerSimonian-Laird general siempre que tenga una considerable
heterogeneidad fue sugerido por una estadstica de I
2
en exceso de 50% (donde I
2
es igual a la
heterogeneidad estadstica Q de Cochrane con menos grados de libertad, dividido por la estadstica Q,
que se convierte a continuacin en un porcentaje). Para los resultados continuos, un resumen de efectos
fijos significa que se calcul la diferencia (SMD), utilizando el mtodo general de varianza inversa
para comparar los resultados medios en el grupo tratado con zinc para el brazo de comparacin. La
sensibilidad y el anlisis de subgrupos se repitieron como se hizo para RRs
Los grficos en embudo sirvieron como un medio visual para evaluar cualquier representacin
desproporcionada de los resultados del estudio de acuerdo con la fuerza y precisin. Una prueba de
correlacin de rango ajustado de Begg probado formalmente por cualquier tendencia al aumento de la
fuerza de asociacin con la reduccin de la precisin. Tal efecto podra representar la publicacin
preferencial de resultados positivos estadsticamente significativos, lo que podra sesgar las medidas de
resumen. En caso de una tendencia significativa, se utiliz la tcnica de datos de aumento de Duval y
Tweedie para generar un indicador sinttico aumentado para la comparacin en el escenario hipottico
de que tambin se haba informado las medidas de asociacin de manera similar de baja precisin pero
direccin opuesta en la literatura.
Calidad de la determinacin de pruebas
La calidad general y la relevancia de los datos disponibles se evalu segn los procedimientos
descritos por el Grupo de Epidemiologa de Salud Infantil de Referencia (CHERG), basado en criterios
anteriores del Grupo de Trabajo de Grado. La determinacin de la calidad fue organizado por los
resultados de salud, con cuatro niveles posibles de la prueba: alta, moderada, baja o muy baja, como se
detalla en otro lugar. El objetivo primordial de la determinacin de la calidad no era juzgar al mrito
cientfico intrnseco de cada estudio, pero a pesar de la totalidad de la evidencia publicada de un efecto
beneficioso de la suplementacin de zinc en el embarazo en los resultados especficos. Como tal, los
factores que afectan negativamente a las calificaciones globales de calidad no slo incluyen el riesgo
de sesgo en los estudios individuales, sino tambin la falta de mostrar un efecto positivo de la
intervencin, la falta de consistencia (amplia heterogeneidad) entre los estudios o la mala precisin de
la estimacin del efecto. En pocas palabras, los dos autores evaluaron de forma independiente cada
ensayo elegible para un posible sesgo en relacin con los criterios de los grados, y se les asigna un
grado de calidad individual. La calidad general de las pruebas organizadas por resultado entonces se
determin sobre la base de la magnitud, la coherencia y la generalizacin de la estimacin combinada,
as como las limitaciones identificadas en la revisin de los estudios individuales.

Resultados

Bsqueda bibliogrfica sistemtica
La bsqueda electrnica gener 1.438 imparables en seis bases de datos, que representa a 941
citaciones no duplicados. De stos, 85 citas fueron examinadas como copias de texto completo y 55 se
consideran conformes con los criterios de inclusin para la revisin que abarca 20 estudios de
intervencin independientes. Ms de 11 000 nacimientos se registraron entre los participantes del
ensayo. Una bsqueda manual de las listas de citas de estas publicaciones, as como artculos de
revisin anteriores produjo dos ttulos adicionales, que fueron tanto ms tarde excluidos. Un diagrama
de flujo se proporciona para resumir el proceso de bsqueda (Figura 1), de conformidad con las
recomendaciones CHERG. Entre los estudios identificados que en realidad cont con la administracin
de suplementos de zinc durante el embarazo, las exclusiones notables fueron un estudio de zinc en el
contexto de la alimentacin complementaria, una serie de casos de 20 mujeres con seguro de revisin
por pares, un estudio en el que la administracin de suplementos no fue llevada hasta el final del
embarazo, una carta al editor, un estudio de mujeres de la noche ciega con breve seguimiento, un
estudio publicado en revistas en idioma chino con revisin por pares incierto y una intervencin no
aleatorizado en el que slo 10 personas fueron proporcionados zinc. Tambin se excluyeron los
informes de cambios a corto plazo en los indicadores bioqumicos del estado maternal que no evalen
los indicadores ms tarde en el embarazo. De las 55 publicaciones incluidas, siete no estn
representados en las tablas o las medidas de resumen a continuacin debido a que estos estudios slo se
presentaron los resultados de un subgrupo de participantes en los ensayos ya incluidos en otras
publicaciones.
Resumen cualitativo
La figura 2 resume las caractersticas y resultados de los ensayos seleccionados de suplementos de zinc
maternas a travs de los seis grandes resultados de inters para su revisin. Slo los resultados
informados por los mltiples estudios se incluyeron en la tabla. Varios resultados obsttricos tales
como la presentacin de nalgas, cesrea, peso de la placenta y las complicaciones del embarazo fueron
ms all del alcance de esta revisin. Las formas ms detalladas utilizadas en la abstraccin de datos
estn disponibles bajo peticin.
Los 20 ensayos incluidos se realizaron en los cinco continentes, en pases que van desde bajos a altos
ingresos. El ensayo ms antiguo incluido se implement en 1977, y la ms reciente se complet en
2008. Estudios de seguimiento a largo plazo de las cohortes existentes podran continuar, ya que un
estudio se public unas semanas despus de la bsqueda electrnica. La mayora de los estudios
evaluaron la accin del zinc como agente aumentativa en un contexto de otros suplementos de
micronutrientes, aunque cinco eran ensayos controlados con placebo de zinc solo. Las dosis diarias de
zinc elemental variaron de 5 a ms de 50 mg. Slo seis ensayos describieron en qu momento del da
los participantes fueron instruidos para tomar el suplemento, a pesar de todo esto recomienda un plazo
de 2 h de una comida.
Se informaron relativamente pocos resultados estadsticamente significativos, con los resultados del
ensayo comnmente mostrando poca diferencia en el grupo suplementado con zinc versus el grupo de
comparacin. Tres ensayos informaron sistemticamente los resultados de salud favorables con la
administracin de suplementos de zinc a travs de mltiples resultados. En todos los ensayos, el
resultado ms consistentemente favorable para la suplementacin de zinc fue un aumento en el nivel de
zinc en suero materno en el final de la gestacin. Todos los estudios evaluaron los resultados del parto,
aunque pocos lograron el seguimiento en la niez. En particular, no pareca haber una tendencia hacia
la disminucin de la incidencia de diarrea en 6-13 meses de edad con zinc prenatal, pero este resultado
slo se evalu en tres ensayos.
Evaluacin de la calidad
Los ensayos individuales se clasificaron para la calidad de las pruebas de acuerdo a criterios
previamente determinados (Suplemento Web 2). Seis ensayos se calificaron como proporcionar
evidencia de alta calidad. Al considerar la calidad global de la evidencia de un resultado beneficioso,
riesgo de parto prematuro recibi una calificacin de "bajo", mientras que los otros seis resultados
evaluados por el meta-anlisis se calificaron como "muy bajo" (Tabla 1).
Resumen cuantitativo
Los resultados del metanlisis se resumen en la Tabla 1. De los siete resultados reportados por al
menos cinco ensayos independientes, slo el riesgo de nacimientos prematuros alcanz significacin
estadstica nominal (RR 0.86 [Shore corregida IC del 95% 0,75 a 0,99]), lo que sugiere una modesta
reduccin en la frecuencia de parto prematuro con la suplementacin de zinc materno (Figura 3). El
RR no fue sensible a la exclusin de cualquier resultado de estudio individual, limitado a un rango de
0,84 a 0,88 con la eliminacin de cualquier hallazgo nico. No haba una fuerte evidencia de un efecto
sobre el riesgo de bajo peso al nacer (1,06 [0,91, 1,23]) (Figura 4). La eliminacin de mayor peso no
alter cualitativamente el RR (0,99 [0,81, 1,22]), ni tampoco los de efectos fijos generales, el RR
difiere mucho de la estimacin de efectos aleatorios (0,98 [0,81, 1,19]).
Del mismo modo, el riesgo combinado de un nacimiento de bajo peso para la edad gestacional mostr
poca diferencia con la administracin de suplementos de zinc (1,03 [0,91, 1,17]) (Figura 5).
Esta estimacin fue atado dentro de un rango de 0,98 a 1,06, con la exclusin de un solo resultado, y
los efectos aleatorios estimar (0,99 [0,83, 1,18]) se pareca mucho a la medida de efectos fijos.
No hubo pruebas para apoyar un efecto de los suplementos de zinc significativa en el peso medio al
nacer, talla al nacer, la edad gestacional al nacer o circunferencia de la cabeza al nacer (Tabla 1). La
diferencia de medias agrupada en el peso al nacer sugiri un ligero aumento para el grupo de zinc en el
grupo de comparacin (SMD 13 g [IC del 95% y el 9, 35]) que no alcanz significacin estadstica a
pesar de incluir datos de aproximadamente 8.000 nacimientos (Figura 6). La exclusin de uno de los
resultados fue suficiente para dejar caer el SMD dentro de 2 g del valor nulo (2 g [-20, 24]). Ese ensayo
relativamente pequeo, que se le dio una calificacin de baja calidad, represent menos del 2% del
peso en el clculo de la DME, pero contribuy a casi las tres cuartas partes del valor de la
heterogeneidad estadstica Cochrane Q. Ese estudio tambin fue un caso atpico en la consideracin del
riesgo de parto prematuro (Figura 3) y el riesgo de parto de bajo peso para la edad gestacional (Figura
5).
Cabe destacar que este estudio entrega una de las mayores dosis de suplementos de zinc (45 g / da) y
fue el nico estudio que inform una reduccin estadsticamente significativa en el estado de cobre con
la administracin de suplementos de zinc en relacin con los controles. Las medidas de resumen para
las diferencias de medias en el nacimiento de longitud (Figura 7), la edad gestacional (Figura 8) y
circunferencia de la cabeza (Figura 9) todas centradas cerca de cero y eran por lo general insensible a
la exclusin de los resultados individuales.
La inspeccin visual de los grficos en embudo (Suplemento Web 3) no indic una representacin
desproporcionada de los resultados del estudio de acuerdo con la fuerza y la precisin para cualquiera
de los resultados anteriores. Una prueba de Begg indic una tendencia estadsticamente significativa
hacia la suplementacin resultando a favor del zinc con la disminucin de la precisin slo para el
permetro craneal al nacer (continuidad corregida P = 0,02). Sin embargo, para los tres indicadores
sintticos que fueron alterados en virtud de un procedimiento de ajuste y de relleno, ninguno de estos
clculos aumentada difera mucho de los obtenidos a partir de valores observados: peso al nacer (-12 g
[-32, 8]), la edad gestacional al nacer (0,0 semanas [-0,1, 0,1]) o el permetro ceflico al nacer (-0,1 cm
[-0.2, 0.0]). Aunque el resumen estimado significa diferencia en el peso al nacer cambi de direccin,
no gan la significacin estadstica.
Anlisis de subgrupos
Para cada uno de los resultados considerados en el metanlisis, los resultados resumidos se basan
nicamente en aquellos ensayos calificados como de baja calidad seal un efecto ms beneficioso de
zinc que los calificados como de alta calidad (Figuras 10-12). No haba una fuerte seal de que el
impacto de la suplementacin con zinc difera en gran medida por cualquiera de los otros tres
subgrupos considerados: el ingreso nacional, si un ensayo tambin inform un aumento en el nivel de
zinc en la sangre de la madre, o por la naturaleza del grupo de comparacin (placebo o mltiples
micronutrientes) (Figuras 10-12). Hubo una ligera indicacin de que por encima de las dosis de
30mg/da de suplementos de zinc, se produjo un aumento en el peso al nacer (en base a cinco estudios)
y el permetro ceflico al nacer (en base a un solo estudio). Sin embargo, este hallazgo no se mantuvo
para cualquier otro resultado.
Comentarios

Nuestros resultados de los efectos de los suplementos de zinc para mejorar el embarazo y los recin
nacidos, est de acuerdo con los publicados por Mahomed y colaboradores en 2007. Aunque sacamos
conclusiones a partir de un conjunto ms amplio y no del todo solapamiento de los ensayos, la
impresin general sobre el efecto de suplementos de zinc se mantuvo sin cambios. Utilizando datos de
16 ensayos con 7.818 nacimientos (963 prematuros), se estima una reduccin en el riesgo de un parto
prematuro con la administracin de suplementos de zinc (RR 0,86 [IC del 95%: 0,75 a 0,99]). No se
encontraron efectos, sin embargo, el promedio de edad gestacional. Esto puede ser debido a que hubo
menos estudios sobre la edad gestacional que de parto prematuro (12 vs 16 ensayos) y los errores de
medicin para determinar la edad gestacional pueden ser mayores que la clasificacin del nacimiento
prematuro. Varios mtodos diferentes pueden ser utilizados para evaluar la edad gestacional y la
mayora requieren juicio considerable por el evaluador. Mientras que la clasificacin de un nacimiento
prematuro que es una decisin binaria que es ms fcil de hacer, especialmente si el beb es muy
prematuro. No se encontraron pruebas de que el efecto sobre el parto prematuro se viera afectada por la
dosis de zinc. Un grupo estudi el efecto de los suplementos de zinc (50 mg/da) en el riesgo de parto
prematuro en una cohorte de mujeres que tuvieron un parto prematuro previo. Se sugiri que la
suplementacin con zinc redujo la prematuridad en este grupo de alto riesgo, pero el tamao de la
muestra (42 mujeres/grupo) fue relativamente pequeo.
El aumento constante en la incidencia de parto prematuro durante la ltima dcada es preocupante. Los
bebs que nacen prematuros tienen un mayor riesgo de mortalidad y una variedad de problemas de
salud y de desarrollo. Por lo tanto, si el reflejo de un verdadero efecto causal, una reduccin del 14%
en el parto prematuro con suplementos de zinc, segn las estimaciones de estos ensayos, sera de gran
importancia para la salud pblica. Existen varias posibles explicaciones para el efecto positivo de zinc
sobre los nacimientos prematuros. La deficiencia de zinc altera los niveles circulantes de una serie de
hormonas asociadas con el inicio del parto. Por ejemplo, los niveles bajos de progesterona en suero y
las concentraciones de prolactina en ovejas deficientes en zinc se asociaron con partos prematuros.
Adems, las infecciones sistmicas e intrauterinas son una causa importante de parto prematuro. El
zinc es esencial para la funcin inmune normal. Los suplementos de zinc pueden reducir la incidencia
o la gravedad de las infecciones maternas que, a su vez, reducen el riesgo de parto prematuro. Se ha
informado de que la suplementacin de hierro interfiere con la absorcin de zinc en el embarazo. Sin
embargo, no observamos diferencias significativas cuando el anlisis se restringi slo a los ensayos
que proporcionaron suplementos de zinc solo frente a los que proporcionan zinc junto con el hierro y
otros micronutrientes (Figuras 10-12).
En concordancia con los resultados previamente reportados, 18 suplementos de zinc no parecieron
mejorar significativamente el peso al nacer, la longitud al nacer o la circunferencia de la cabeza (Tabla
1). La diferencia media general del peso al nacer favorece ligeramente la intervencin; Sin embargo,
esta estimacin era relativamente sensible a la inclusin de uno o dos resultados de estudios
particulares, los que probablemente influyeron en las diferencias observadas en el anlisis de
subgrupos (Figura 11). A pesar de la imprecisin que rodea a esta estimacin de resumen, es poco
probable que los ensayos adicionales fueran suficientes para inclinar la balanza a favor de un efecto
clnicamente y estadsticamente significativa de zinc en el crecimiento fetal. Muchos investigadores
han encontrado una relacin entre el nivel de zinc materno y el peso al nacer en los estudios
observacionales. La incapacidad para mostrar un efecto de crecimiento constante en los ensayos de
intervencin podra estar relacionada con los desafos, tales como cumplimiento de los participantes,
inherentes a la mejora de los niveles de zinc en la configuracin del campo. Sin embargo, no hubo
indicios de un efecto ms fuerte cuando los resultados de resumen excluyeron los ensayos que no
pudieron demostrar una mejora en las concentraciones de zinc en suero materno (Figuras 10-12).
Alternativamente, la suplementacin slo podra ser eficaz entre los que sufren de deficiencia de zinc,
y por lo tanto, los efectos a nivel de poblacin no podran capturar mejoras entre este subgrupo. Si bien
los datos no estaban disponibles para examinar esta posibilidad directamente, nosotros no observamos
efectos ms fuertes en los pases de bajos y medianos ingresos, donde es probable que sea comn la
deficiencia de zinc.
La tcnica de meta-anlisis ha sido objeto de crticas, sobre todo cuando las estimaciones de resumen
se consideran sin una exploracin detallada de las fuentes de heterogeneidad. Estas preocupaciones son
vlidas, y estamos de acuerdo que el meta-anlisis es problemtico si intencionado de estimar con
precisin los efectos causales. Debido a la heterogeneidad en los diseos de los estudios, las
poblaciones de estudio y el contexto de las intervenciones, IC derivados de meta-anlisis son
artificialmente estrechos. Dicho esto, el meta-anlisis es una herramienta extremadamente til para
resumir los resultados de los ensayos de intervencin existentes de una manera sistemtica y objetiva,
con fortalezas que superan en nmero a las debilidades. Si bien la precisin de nuestras estimaciones
numricas puede ser exagerada, creemos que la impresin general de nuestros hallazgos - que los
ensayos anteriores han mostrado poco o ningn impacto de la suplementacin de zinc materno en el
crecimiento fetal, pero han sugerido una reduccin modesta en el riesgo de parto prematuro que an no
se puede confirmar - no es impulsada por el sesgo inherente a nuestros mtodos cuantitativos.
El meta-anlisis, o cualquier revisin de la literatura estndar para el caso, se limita necesariamente a la
evidencia publicada. Por lo tanto, cualquier tendencia de los investigadores o las revistas para publicar
selectivamente resultados positivos estadsticamente significativos podra producir un sesgo en los
resultados que se toman en conjunto. Si bien este tipo de sesgo ha sido bien descrito, no se observ una
tendencia abrumadora hacia los resultados positivos al disminuir la precisin estadstica de los
resultados de los ensayos individuales (Suplemento Web 3). Nosotros detectamos un efecto ms fuerte
de zinc cuando se agruparon los estudios calificados como de baja calidad frente a aquellos calificados
como de alta calidad (Figuras 10-12).
Debido a que los grados de calidad son subjetivos, conclusiones definitivas no se pueden extraer. Sin
embargo, esto sugiere una posible publicacin preferencial de los estudios metodolgicamente ms
dbiles con resultados positivos. Una vez ms, a pesar de la posibilidad de sesgo en las estimaciones
cuantitativas, nuestras conclusiones generales no fueron dirigidas hacia resultados muy positivos. Los
resultados de presente meta-anlisis y el de Mahomed y sus colaboradores sugieren que los
suplementos de zinc prenatal no afecta el crecimiento fetal. Un grupo midi el crecimiento seo fetal
por ultrasonido durante la gestacin. De las cuatro mediciones realizadas, slo la longitud de la difisis
femoral fue mayor en los fetos de madres que recibieron suplementos de zinc. Sin embargo, este
resultado difiere de los efectos de los suplementos de zinc en el crecimiento en nios prepberes. Un
metaanlisis de 33 estudios mostr un efecto positivo muy significativo en la altura y el peso con
incrementos mayores respuestas observadas en nios con bajo peso al nacer o puntuaciones de la talla
para la edad z. Estos hallazgos sugieren que el impacto de zinc, de por s, sobre el crecimiento en el
tero es menor que la de un nio pequeo. No est claro por qu existe esta diferencia. Posiblemente,
el zinc produca el desarrollo del sistema inmune y otros rganos o funciones de los tejidos durante el
perodo en el tero en lugar del crecimiento esqueltico. O, tal vez el efecto de la nutricin materna en
la trayectoria de crecimiento fetal se establece antes de la concepcin o temprano en el embarazo antes
de la iniciacin habitual de suplementos de zinc. Estos hallazgos sugieren, sin embargo, que el retraso
del crecimiento es ms probable que se mejora al proporcionar suplementos de zinc para el nio en
lugar de a la madre durante el embarazo.
Los pequeos efectos de los suplementos de zinc en los resultados del embarazo sugieren la necesidad
de comparar los efectos de la entrega de nutrientes mediante complementos vs otros mtodos, como los
alimentos. Los primeros estudios mostraron que la mejora de la calidad, o la densidad de nutrientes, la
dieta de la madre mejora significativamente los resultados del embarazo. El uso de suplementos de
micronutrientes mltiples prenatales se hizo comn en la dcada de 1960 para prevenir la deficiencia
de hierro. Una revisin sistemtica reciente encontr que los suplementos de mltiples micronutrientes
no redujeron la anemia materna o la mortalidad infantil, en comparacin con la suplementacin con
hierro y cido flico solo, pero informaron una reduccin estadsticamente significativa de 9% en el
riesgo de nacimientos con menor edad gestacional cuando se agruparon los datos a travs de 14
estudios en los pases en desarrollo. Los impactos relativos de suplementos vs comida en los resultados
del embarazo merecen mayor atencin.

Existe una fuerte evidencia de que los suplementos de zinc mejoran el pronstico de los nios que
reciben tratamiento para la diarrea. De los estudios revisados, tres ensayos informaron una tendencia
hacia una disminucin de la incidencia de la diarrea entre los 6 y 13 meses de edad con suplementacin
prenatal de zinc. El efecto sobre la diarrea aguda fue ms fuerte que la de los episodios de diarrea
persistente. Posiblemente, la administracin de suplementos de zinc prenatal mejora la funcin inmune
del lactante, lo que sera coherente con nuestra hiptesis de que el suplemento de zinc materno se da
prioridad al desarrollo de la inmunidad en lugar de crecimiento en el feto. Investigaciones anteriores
sugieren que el desarrollo del sistema nervioso del feto en el tero est influenciado por el nivel de zinc
materno. Por ejemplo, los descendientes de los monos rhesus privadas de zinc durante el tercer
trimestre no fueron tan activos y se explor menos nios del grupo control. Exmenes morfolgicos
mostraron que la estructura y la migracin de tipos de clulas neuronales fueron alteradas en estas
cras. En un estudio de mujeres egipcias, Kirskey y sus colaboradores observaron una asociacin
positiva entre el nivel de zinc materno y el comportamiento del recin nacido. Sin embargo, la
administracin de suplementos de zinc prenatal no tuvo ningn efecto en el desarrollo neurocognitivo
en los lactantes de Bangladesh a los 13 meses de edad, los nios de Estados Unidos a los 5 aos de
edad o nios peruanos en 4,5 aos de edad. El desarrollo neurocognitivo se evalu en tres ensayos
revisados por nosotros. Los tres grupos midieron diferentes puntos finales en diferentes puntos
temporales y tres informaron hallazgos diferentes. Un grupo encontr que el desarrollo mental y
psicomotor fue peor en el grupo de zinc en comparacin con los controles a los 13 meses de edad. Otro
inform una mejora en el neurocomportamiento fetal medido por la frecuencia cardaca fetal, y el
tercer grupo no encontr efectos sobre las capacidades diferenciales, las puntuaciones de memoria
secuencial visual o auditivo, la escala motora gruesa y las puntuaciones pegboard en los nios de 5
aos de edad.
De los 20 estudios que evaluamos, en cinco grupos fueron medidos los resultados postnatales -
Bangladesh, Indonesia, Nepal, Per y los EE.UU.. Crecimiento postnatal se evalu ms que cualquier
otro resultado. Descubrimientos recientes muestran que la interaccin entre nuestros genes y su entorno
en el tero tiene efectos a largo plazo de la salud. Este fenmeno se llama la programacin del
desarrollo. Dado el papel del zinc en la regulacin de la sntesis de ADN y la expresin de genes, el
medio ambiente de zinc fetal probablemente influye en la programacin del desarrollo de ese
individuo. Existe cierta evidencia de esta asociacin. Hace 30 aos, Beach y sus colaboradores
demostraron que la deficiencia de zinc materno afecta negativamente a la funcin inmunolgica de la
progenie, que persisti durante las prximas tres generaciones. Adems, Jou y compaeros de trabajo
informaron recientemente que las cras de ratas embarazadas alimentadas con dietas marginalmente
bajos en zinc ganaron peso en exceso despus del nacimiento y se haba deteriorado la sensibilidad a la
insulina. Estos cambios epigenticos se cree que se debe a los cambios en el ADN y la metilacin de la
histona. Se ha sabido desde 1985 que la deficiencia de zinc disminuye la metilacin de los
componentes nucleares. En el futuro, se necesitan estudios a ms largo plazo para evaluar el impacto
de la suplementacin con zinc prenatal en la salud del nio. Las funciones neurocognitivas e
inmunolgica deben evaluarse, adems del crecimiento.
Dadas las barreras logsticas y financieras en la realizacin de un seguimiento a largo plazo de los
participantes en el ensayo de intervencin, no es de extraar que se dispone de menos evidencia sobre
el impacto de la suplementacin materna de zinc en la salud infantil que en el crecimiento fetal y parto
prematuro. La sugerencia de una reduccin de la ocurrencia de diarrea entre los lactantes merece
mayor atencin, aunque a partir de los ensayos que examinan los impactos sobre el crecimiento
infantil, el desarrollo cognitivo y las enfermedades respiratorias, existe poca evidencia de un beneficio
(Figura 2). El trabajo futuro se puede dirigir hacia una nueva evaluacin de los resultados funcionales
que se manifiestan durante la infancia o ms adelante en la vida.
En conjunto, los resultados publicados hasta la fecha sugieren que no hay dao, pero los beneficios son
inciertos con la suplementacin materna de zinc durante el embarazo. Mientras que un estimador
mundial imperfecto de efectos causales, el meta-anlisis proporciona un resumen cuantitativo que es
poco probable que oscurezca un beneficio fuerte meramente a travs de sesgo en nuestros mtodos
cuantitativos. Los detalles especficos de la poblacin y el protocolo de aplicacin siempre deben
tenerse en cuenta al prever los impactos, aunque no detectamos patrones en huelga al considerar
subgrupos de estudios separados por el ingreso nacional, la dosis de zinc proporcionada o la prestacin
simultnea de otros micronutrientes. La sugerencia de que los suplementacin materna de zinc podra
reducir la incidencia de parto prematuro o la frecuencia de la diarrea en la infancia es notable y
alentador, ya que incluso pequeas reducciones en estos eventos seran significativos logros de la salud
pblica. Las decisiones para llevar a cabo ms investigaciones o para iniciar intervenciones a base de
zinc, sin embargo, se deben realizar en el contexto de los costos, la viabilidad y la presencia de otras
posibles intervenciones que podran ofrecer una mayor probabilidad de xito. Con mucho que aprender
sobre el mecanismo de accin y posibles efectos persistentes en la infancia, otros estudios de la
suplementacin de zinc materno podran proporcionar nuevos conocimientos. Sin embargo, equilibrado
con la considerable evidencia de mejora en el crecimiento fetal, parece poco probable que los
suplementos de zinc durante el embarazo vayan a desempear un papel destacado en los futuros
avances en la salud materna e infantil.

Material complementario
Consulte la versin web en PubMed Central para el material complementario.
Agradecimientos

Dr. Chaffee recibe el apoyo de una beca de formacin cientfico dental (F30) del Instituto Nacional de
Salud, Bethesda, Maryland (DE022208-01).

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Figura 1.
Diagrama de flujo para la identificacin de los estudios de suplementacin de zinc durante el embarazo



Figura 2.
Caractersticas generales y resumen cualitativo de los ensayos incluidos de suplementos de zinc durante el
embarazo para los resultados selectos en el lactante, el nio y la madre.
mg, miligramos; g, gramos; RCIU, retraso del crecimiento intrauterino; Fe, hierro; VIH, virus de la
inmunodeficiencia humana; RR: riesgo relativo; SGA, pequeo para la edad gestacional.
a
Resultados estadsticamente significativos a favor de la intervencin se muestran en gris oscuro, y
quienes estn a favor del grupo de comparacin en lneas oscuras. Varios resultados obsttricos, as como
cualquier resultado que se origina en un solo juicio no est incluido.
b
Para algunos ensayos el ao de la intervencin se estima a partir de la fecha de publicacin.



Figura 3.
El diagrama de bosque representa grficamente los resultados individuales incluidos en el metanlisis. Los
tamaos de las casillas son proporcionales al peso asignado en el clculo del RR de efectos fijos, donde se
le asign el peso a la inversa de la varianza. Resultados a la izquierda del riesgo relativo = 1 indican un
menor riesgo de parto prematuro con la suplementacin de zinc. Eventos indican el nmero de
nacimientos prematuros (edad gestacional <37 semanas). RR: riesgo relativo; IC, intervalo de confianza.



Figura 4.
El diagrama de bosque representa grficamente los resultados individuales incluidos en el metanlisis. Los
tamaos de las casillas son proporcionales al peso asignado en el clculo del RR de efectos fijos, donde se
le asign el peso a la inversa de la varianza. Resultados a la izquierda del riesgo relativo = 1 indican un
menor riesgo de bajo peso al nacer con la administracin de suplementos de zinc. Eventos indican el
nmero de nacimientos de bajo peso (<2.500 gramos). RR: riesgo relativo; IC, intervalo de confianza.



Figura 5.
El diagrama de bosque representa grficamente los resultados individuales incluidos en el metanlisis. Los
tamaos de las casillas son proporcionales al peso asignado en el clculo del RR de efectos fijos, donde el
peso fue asignado a la inversa de la varianza. Resultados a la izquierda del riesgo relativo = 1 indican un
menor riesgo de un nacimiento SGA con la suplementacin de zinc. Eventos indican el nmero de
nacimientos de SGA. RR: riesgo relativo; IC, intervalo de confianza.



Figura 6.
El diagrama de bosque representa grficamente los resultados individuales incluidos en el metanlisis. Los
tamaos de las casillas son proporcionales al peso asignado para calcular el de efectos fijos SMD, donde
se le asign el peso a la inversa de la varianza. Resultados a la derecha de la diferencia de medias = 0
indican mayor peso medio al nacer con la administracin de suplementos de zinc (en gramos). MD,
diferencia de medias; IC, intervalo de confianza.



Figura 7.
El diagrama de bosque representa grficamente los resultados individuales incluidos en el metanlisis. Los
tamaos de las casillas son proporcionales al peso asignado para calcular el de efectos fijos SMD, donde
se le asign el peso a la inversa de la varianza. Resultados a la derecha de la diferencia de medias = 0
indican mayor media la longitud al nacer con la administracin de suplementos de zinc (en centmetros).
MD, diferencia de medias; IC, intervalo de confianza.



Figura 8.
El diagrama de bosque representa grficamente los resultados individuales incluidos en el metanlisis. Los
tamaos de las casillas son proporcionales al peso asignado para calcular el de efectos fijos SMD, donde
se le asign el peso a la inversa de la varianza. Resultados a la derecha de la diferencia de medias = 0
indican mayor media la longitud al nacer con la administracin de suplementos de zinc (en semanas). MD,
diferencia de medias; IC, intervalo de confianza.


Figura 9.
El diagrama de bosque representa grficamente los resultados individuales incluidos en el metanlisis. Los
tamaos de las casillas son proporcionales al peso asignado para calcular el de efectos fijos SMD, donde
se le asign el peso a la inversa de la varianza. Resultados a la derecha de la diferencia de medias = 0
indican una mayor circunferencia media cabeza con la administracin de suplementos de zinc (en
centmetros). MD, diferencia de medias; IC, intervalo de confianza.



Figura 10.
Los resultados del estudio que contribuyen al metanlisis fueron divididos en grupos en funcin de las
caractersticas del estudio (izquierda), y el de efectos fijos SRR se calcularon en consecuencia. Resultados
a la izquierda del riesgo relativo = 1 indican un efecto beneficioso de la suplementacin con zinc. SRR, el
riesgo relativo resumido; IC, intervalo de confianza.


Figura 11.
Los resultados del estudio que contribuyen al metanlisis fueron divididos en grupos en funcin de las
caractersticas del estudio (izquierda), y el de efectos fijos SMD se calcularon en consecuencia.
Resultados a la derecha de la diferencia de medias = 0 indican mayor peso medio al nacer con la
administracin de suplementos de zinc (en gramos). SMD, sumarias diferencia de medias; IC, intervalo de
confianza.



Figura 12.
Los resultados del estudio que contribuyen al metanlisis fueron divididos en grupos en funcin de las
caractersticas del estudio (izquierda), y el de efectos fijos SMD se calcularon en consecuencia.
Resultados a la derecha de la diferencia de medias = 0 indican mayor longitud (en centmetros), la edad
gestacional (en semanas), o circunferencia de la cabeza (en centmetros) al nacer.




Formato de tabla adaptada de Walker, Fischer-Walker, Bryce et al, International Journal of Epidemiology, 2010; 39:. I21-i31 y Cochrane Review
Manager "Datos y anlisis" mesa de pre-formateado.
IC 95% = intervalo de noventa y cinco por ciento de confianza
mg = miligramos
g = gramos
cm = centmetros
SGA = Pequeo para la edad gestacional
Heterogeneidad estadstica Q de Cochrane = I2 = 100% x (Q - grados de libertad) / Q
Las medidas cuantitativas de la heterogeneidad: Q grande, pequeo p, gran I2, indican una mayor heterogeneidad.

Todos los resultados incluidos fueron derivados de ensayos controlados aleatorios.

Para los resultados binarios, SRR <1 favorece la intervencin de zinc (resultado desfavorable menos probable).

Para los resultados continuos, SMD> 0 favorece la intervencin de zinc (, lactantes ms desarrollados ms grandes).
Nmero de nacimientos y el nmero de eventos se estimaron para un ensayo.
Todas las estimaciones de resumen se calcularon los efectos fijos meta-anlisis. Efectos aleatorios estimaciones se proporcionan en el texto cuando
sea apropiado.