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El PH de dominio protenas IPIP27A y el enlace B OCRL1 a los receptores de reciclaje
en la va endoctica
Christopher J. Noakes, Grace Lee y Martin Lowe
Mol. Biol. Cell. Marzo 1, 2011; 22 (5): 606-623.
[Resumen] [Texto completo] [PDF]

Revisin: Los enfoques teraputicos para las enfermedades de depsito lisosomal
Gregory M. Pastores
Avances Teraputicos en Endocrinologa y Metabolismo, Octubre 2010; 1 (4): 177-188.
[Resumen] [Texto completo] [PDF]

Servicios de informacin y actualizacin incluyendo figuras de alta resolucin, se pueden
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Enfermedad de almacenamiento lisosomal: Revelacin Lisosomal
Funcin y Fisiologa
Emma J. Parkinson-Lawrence, Tetyana Shandala, Mark Prodoehl, Revecca Plew, Glenn N.
Borlace y Doug A. Brooks
Fisiologa 25:102-115, 2010. doi: 10.1152/physiol.00041.2009
Fisiologa (anteriormente publicado como noticia en Ciencias Fisiolgicas) publica artculos de revisin breve sobre los
principales acontecimientos fisiolgicos. Se publica cada dos meses, en Febrero, Abril, Junio, Agosto, Octubre y Diciembre por
la Sociedad Fisiolgica Americana, 9650 Rockville Pike, Bethesda MD 20814-3991. Copyright 2010 por la Sociedad
Fisiolgica Americana. ISSN: 1548-9213, ESSN: 1548 a 9221. Visite nuestro sitio web en http://www.the-aps.org/.
















El lisosoma fue descrita por primera vez por De Duve et
al. en 1955 y es un orgnulo cida que contiene una
matriz de hidrolasas lisosomales (31). Las
macromolculas se entregan hacia los lisosomas para
degradacin a travs de cualquiera de las vas
endoctica desde el medio ambiente extracelular o por
rutas desde el citosol (35, 68, 101). Especialista
endosomas y lisosomas tienen muchas funciones
importantes dentro de las clulas, incluyendo la
presentacin de antgenos, la inmunidad innata, la
autofagia, transduccin de seales, la divisin celular, y
la neurotransmisin. Cada componente del sistema
endosoma-lisosoma es un objetivo potencial para la
disfuncin que conduce a un estado de enfermedad
(FIGURA 1).
Trastornos de almacenamiento lisosomal son un grupo
de ms de 50 enfermedades genticas diferentes (124).
Estos trastornos implican principalmente la disfuncin
de hidrolasas lisosomales, que resultan en la
degradacin de sustrato alterada. Sin embargo, las
protenas implicadas en el trfico vesicular y la
biognesis de los lisosomas tambin se han
demostrado causar fenotipos de almacenamiento
trastorno. Cualquier alteracin de la funcin lisosomal
puede conducir a la acumulacin de sustrato no
degradado (s) en los endosomas y lisosomas,
eventualmente comprometer la funcin celular (55).
Aunque las protenas lisosmicas se distribuyen de
forma ubicua, la acumulacin de sustrato no degradado
(s) en los pacientes con trastorno de almacenamiento
lisosomal se limitan normalmente a esas clulas, tejidos
y rganos en los que renovacin del sustrato es alta. La
acumulacin del material de almacenamiento primario
puede provocar una cadena de interrupciones
secundarias a otras funciones bioqumicas y celulares,
lo que conduce a la patologa grave en los trastornos de
almacenamiento lisosomal. Esta revisin se discuten la
fisiopatologa de los trastornos de depsito lisosomal
seleccionados y cmo estas enfermedades han
informado a nuestro conocimiento de la biologa celular
y la funcin lisosomal (Figura 2). Nosotros
han analizado los siguientes trastornos: enfermedad de
Pompe, debido a su papel fundamental en la definicin
del concepto de deficiencia de la enzima y el trastorno
de almacenamiento lisosomal biologa, las
mucopolisacaridosis y las lipidosis, que son ellos
mismos los principales grupos de trastornos que
proporcionan descripciones clnicas tempranas,
muestran caminos biolgicos importantes, y destacar la
interconexin cascadas patolgicos; I-clula y mltiples
deficiencias sulfatasa, que son representativos de la
protena de direccionamiento / procesamiento de
defectos, y los trastornos de albinismo, que revelan una
nueva clase de trfico vesicular, trastornos lisosomales
relacionadas.

Enfermedad de Pompe

En 1932, Pompe hizo la observacin crtica de la
extensa acumulacin de glucgeno, dentro de las
vesculas de membrana en el msculo del corazn, de
un paciente de 7 meses de edad que haba muerto a
causa de complicaciones cardiacas (96). La base
metablica de la enfermedad de Pompe se determin
ms tarde por la delimitacin de la va de metabolismo
del glucgeno (27) y la definicin de un nuevo orgnulo
celular, el lisosoma (31). Basndose en estos hallazgos,
el de ella y compaeros de trabajo se deduce la relacin
entre los depsitos de glucgeno en los pacientes de
Pompe y la deficiencia hereditaria de la enzima
lisosomal -D-glucosidasa (50). La participacin de la
degradacin de glucgeno en el lisosoma dio lugar al
concepto de que otros trastornos de almacenamiento
lisosomal tambin podran ser explicados por
deficiencias enzimticas especficas. Pacientes de
Pompe presentan dentro de un espectro de fenotipos
clnicos que pueden ser definidos por la edad de inicio,
tasa de progresin de la enfermedad, y el grado de
REVISIN
FISIOLOGA 25: 102-115, 2010, doi: 10.1152/physiol.00041.2009
Enfermedad de almacenamiento lisosomal:
Revelando Funcin lisosomal y Fisiologa
El descubrimiento de ms de cinco dcadas del lisosoma, como una
degradacin orgnulo y su disfuncin en pacientes con trastorno de
almacenamiento lisosomal, era a la vez intuitivo y simple en
concepto. En este artculo examinamos algunos de la historia y
fisiopatologa de los trastornos de depsito lisosomal para mostrar
cmo han Impactado en nuestro conocimiento de la biologa
lisosomal. Aunque una cantidad significativa de la informacin que se
ha acumulado en la gentica molecular y la bioqumica de los
trastornos de depsito lisosomal, que todava no entendemos
completamente la mecnica vnculo entre el material de
almacenamiento y patognesis de la enfermedad. Sin embargo, la
acumulacin de sustrato no degradado(s) puede interrumpir otros
tipos de degradacin lisosomal procesos, el trfico vesicular y la
biognesis lisosomal que evocan la diversa fisiopatologa que es
evidente en este complejo conjunto de trastornos.
Emma J. Parkinson-Lawrence,
Tetyana Shandala, Mark Prodoehl,
Revecca Plew, Glenn N. Borlace y
Doug A. Brooks
Biologa Celular del Grupo de Investigacin de Enfermedades, Instituto de Sansom
Investigacin de la Salud de la Divisin de Ciencias de la Salud, Universidad del Sur
Australia, Adelaide, y la Unidad de Investigacin de Enfermedades lisosomales,
Mujer y el Hospital Infantil, South Australia Patologa
Servicios, Adelaide, Australia
Doug.Brooks@unisa.edu.au
FIGURA 1. Celular estilizado que muestra las funciones que pueden ser alterados en los trastornos de depsito lisosomal
Enfermedad de Pompe implica un defecto hidrolasa lisosomal que resulta en la incapacidad para degradar el glucgeno vesicular
autofagocitado. Las mucopolisacaridosis (MPS) implican diferentes defectos en cualquiera de una enzima de procesamiento,
glucosidasa, o sulfatasa y el impacto sobre la degradacin de glicosaminoglicanos en el lisosoma. Los esfingolipidosis (lipidosis)
implican diferentes defectos hidrolasa que alteran el catabolismo lisosomal de lpidos. La enfermedad de las clulas I implica un
defecto de la enzima de procesamiento de Golgi, alterar el trfico de hidrolasas lisosomales solubles a los lisosomas y causando
la secrecin de estas enzimas. Deficiencia de sulfatasa mltiple (MSD) evita que el procesamiento en el sitio activo de sulfatasas
en el retculo endoplsmico, la generacin de protenas sulfatasa catalticamente inactivos. Los sndromes hereditarios albinismo
Chediak-Higashi (CHS), Hermansky-Pudlak (HPS) y Griscelli (GS) cada impacto en diferentes aspectos del trfico vesicular, la
alteracin de la biognesis de orgnulos lisosomales relacionadas (LRO). Debido a la interrelacin dinmica del sistema de
lisosoma endosoma, estos defectos primarios pueden tener un impacto secundario en otra funcin lisosomal.
afectacin de los msculos cardaco y/o esqueltico
(Tabla 1) (52). En la forma infantil de la enfermedad de
Pompe, los pacientes presentan miopata cardaca y
esqueltica rpidamente progresiva (52). La muerte
generalmente se produce en el primer ao de vida,
principalmente debido a un fallo cardiorrespiratorio.
Fisiopatologa estudios han demostrado la ampliacin
progresiva de las vesculas de almacenamiento de
glucgeno, con la evidencia de vacuolas de
almacenamiento autofgicos (FIGURA 3D) en tipo II,
pero no de tipo I, las fibras musculares (39, 40, 100).
Adems, los defectos de acidificacin en las
poblaciones de los endosomas y lisosomas y la
disminucin de la movilidad vesicular se han reportado
en clulas Pompe (40), lo que sugiere un defecto
secundario en el trfico vesicular.
Terapia de reemplazo enzimtico ha sido desarrollada
para pacientes de Pompe y utiliza la absorcin de la
enzima extracelular funcional por receptores de
superficie celular de manosa-6-fosfato. Esta terapia
puede claro glucgeno en el msculo cardaco, pero ha
sido menos eficaz en el msculo esqueltico, en
particular para la glucgeno autofagia en las fibras de
tipo II (39, 98). Este fracaso de la terapia de reemplazo
enzimtico para borrar glucgeno a partir de msculo
esqueltico puede ser debido a la incapacidad de la
enzima endocytozed para llegar a los compartimentos
de almacenamiento, ya sea debido al nmero limitado
de receptores de manosa-6-fosfato en estas clulas
musculares o debido al trfico vesicular interrumpido
en el tipo fibras II. El hecho que slo tipo II del msculo
esqueltico fibras desorganizacin de visualizacin de
REVISIN
FIGURA 2. Cronologa de descubrimientos sobre los trastornos de depsito lisosomal (LSD) y su impacto en la biologa celular
Aunque algunos de los lipidosis y mucopolisacaridosis (MPS) fueron los primeros de los trastornos de almacenamiento lisosomal que se
describir, la mayor parte del concepto inicial para el lisosoma y su disfuncin provino de los estudios de la enfermedad de Pompe. Sin
embargo, las lipidosis y mucopolisacaridosis fueron cruciales en el inicio de los estudios sobre la biologa de los lpidos y glicosaminoglicanos
(GAG) de degradacin. El conocimiento desarrollado en la disfuncin enzimtica y correccin de los trastornos de depsito lisosomal era de
importancia fundamental en el desarrollo de una comprensin de los procesos de endocitosis y el posterior desarrollo de la terapia de
reemplazo enzimtico (TRE).
la red de trfico de microtbulos intracelulares, en las
zonas de acumulacin de autofagia (40, 97, 99), es
consistente con la interrupcin del trfico vesicular. La
combinacin de trfico vesicular alterado y la
acumulacin de glucgeno autofagia es claramente
central en el desarrollo de la fisiopatologa de la
enfermedad de Pompe.
La va de la autofagia ha sido implicado en la
patognesis de otros trastornos de almacenamiento
lisosomal, incluyendo la deficiencia de sulfatasa
mltiple, IIIA mucopolisacaridosis, mucolipidosis IV, la
enfermedad de Batten, y la enfermedad de Niemann-
Pick (62, 64, 66, 106). La activacin de la autofagia
puede representar un mecanismo de respuesta comn
por las clulas afectadas tratando de engullir y el
sustrato no degradado clara y orgnulos no funcionales.

Las Mucopolisacaridosis

Y sndromes de Hurler (deficiencia de -L-iduronidasa)
Hunter (deficiencia de iduronato-2-sulfatasa) eran la
primera de las mucopolisacaridosis a ser descritos
(FIGURA 2) (60). Sin embargo, las mucopolisacaridosis
plazo no se sugiri hasta 1952, despus de la
identificacin de cantidades excesivas de
glicosaminoglicanos en muestras de pacientes con el
sndrome de Hurler (18, 36). Observaciones de
diferentes cantidades relativas de heparn, dermatn,
keratn, sulfatos de condroitina y en las orinas de
pacientes confirmaron que haba mltiples sndromes
(46, 77, 81, 103).
Las mucopolisacaridosis se pensaba originalmente que
el resultado de la sobreproduccin de
glicosaminoglicanos, pero Van Hoof y el suyo
propusieron que estos trastornos eran anlogos a la
enfermedad de Pompe y por lo tanto, debido a las
deficiencias especficas hidrolasas lisosomales. Esto fue
consistente con la deteccin de los lisosomas
agrandados en los hepatocitos Hurler (113) y los
estudios de captacin 35SO4 en fibroblastos de Hurler,
lo que demuestra alteracin de la degradacin de
glicosaminoglicanos (37). La clasificacin de las
mucopolisacaridosis (85) reconoce ahora 10
enfermedades diferentes (tipos I, II, IIIA, IIIB, IIIC, IIID,
IVA, IVB, VI, y VII), cada una causada por una deficiencia
en la actividad de una hidrolasa lisosomal especfica
implicada en la degradacin secuencial de uno o ms
glicosaminoglicanos.
Los pacientes pueden presentar dentro de un espectro
de fenotipos clnicos y tener sntomas que incluyen
somtica, esqueltico, y la disfuncin neuronal (Tabla
1) (92). Los estudios sobre la base metablica de las
mucopolisacaridosis han aumentado nuestro
conocimiento de las complejas vas degradativas
asociadas con el lisosoma.
Aunque el defecto primario en las mucopolisacaridosis
lleva a glicosaminoglicanos de almacenamiento, la
acumulacin secundaria de ganglisidos en
REVISIN

los cerebros de los pacientes afectados (21) se ha
postulado como un factor causal en neuropatologa
(63). Por ejemplo, la acumulacin de ganglisido (GM2)

se ha asociado con dendritognesis ectpico, lo que
altera la conectividad sinptica y la plasticidad de las
neuronas (84). Adems, el secundario impacto de
Tabla 1. Trastornos lisosomales de almacenamiento: patrones de almacenamiento, fisiopatologa e implicaciones para la biologa de la clula
Trastorno
patrn de
almacenamiento
Los principales
sntomas clnicos
Fisiopatologa comunes
a otros trastornos
Biologa Celular
Enfermedad de Pompe GSD
II, AMD
Inclusiones densas de
electrones
Acumulacin autofgicas de
fibras musculares de tipo II
Los restos celulares,
lipofuscina, protenas
ubiquitinados
Insuficiencia cardiomegalia
y cardiorrespiratorias
Hepatomegalia y
macroglosia
Debilidad muscular
progresiva
Organomegalia
Sntomas
Cardiorrespiratorios
Vacuolas autofgicas
Hidrlisis del glucgeno
lisosomal
Focalizacin manosa-6-
fosfato
La autofagia en el msculo
esqueltico
Fusin de vesculas
disfuncional
Mucopolisacaridosis MPS
Vacuolas luscent Electron
Inclusiones densas de
electrones
Cuerpos lamelares y cebra
Cuerpos positivos
ubiquitinos
Restriccin del crecimiento
Organomegalia
Disostosis multiplex
Sntomas
Cardiorrespiratorios
Atraso mental
Organomegalia
Restriccin del crecimiento
La acumulacin de lpidos
La disfuncin neurolgica
(algunos MPS)
Las vas de degradacin
hidrolasa
El almacenamiento
secundario
La activacin microglial
La enfermedad de Gaucher
Glucocerebrsido en
estructuras tubulares
bilaminares
Los macrfagos con "papel
arrugado" apariencia
Hepatoesplenomegalia
La osteonecrosis (tipos 1 y
3)
Aguda (tipo 2) y subaguda
(tipo 3) neurodegeneracin
Organomegalia
La acumulacin de lpidos
La disfuncin neurolgica
(tipo 2)
La degradacin de lpidos
en los macrfagos
Macrfagos activados
alternativamente
Receptor de manosa de
macrfagos focalizacin
La enfermedad de Fabry
Inclusiones densas de
electrones
Lpidos granulares o lamelar
Cuerpos cebra
Sntomas renales y
cardacos
Los sntomas
gastrointestinales
Angioqueratoma
Restriccin del crecimiento
Sntomas cerebrovasculares
Restriccin del crecimiento
Problemas
cardiorrespiratorios
La acumulacin de lpidos
Hidrlisis glicoesfingolpido
La alteracin de la funcin
caveolae
Inflamacin y especies
reactivas de oxgeno (ROS)
de sealizacin
Enfermedad de Niemann-
Pick (tipos A, B y C)
Inclusiones densas de
electrones
Lpidos lamelares
Cuerpos cebra
Hepatoesplenomegalia
Spot "rojo cereza" en el ojo
Insuficiencia Respiratoria, la
neumona
Apoptosis de las clulas de
Purkinje
Los sntomas neurolgicos
Organomegalia
La acumulacin de lpidos
Defectos de sealizacin de
lpidos balsa
Insuficiencia Respiratoria
La disfuncin neurolgica
Transporte de colesterol
La alteracin de los lpidos
balsas
Ceramide relacionados
Apoptosis
Fosfolpidos
Tratamiento
Neuronal sinptica
Acoplamiento de vesculas
Ganglisidos GM2
(Tay-Sachs, Sandhoff)
Inclusiones densas de
electrones
Lpidos lamelares
Cuerpos cebra
Hepatoesplenomegalia
(Sandhoff)
Los sntomas neurolgicos
Bronconeumona
Spot "rojo cereza" en el ojo
Organomegalia
La disfuncin neurolgica
La acumulacin de lpidos
Defectos de sealizacin de
lpidos balsa
Hidrlisis esfingolpidos
Lisosomal
La expansin de clulas
gliales y la inflamacin
dendritognesis neuronal
Enfermedad de clulas I ML
II, ML III
Inclusiones densas de
electrones
Lpidos lamelares
Cuerpos cebra
Severa restriccin del
crecimiento
Organomegalia
Disostosis multiplex
Sntomas
cardiorrespiratorios
Atraso mental
Organomegalia
Disostosis multiplex
La acumulacin de lpidos
La disfuncin neurolgica
El aumento de la secrecin
de enzimas
Reconocimiento de
focalizacin lisosomal
manosa-6-fosfato
REVISIN
almacenamiento en el sistema lisosomal puede
modular el reciclaje del receptor de AMPA
neurotransmisor, que tambin induce dendritognesis
ectpico (118). Los estudios ultraestructurales en el
tejido cerebral mucopolisacaridosis han demostrado
extensa vacuolizacin en neuronas y clulas gliales en
diferentes regiones del cerebro, con vesculas lucentes
de electrones y estructuras multivesiculares
(representado en la FIGURA 3), que contiene material
de almacenamiento de lpidos granular y membranosa
mixta (11, 29, 43, 115).
Cabe destacar que los ganglisidos GM2 y GM3 no
siempre estn presentes en las mismas estructuras
vesiculares y no necesariamente colocalize con el
material de almacenamiento primario. Esto ha
planteado la cuestin de si la acumulacin de
ganglisidos es debido a la inhibicin de la degradacin
de glucoesfingolpidos secundaria o, alternativamente,
refleja la perturbacin general a la biognesis lisosomal
en estas enfermedades patgenas complejos (84).
El transporte de factores de crecimiento neuronales es
crtico para la supervivencia y la funcin neuronal, y las
alteraciones en el trfico vesicular han sido implicados
en la mucopolisacaridosis neuropatologa (19, 114,
118). Deterioro de la autofagia tambin parece estar
implicada en la patognesis del cerebro observada en
las mucopolisacaridosis (106). La presencia de microglia
activada, los niveles elevados de citoquinas
inflamatorias, y el estrs oxidativo todo compatible con
un papel importante para la inflamacin en la
neuropatologa asociada con las mucopolisacaridosis
(19, 48, 94). Los modelos animales [por ejemplo, los
tipos de mucopolisacaridosis I (26), IIIA (11, 29), IIIB
(74)] se estn utilizando actualmente para investigar los
mecanismos que relacionan la disfuncin lisosomal y
neuropatologa. Claramente, la neuropatologa en las
mucopolisacaridosis implica la interaccin de una serie
de mecanismos complejos, lo que refleja algunas de las
funciones especializadas que ahora se atribuyen a los
lisosomas. Por lo tanto autofagocitosis, la apoptosis, la
inflamacin, y la alteracin de la neurotransmisin
todos han sido implicados en la devastadora patologa
asociada con las mucopolisacaridosis.
Los estudios crticos cruz de correccin con Hunter y
fibroblastos Hurler (38) fueron un paso clave en el
reconocimiento de la secrecin de enzimas lisosomales
y mecanismos de captacin (FIGURA 2) y fundamental
en el desarrollo de terapia de reemplazo enzimtico
Tabla 1. Continuacin
Trastorno
Patrn de
almacenamiento
Los principales sntomas
clnicos
Fisiopatologa comunes a
otros trastornos
Biologa Celular
Deficiencia de sulfatasa
mltiple MSD
Tincin metacromtica
Almacenamiento granular y
lpidos
Restriccin del crecimiento
Organomegalia
Disostosis multiplex
Sntomas cardiorrespiratorios
Atraso mental
Organomegalia
Disostosis multiplex
La acumulacin de lpidos
Algunas similitudes con la
enfermedad de clulas I
La disfuncin neurolgica
Procesamiento sulfatasa
El sitio activo de sulfatasas
Estructura sulfatasa
Sndrome de Chediak-Higashi
CHS
Inclusiones gigantes en
leucocitos
Deficiencia de grnulos de
plaquetas
Hipopigmentacin/albinismo
de la piel, los ojos y el pelo
Inmunodeficiencia
Hemofagocitosis en rganos
Trfico vesicular alterado
La acumulacin de lpidos
La disfuncin neurolgica
Trfico vesicular alterado y
vesicular activacin de los
macrfagos fusin
Alteracin del antgeno
Inflamacin presentacin
El sndrome de Hermansky-
Pudlak HPS1, HPS2
Almacenamiento de
ceroidlipofucsin en los
leucocitos
Surfactante fosfolpidos
acumuladas
Deficiencia de grnulos de
plaquetas
Cuerpos lamelares gigantes
Hipopigmentacin parcial
Colitis granulomatosa
La fibrosis pulmonar
Inmunodeficiencia (HPS2)
Sangrado prolongado
Neutropenia
Trfico vesicular alterado
La acumulacin de lpidos

Prdida de la carga de
protenas
Trfico vesicular alterado
inflamacin
Sndrome Griscelli GS
Almacenamiento de la
melanina
Melanosomas gigantes en los
ejes del pelo
La agrupacin de los
melanosomas en la regin
perinuclear
Hipopigmentacin en el pelo y
el epitelio pigmentario de la
retina
Los sntomas neurolgicos
(GS1)
Inmunodeficiencia (GS2)
Hemofagocitosis (GS2)
Hipogammaglobulinemia
Trfico vesicular alterado
La acumulacin de lpidos

Trfico vesicular alterado
Reduccin de la citotoxicidad
de clulas T
Los defectos en grnulos
lticos
Inflamacin
REVISIN
como un tratamiento para los pacientes con trastorno
de almacenamiento lisosomal. Aunque la terapia de
reemplazo enzimtico por va intravenosa ha sido un
xito para la mejora de la patologa somtica, que ha
demostrado ser menos eficaz para la patologa
esqueltica y tena un impacto mnimo en
neuropatologa. Esto es debido a la incapacidad de la
enzima para acceder a sitios distantes de la patologa
de la circulacin y para cruzar la barrera sangre-cerebro
ms probable.

Esfingolipidosis

Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de
Tay-Sachs, y las enfermedades de Fabry fueron de los
primeros trastornos de depsito lisosomal que se
describen (FIGURA 2). Xanthomatoses inicialmente se
denominan enfermedades de Gaucher y la enfermedad
de Niemann-Pick hasta Ludwig Pick propuso la lipidosis
plazo, sobre la base de las cantidades anormales de
lpidos en las muestras de suero de pacientes. Una
caracterstica compartida histolgica de estos
trastornos era la presencia de clulas altamente
vacuoladas con un aspecto espumoso. Gaucher,
enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Tay-
Sachs, y las enfermedades de Fabry son ahora todos
reconocen como enfermedades de almacenamiento de
lpidos y conocen colectivamente como las
esfingolipidosis. Esta clasificacin se fundamenta en la
identificacin del material de almacenamiento
especfico en estos trastornos, incluyendo
glucocerebrsido en la enfermedad de Gaucher,
esfingomielina de Niemann-Pick, N-acetilgalactosaminil
-(N-acetilneuraminil)-galactosylglucosylceramide (GM2)
en la enfermedad de Tay-Sach y globotriaosilceramida
en la enfermedad de Fabry (67).
Cada uno de los esfingolipidosis se asocia con una
deficiencia de hidrolasa lisosomal especfica: -
Glucocerebrosidasa en la enfermedad de Gaucher, la
esfingomielinasa en la enfermedad de Niemann-Pick, -
hexosaminidasa A y B en la enfermedad de Tay-Sachs, y
-galactosidasa en la enfermedad de Fabry (67). La
localizacin de estas actividades a los lisosomas fue un
paso importante en la comprensin de la fisiopatologa
de las lipidosis. Por otra parte, las alteraciones similares
en el metabolismo lipdico son evidentes en otros
desrdenes de almacenamiento lisosomal. Por ejemplo,
los estudios sobre la enfermedad de Niemann-Pick se
han aclarado los papeles para el trfico de colesterol (y
posiblemente otro tipo de carga) del endosoma
lisosoma/tarde (93, 120), y la acumulacin de colesterol
parece ser una caracterstica comn de muchas
enfermedades de depsito lisosomal.

La enfermedad de Gaucher

Phillippe Gaucher fue el primero en describir las
caractersticas clnicas y los nacrophages cargados de
lpidos que son caractersticas de esta enfermedad (42).
Ms tarde, se reconoci que este material de
almacenamiento implic la acumulacin de
glucocerebrosidasa (2) en orgnulos lisosomales (121).
En 1965, Brady y colaboradores demostraron que la
enfermedad de Gaucher fue causada por un defecto en
la hidrolasa lisosomal -Glucocerebrosidasa (16, 95).
Aunque el defecto en -Glucocerebrosidasa es
sistmico, el almacenamiento glucocerebrosidasa est
restringido principalmente a clulas del linaje de
macrfagos. Clnicamente, esto se traduce en
hepatoesplenomegalia, patologa sea, pancitopenia, y,
en las formas variantes de la enfermedad,
neuropatologa (Tabla 1).
-Glucocerebrosidasa acta para catabolizar la
degradacin de la glucocerebrosidasa en glucosa y
ceramida, el ltimo de los cuales es un segundo
mensajero conocido para la activacin de la cascada
apopttica. Glucocerebrsido es un intermedio comn
en la degradacin de los ganglisidos la membrana
plasmtica y globosidos. Se cree que estos sustratos
que se derivan principalmente de las membranas de las
clulas apoptticas glbulos rojos y blancos, que
normalmente son fagocitados por los macrfagos para
su reciclaje. Macrfagos de Gaucher aparecen como
clulas alargadas con una caracterstica apariencia
FIGURA 3. Morfologa de los compartimentos de almacenamiento observa comnmente en las clulas del trastorno de almacenamiento lisosomal
A: almacenamiento flocular-granular. B: espirales de lpidos. C: cuerpos cebra. D: vacuolas autofgicas. Por ejemplo, en la mucopolisacaridosis, A es
tpico de las vacuolas de almacenamiento primario observados temprano en el curso de la enfermedad, mientras que otros compartimentos de
almacenamiento aparecen ms tarde en el proceso de la enfermedad debido a la autofagia (D) y la interrupcin secundaria del metabolismo de
lpidos (B y C).
REVISIN
arrugada de papel de seda, debido a la acumulacin de
glucocerebrosidasa en tubular, estructuras de la
membrana bilaminares (71, 72). Estos macrfagos
desarrollar un ncleo excntrico como la acumulacin
de material de almacenamiento en los endosomas y
lisosomas comienza a excluir el citoplasma. Anlisis
histoqumico de Gaucher bazos ha demostrado que los
macrfagos cargados de glucocerebrosidasa se
caractersticamente rodeados por macrfagos
activados (15). La afluencia de macrfagos activados en
el hgado y el bazo de los pacientes de Gaucher y la
inflamacin resultante presumiblemente contribuye a
la hepatoesplenomegalia. Se cree que la infiltracin de
macrfagos en la mdula sea para desplazar a las
clulas madre hematopoyticas, lo que lleva a la
reduccin del nmero de glbulos rojos y blancos en
sangre perifrica (pancitopenia).
Existen vnculos entre la fisiopatologa de la
enfermedad de Gaucher y la funcin de los macrfagos
alterado. Pacientes de Gaucher se vea afectada la
inmunidad innata, con funcin antibacteriana atenuada
(80). Se han notificado casos de inflamacin crnica de
bajo grado en pacientes con enfermedad de Gaucher,
en consonancia con el aumento de los niveles de
citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias y anti-
inflamatoria (1, 14). De hecho, los macrfagos Gaucher
permanecen metablicamente activos a pesar de la
glicolpido acumulada, se asemeja a los macrfagos
alternativamente activados (15). Las clulas aisladas a
partir de pacientes de Gaucher se ha informado que
tienen una regulacin al alza de molculas del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II, que pueden
resultar de un aumento de la endocitosis y reciclado a
la membrana plasmtica (5). Adems, chitotriosidasa
suero (53), CCL18 (14), y soluble de CD163 (87) son
elevados en la enfermedad de Gaucher, que son
indicadores de los macrfagos alternativamente
activados y la condicin inflamatoria. Clulas derivadas
de macrfagos parecen tener tambin un papel
importante en la fisiopatologa de otros trastornos de
almacenamiento lisosomal, incluyendo clulas gliales
en la mucopolisacaridosis tipo III (119).
El desarrollo de la terapia de sustitucin enzimtica
para la enfermedad de Gaucher consisti en la
identificacin de la superficie celular del receptor de
manosa como un sistema de focalizacin en los
macrfagos. La internalizacin de la enzima
glucocerebrosidasa por receptores de manosa de
macrfagos era distinta de la manosa-6-fosfato de
focalizacin utilizado para la captacin de enzima y el
tratamiento en otros trastornos de almacenamiento
lisosomal. Terapia de reemplazo enzimtico ha
demostrado ser un gran xito para los pacientes con
diabetes tipo 1.
La enfermedad de Gaucher, la reduccin de la carga de
almacenamiento, la disminucin del tamao del hgado
y el bazo, y la restriccin de la progresin de la
patologa sea. Por otra parte, tambin se ha
demostrado para restaurar la funcin bactericida de los
macrfagos en los pacientes de Gaucher (80). El xito
de la terapia de sustitucin enzimtica en la
enfermedad de Gaucher refleja la alta accesibilidad de
la enzima a los tejidos viscerales y a los macrfagos en
el sistema circulatorio (23).

Enfermedad de Niemann-Pick

El descubrimiento de la causa subyacente de la
enfermedad de Niemann-Pick patologa, la acumulacin
lisosomal de colesterol, se facilita mucho con modelos
de ratn de los tipos A, B, C1, y C2. Enfermedad de
Niemann-Pick enfermedad puede ser causada por tres
productos gnicos (ASM, NPC1, y NPC2) que actan
sobre dos vas: la hidrlisis de esfingomielina y el
transporte de colesterol. La interrelacin compleja
entre l componentes clave que participan en cada una
de estas vas puede explicar las similitudes en las
caractersticas patolgicas que aparecen en pacientes
con trastornos de almacenamiento de lpidos (Tabla 1).
La esfingomielina y su hidroltica ceramida subproducto
estn ntimamente asociados con el colesterol, que
muestra el tipo de afinidad en el caso de esfingomielina
(45) o las propiedades de exclusin en el caso de la
ceramida (110). Estos lpidos son componentes clave
para la formacin y funcin de los microdominios de
membrana detergentresistant o "balsas de lpidos." Las
balsas de lpidos se postulan para actuar como una
plataforma sobre la membrana de plasma,
reclutamiento de molculas para coordinar y amplificar
las respuestas de sealizacin. As, la investigacin
sobre el mecanismo de Neimann-Pick patologa ha
destacado el papel de la esfingomielina, ceramidas,
colesterol y en la formacin de lpidos balsa y funcin.
La prdida de actividad de la esfingomielinasa en la
enfermedad de Neimann-Pick tiene un impacto
significativo en la membrana plasmtica a travs de su
efecto sobre la produccin de ceramida y la formacin
de balsas de lpidos (54). Una prdida de actividad de la
esfingomielinasa puede alterar la sealizacin de
apoptosis, que se ha asociado con la prdida de clulas
de Purkinje en el cerebelo y puede dar cuenta de
algunas de las funciones neurolgicas en la enfermedad
de Niemann-Pick (78). Por otra parte, esfingomielina
puede acumularse en sitios inapropiados en las
neuronas de los pacientes con enfermedad de
Niemann-Pick, lo que resulta en la supervivencia
neuronal defectuoso, de acoplamiento vescula
sinptica, y la funcin potencialmente sinptica (22).
Esto destaca an ms el vnculo entre el metabolismo
lipdico alterado, la funcin lisosomal alterado, y
neuropatologa en los trastornos de depsito lisosomal.
Debido a la afinidad de colesterol para la esfingomielina
y otros lpidos (GM2, GM3, esfingosina, y el lisosoma
LBPA fosfolpido especfico), las perturbaciones en la
REVISIN
localizacin de colesterol pueden alterar la distribucin
de otros lpidos. Esto se ha demostrado que causa la
alteracin de trfico y perturbado la recuperacin de
los receptores de manosa-6-fosfato y otras estructuras
tubulovesicular desde finales de los endosomas (65,
125). Curiosamente, este fenotipo ha sido modulada in
vitro por ms de expresin de la pequea GTPasa Rab9,
que es parte de la maquinaria el trfico vesicular, y esto
redujo la cantidad de acumulacin de colesterol (25) y
almacenamiento de lpidos (91). La prdida de
NPC1/NPC2 resultados en el agotamiento de las clulas
de Purkinje del cerebelo (76) y es probable que altere la
sealizacin celular y los eventos de trfico en otras
neuronas.
Distribucin anormal de lpidos en la enfermedad de
Niemann-Pick enfermedad afecta a la funcin de los
macrfagos, causando aumento de la infiltracin de
macrfagos y tejido visceral patologa. Patologa
pulmonar se ha relacionado con el reclutamiento de
macrfagos excesiva y la sobreproduccin de
inflamatorias quimio-atrayentes, que a su vez impacto
sobre la regulacin de agente tensioactivo pulmonar
(61). La infiltracin de macrfagos tambin se ha
observado en el hgado y el bazo de los pacientes de
Niemann-Pick y, junto con la sealizacin defectuosa de
apoptosis, es probable que contribuya a la patologa en
estos rganos (108). La fisiopatologa de macrfagos-
relacionado que es comn entre los lipidosis, puede ser
importante en otros trastornos de almacenamiento
lisosomal, en particular cuando la fagocitosis est
involucrada en la limpieza de las clulas daadas y el
sustrato no degradado.

La enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry se describi por primera vez
como un trastorno de la piel (angioqueratoma) antes
de Anderson y de Fabry reconocieron que era una
enfermedad sistmica. La investigacin adicional en
angioqueratomas revel la acumulacin subyacente de
glicoesfingolpidos en las clulas endoteliales dentro de
pequeos capilares de la piel (56). El gastrointestinal
(6), la retina (30), renales (3), cardiaco (112), y
neuronales (88) complicaciones en la enfermedad de
Fabry (Tabla 1) pueden ser parcialmente vinculados con
el mal funcionamiento de las clulas endoteliales en la
vasculatura de estos rganos. Rin patologa tambin
parece estar mediada por mecanismos adicionales,
incluyendo lesiones podoctyte y tubulointersticial.
Pacientes de Fabry pueden presentar con
complicaciones cardacas, incluyendo cardiomiopata
hipertrfica, arritmias, y defectos de la vlvula (112).
Aunque las clulas endoteliales vasculares del corazn
de Fabry tienda de lpidos, lo que resulta en hipertrofia,
esto no puede sola cuenta para el tamao muy
aumentado de tamao del corazn. Se ha propuesto
que la miocardiopata puede ser causada por un exceso
de proliferacin de clulas del msculo liso vascular
inducida por un factor todava-a-ser-identificado en la
circulacin (7). El almacenamiento
globotriaosilceramida en pacientes de Fabry tambin
altera las respuestas de sealizacin, causando la
produccin de especies reactivas de oxgeno, estrs
oxidativo, vasodilatacin persistente, y la inflamacin
(104), todo lo cual contribuye a la patognesis.

Gangliosidosis GM2

Patologa en las gangliosidosis GM2 se restringe
principalmente al cerebro, hepatoesplenomegalia, pero
tambin se observa en la enfermedad de Sandhoff
(Tabla 1) (79). Almacenamiento de ganglisidos en el
cerebro de los pacientes de Sandhoff / Tay-Sachs puede
conducir a la formacin de meganeurite (no controlada
dendriteogenesis) y el impacto sobre la funcin de las
clulas neuronales (79). Patologa neuronal tambin se
cree que resulta de la expansin de clulas glial
anormal y la apoptosis neuronal (58, 111). El dao
neuronal se correlaciona con la activacin de la
microglia (117) y puede potenciar an ms la
sealizacin de apoptosis (12). Adems, la sntesis de
fosfolpidos alteracin puede contribuir a defectos de
crecimiento axonal y la sealizacin neuronal anormal
(20). Esto tambin puede ser un factor en la
neurodegeneracin que se ha observado en otros
trastornos de almacenamiento lisosomal.

Enfermedad de Clulas

En 1967, Leroy y DeMars utilizan el trmino "Clulas I"
(FIGURA 2) para describir los fibroblastos de pacientes
que contenan los cuerpos de inclusin caractersticos
(73). Las Clulas I fueron demostrando tener
cantidades reducidas de actividades hidrolasa de cidos
intracelulares pero hiperactividad de estas hidrolasas
en el medio de cultivo. Pacientes I-celulares tambin
tienen altos niveles circulantes de hidrolasas cidas en
los fluidos corporales (123), lo que sugiere la secrecin
excesiva de enzimas lisosomales. Cuerpos de inclusin
similares se observaron en las clulas de pacientes con
otra enfermedad, Pseudo-Hurler polidistrofia. Estos
pacientes tenan ms adelante aparicin y progresin
de la enfermedad ms lento que los pacientes con
enfermedad de clulas I (Tabla 1). En 1975, hubo una
fuerte apreciacin de que la enfermedad de clulas
(73), el tipo mucolipidosis II (109), y mucolipidosis III
eran todas diferentes formas de la enfermedad (82).
La hiper-secrecin de mltiples enzimas lisosmicas de
las clulas I-sugiri un defecto comn en el
procesamiento y la orientacin de estas hidrolasas
(116), que se conoce ahora a involucrar a una
deficiencia en la enzima de procesamiento de los
hidratos de carbono, N-acetilglucosamina-1-
fosfotransferasa (47). Esta enzima localizada cis-Golgi
REVISIN
es responsable de la modificacin de oligosacridos de
alta manosa unidos a N en hidrolasas lisosomales recin
sintetizadas. Este evento de procesamiento genera los
motivos dirigidos manosa-6-fosfato clave que estn
implicadas en el suministro intracelular de ciertas
enzimas solubles a los lisosomas. La falta de generar
esta focalizacin resultados con motivos en la secrecin
constitutiva de muchos hidrolasas lisosomales solubles,
la reduccin de la cantidad de actividad hidrolasa
intracelular y que resulta en reduccin de la
degradacin de sustrato.
La N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa se sintetiza a
partir de dos productos gnicos diferentes, que dan
lugar a una enzima 222 de mltiples subunidades.
La forma atenuada de la enfermedad de clulas I
(mucolipidosis III) se ha atribuido a las lesiones
moleculares en la subunidad-, Mientras que la
enfermedad de clulas I clsica (mucolipidosis II) parece
ser debido principalmente a mutaciones que afectan a
las subunidades--y-. Desde los primeros estudios, era
evidente que la N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa
fue deficiente en todos los tejidos, pero el patrn de
almacenamiento no est de acuerdo con la patognesis
(82, 83). Se reconoci que las clulas mesenquimales
exhiben extensa de almacenamiento, mientras que la
deficiencia de la enzima en las clulas no
mesenquimales no exhibi almacenamiento. Esto dio
lugar a teoras de que puede haber otros mecanismos
de seleccin para la entrega enzima lisosomal (83).
Enzima lisosomal y el anlisis de protenas en Clulas I
han demostrado 1) cantidades reducidas de -
Manosidasa, -Hexosaminidasa, 4-sulfatasa, iduronato-
2-sulfatasa, -L-iduronidasa, -Galactosidasa, -D-
glucosidasa, y -fucosidasa; 2) ningn cambio en la
fosfatasa cida, y 3) efectos variables sobre la
arilsulfatasa A y -galactosidasa. Estos efectos variables
sobre hidrolasas indican que las enzimas son
dependientes del manosa-6-fosfato sistema de
focalizacin para el trfico a los lisosomas. Adems, el
aumento de la cantidad de protena de la membrana
lisosomal LAMP-1 en los lisosomas y los receptores de
manosa-6-fosfato retenido en el trans-Golgi de las
clulas I-demostrado que hay cambios en la biologa
celular lisosomal que se derivan de el defecto primario.
La caracterstica histolgica caracterstica para la
enfermedad de clulas I es la abundancia de vacuolar
estructuras unidas a membrana en las clulas
mesenquimales, que tienen ya sea contenido electrn-
Lucent o fibrillogranular (FIGURA 3). En pacientes
mayores, material lipdico similar laminar (FIGURA 3, B
Y C) se ha observado dentro de inclusiones
citoplasmticas. Las estructuras vesiculares en la
enfermedad de clulas que varan, con fibroblastos
tener ms pleomrfico y el contenido de electrones-
Lucent (82, 83) y de las clulas endoteliales que tienen
contenidos con una apariencia de anillos concntricos
(4, 75). Esta combinacin de estructuras vesiculares en
los fibroblastos y las clulas endoteliales parece ser
nica para la enfermedad de clulas I y de importancia
diagnstica. El patrn caracterstico de
almacenamiento en las neuronas Clulas I no se
correlaciona con el aumento del retraso psicomotor
observado en clsica, en comparacin con los pacientes
atenuadas, I-celulares (83). Las neuronas de la corteza
cerebral y cerebelo de pacientes con enfermedad de
clulas I clsica parecen exhibir slo un mnimo de
almacenamiento, mientras que las neuronas del asta
anterior (83) y las neuronas de los ganglios espinales
(90) presentan numerosas inclusiones de cuerpos de
cebra (FIGURA 3C). Esta diversidad en los patrones de
almacenamiento de sustrato se presume para reflejar
diferentes grados de renovacin del sustrato en
diferentes tejidos, junto con las diferentes
caractersticas biolgicas de los sustratos. En la
enfermedad de las clulas I, la mala focalizacin de
mltiples hidrolasas lisosomales da como resultado un
trastorno de inicio muy rpido, con sntomas clnicos
que pueden ser evidentes en otros pacientes con el
trastorno de almacenamiento lisosomal (Tabla 1).

Deficiencia sulfatasa mltiple

La historia temprana de la deficiencia de sulfatasa
mltiple (FIGURA 2) no est claramente definido, en
parte debido a su interrelacin con los trastornos
leucodistrofia metacromticos, sino tambin porque
representa un defecto en el procesamiento de
protenas que era difcil distinguir bioqumicamente.
Mltiples pacientes con deficiencia de sulfatasa
muestran sntomas bioqumicos y clnicos (Tabla 1) que
son consistentes con una combinacin de diferentes
trastornos por deficiencia de sulfatasa individuales (89).
El resultado neto de la deficiencia en una gama de
sulfatasas es el almacenamiento de los
glicosaminoglicanos, sulftidos, y ganglisidos. En 1979,
se postul que una sulfatasa modificacin
procesamiento postraduccional comn era la
explicacin ms probable de la deficiencia (9, 57). La
identificacin del sitio de residuo de cistena
conservado en activo sulfatasas fue un paso clave en el
descubrimiento de las bases moleculares de la
deficiencia mltiple de sulfatasa. Este aminocido
esencial se modifica despus de la traduccin en
sulfatasas para generar nicos residuos C-
Formylglycine (105). El gen del factor de modificacin
de sulfatasa (SUMF1) se identific y caracteriz (28, 34,
70, 126), que conduce a una comprensin de la base
molecular para este trastorno. El hallazgo de que varios
pacientes con deficiencia de sulfatasa expresan
estructuralmente estable, pero las enzimas sulfatasa
catalticamente inactivos guiados estudios posteriores
sobre la biologa celular sulfatasa. Deficiencia de
sulfatasa mltiple proporcionado la evidencia
fisiopatolgico para uno de los aspectos clave de la
REVISIN
biologa sulfatasa, el procesamiento postraduccional de
protenas de sulfatasa residuos del sitio activo en el
retculo endoplsmico. Este trastorno tambin ayud a
dar forma al concepto de la similitud estructural entre
sulfatasas, que se fundamenta en la resolucin de la
estructura cristalina de varios de los sulfatasas (13).

Hipomelanizacin/Albinismo
Sndromes

Sndromes hereditarios albinismo fueron inicialmente
debido a una disfuncin en los orgnulos lisosoma
relacionados (FIGURA 2), melanosomas. En 1943,
Beguez Cesar reconoci el sndrome de Chediak-Higashi
(10). Chdiak vinculado el albinismo en estos pacientes
con anomalas en los leucocitos y las infecciones
recurrentes (24), mientras que Higashi hizo la
observacin seminal de gigantes con peroxidasa de
grnulos en las clulas de sangre del paciente (51). En
1959, el sndrome de Hermansky-Pudlak (49) se
describe, con pacientes que muestran sntomas
similares al sndrome de Chediak-Higashi. Los tejidos de
estos pacientes albinismo mostraron evidencia de
material de almacenamiento en los endosomas y
lisosomas, pero a diferencia de las enfermedades de
almacenamiento lisosomal tradicionales de este
defecto se atribuy a la alteracin de la biognesis de
orgnulos y el trfico en lugar de a la prdida de una
actividad especfica hidrolasa lisosomal. Sndrome
Griscelli tambin es miembro de este grupo de
trastornos albinismo (59). Los sntomas clnicos de
estos trastornos incluyen hipopigmentacin de la piel,
los ojos, y el cabello (hiperpigmentacin e
hipopigmentacin de los melanocitos de los
queratinocitos), sangrado prolongado (deficiencia de
grnulos densos de las plaquetas), rasgos
neurodegenerativas, inmunodeficiencia, y la muerte
prematura (Tabla 1) (59).

El sndrome de Hermansky-Pudlak

El sndrome de Hermansky-Pudlak es clasificada como
una enfermedad que implica la prdida de clasificacin
de una gran cohorte de protenas de carga, procedente
de la transformacin anormal de vesculas
intracelulares (32). Esta protena pierde clasificacin
general al dar lugar a protenas y lpidos, no alcanzar los
destinos correctos y las causas de almacenamiento
sustrato en endosomal compartimentos. Por ejemplo,
en el transportador de BLOC-1 y BLOC-2 deficiencias
complejos de protenas, la protena relacionada con la
tirosinasa-1-y el cobre ya sea acumularse en los
endosomas tempranos o, si se entrega a melanosomas,
son retenidos debido a la exocitosis defectuoso (32,
107). Sndrome de Hermansky-Pudlak tambin puede
ser causado por un defecto en la protena adaptadora
AP-3, que tambin afecta a la clasificacin intracelular
de las protenas relacionadas con la tirosinasa a
melanosomas (59). Las caractersticas histolgicas
patognomnicas del sndrome de Hermansky-Pudlak
incluyen depsito de pigmento ceroid-lipofuscina-como
en los linfocitos, los monocitos circulantes en sangre y
los macrfagos de mdula sea. Agrandamiento de
vacuolas que contienen lpidos contienen partculas de
desecho resultante de la digestin incompleta de los
eritrocitos, que son un sustrato importante para los
macrfagos reticulares (59, 122). Cuerpos lamelares
pulmonares se ven afectados de sndrome de
Hermansky-Pudlak y contienen mayores cantidades de
fosfolpido tensioactivo y protenas hidrfobas debido a
defectos en la secrecin (44). Esto resulta en la
inflamacin pulmonar y la reduccin de la
supervivencia debido al enfisema. En un modelo
murino de sndrome de Hermansky-Pudlak, la prdida
de clasificacin de protenas a partir de los endosomas
tempranos a los melanosomas se ha demostrado que
aumentan la presentacin de superficie celular de
algunas protenas relacionadas con el lisosoma,
presumiblemente debido a la superficie de la va de
trfico de clulas por defecto (33).

El sndrome de Chediak-Higashi

Sndrome de Chediak-Higashi puede ser caracterizado
por mltiples defectos en establecimientos
especializados endosomas y lisosomas. Un modelo
actual para la regulacin de la fusin vesicular favorece
el papel de la protena Chediak-Higashi/LYST en la
limitacin sea la fusin homotpica o heterotpica
principios de endosomas y lisosomas (69). En el
sndrome de Chediak-Higashi, la fusin no controlada o
de fisin en las clulas afectadas resultados en gigante
disfuncional lisosomas secretores y otros organelos,
que a su vez alteran entrega de la carga (59). Por
ejemplo, peroxidasa aparece a acumularse en grnulos
gigantes en lugar de ser entregado a los fagosomas
(102). En las clulas inmunes de los pacientes con
sndrome de Chediak-Higashi, la alteracin de la
entrega de los principales complejos de molculas de
histocompatibilidad de clase II a la membrana
plasmtica conduce a la presentacin del antgeno
alterada (59). La interrupcin en el trfico vesicular en
clulas de Chediak-Higashi impactos tanto sobre la
inmunidad innata y adaptativa, causando sntomas de
inmunodeficiencia. Las clulas T se acumulan el
antgeno citotxico de los linfocitos T4 (CTLA4) en
vesculas citoplasmticas agrandados en lugar de en la
membrana plasmtica, la prevencin de la inhibicin de
la activacin de clulas T (8). Esto conduce a la
infiltracin no controlada de los linfocitos T y
macrfagos en varios rganos (8). Defectos de
secrecin son responsables de la acumulacin de
agrandamiento de lisosomas que contienen
REVISIN
glucuronidasa en el rin de mutantes Chediak-
Higashi/Beige ratn, y esto se correlaciona con
menores cantidades de la secrecin de enzimas en la
orina (17).

Sndrome Griscelli

Sndrome Griscelli se ha asociado con el trfico
vesicular alterado debido a su efecto sobre el conjunto
de la maquinaria vesicular actina basada en la
participacin de la GTPasa RAB27A, melanofilina y
miosina Va (59). La prdida de cualquiera de los
componentes de este complejo conduce a la
agrupacin de melanosomas en la regin perinuclear
de las clulas afectadas, en lugar de la entrega a los
queratinocitos, lo que resulta en la capa de color
mutante en ratones y albinismo parcial en los seres
humanos (86). A pesar de ser causado por un
mecanismo diferente, sndrome de Griscelli comparte
algunas de las caractersticas fisiopatolgicas con otros
sndromes de hipopigmentacin. Esto incluye alterado
de entrega de la membrana plasmtica, la secrecin
deteriorada, y la deficiencia inmune (86). La etiologa
comn en el grupo de los sndromes de albinismo se
relaciona directamente con similitudes en su impacto
en la biognesis y el trfico de orgnulos endosomas y
lisosomas. Las interrupciones en la integridad de la red
el trfico vesicular endosoma-lisosoma pueden estar en
diferentes puntos en este sistema (FIGURA 1), pero
todava manifiesto con los resultados funcionales
comunes. El trfico vesicular alterado observado en los
sndromes de albinismo tiene cierta similitud con otros
trastornos de almacenamiento lisosomal, pero en este
ltimo esto es causado por efectos secundarios sobre la
biognesis lisosomal que resultan de la deficiencia de la
enzima primaria de almacenamiento y sustrato.

Conclusiones

Los estudios principales en la primera mitad de la
dcada de 1900 establecieron la existencia del lisosoma
y condujeron al concepto de enfermedades de depsito
lisosomal (FIGURA 2) (31, 50). La investigacin posterior
de los aspectos genticos, bioqumicos y fisiolgicos de
los trastornos de almacenamiento lisosomal
proporcionado una comprensin de muchos de los
procesos celulares complejos que ahora se atribuyen a
un sistema endosomelisosoma funcional. Aqu, hemos
hablado de un selecto grupo de trastornos lisosomales
para mostrar cmo el campo ha progresado y como se
ha puesto de manifiesto importantes conceptos sobre
la deficiencia de la enzima, las vas bioqumicas,
cascadas patolgicos, procesamiento de la protena
lisosomal, la biognesis de orgnulos, y el trfico
vesicular.
Una comparacin de los fenotipos clnicos observados
para los trastornos de almacenamiento lisosomal ha
revelado una serie de conceptos clave: 1) dentro de
cada trastorno, por lo general hay un espectro clnico
que refleja el impacto de diferentes mutaciones sobre
la funcin del compartimiento lisosomal; 2) diferentes
trastornos tener notables similitudes en el fenotipo
clnico, especialmente donde los sustratos almacenados
son similares (como es el caso con algunas de las
mucopolisacaridosis y los Esfingolipidosis), o cuando se
trata de clulas y tejidos similares (por ejemplo,
Organomegalia, patologa sea, y neuropatologa); 3 )
tambin hay algunos de los sntomas clnicos
caractersticos que se pueden utilizar para distinguir
unos de otros trastornos, por ejemplo de Pompe,
Fabry, y los trastornos de albinismo. As, hay algunas
similitudes en el fenotipo clnico de los diferentes
trastornos de depsito lisosomal, pero no hay dos
trastornos tienen fisiopatologa idntica (Tabla 1).
Con el tiempo, los hallazgos clnicos se han relacionado
con aspectos de la biologa endosoma-lisosoma
(FIGURA 2), incluyendo el tipo de sustrato y su funcin
biolgica, la cantidad de la utilizacin de sustratos en
tejidos particulares, la tasa de renovacin del sustrato,
y el equilibrio entre residual actividad de la enzima y la
catlisis del sustrato. Cada uno de estos factores
tendrn un impacto en la patognesis tejido especfico
y la tasa de progresin de la enfermedad. La
acumulacin del material de almacenamiento principal
tambin puede tener un impacto funcional en la clula,
incluyendo la inhibicin de otros procesos enzimticos,
causando la acumulacin de sustratos secundarios no
degradadas y la interrupcin de la biognesis lisosomal.
El lisosoma ya no se ve como slo un compartimento
degradativo de punto final, sino ms bien como parte
de un conjunto muy complejo e interactivo de los
orgnulos intracelulares que tienen una amplia gama
de funciones especializadas. Los lisosomas participan
ntegramente en la fagocitosis, la autofagia, exocitosis,
los receptores de reciclaje y la regulacin, la
sealizacin intracelular, la inmunidad, la
pigmentacin, la biologa del hueso, y la
neurotransmisin. No es un reconocimiento de que los
defectos en uno cualquiera de estos procesos pueden
estar asociados con la enfermedad lisosomal.
Enfermedades lisosomales se caracterizan tpicamente
por lisosomas agrandados que contienen material
parcialmente degradada como resultado de 1) defectos
en cualquiera de glicosaminoglicanos, lpidos, o la
degradacin de protenas; 2) transporte a travs de la
membrana lisosomal, o 3) el trfico de endosoma-
lisosoma. Estamos comenzando a entender cmo los
impactos de almacenamiento de sustrato sobre la
funcin celular que causa patognesis de la
enfermedad. Como se sugiere por Walkley y
compaeros de trabajo, enfermedades lisosomales
pueden ser mejor vistos como condiciones de privacin
molecular que resultan en cascadas de patgenos
especficos (118, 119).
REVISIN
El trfico intracelular entre los diferentes
compartimentos de orgnulos est mediado a travs de
la formacin y el movimiento de las vesculas y es
controlado por seales de orientacin especficos y
maquinaria trfico. Mediante la determinacin de la
funcin de las protenas lisosmicas en enfermedades
tales como los trastornos de albinismo, debemos
aumentar nuestra comprensin de los mecanismos
normales de trfico en las clulas. Para este fin, los
estudios genticos incluyendo la ablacin de genes de
ortlogos, en organismos tales como Danio rerio,
Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans y son
propensos a descubrir nuevos componentes de
maquinaria vesicular que son crticos para la fisiologa
normal de la clula (41). Trfico vesicular es
fundamental para el funcionamiento de los endosomas
y lisosomas, y el impacto de los sustratos no
degradados en esta importante funcin slo est
empezando a ser apreciado.
La capacidad de obtener una comprensin ms
completa de la patognesis en la enfermedad lisosomal
ser, en efecto, implicar una diseccin de la
funcionalidad y la interrelacin de todo el sistema
endosoma-lisosoma. Este conocimiento ser
fundamental si hemos de reconocer la base molecular
subyacente del trastorno de almacenamiento
patognesis y cmo utilizar esta informacin para
desarrollar nuevas estrategias teraputicas para estas
enfermedades devastadoras.


Los autores agradecen al Dr. Janna Morrison para la valoracin
de ste manuscrito.
La Biologa Celular de Enfermedades Grupo de Investigacin
est financiada por el Sistema Nacional de Salud y Consejo de
Investigacin Mdica (NHMRC), el Consejo Australiano de
Investigacin (ARC), y la Universidad de Australia del Sur. EJ
Parkinson-Lawrence Peter Doherty es un investigador NHMRC.
R. Plew es una industria ARC Research Fellow. D. A. Brooks es
un investigador senior NHMRC.






REVISIN