NEUROTRANSMISORES EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

DOPAMINA
INTRODUCCIN
Las catecolaminas son compuestos formados por un ncleo catecol (un
anillo de benceno con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o alguno
de sus derivados. Las catecolaminas dopamina, adrenalina y
noradrenalina actan como mensajeros qumicos en el Sistema Nervioso
de los mamferos y la primera es el transmisor catecolaminrgico ms
importante del Sistema Nervioso Central (SNC), donde participa en una
gran variedad de funciones que incluyen la actividad locomotora, la
afectividad, la regulacin neuroendcrina y la ingestin de agua y
alimentos (1,2). En el Sistema Nervioso Perifrico, la dopamina es un
modulador de la funcin cardaca y renal, del tono vascular y de la
motilidad gastrointestinal.
La funcin de los sistemas dopaminrgicos del SNC se ha convertido en
foco de gran inters, debido a que diversas alteraciones en la transmisin
dopaminrgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con
transtornos severos del SNC, tales como la enfermedad de Parkinson,
trastornos psicticos que incluyen a la esquizofrenia y la dependencia a
drogas como la anfetamina y la cocana (3,4).
La evolucin de la investigacin sobre la transmisin dopaminrgica puede
remontarse a la dcada de los 50s, cuando la dopamina fue reconocida
como un neurotransmisor, siendo detectada por vez primera en el SNC en
1958 (4). En la dcada de los 60s se generaron las primeras evidencias del
vnculo existente entre alteraciones en la transmisin dopaminrgica y la
enfermedad de Parkinson y algunos desrdenes psiquitricos, en particular
la esquizofrenia. En los aos 70s se estudi la distribucin de los receptores
para dopamina y se plante la existencia de dos tipos de receptores
dopaminrgicos, denominados D1 y D2 (5), aunque no fue hasta 1988
cuando se clon el primer receptor dopaminrgico, el subtipo D2 (6). Los
ltimos aos se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias
experimentales para el estudio in situ e in vivo de los sistemas
dopaminrgicos, as como de las caractersticas farmacolgicas y
moleculares de los diferentes receptores para el neurotransmisor (4).
La dopamina es el neurotransmisor catecolaminrgico ms importante del
Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamferos y participa en la
regulacin de diversas funciones como la conducta motora, la emotividad
y la afectividad as como en la comunicacin neuroendcrina. La
dopamina se sintetiza a partir del aminocido L-tirosina y existen
mecanismos que regulan de manera muy precisa su sntesis y liberacin.
Las tcnicas de clonacin molecular han permitido la identificacin de 5
tipos de receptores dopaminrgicos, todos ellos acoplados a protenas G y
divididos en dos familias farmacolgicas denominadas D1 y D2. Los
receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5) estn acoplados a protenas
Gs y estimulan la formacin de AMPc como principal mecanismo de
transduccin de seales. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2, D3
y D4) inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la
entrada de iones de Ca2+ a travs de canales dependientes del voltaje,
efectos mediados tambin por protenas G (Gi y Go). Los receptores
dopaminrgicos se encuentran ampliamente distribuidos en diversas reas
del SNC (aunque de manera diferencial de acuerdo al subtipo) donde son
responsables de las diversas acciones fisiolgicas de la dopamina. El
estudio de los sistemas y receptores dopaminrgicos del SNC ha generado
gran inters, debido a que diversas alteraciones en la transmisin
dopaminrgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con
transtornos severos como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, as
como con la adiccin a drogas (anfetaminas y cocana por ejemplo).
FUNCIONES:
Las funciones principales de la dopamina en nuestro organismo son las de
proporcionar energa mental, mejorar la atencin, control de los impulsos,
motivacin y determinacin.
Algunas de sus funciones notables estn en:
movimiento
memoria
recompensa agradable
comportamiento y cognicin
atencin
inhibicin de la produccin de la prolactina
sueo
humor
aprendizaje (6)

Deficiencia: Una deficiencia de dopamina se traduce en fatiga, mareos,
deseos intensos de azcar o caf, aumento de peso, problemas de
atencin, disminucin del deseo sexual y control de los impulsos.
El Exceso y la deficiencia de esta substancia qumica vital es la causa de
varias condiciones de la enfermedad. La enfermedad y la drogadiccin
de Parkinson son algunos de los ejemplos de los problemas asociados a los
niveles anormales de la dopamina. (6)
RECEPTORES:
El concepto de que los transmisores qumicos (hormonas y
neurotransmisores) y la gran mayora de las drogas producen su efecto
biolgico por interaccin con substancias receptoras presentes en las
clulas blanco fue introducido por Langley en 1905, basndose en
observaciones de la potencia y especificidad con la que algunas drogas
mimetizaban (agonistas) o bloqueaban (antagonistas) ciertas respuestas
biolgicas. Ms tarde Hill, Gaddum y Clark describieron de manera
independiente las caractersticas cuantitativas de la interaccin entre
agonistas y antagonistas en combinacin con receptores especficos
utilizando preparaciones intactas (7).
Actualmente, los receptores se definen como molculas o arreglos
moleculares que pueden reconocer selectivamente a un ligando (agonista
o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrnseca
(agonista) para iniciar un evento celular (8).
Los receptores para dopamina pertenece a la superfamilia de receptores
(con ms de 100 miembros) acoplados a protenas G. En esta familia de
receptores, el reconocimiento del neurotransmisor y la molcula efectora
(tpicamente una enzima que produce un segundo mensajero difusible)
son entidades diferentes, acopladas entre s por una protena con
capacidad para unir nucletidos de guanina (protena G) (9).
Estructura de los receptores dopaminrgicos.
El primer receptor dopaminrgico clonado fue el subtipo D2. Todos los
receptores dopaminrgicos poseen 7 dominios transmembranales (fig. 5),
de 20 a 25 residuos hidrofbicos cada uno, y estn acoplados a sistemas
de transduccin intracelulares mediante protenas G. Los 7 dominios
intramembranales estn conectados de forma alterna por asas
citoplasmticas (i1, i2, i3) y extracelulares (e1, e2, e3) y la regin amino
terminal corresponde a un dominio extracelular glicosilado.

El tercer dominio citoplasmtico exhibe diferencias entre los diferentes tipos
de receptores, lo que parece ser la base de la interaccin selectiva con un
tipo o familia particular de protenas G, lo que se traduce en diferentes
seales intracelulares.
El asa citoplasmtica i3 y la regin carboxilo terminal (tambin intracelular)
interaccionan con las protenas G responsables de los efectos de la
activacin del receptor. Los receptores D1 y D5 se caracterizan por tener
un asa i3 corta y una regin carboxilo terminal grande, que se acoplan a
protenas Gs. En contraste, una estructura inversa (i3 larga y un extremo
carboxilo terminal corto) se observa en los receptores D2, D3 y D4,
acoplados a protenas Gi.
El extremo carboxilo de los receptores de la familia D1 es rico en residuos
de serina, treonina y cistena, lo que no se observa en los receptores de la
familia D2. La diferencia estructural entre las dos familias obedece a la
ausencia de intrones en los RNA mensajeros (RNAm) que codifican los
receptores D1 y D5, y a su presencia en los RNAm correspondiente a los
subtipos D2, D3 y D4.
Familias y subtipos de receptores dopaminrgicos.
La accin de la dopamina sobre las clulas blanco depende del tipo de
receptor presente en llas. Con base en sus caractersticas moleculares se
han descrito 5 subtipos de receptores para dopamina, los cuales han sido
agrupados en 2 familias farmacolgicas denominadas D1 y D2, a partir del
efecto de agonistas y antagonistas selectivos. La clasificacin actual tiene
su origen en la propuesta por Kebabian y Calne en 1979(5) y de manera
caracterstica los receptores de la familia D1 estimulan a la enzima adenilil
ciclasa con duciendo a la produccin de AMPc, en tanto que la
activacin de los receptores pertenecientes a la familia D2 inhibe su
formacin. Ver la fig. 6.

Las dos familias de receptores dopaminrgicos muestran tambin
diferencias importantes en sus caractersticas moleculares. Existe as una
alta homologa de secuencias entre los dos miembros de la familia D1
(subtipos D1 y D5), como existe a su vez entre los miembros de la familia
D2, donde se ubican los receptores D2, D3 y D4. En contraste, la homologa
entre subtipos de familias diferentes corresponde a 42-46% (2). Los subtipos
D1 y D5 muestran una homologa del 80%; la homologa entre los
receptores D2 y D3 alcanza el 75% y entre los subtipos D2 y D4
corresponde a 53%. Las principales caractersticas estructurales y
farmacolgicas de las dos familias y de los cinco subtipos de receptores
dopaminrgicos se resumen en los cuadros 1 y 2. Existen tambin
diferencias en la distribucin en el SNC de los diferentes receptores
dopaminrgicos. La presencia de los distintos subtipos ha sido determinada
mediante la combinacin de tcnicas de unin de radioligandos
(binding), que detecta a las protenas receptoras, y de hibridacin in situ,
que detecta a los diferentes RNA mensajeros que codifican la sntesis de los
subtipos de receptores dopaminrgicos.

FAMILIA D1.
Est conformada por dos subtipos, denominados D1 y D5. Estos receptores
tienen una regin carboxilo terminal que es aproximadamente 7 veces
ms larga que la correspondiente a los receptores de la familia D2.
Adems, esta regin muestra abundantes residuos de serina y de treonina,
sus ceptibles de fosforilacin por cinasas como la PKA y la PKC (2). En el
caso del receptor adrenrgico2, el ms estudiado de los receptores
acoplados a protenas G, la fosforilacin del segmento carboxilo terminal
es responsable de la desensibilizacin que experimenta el receptor en
respuesta a la estimulacin continua por agonistas.
Receptores D1.
Tanto en el ser humano como en la rata los receptores D1 son cadenas de
446 residuos de aminocidos. Caractersticas estructurales de este subtipo
son una regin i3 corta y un extremo carboxilo largo de 113-117
aminocidos (2).
Distribucin.
El subtipo D1 es el receptor dopaminrgico ms abundante en el SNC.
Niveles altos del receptor se encuentran en el tberculo olfatorio, el
neoestriado, el ncleo accumbens, las islass de Calleja, la amgdala, el
ncleo subtalmico, la substancia negra (reticulada y compacta) y el
cerebelo (capa molecular). Niveles moderados han sido detectados en la
corteza cerebral (frontal, entorrinal y el cngulo), el tlamo y el globo
plido. Los receptores D1 son escasos en la formacin hipocampal, la
regin septal, el hipotlamo, el rea tegmental ventral y el colculo inferior
(2).
El RNAm correspondiente al receptor D1 se observa en el neoestriado, la
corteza cerebral (frontal, prefrontal, piriforme y entorrinal), la formacin
hipocampal, el tubrculo olfatorio, el ncleo accumbens, el hipotlamo y
el tlamo as como en el ncleo subtalmico (G. Flores, resultados no
publicados). En otras reas como el ncleo entopeduncular, el globo
plido y la sustancia negra reticulada, es posible detectar a la protena
receptora pero no al RNAm, lo que indica que los receptores estn
presentes slo en los axones provenientes del neoestriado (2).
Caractersticas farmacolgicas y transduccin de seales.
Los receptores D1 muestran una afinidad relativamente baja por la
dopamina (ver cuadro 1) con una constante de inhibicin (Ki) de 2 M. Los
frmacos que activan de manera selectiva al receptor son el SKF-38393
(agonista parcial, Ki 150 nM) y el SKF-81297, en tanto que el frmaco SCH-
23390 es un antagonista selectivo con muy alta afinidad (Ki 0.3 nM) por el
receptor.
La alta afinidad de este antagonista ha permitido su uso en la forma
tritiada ([3H]SCH 23390), de gran utilidad para la identificacin del
receptor, tanto en preparaciones de membranas celulares como in situ
(autorradiografa).
Tpicamente la activacin de los receptores D1 conduce a la activacin
de protenas Gs con la consecuente produccin del segundo mensajero
AMPc por estimulacin de una o varias isoformas de la enzima adenilil
ciclasa, localizada en la membrana celular (7). Se ha reportado tambin
que en la corteza cerebral frontal la activacin del receptor D1 induce la
produccin de otros segundos mensajeros, el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3)
y el diacilglicerol (DAG), por estimulacin de una fosfolipasa C que cataliza
la hidrlisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP2), un fosfolpido presente
en la membrana celular.
Receptores D5.
Estos receptores son protenas de 475 (rata) o 477 (humano) residuos de
aminocidos. El receptor humano tiene una homologa de 49% con el
receptor D1 de la misma especie y de 83% con el receptor D5 de la rata
(2).
Distribucin.
El receptor D5 se expresa con mucho menor intensidad que el subtipo D1
y su localizacin parece restringirse al hipocampo y a los ncleos lateral
mamilar y parafascicular del tlamo.
En el SNC la expresin del RNAm se ha demostrado en el hipocampo, el
tlamo, el neoestriado, el hipotlamo y la corteza cerebral en sus regiones
frontal y temporal (2).
Caractersticas farmacolgicas y transduccin de seales.
De manera similar al subtipo D1, la activa cin de los receptores D5
conduce a la formacin de AMPc por estimulacin de una o ms isoformas
de la adenilil ciclasa, proceso mediado por protenas Gs (2). Las
caractersticas farmacolgicas del subtipo D5 son tambin similares a las
reportadas para el receptor D1, ya que es activado por el frmaco SKF-
38393 (Ki 100nM) y tienen como antagonista selectivo al SCH-23390 (Ki 0.3
nM). Sin embargo, su afinidad por la dopamina es mayor (Ki 50 nM).
FAMILIA D2.
Conformada por 3 subtipos denominados D2, D3 y D4, los que muestran
como caracterstica una regin i3 muy larga de 101 a 166 aminocidos,
de pendiendo del subtipo y de la especie. En contraste, la misma regin
est conformda por 57 y 50 residuos en los receptores D1 y D5
respectivamente (2). Las regiones i3 largas parecen ser tpicas de los
receptores que inhiben a la adenilil ciclasa (y por lo tanto la formacin de
AMPc) mediante la activacin de protenas Gi. Dicha regin es tambin
rica en residuos de serina y de treonina, mismos que pueden ser fosforilados
por diversas cinasas de protena, regulando as el acople a la protena G
correspondiente.
Receptores D2.
Existen 2 formas generadas por procesamiento alternativo (splicing) del
RNAm generado por un gen nico. La forma corta (D2S) est formada por
414 aminocidos en el humano y 415 en la rata, mientras que la forma
larga (D2L) tiene 443 y 444 aminocidos respectivamente. La diferencia en
residuos aminoacdicos se observa sobre todo en la regin i3, conformada
por 29 aminocidos ms en las formas largas del receptor (2). Dado que la
regin i3 es crtica para el acople a protenas G, es probable que la
variacin en longitud de dicha regin resulte en diferencias tanto en los
procesos de transduccin de seales como en la regulacin de la
activacin de protenas G.
Sin embargo, no se han demostrado de manera fehaciente las supuestas
diferencias funcionales.
Distribucin.
El receptor D2 ha sido detectado en alta densidad en el neoestriado
(neuronas GABArgicas estriadopalidales), el tubrculo olfatorio, la capa
molecular de la formacin hipocampal, el ncleo accumbens, las islas de
Calleja y el rea tegmental ventral. Se encuentra tambin en moderadas
cantidades en la sustancia negra reticulada, y la substancia negra
compacta (donde es expresado por las neuronas dopaminrgicas como
autorreceptor somatodendrtico), la corteza cerebral (regiones prefrontal,
entorrinal y cngulo), el globo plido, la amgdala, el tlamo y el
hipotlamo (2) as como en el ncleo subtalmico (G. Flores, resultados no
publicados). En la hipfisis el receptor D2 es expresado por los
melanotropos y por los lactotropos, donde regula la neurosecrecin al
modular la apertura de canales de Ca2+ activados por voltaje mediante
la activacin de protenas Go.
La distribucin del RNAm es prcticamente paralela a la descrita para el
receptor, con la excepcin de la sustancia negra reticulada en la que se
han determinados niveles intermedios del receptor, pero muy bajos o
indetectables del RNAm (2), indicando que en esta regin el receptor se
encuentra localizado en las terminales sinpticas de las va aferentes y en
las dendritas de las neuronas dopaminrgicas de la SNc que se extienden
a la SNr. Cabe destacar que en general la distribucin del RNAm de las dos
formas (corta y larga) del receptor coincide con la distribucin del RNAm
total para ambas formas. Sin embargo, regiones donde se ha observado
una distribucin diferencial incluyen al neoestriado y la hipfisis, donde se
observa una mayor presencia de la forma larga (2).
Caractersticas farmacolgicas y transduccin de seales.
El receptor D2 muestra una baja afinidad por la dopamina (Ki 2 M). La
bromocriptina es un agonista por el cual el receptor muestra alta afinidad
(Ki 5 nM), pero no se han reportado antagonistas selectivos, si bien el
raclopride muestra selectividad por los receptores D2 y D3, con valores de
Ki entre 0.5 y 5 nM.
Existen evidencias de que los receptores D2 se encuentran acoplados a
protenas G del tipo Gi o Go, sensibles a la inactivacin por la toxina de
Bordetella pertussis (2). Tpicamente la activacin del receptor conduce a
la inhibicin de la adenilil ciclasa y por tanto de la formacin de AMPc. Los
receptores D2 pueden tambin modular corrientes inicas, en particular
las activadas por voltaje, inhibiendo canales de Ca2+ (efecto
presumiblemente mediado por protenas Go) o facilitando la apertura de
canales de K+ mediante protenas Gi3.
Se ha reportado tambin que en lneas celulares transfectadas con el
receptor D2 la estimulacin del mismo provoca la formacin de IP3 y
movilizacin de calcio a partir de depsitos intracelulares (2).
Receptor D3.
La existencia de este subtipo fue confirmada por clonacin molecular en
1990. Su distribucin en el SNC y sus caractersticas farmacolgicas (en
particular su sensibilidad a neurolpticos) son claramente diferentes de las
correspondientes al receptor D2. En el ser humano el receptor consta de
400 aminocidos, mientras que en la rata la cadena peptdica comprende
446 residuos, siendo la diferencia la extensin del asa i3, conformada por
120 y 166 aminocidos respectivamente (2).
Distribucin.
La presencia del receptor D3 se ha estudiado mediante la determinacin
del RNAm, con niveles elevados en las islas de Calleja, la regin septal, los
ncleos geniculados medial y lateral del tlamo, el ncleo mamilar medial
del hipotlamo y en las clulas de Purkinje del cerebelo (2). Densidades
intermedias se observan en la corteza parietal y temporal, la formacin
hipocampal, el bulbo olfatorio, el neoestriado, el ncleo accumbens, la
amgdala, el ncleo subtalmico, la oliva inferior y los lbulos anterior e
intermedio de la hipfisis. Niveles mnimos se detectan en la substancia
negra compacta, el rea tegmental ventral, la corteza frontal, el cngulo y
el globo plido.
Caractersticas farmacolgicas y transduccin de seales.
El receptor D3 muestra una afinidad por la dopamina (Ki 30 nM) y por la
mayora de los agonistas dopaminrgicos mayor que la correspondiente a
los receptores D2. La bromocriptina es un agonista con alta afinidad (Ki 7
nM), aunque tambin se une con alta afinidad al receptor D2 (Ki 5 nM).
Otros agonista selectivos son el PD128,907 y el 7-hidroxidipropilaminotetralin
o 7OH-DPAT (Ki 1-2 nM). Los frmacos que se han reportado como
antagonistas selectivos del subtipo D3 incluyen al UH232, emonapride
(YM09151-2; Ki 0.06 nM), nafadotride y (+)S14297(65,79,88).
Cuando se expresa en diversas lneas celulares, la activacin del receptor
inhibe la produccin de AMPc, estimula la hidrlisis de PIP2 (con la
consiguiente formacin de IP3 y DAG) e induce la extrusin de iones H+
por activacin del intercambiador Na+/H+. Estos efectos son compartidos
por los otros miembros de la familia D2 e involucran a protenas G del tipo
Gi o Go, sensibles a la toxina de B. pertussis (2). Al ser transfectado y
expresado en clulas NG 108-15, la activacin de los receptores D3
estimula la proliferacin celular, evaluada por la incorporacin de [3
H]timidina.
Como se seal antes, reportes recientes indican que el receptor D3 es el
autorreceptor presente en las terminales dopaminrgicas, donde regula la
sntesis y la liberacin de dopamina. Esta modulacin parece deberse a
varios mecanismos como la inhibicin de la formacin de AMPc, la
reduccin de corrientes de Ca2+ que fluyen a travs de canales activados
por voltaje y la potenciacin de corrientes salientes de K+, efectos todos
mediados por protenas Gi/Go.
Receptores D4.
Este subtipo fue clonado en 1991 y es una cadena peptdica de 385-387
aminocidos que muestra una significativa homologa con los receptores
D2 y D3. Una caracterstica interesante del receptor D4 es su alta afinidad
por el neurolptico clozapina, lo que gener un gran inters por sus
posibles implicaciones fisiopatolgicas y teraputicas.
Distribucin.
El RNAm correspondiente al receptor D4 se encuentra presente en alta
densidad en la corteza frontal, el bulbo olfatorio, la amgdala, el
mesncefalo y la retina. Densidades intermedias se observan en el
neoestriado, mientras que densidades bajas o apenas detectables han
sido reportadas para el hipotlamo y el hipocampo (2).
Caractersticas farmacolgicas y transduccin de seales.
El receptor D4 muestra una afinidad intermedia por la dopamina (Ki 450
nM) y una alta afinidad por la apormofina, la mayor de los receptores
dopaminrgicos (Ki 4 nM). Un agonista con alta afinidad (Ki 50 nM) por el
receptor D4 es el quinpirole, aunque su afinidad por el subtipo D3 es muy
similar (Ki 40 nM), no diferenciando entre estos dos receptores, pero
permitiendo distinguirlos del subtipo D2, con afinidad 30-35 veces menor (Ki
1,400 nM). Un antagonista selectivo es la clozapina (Ki 5-50 nM), un
neurolptico de gran utilidad en el manejo farmacolgico de la
esquizofrenia.
Al igual que los subtipos D2 y D3, la activacin de los receptores D4 inhibe
la produccin de AMPc. Otros efectos funcionales acoplados a la
activacin del subtipo D4 incluyen la formacin y liberacin de cido
araquidnico y la extrusin de iones H+ por estimulacin del
intercambiador Na+/H+. Estas acciones se encuentran mediadas por
protenas G del tipo Gi o Go (2).

FAMILIA D1 FAMILIA D2
D1 D5 D2 (brazo corto) D2 (brazo largo) D3 D4
Localizacin Tubrculo olfatorio, el
neoestriado, el ncleo
accumbens, las islas de
calleja, la amgdala, el
ncleo subtalmico, la
substancia nigra, el
cerebelo, corteza
cerebral, el tlamo, el
globo plido,
hipotlamo, rea
tegmental ventral y el
colculo inferior.
Hipocampo, y
nucleos
lateral y
parafascicular
del tlamo.
Neoestriado, tubrculo
olfatorio, capa
molecular de la
formacin hipocampal,
el ncleo accumbens,
las islas de calleja, el
rea tegmental ventral,
el ncleo subtalmico,
la substancia negra
compacta y reticulada,
corteza cerebral, la
amgdala, el tlamo y el
hipotlamo, el globo
plido
Neoestriado,
tubrculo
olfatorio, capa
molecular de la
formacin
hipocampal,
el ncleo
accumbens, las
islas de calleja, el
rea tegmental
ventral, el ncleo
subtalmico, la
substancia negra
compacta y
reticulada, corteza
cerebral, la
amgdala, el
tlamo y el
hipotlamo, el
globo plido
Las islas de
calleja, regin
septal, los
ncleos
geniculados
medial y
lateral del
tlamo, el
ncleo
mamilar
medial del
hipotlamo y
en las clulas
de purkinje
del cerebelo.
Corteza
frontal, bulbo
olfatorio, la
amgdala, el
mesencfalo y
la retina.
Distribucin
en la
periferia
Sistema cardiovascular,
glndula paratiroides
Sistema
cardiovascular
Sistema
cardiovascular, corazn,
hipfisis.
Sistema
cardiovascular
Sistema
cardiovascular
Sistema
cardiovascular,
corazn y
retina.
Funcin -Regula funciones
motoras y
cardiovasculares.
Participa en la
Conduce a la
formacin de
Monofosfato
cclico de
adenosina
-Autoreceptor.
-Participa en funciones
motoras, en algunos
aspectos de la emocin
-Participa en
algunos
aspectos motores y
en la emisin de
conductas
-Participa de
manera
importante en
la integracin
y la expresin
-En el sistema
lmbico est
relacionado
con la
fisiopatologa
regulacin de los
mecanismos del ciclo
sueo-vigilia.
(AMPc) por
estimulacin
de una o ms
isoformas de
la adenil
ciclasa.
y en la integracin y
expresin de las
conductas motivadas.
-Regula la sntesis y la
liberacin de
dopamina, as como la
secrecin de prolactina
en la hipfisis
- Funciones
cardiovasculares.
asociadas con
aspectos
motivados.
- Esta involucrado
en el trastorno
depresivo.
- Funcin
moduladora a nivel
posinptico.
de motores.
- Esta
involucrado
en la
fisiopatologa
de la
esquizofrenia.
de la
esquizofrenia
y otras
enfermedades
psiquitricas.
-Regulacin
cardiovascular.


ENFERMEDADES RELACIONADAS

Existen diversas funciones cerebrales en las que la dopamina tiene una
importante funcin reguladora. Esta funcin se ve ejemplificada de
manera significativa por algunos procesos patolgicos relacionados con
alteraciones en la transmisin dopaminrgica.

Enfermedad de Parkinson.
Desde que Ehringer y Hornykiewicz demostraron en 1960 una disminucin
importante en el contenido de dopamina en pacientes portadores de la
enfermedad de Parkinson, numerosos estudios han validado la estrecha
relacin existente entre la prdida del neurotransmisor y los trastornos de la
postura y el movimiento caractersticos de esta enfermedad (4).
Si bien la gran mayora de los efectos de la dopamina sobre la funcin de
los ganglios basales ha sido referida a su accin en el neoestriado, ncleo
de destino de la va nigroestriatal, se ha sugerido tambin que los efectos
de la transmisin dopaminrgica sobre los comandos motores puede
reflejar acciones combinadas de la dopamina en el neoestriado, en la
sustancia negra reticulada y en el ncleo subtalmico .
El principal tratamiento farmacolgico de la Enfermedad de Parkinson se
basa en el uso de un precursor de la dopamina (L-DOPA) o de agonistas
dopaminrgicos. La L-DOPA atraviesa la barrera hematoenceflica y es
capturada por las neuronas dopaminrgicas remanentes o bien por otras
neuronas aminrgicas (catecolaminrgicas o serotoninrgicas) las que la
convierten a dopamina. Debido a la presencia en el plasma de enzimas
que convierten a la L-DOPA a dopamina, el precursor se administra a la
par de un inhibidor de las descarboxilasas perifricas, como las hidrazidas
carbidopa y bencerazida, en particular la primera (3).
A pesar de su evidente efecto teraputico, el tratamiento crnico con L-
DOPA conduce a una prdida de la eficacia del tratamiento as como a la
aparicin de efectos adversos severos despus de un periodo de 3 a 10
aos. Despus de este tiempo se presentan una disminucin progresiva de
la eficacia del frmaco (wearing-off) seguida por una fase en la que se
observan periodos alternantes de respuesta adecuada y de falta de
respuesta a la L-DOPA (periodos on-off).
Entre los efectos adversos ms importantes se encuentra la discinesia
tarda, que se observa en el 60-80% de los pacientes bajo tratamiento
crnico con L-DOPA, y que caracteriza por movimientos involuntarios e
incontrolables de los msculos de la cara y de los miembros superiores e
inferiores. La administracin de agonistas dopaminrgicos selectivos para
los receptores de la familia D2 (en particular la bromocriptina, el
pramipexole, el ropirinole y la cabergolina) en combinacin con L-DOPA
parece disminuir de manera significativa la aparicin de discinesias tardas.
Aunque la administracin nica de agonistas D2 ha sido empleada con
relativo xito, la opcin ms apropiada para la mayora de los pacientes
parece ser la administracin inicial de L-DOPA/carbidopa a lo que puede
adicionarse un agonista selectivo de la familia D2 si se presentan
discinesias. Los datos anteriores sugieren tambin que se requiere la
activacin conjunta de receptores D1 y D2 para el adecuado efecto
farmacolgico en la enfermedad de Parkinson.

Esquizofrenia.
Los neurolpticos como el haloperidol, que son antagonistas de los
receptores dopaminrgicos de la familia D2, mostraron ser tiles en el
manejo farmacolgico de la esquizofrenia, sustentando as la hiptesis de
que este trastorno se debe al menos en parte a una hiperactividad de la
transmisin dopaminrgica. Esta hiptesis recibi apoyo adicional al
observarse que los frmacos psicoestimulantes (como las anfetaminas), los
cuales aumentan la transmisin dopaminrgica, inducen estados
psicticos con aparicin de los signos positivos de la esquizofrenia, como
euforia y alucinaciones auditivas. En conjunto estos datos sugeran que la
esquizofrenia podra relacionarse con alteraciones especficas de la
transmisin dopaminrgica.
Los estudios sobre los posibles cambios en la densidad de receptores
dopaminrgicos son difciles de interpretar y de conciliar entre ellos. Por
ejemplo, en algunos estudios el anlisis post-mortem del cerebro de
pacientes con esquizofrenia ha mostrado un aumento en la densidad de
receptores de la familia D2 y del subtipo D4, perteneciente a la misma
familia, en los ncleos caudado y putamen. Sin embargo, otro estudio
mostr en los mismos ncleos un aumento de los receptores de la familia
D2, sin cambio aparente en el subtipo D4, es decir, que el aumento
correspondi a los subtipos D2 y D3. Por su parte, Schamauss y cols.
reportaron en 1993 una disminucin del subtipo D3, perteneciente tambin
a la familia D2, en la corteza cerebral.

Epilepsia.
Con base en diversas observaciones clncas se ha postulado que la
epilepsia podra ser un sndrome de hipoactividad dopaminrgica, con
disminucin de la transmisin mesolmbica en particular. Si bien los datos
experimentales no han proporcionado sustento pleno para dicha teora, se
han documentado acciones anticonvulsivantes de los agonistas D2
(atribudas a la activacin de receptores localizados en el cerebro
anterior), mientras que los agonistas D1 disminuyen el umbral convulsivo,
probablemente por efectos sobre las neuronas del cerebro medio.


REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS
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