NEFROGENTICA 3

Gentica y enfermedad.
Concepto de gentica mdica
E. Guilln-Navarro, M.J. Ballesta-Martnez, V. Lpez-Gonzlez
Unidad de Gentica Mdica. Servicio de Pediatra. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10889
Correspondencia: Encarna Guilln Navarro
Unidad de Gentica Mdica. Servicio de Pediatra.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. El Palmar. 30120 Murcia.
encarna.guillen@carm.es
Las enfermedades genticas constituyen un problema de salud
de primer orden en general y, en particular, en nefrologa, al
representar una causa importante de morbimortalidad. Las
anomalas congnitas renales y del tracto urinario constituyen
el 20-30% de todas las anomalas identificadas en el neonato,
ocurren en 1-3 de cada 500 recin nacidos y son la causa de
hasta el 50% de los casos de fallo renal en la infancia
1,2
. Los
factores genticos desempean un papel predominante en
aproximadamente un tercio de los trastornos crnicos en
la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos
con enfermedad renal crnica tienen una enfermedad
gentica hereditaria de base, aunque esta cifra se considera
muy inferior a la real, ya que las enfermedades genticas
subyacentes estn infradiagnosticadas
3
. Las enfermedades
genticas se consideran en su mayora enfermedades raras
(ER) por su baja prevalencia individual. Las ER suelen ser
difciles de diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud
pblica y en investigacin.
Las enfermedades genticas pueden ser cromosmicas, monog-
nicas o multifactoriales. Las enfermedades renales hereditarias
ms conocidas son las monognicas, por alteracin de un solo
gen, pero las ms frecuentes son las complejas, como las nefro-
patas asociadas a la hipertensin, a la diabetes o a las enfer-
medades autoinmunes. En estas enfermedades consideradas
multifactoriales o complejas, se heredan varios alelos de genes
diferentes que proporcionan un riesgo gentico o predisposi-
cin individual a su desarrollo, manifestndose slo en ciertas
condiciones ambientales
5
. Actualmente la epigentica intenta
explicar las interacciones gnicas y ambientales y estudia los
cambios en la expresin gnica mediados por mecanismos di-
ferentes a los cambios de secuencia de sus nucletidos. Estos
cambios epigenticos incluyen la metilacin del ADN, la modi-
ficacin de las histonas y el ARN de interferencia. Las altera-
ciones epigenticas se asocian con inflamacin y enfermedad
cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crnica. Los
resultados de la investigacin del papel de estos cambios so-
bre el proceso de enfermedad podran ser muy valiosos en el
diseo de estrategias teraputicas futuras
6
.
La gentica mdica (GM) se define como la especialidad mdi-
co-sanitaria que aplica los conocimientos de la gentica a la
prctica mdica, ocupndose de las enfermedades de origen
gentico, incluyendo patologas hereditarias y malformativas
de la especie humana
7
. El campo de accin de la GM son los
individuos afectados por enfermedades genticas y sus fami-
lias, incluyendo los aspectos diagnsticos (clnicos y de labora-
torio), pronsticos, preventivos y de tratamiento de las distin-
tas patologas, as como los aspectos ticos, legales y sociales
de la gentica. Las acciones abarcan no slo desde la etapa
preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo, sino tam-
bin el seguimiento intergeneracional.
La GM proporciona los conceptos fundamentales de la genti-
ca a los procesos vitales bsicos, cohesiona la prctica mdica y
est reconocida como especialidad en la mayora de los pases
desarrollados. Espaa junto con Grecia son los dos nicos pa-
ses de Europa donde no se reconoce. ltimamente se estn
produciendo avances en este sentido
8
y es deseable que en los
prximos aos esta situacin quede definitivamente resuelta.
El Proyecto Genoma Humano, finalizado a comienzos de este
siglo, est permitiendo una mejor aproximacin a las enfer-
medades a travs del desarrollo progresivo de herramientas
diagnsticas, de medidas preventivas y ms lentamente de
estrategias teraputicas
9
. Actualmente existe una apreciacin
creciente del papel de la epigentica en la regulacin de la ex-
presin gnica y el origen de la enfermedad que ha dado lu-
gar al Proyecto Epigenoma Humano. Los avances en gentica
se suceden a un ritmo muy rpido y los genetistas clnicos lo
deben tener en cuenta para aplicarlo a la prctica mdica ade-
cuadamente. Es necesaria la colaboracin estrecha con los la-
boratorios de citogentica, gentica molecular y bioqumica,
as como la conexin con otras especialidades mdicas, ya que
las enfermedades genticas son multisistmicas y pueden apa-
recer a cualquier edad.
Muchas de las enfermedades genticas se manifiestan a travs
de sndromes polimalformativos o dismrficos donde el papel
del mdico genetista es clave para su reconocimiento a travs
http://www.revistanefrologia.com
2011 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa
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de las habilidades desarrolladas en dismorfologa, trmino acu-
ado por David W. Smith en 1960. La dismorfologa se ocupa
del estudio de las malformaciones congnitas humanas. Como
disciplina cientfica, combina conceptos, conocimientos y tc-
nicas de embriologa, gentica clnica y pediatra
10
, con el ob-
jetivo de reconocer distintas enfermedades genticas por la
combinacin caracterstica de sus manifestaciones clnicas (sn-
dromologa). El tratado clsico que recopila los distintos rasgos
clnicos de los sndromes malformativos ms frecuentes y su
etiologa (Smiths Recognizable Patterns of Malformation
Syndromes), ya en su sexta edicin, es un libro bsico de con-
sulta en este mbito
11
. En los ltimos 10-15 aos se han des-
arrollado, adems, distintas bases de datos informatizadas
como herramientas de apoyo al diagnstico sindrmico: Lon-
don Dysmorphology Database
12,13
, Possum
14
y la que proporcio-
na de forma pblica Orphanet
15
, entre otras.
El avance en la capacidad diagnstica no ha ido paralelo al de-
sarrollo teraputico en las enfermedades genticas. El trata-
miento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado ma-
nejo y seguimiento, aspecto fundamental para mejorar la
calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada. En los
ltimos aos, se estn produciendo avances muy importantes
en el tratamiento de algunas enfermedades genticas, princi-
palmente metablicas, como la enfermedad de Fabry
16
.
La evolucin de la gentica desde la dcada de 1960 hasta nues-
tros das se refleja en el Online Mendelian Inheritance in Man
(OMIM), catlogo pblico, actualizado peridicamente y dispo-
nible en Internet, sobre los genes humanos y las enfermedades
genticas
17
, de extraordinaria utilidad para el mdico genetista.
Un aspecto muy importante en la prctica mdica gentica
es el asesoramiento gentico (AG). El AG es un proceso de
comunicacin, no directivo, en el que se informa del riesgo
de produccin de un defecto congnito o enfermedad ge-
ntica en un individuo, pareja o su familia, de la forma en
que este riesgo puede evitarse o minimizarse y, en caso de
producirse, cmo mejorar su pronstico
18
. Este proceso es
de una importancia creciente en la medicina moderna y
debe ser un acto sanitario de categora superior que, siem-
pre que sea posible, debe proporcionarse por personal es-
pecializado en este campo
19
. Para ofrecer un asesoramiento
gentico correcto se debe partir de un diagnstico exacto
que conlleva una anamnesis cuidadosa, una evaluacin cl-
nica y complementaria adecuada y una historia familiar ex-
haustiva de al menos tres generaciones (rbol genealgico)
y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada
uno de los componentes implcitos de este proceso. Ade-
ms, es necesario conocer las peculiaridades inherentes a
cada situacin especfica, como la etapa prenatal o la pos-
natal, y en esta ltima el diagnstico en un nio o adulto,
el diagnstico de portadores, el diagnstico presintomtico
o de predisposicin. Tener en cuenta todos estos factores
precisa una alta especializacin, adems de habilidades de
comunicacin y respeto por las normas ticas vigentes y las
diferentes culturas. El respeto a la autonoma en las opcio-
nes reproductivas es la piedra angular en la tica del AG.
De cara al futuro, la gentica est experimentando un desarro-
llo extraordinario desde su visin fenotpica a la genotpica o
molecular, promoviendo la importancia del pronstico y la pre-
diccin (transicin de la GM a la medicina gentica o genmi-
ca). Estos avances se irn transfiriendo a la atencin sanitaria
mdica, y la salud pblica tendr que integrarlos en sus medi-
das preventivas
20
. La posibilidad de analizar los genomas de los
individuos se acompaa del riesgo del mal uso y abuso de la
informacin. El genetista clnico tiene el privilegio de vivir de
cerca todos estos avances cientficos sealados, pero tambin
la responsabilidad de proteger los datos y velar por mantener
el derecho individual de la no discriminacin por causa genti-
ca.
MENDELISMO
Las enfermedades genticas monognicas que siguen el pa-
trn de herencia clsico descrito por Mendel (1865) se de-
nominan mendelianas. Un trastorno monognico es el que
est determinado por los alelos de un solo locus gnico. Los
alelos son las distintas copias de un gen o las variantes al-
ternativas de la informacin gentica en un determinado lo-
cus. Cuando los dos alelos de un determinado locus son
idnticos, se dice que el individuo es homocigoto y cuando
son distintos es heterocigoto.
Los modelos clsicos de herencia mendeliana van a depender b-
sicamente de dos factores: a) la localizacin cromosmica del lo-
cus gnico, pudiendo ser autosmico, si est localizado en uno de
los 22 pares de autosomas, o ligado a X, si est localizado en el
cromosoma X, y b) las caractersticas del fenotipo, si es dominan-
te (la presencia de un slo alelo mutado en el gen es suficiente
para que la enfermedad se manifieste) o recesivo (se expresa slo
cuando ambos alelos estn mutados). As vamos a obtener los di-
ferentes patrones de herencia mendeliana: autosmico o ligado
al X, dominante o recesivo
21-24
. No se ha descrito ninguna enfer-
medad renal con herencia ligada al cromosoma Y.
La elaboracin de un rbol genealgico
25
permite identificar en
muchos casos un patrn de herencia monognico que va a ser
de gran ayuda en la orientacin diagnstica de muchos pacien-
tes. Para su interpretacin hay que tener en cuenta determi-
nados factores que modifican la expresin clnica y transmisin
de algunas enfermedades
18
, as como los modelos atpicos de
herencia que no se ajustan a los patrones clsicos de herencia
mendelianos (impronta genmica, disomia uniparental, expan-
sin de tripletes, herencia dignica, mosaicismo). Para la reali-
zacin del rbol genealgico se utilizarn los smbolos estn-
dar, de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales
en el campo del asesoramiento gentico
23,26
(figura 1).
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Herencia autosmica dominante
Este tipo de herencia corresponde a ms de la mitad de los
trastornos mendelianos en general, y se suelen expresar con
frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana
ms frecuente es la poliquistosis renal autosmica dominan-
te
27
, que afecta a 1/1.000 individuos
2
.
El patrn de herencia autosmica dominante se caracteriza por
(figura 2a):
1. Transmisin vertical, al tener miembros afectados en cada
generacin (salvo en mutaciones de novo).
2. Un riesgo para cada afectado del 50% de transmitir la en-
fermedad a su descendencia.
3. Afectacin por igual de hombres y mujeres (existe transmi-
sin hombre-hombre).
Los factores que pueden modificar la expresin clnica de
las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimien-
to son:
1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen mutado tenga ex-
presin fenotpica. Es el porcentaje de personas con un ge-
notipo mutante determinado que estn afectadas. Si es del
Figura 1. Recomendaciones para la realizacin del rbol genealgico.
Smbolos genealgicos comunes
Hombre Mujer Sexo
desconocido
Individuo
Individuo
afectado
Mltiples
individuos
Mltiples
individuos
en nmero
desconocido
Individuo
fallecido
Embarazo
Probando
Consultante
Aborto
espontneo
Interrupcin
del embarazo
Portador
obligado
Relaciones
Hombre
Hombre
Los nmeros romanos indican las generaciones; los nmeros arbigos
indican individuos especficos en una generacin determinada
(es decir, el individuo I-2 es la abuela materna del individuo III-1)
Mujer
Mujer
ECT
Lnea de
hermanos
Lnea de relacin
Lnea de descendientes
Lnea de individuo
Relacin consangunea
Gemelos
Monocigticos Dicigticos
Sin hijos
Adopcin
Dentro Fuera
Donante de gemelos
Por voluntad
propia
Por infertilidad
Antecedentes
familiares
desconocidos
Donante de esperma
Donante de
vulos
Ya no existe
relacin
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100% se dice que es completa y todo el que recibe el ale-
lo mutado estar afectado de forma ms o menos grave
(p. ej., esclerosis tuberosa); si es menor del 100%, es in-
completa y en este caso puede haber individuos con la mu-
tacin, no afectados, que puedan transmitirla a su descen-
dencia (p. ej., en el sndrome hemoltico-urmico atpico
asociado a mutaciones en los genes CFH, CFI, MCP y FB,
en el que se estima una penetrancia del 50%).
2. Expresividad. Gravedad de la expresin fenotpica. Si per-
sonas con el mismo genotipo presentan distinta gravedad
se dice que hay expresividad variable. La expresividad va-
riable de la esclerosis tuberosa obliga a buscar signos me-
nores en los progenitores de los individuos afectados para
intentar detectar fenotipos ms leves que puedan pasar
desapercibidos.
3. Inicio de los sntomas. Puede ser muy variable para algu-
nas enfermedades y es muy importante conocer ese per-
odo en cada caso a que debe evaluarse. As, algunos pa-
cientes con poliquistosis renal autosmica dominante
pueden no presentar quistes en la ecografa hasta la ter-
cera dcada
3
.
4. Mutaciones de novo. Una mutacin de una enfermedad
dominante puede ocurrir en un individuo de novo, sin
tener ningn progenitor afectado, y transmitirse de for-
ma dominante a partir de l a las generaciones poste-
riores. Dos tercios de los pacientes con esclerosis tube-
rosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal
autosmica dominante son el resultado de mutaciones
de novo
3
.
5. Pleiotropa. Un gen produce efectos fenotpicos diversos,
como afectacin de varios sistemas u rganos y aparicin
de diferentes signos o sntomas, por ejemplo, en el sndro-
me de Marfan se produce una afectacin esqueltica, car-
daca y ocular.
Herencia autosmica recesiva
La enfermedad autosmica recesiva se produce en individuos
con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el afec-
tado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (porta-
dores obligados).
Se caracteriza por (figura 2b):
1. Los progenitores del afectado son portadores sanos de la
mutacin.
2. Transmisin horizontal, es decir, si aparece ms de un indi-
viduo afectado en la familia, se suele producir en herma-
nos del probando.
3. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada herma-
no del probando es del 25%.
4. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de
estar afectados.
Las enfermedades recesivas suelen manifestarse ms precoz-
mente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y adoles-
cencia, y presentan penetrancia completa.
Algunas de las enfermedades renales que siguen este patrn
son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta ltima es la cau-
sa gentica ms frecuente de enfermedad renal crnica en las
tres primeras dcadas de la vida, asociada a mutaciones en
9 genes hasta la fecha (de NPHP1 a NPHP9)
2
.
Es muy importante para el AG de una enfermedad autosmi-
ca recesiva conocer la frecuencia de portadores de una enfer-
medad en la poblacin. Otros factores que deben considerar-
se son la consanguinidad y la endogamia, que aumentan la
probabilidad de que los miembros de una pareja sean porta-
dores de un alelo mutante en el mismo locus.
Herencia ligada al X
En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres
son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que so-
lamente tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.
Es importante tambin conocer el fenmeno de la inactivacin
del X, que se refiere a la inactivacin al azar de uno de los cro-
mosomas X de la mujer durante la primera semana del desarro-
llo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno de forma
aleatoria, pero permanente. La proporcin de clulas con el gen
mutado activo es, por tanto, variable. Este fenmeno justifica
la expresin variable de los fenotipos ligados a genes del cro-
mosoma X en mujeres heterocigotas, como ocurre en la enfer-
medad de Fabry. Otras enfermedades renales con patrn liga-
do al X son el sndrome de Alport o la enfermedad de Dent
28
.
Las caractersticas de la herencia ligada a X son (figura 2c):
1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres.
2. El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas.
3. No hay transmisin hombre-hombre.
4. Puede haber transmisin generacional por mujeres porta-
doras, los hombres afectados estarn emparentados siem-
pre a travs de mujeres.
5. Las mujeres heterocigotas pueden mostrar una clnica va-
riable (segn el grado de inactivacin del X).
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GENTICA POBLACIONAL
La gentica de poblaciones es el estudio de la distribucin de los
genes en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias
de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocu-
pa tanto de los factores genticos (como la mutacin y la repro-
duccin) como de los factores ambientales y sociales (como la
seleccin y la migracin) que conjuntamente van a determinar
la frecuencia y distribucin de las enfermedades genticas en
las familias y en la comunidad
21
.
La especie humana tiene ms de 6.000 millones de individuos,
que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos tnicos.
Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los
cromosomas presentes en la poblacin humana son idnticos en
todos los seres humanos, existen pequeas variaciones en la se-
cuencia de ADN entre individuos de una determinada poblacin
22
.
La mayora de las variaciones se dan en todas las poblaciones
humanas con frecuencias similares, mientras algunas variantes
allicas estn restringidas a determinadas poblaciones, aunque
no por eso estn presentes en todos los individuos de ese gru-
po. Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre
distintas poblaciones pueden ser marcadores genticos neutra-
les desde el punto de vista de la seleccin, proporcionando un
modo de trazar la historia humana mediante el seguimiento de
las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de enfer-
medades genticas,un ejemplo de estos ltimos es la mayor fre-
cuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9 aso-
ciado con el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal
en los americanos de EE.UU. de origen africano (60%) frente a
los de ascendencia europea (4%). Las variaciones poblacionales
causantes de enfermedad son de gran importancia, ya que con-
Figura 2. rbol genealgico tpico de los distintos tipos de herencia mendeliana.
Modelos tpicos de herencia mendeliana
2A. Autosmica dominante
2B. Autosmica recesiva
2C. Ligada a X
2A
2B
2C
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fieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades ge-
nticas en grupos especficos de poblacin (el riesgo de presentar
glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los
americanos de origen africano que en los de origen europeo)
2
.
En gentica de poblaciones debemos hablar del ndice de he-
terocigosidad. Este ndice promedio para el ADN genmico hu-
mano es de 0,0037, lo que quiere decir que una base de cada
270 vara entre dos individuos
22
. Muchos de estos cambios son
de un solo nucletido (Single Nucleotide Polymorphisms o SNP)
y la mayora son neutrales, ya que no originan ningn efecto
fenotpico. Otros pueden comportarse como factores de ries-
go de enfermedad o ser de por s causa de enfermedad.
FRECUENCIAS ALLICAS EN LA POBLACIN.
LEY DE HARDY-WEINBERG
Uno de los postulados centrales de la gentica de poblaciones
es la Ley de Hardy-Weinberg. Enuncia que las frecuencias ge-
notpicas estn determinadas por las frecuencias allicas de la
poblacin y permanecen estables de generacin en genera-
cin, siempre que la poblacin sea grande, aislada y que los
emparejamientos entre individuos se produzcan al azar
29
.
As, para un rasgo autosmico recesivo debido a homocigosi-
dad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia q (alelo
normal A con una frecuencia p), si stos son los nicos alelos
en el locus, la suma de p y q debe ser 100% o 1. De modo si-
milar, la suma de las frecuencias del homocigoto normal (AA,
frecuencia p x p o p
2
), del heterocigoto (Aa, frecuencia 2 x p x
q o 2pq) y del homocigoto afectado (aa, frecuencia q x q o q
2
)
debe ser del 100% o 1 (p
2
+ 2pq + q
2
= 1).El exponente 2 de
la frmula binomial representa el par de alelos de cualquier lo-
cus autosmico o ligado al X en mujeres.
La principal aplicacin de esta ley en GM es la estimacin
de la frecuencia de portadores en la poblacin general
cuando se asesora genticamente en una enfermedad au-
tosmica recesiva. Por ejemplo, si la poliquistosis renal au-
tosmica recesiva (ARPKD, OMIM# 263200)
17
presenta una
frecuencia (q
2
) de 1/10.000 en la poblacin general, enton-
ces q es la raz cuadrada de esta cifra, o sea 1 en 100; p se
aproxima a 1 (p = 1 q = 0,99) y por tanto, la frecuencia
de portadores (heterocigotos) en la poblacin general es de
1 en 50 (2pq = 2 x 1/100 = 1/50).
Es frecuente en la prctica clnica diaria que un paciente adul-
to sano, con hermanos fallecidos afectados por una enferme-
dad recesiva, acuda a consulta para saber qu probabilidad tie-
ne de tener hijos enfermos. Dado que la enfermedad se
manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100%,
sabemos que el consultante no es homocigoto para la muta-
cin, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%).
Para su pareja, no consangunea y sin antecedentes familiares
de inters, el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual
al de la poblacin general (tomaremos 1/75 como media). De
este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al
consultante:
- 2/3 (riesgo de ser portador) x 1/2 (probabilidad de que
siendo portador transmita el alelo mutante) x 1/75 (pro-
babilidad de que la pareja del consultante sea portado-
ra) x 1/2 (probabilidad de que siendo portadora su pare-
ja transmita el alelo mutante) = 1/450 ser el riesgo de
tener hijos afectados en este caso
30
.
Existen una serie de factores que alteran el equilibrio Hardy-
Weinberg:
1. Que la poblacin sea pequea, de manera que los aconte-
cimientos al azar puedan alterar de manera radical una fre-
cuencia allica. En una poblacin de tamao reducido,
efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la su-
pervivencia de portadores de una mutacin, pueden origi-
nar que la frecuencia allica se modifique de una genera-
cin a la siguiente. Este fenmeno se conoce como deriva
gentica
29
. Puede ocurrir en supervivientes de una catstro-
fe que actan como repobladores de una poblacin o por
el efecto fundador donde unos pocos individuos migran
hacia una zona previamente despoblada.
2. Que la poblacin contenga subgrupos con empareja-
mientos no aleatorios, por estratificacin (subgrupos
con una relativa separacin gentica, como los indios
americanos); por emparejamiento dirigido (por semejan-
za, p. ej., pareja con problemas mdicos similares) o por
consanguinidad/endogamia (por aislamiento gentico,
p. ej., judos askenazes o gitanos). El efecto gentico
global ser un incremento de la proporcin de genoti-
pos homocigotos a expensas del heterocigoto.
3. Que existan inmigracin y emigracin de grupos con fre-
cuencias allicas diferentes a las de la poblacin general.
Esta difusin lenta de genes a travs de una barrera (racial,
cultural, geogrfica) se denomina flujo gnico.
4. La existencia de mutacin y seleccin, si bien estos cam-
bios en la frecuencia allica suelen ser lentos, ocasionando
desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg
29
.
POLIMORFISMO GENTICO
Cuando un alelo de un determinado locus est presente en
ms del 1% de la poblacin general se denomina polimor-
fismo gentico
22
. La proporcin total de posiciones en las
que existen pares de bases polimrficas se ha estimado en
alrededor de uno de cada 1.000 pares de bases de cual-
quier trozo de ADN del genoma elegido al azar. Existen di-
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versos tipos de polimorfismos. Los SNP o polimorfismos de
nucletido nico, mencionados previamente, estn distri-
buidos a lo largo del genoma y son los ms frecuentes, por
lo que son excelentes marcadores para generar mapas ge-
nticos. A travs del proyecto Genoma Humano se han
identificado ms de 6 millones de SNP, catalogados en ba-
ses de datos accesibles
21
. Los RFLPs (Restriction Fragment
Length Polymorphism) o polimorfismos del tamao de los
fragmentos de restriccin son fragmentos variables de ADN
generados tras el corte con una enzima de restriccin que
reconoce una secuencia especfica de nucletidos. Un cam-
bio puntual en una diana de restriccin puede alterar el ta-
mao de los fragmentos resultantes
31
. Son polimorfismos
que presentan normalmente un nmero bajo de alelos y
por lo tanto su utilizacin en el diagnstico gentico indi-
recto es limitada. El diagnstico indirecto es independiente
del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la
mutacin causal y para llevarlo a cabo slo es preciso co-
nocer la localizacin cromosmica del locus implicado. Di-
cha estrategia consiste en estudiar, en la familia del pro-
bando, la segregacin conjunta de la enfermedad y
secuencias polimrficas fsicamente prximas (ligadas) al
locus de la misma. Otros polimorfismos son los VNTR (Va-
riable Number of Tandem repeats) o polimorfismos de re-
peticin en tndem de nmero variable que se caracteri-
zan por la insercin en tndem de mltiples copias de una
secuencia de ADN. Existen dos tipos: minisatlites y micro-
satlites. Los VNTR-minisatlites corresponden a secuencias
de ADN de unas pocas decenas de nucletidos repetidas
en tndem (de 10 a 100 pares de bases). No estn distri-
buidos por todo el genoma y por lo tanto slo pueden ser
utilizados en el diagnstico de un nmero muy reducido de
enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios
de paternidad. Estos marcadores han sido superados por los
VNTR-microsatlites (ms frecuentes y polimrficos). Co-
rresponden a la repeticin en tndem de secuencias de en-
tre 2 y 5 nucletidos. Los microsatlites estn distribuidos
de forma casi homognea por todo el genoma y presentan
un nmero elevado de alelos con frecuencias similares en-
tre s, de forma que la probabilidad de que un individuo
sea heterozigoto es muy elevada (presentan una alta hete-
rozigosidad, superior al 70%). Su deteccin se realiza nor-
malmente mediante la tcnica de PCR o reaccin en cadena
de la polimerasa, bsica en gentica molecular. Son por ex-
celencia los marcadores utilizados en el anlisis de ligamien-
to gentico. Los diferentes alelos de los marcadores polimr-
ficos en un segmento cromosmico o en un gen forman el
haplotipo, que se hereda en bloque a travs de generacio-
nes. En el estudio gentico indirecto o de ligamiento se iden-
tifica el haplotipo de riesgo asociado a la enfermedad en una
determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen.
En la poliquistosis renal autosmica dominante se aplica este
tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la
familia est ligado al gen PKD1 o PKD2.
En resumen, los polimorfismos tienen una gran utilidad clnica
en gentica, ya que pueden utilizarse para el mapeo de un gen
en una determinada regin cromosmica, para la deteccin de
heterocigotos portadores de enfermedades genticas y para el
diagnstico prenatal de enfermedades genticas (en caso de
no disponer de la posibilidad del estudio directo de la enfer-
medad y siempre que se haya confirmado previamente su in-
formatividad en la familia), para evaluar riesgos de predisposi-
cin en ciertas enfermedades (diabetes), para pruebas de
paternidad, para la tipificacin de tejidos en trasplantes de r-
ganos y en medicina forense.
1. Las enfermedades genticas renales
representan una causa importante de
morbimortalidad.
2. El objetivo de la gentica mdica es aplicar
los nuevos avances en el diagnstico y
tratamiento de las enfermedades genticas
a la prctica clnica, incluyendo el
asesoramiento gentico como un elemento
clave en el proceso asistencial y en la
prevencin.
3. Un asesoramiento gentico correcto debe
partir de un diagnstico exacto que conlleva
una anamnesis cuidadosa, una historia familiar
exhaustiva de al menos tres generaciones
(rbol genealgico), y una evaluacin clnica y
complementaria adecuada, incluyendo la
estrategia ms racional para la confirmacin
molecular de la enfermedad o la deteccin de
portadores en los casos pertinentes.
4. Es muy importante conocer los factores que
pueden modificar la expresin clnica de las
enfermedades genticas y dificultar su
reconocimiento. El conocimiento de la causa
primaria de la enfermedad renal es esencial
para su adecuada clasificacin, pronstico y
tratamiento, adems de para su asesoramiento.
5. Las secuencias polimrficas en el genoma
son muy tiles para el diagnstico gentico
indirecto, adems de tener otras muchas
aplicaciones en medicina.
CONCEPTOS CLAVE
NEFROGENTICA 10
E. Guilln-Navarro et al. Gentica y enfermedad. Concepto de gentica mdica
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
COMENTARIO CLAVE
Las enfermedades renales hereditarias constituyen una parte
importante de la consulta nefrolgica diaria. Es preciso sospe-
charlas para diagnosticarlas, conocer las peculiaridades bsicas
de los mecanismos de herencia implicados y entender las indi-
caciones y limitaciones de los estudios genticos aplicados. Es
conveniente la creacin de grupos interdisciplinares para su
atencin, entre los que se incluyan, en la medida de lo posi-
ble, mdicos genetistas que puedan contribuir al proceso de
diagnstico y AG familiar.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Song R, Yosypiv I V. Genetics of congenital anomalies of the kid-
ney and urinary tract. Pediatr Nephrol 2010; Aug 27. [Epub ahead
of print].
2. Hildebrandt F. Genetic kidney diseases. Lancet 2010;
375(9722):1287-95.
3. Joosten H, Strunk ALM, Meijer S, et al. An aid to the diagnosis of
genetic disorders underlying adult-onset renal failure: a literature
review. Clin Nephrol 2010;73(6):454-72.
4. Guilln-Navarro E. Gentica clnica y dismorfologia: generalidades.
Rev Esp Pediatr 2009;65(1):12-4.
5. Ars E, Torra R, Oliver A. Diagnstico molecular de las enfermeda-
des hereditarias. Nefrologia 2003; 23(Supl. 1): 2-6.
6. Dwivedi RS, Herman JG, McCaffrey TA, Raj DS. Beyond genetics:
epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int 2010 Sep 29.
[Epub ahead of print].
7. Asociacin Espaola de Gentica Humana (AEGH): http://www.
aegh.org
8. Boletn Oficial de las Cortes Generales, Senado, Serie I, n 703,
de fecha 7 de Mayo de 2007. (Nm. Exp. 662/000176).
9. Guilln Navarro E. Aplicaciones del genoma humano y su futuro.
An Esp Pediatr 2002;56(Suppl. 6):167-71.
10. Aase JM. Diagnostic dysmorphology. New York and London: Ple-
num Medical Book Company; 1990. p.1-4.
11. Jones KL. Smiths recognizable patterns of malformation syndro-
mes (6. ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 2005.
12. Winter RM, Baraitser M, Douglas JM. A computerised data base
for the diagnosis of rare dysmorphic syndromes. J Med Genet
1984;21(2):121-3.
13. London Dysmorphology Database: http://www.lmdatabases.com/
14. Possum: http://www.possum.net.au
15. Orphanet: http://www.orpha.net
16. Schwartz IV, De Souza, Giugliani R. Treatment of inborn errors of
metabolism. J Pediatr (Rio J) 2008;84(4 Suppl):S8-19.
17. OMIM: http://www.ncbi.nih.gov/omim
18. Harper PS. Practical genetic counselling (6. ed.). Oxford: Butter-
woth-Heinemann Ltd., 2004.
19. Delgado Rubio A, Galn Gmez E. Consejo gentico en la prcti-
ca mdica. Monografas de la AEP. N. 6. Bilbao: Imprenta Boan,
S.A., 2005.
20. Brand A, Brand H, In den Bamen TS. The impact of genetics and
genomics on public health. Eur J Hum Gen 2008;16:5-11.
21. Nussbaum RL, MacInnes RR, Willard HF. Captulo 5: Modelos de
herencia monognica. En: Thompson & Thompson. Gentica en
Medicina (5. ed.). Barcelona: Elsevier-Masson, 2005;53-82.
22. Oliva R. Captulo 6. Patrones de herencia monognica. En: Oliva
R, Ballesta F, Oriola J, Clari J (eds.). Gentica Mdica (1. ed.). ma-
drid: Editorial Daz de Santos Ediciones, 2008;93-111.
23. Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al. Recommendations for
standarized human pedigree nomenclature. Pedigree standardiza-
tion Task Force of the National Society of Genetic Counselors. Am
J Hum Genet 1995;56:745-52.
24. Ballesta F, Cruz-Hernndez M. Captulo 3.1. Conceptos bsicos. El
genoma humano. En: Cruz-Hernndez M (ed.). Tratado de pedia-
tra (9. ed.). Madrid: Editorial Ergn, 2006; 205-211.
25. Ballesta-Martnez MJ. Realizacin e interpretacin del rbol gene-
algico. Rev Esp Pediatr 2009;65(1):15-9.
26. MDICampus:http://mdicampus.com/doc.php?op=glosario2&id=171
27. Pei Y. Practical genetics for autosomal dominant polycystic kidney di-
sease. Nephron Clin Pract 2011;118(1):c19-30. Epub 2010 Nov 11.
28. Ramos-Trujillo E, Gonzlez-Acosta H, Flores C, et al. A missense
mutation in the chloride/proton CLC-5 antiporter gene result in in-
creased expression of an alternative mRNA form tha lacks exons
10 and 11. Identification of seven new CLCN5 mutations in pa-
tients with Dents disease. J Hum Genet 2007;52:255-61.
29. Nussbaum RL, MacInnes RR, Willard HF. Captulo 9: Variacin ge-
ntica en los individuos y las poblaciones. En: Thompson & Thomp-
son. Gentica en Medicina (7. ed.). Barcelona: Elsevier-Masson,
2008;175-203.
30. Oliva R. Captulo 8: Los genes en las poblaciones. En: Oliva R, Ba-
llesta F, Oriola J, Clari J (eds.). Gentica Mdica (1. ed.). Madrid:
Editorial Daz de Santos Ediciones, 2008; 113-24.
31. Guilln E, Glover G. Tcnicas diagnsticas mediante ADN. An Pe-
diatr Contin 2004;2(6):360-4.
Enviado a Revisar: 16 Mar. 2011 | Aceptado el: 16 Mar. 2011