BREVE RESEÑA SOBRE EL VIH /FRANCISCO NOE HERNÁNDEZ JAIME

UNIVERSIDAD AUTONOMA METROPOLITANA IZTAPALAPA

//packo_coyote@hotmail.com

PROLOGO:

La replicación del VIH es un proceso de múltiples etapas, cada una de ellas es

crucial para el éxito de la replicación por tanto son un blanco potencial para los
fármacos antirretrovirales, el primer paso es la infección de una célula
hospedera susceptible como el linfocito T –CD4, la entrada del virus a la célula
requiere la presencia de receptores de superficie de membrana receptores
como el CD-4 y correceptores como el CCR5 y CXCR4 los cuales interactúan
con complejos proteínicos que están inmersos en la envoltura del virus tales
compuestos se componen de dos glicoproteínas una extra celular llamada
gp120 y otra transmembranal la gp41, cuando el VIH se acerca a su célula
diana el gp120 se une a los receptores CD-4 en el proceso llamado
acoplamiento además se promueve la unión con los correceptores lo que da
como resultado un cambio conformacional en gp120 esto permite a gp-41
desplegarse é insertar sus terminales hodrofobicas en la membrana celular,
una vez unida a la membrana gp41 vuelve a plegarse sobre si misma esto
acerca el virus a la célula y facilita la fusión de entre membranas, acto seguido
la núcleo-cápside viral entra en la celula hospedera y se fragmenta liberando
dos hebras de ARN y tres enzimas esenciales para la replicación, integrasa ,
proteasa y transcriptasa reversa esta ultima comienza con la transcripción
inversa del ARN viral, mediante sus dos dominios catalíticos el sitio activo de la
RNAsa H y el de la polimerasa aquí una única hebra de ARN viral es transcrita a
una doble helice ARN-DNA después la RNAsa H separa el RNA del DNA y la
polimeraza completa entonces la hebra de DNA que queda para formar una
doble hélice de DNA en este momento la intregrasa entra en acción dado que
corta los nucleótidos de cada extremos 3´ del DNA creando dos extremos
cohesivos hecho esto la integrasa se transfiere al nucleo de la celula y facilita
la integración del DNA viral en el genoma de la célula hospedera.1

La activación de la célula induce la transcripción del DNA provirico en ARN-

mensajero el cual es capas de migrar hacia el citoplasma donde se sintetizan
los componentes del virus algunos de ellos deben ser procesados por la
proteasa viral que corta proteínas largas en unidades mas cortas llamadas
CORE , mas tarde dos hebras de RNA y las enzimas de replicación se agrupan y
son envueltas por una cápside formada por la unión de proteínas CORE esta
partícula viral inmadura abandona la célula adquiriendo una nueva envoltura
hospedadora y proteínas virales el virus madura y esta listo para infectar
nuevas células, cada VIH se replica miles de millones de veces al día
destruyendo las células inmunitarias hospederas y causando finalmente la
progresión de la enfermedad.1

Los fármacos que interfieren con los puntos clave de la replicación viral pueden
detener este proceso fatal, la entrada del virus a la célula puede bloquearse
por inhibidores de la fusión de membranas, la inhibición de la transcriptasa
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reversa por inhibidores nucleotidicos , la acción de la integrasa asi como la
proteasa ambos inhibidores forman parte de la terapia retroviral por tanto cada
paso en el bloqueo de la replicación del virus es un paso a un mayor control en
la enfermedad del VIH. 1

VIRION VIH.

Un virus no es una célula sino un grupo de instrucciones genéticas rodeado de

una capa protectora, la particula vírica del VIH se llama virión es esférica y su
diámetro corresponde a la diesmilesima parte de un milímetro. El nucleo del
virus contiene la proteína principal de la capside p24 la proteína de la
nucleocapside p7/p9 dos copias del ARN y tres enzima víricas (proteasa,
transcriptasa e integrasa) el nucleo vírico esta rodeado por una matriz de
proteína p17 que se encuentra bajo la envoltura del virión esta capa
protectora del virus se conoce como envoltura vírica esta formada por dos
capas de moleculas lipidicas que provienen de la membrana celular del
huésped, la envoltura tiene incrustada en su superficie aunque sobre saliendo
72 prolongaciones glucoproteicas formadas por proteínas gp120 y gp41 este
complejo del VIH es llamado Env. La proteína madura Env consiste en tres
subunidades de glucoproteína (gp) 120, cada una de las cuales se encuentra
unida a gp41, el genoma provirico contiene los genes gag, pol y env. Que
codifican las distintas proteínas del virus los productos de los genes gag y pol
se traducen inicialmente en proteínas grandes precursoras que se dividen por
la acción de la proteasa del virus y dan lugar a las proteínas maduras.2
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Representación esquematica del virión del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

La particula vírica esta recubierta de una bicapa lipidica procedente de la celula
huésped y repleta de proteínas víricas gp41 y gp120.2

Genoma del VIH

El genoma del VIH-1 es un ARN de cadena única constituido por 2 hebras

idénticas de 9,8 kb y de polaridad positiva, Existen genes encargados de
codificar los componentes de la partícula vírica (genes estructurales) y de
regular la expresión de los mismos (genes reguladores). Los tres genes
principales, que codifican las proteínas respectivas correspondientes a los
antígenos internos, son comunes a todos los retrovirus y son los que se
denominan gag (de grupo), pol (polimerasas) y env (envoltura).

Gag: núcleo viral.(cápside (CA), matrix (MA),nucleocápside(NC)) CA: se une a las

ciclofilinas; NC:se une al ARN; MA: posee una señal de localización nuclear (NLS).

Pol: enzimas: transcriptasa inversa (RT); ARNsa H; proteasa (PR); integrasa (IN). RT y
PR son los objetivos principales de los fármacos antivirales. IN contiene NLS; RT es
responsable de la mutación viral.

Env: envoltura viral (glicoproteínas de superficie (gp120/SU), transmembrana

(gp41/TM)). El gp120/SU se une al receptor CD4 y el TM se funde con la membrana
celular.

Los VIH poseen al menos 7 genes reguladores que entre otras funciones tienen
la de expresar el material genético viral integrado en la célula, Genes de
transactivación: genes esenciales para la replicación in vitro:Tat, Rev y Genes
accesorios: genes no esenciales para la replicación viral in vitro.(Nef, Vpu, Vif,
Vpr, Vpx)
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Genoma vírico del VIH. se muestran varios genes víricos y sus funciones
conocidas. Los genes subrayados en rojo son distintivos del VIH el resto son
compartidos por todos los retrovirus2

Características principales del genoma VIH-1

Regulación a la baja de CD4: Mucha información genética se dedica a

regular a la baja el CD4 (nef, env, vpu), lo que indica que éste hecho debe de
ser una propiedad biólogica importante. Es probablemente importante regular
a la baja el CD4, porque así se facilita la liberación de los viriones de las células
infectadas

Señales de localización nuclear (NLS): Se ha informado de la presencia de

NLS en tres productos genéticos virales (Cpr, IN, y MA), sugiriendo que éste
fenómeno también puede constituir una propiedad biológica importante. Las
señales NLS permiten al complejo VIH-1 de entrar al núcleo de las células que
no se dividen, como los macrófagos.

Nef: El gen nef es crítico para la inducción de la enfermedad.

Activación de células T: El VIH-1 gp120 (se une al CD4) y Nef (interacciona

con las quinasas celulares) pueden, en cierto grado, activar las células T, lo
que puede ayudar a promover la replicación del VIH-1 (El VIH-1 se replica de
modo más eficiente en las células T activadas, porque contienen altos niveles
de factores de transcripción, los cuales intensifican la replicación viral;
factores como el NFkB).

Inhibición de MHC clase I: Vpu y Nef pueden regular a la baja la expresión

de las moléculas Clase I del MHC en la superficie celular. Las moléculas Clase I
del MHC son esenciales para el reconocimiento inmunológico y el ataque por
las células citotóxicas T. El VIH evade también la inmunidad del huésped por el
camino de la mutación genética, glicosilación de Env y por otros mecanismos.
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Linfocito t infectado por VIH.

Enzimas Virales

Los enzimas virales son productos del gen pol. Pol codifica las enzimas:
proteasa (PR), transcriptasa inversa (RT), la ARNsa H, y la integrasa (IN). Al
igual que pasa con los productos del gen gag, éstas enzimas son hechas a
partir de la fragmentación de grandes poliproteínas. En este caso, la proteína
precursora es una poliproteína Gag-Pol, Pr160gag-pol, hecha a su vez como el
producto de un cambio en la traducción del mARN viral, y tiene su sitio
específico en la secuencia del ARN. (El Gag y el Pol se codifican en diferentes
secuencias de lectura del genoma VIH-1, y las dos secuencias de lectura
abierta se solapan.4

(proteasa). Es una enzima dimérica que divide específicamente a la

poliproteína Gag-Pol del VIH-1. Se ha definido tanto su estructura cristalina,
como su especifidad de lugar; lo que permite el diseño de una gran variedad
de inhibidores enzimáticos que puedan interferir con su unión al substrato, la
dimerización del enzima ó la actividad enzimática.4

RT (transcriptasa inversa) y la ARNsa H. La transcriptasa inversa es una

polimerasa DNA, dependiente del ARN, que sintetiza DNA a partir de una
plantilla de ARN. También posee actividad ARNsa H, lo que la permite degradar
el ARN de los híbridos ARN:DNA (Es un paso necesario durante la transcripción
inversa). Ha sido estudiada la estructura cristalina de la RT y se han logrado
producir varios inhibidores específicos de ésta enzima. Una de las propiedades
más importantes de la RT es que no tiene actividad de corrección de lectura.
Por ende, no puede corregir los errores que hace durante la síntesis de DNA, y
así la replicación del VIH-1 tiene una frecuencia alta de mutaciones (lo mismo
que le pasa a otros retrovirus).4

IN (Integrasa). La IN cataliza la inserción de la doble cadena linear del DNA del

VIH-1 en los cromosomas celulares. Es un paso obligado en el ciclo vital del
VIH-1, y por consiguiente la IN es una enzima que puede servir como blanco
potencial de futuros fármacos antivirales4

Glicoproteínas de la envoltura viral

SU ó gp120 (glicoproteína de superficie). Es una proteína muy

glicosilada que se localiza fuera de la partícula viral. No tiene acción
transmembranosa, y se une de modo no-covalente (se une débilmente) a la
glicoproteína TM/gp41. Las dos glicoproteínas: gp120 y gp41 se encuentran
como oligómeros dentro de la partícula viral (así: gp120 interacciona tanto con
la gp41 como con otras moléculas gp120, y la gp41 hace otro tanto).4
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TM ó gp41. (glicoproteína transmembranosa). El gp41 contiene residuos
muy hidrofóbicos en un segmento corto de la parte N terminal (es el dominio
de fusión). Esta región de fusión es importante porque permite que la
membrana del virión se funda con la membrana celular y permita la entrada
del virus en la célula. Además de la región de fusión, hay un segundo dominio
hidrofóbico en la mitad del gp41, el cual sirve para anclar la proteínas a la
doble capa de lípidos de la envoltura viral.4

Unión del virión a la célula y su entrada

El paso inicial de la infección por el VIH-1, es la unión del gp120 a la

molécula CD4 de la célula, paso obligado en la infección de las células T y de
los macrófagos. esta interacción produce cambios de comportamiento tanto en
el gp120 como en el gp41. En el gp120, el asa V3 es expuesta y de este
modo el gp120 puede unirse a los receptores de las quimocinas, las cuales
actúan como receptores auxiliares en la entrada del virión a la célula. La
interacción del gp120 con la CD4 y los receptores de las quimocinas producen
a su vez cambios en el comportamiento del gp41, el cual expone una zona
de dominio de fusión hidrofóbica en la parte N-términus de la proteína,
permitiendo la fusión de las membranas celular y viral. Hay que resaltar que
los cambios de comportamiento pueden ser inhibidos por el péptido antiviral,
T-20 (Nature Med. 4:1302, 1998). 4

Cofactores de entrada: Aunque el CD4 es necesario para la entrada del

virión, no es por si misma capaz de hacer que una célula sea infectada por el
VIH-1 (por ejemplo, las células del glioma humano pueder ser manipuladas
para que expresen CD4, pero no pueden ser infectadas por el VIH-1). Esto
demuestra que el VIH-1 necesita un cofactor adicional para su entrada. Ed
Berger y su equipo clonaron el primero de éstos cofactores en 1966, y el
trabajo posterior de varios laboratorios lograron la identificación de dos
grandes cofactores para la entrada del VIH-1, los dos son receptores de las
quimocinas celulares.

CCR5. Es usado por la mayoría de las cepas primarias aisladas del VIH-1 ,
incluyendo las cepas principales del VIH-1 transmitidas sexualmente; son las
cepas R5 del VIH-1, antiguamente llamadas cepas M-trópicas.. Este co-receptor
permite al virus la infección de las células T CD4+, al igual que los macrófagos
y las células de Langerhans (se encuentran en el epitelio de las mucosas). El
CCR5 es el punto natural de unión de las quimocinas beta (RANTES, MIP-1a,
MIP-1b y al MDC, quimocina de los macrófagos). Estas moléculas, y sus
variantes sintetizadas desde entonces, pueden bloquear la infección por las
cepas R5 del VIH-1).
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bases moleculares en la entrada del vih en la celula huesped. se muestran las

interacciones entre los correseptores cd-4 y ccr-5.2

Transcripción inversa e integración

Después de la entrada del virión VIH-1 en la célula, las partículas del núcleo
viral son liberadas y el ARN viral es convertido en una doble cadena linear de
DNA por la transcriptasa inversa viral.este un proceso que implica la
generación de una cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) de doble cadena
a partir de un ácido ribonucleico (ARN) de cadena simple. Dicha actividad está
mediada por varias enzimas e incluso por proteínas estructurales de la
cápside,1 si bien la clave es la transcriptasa inversa o retrotranscriptasa.
Descrita por vez primera en virus de la familia Retroviridae de forma
independiente por los investigadores Howard Temin and David Baltimore en
1970,su descubrimiento suposo la primera evidencia de la falsedad del dogma
central de la biología molecular.

Transcripción y traslación

El control de la expresión genética del VIH-1 se regula por medio de factores

celulares y virales. El ARN viral se sintetiza en el núcleo, a partir del provirus
VIH-1 que se ha integrado y su expresión está regulada por los elementos de
control presentes en la región U3 de la larga secuencia terminal de repetición
(LTR: Long Terminal Repeat). Los elementos de control incluyen:

1. Un promotor del núcleo viral, el cual incluye una estructura TATAA

que recluta la polimerasa tipo II de la célula.
2. Elementos de amplificación Incluyen sitios de unión para los factores
de transcripción celular NFAT y NF-kB, los cuales actúan aumentando la
expresión genética del VIH-1 en respuesta a la estimulación celular por
diferentes mecanismos, como citocinas exógenas y activación de las
células T. La facilidad del VIH-1 de responder a la activación celular es
muy importante, pues la gran mayoría de las células T infectadas por
virus están normalmente en reposo. Las condiciones que inducen la
activación inmune aumentan la replicación viral. Este fenómeno puede
explicar la aceleración del SIDA cuando hay otras infecciones presentes
y los aumentos transitorios de la replicación del VIH-1 en las personas
VIH-1+ vacunadas de modo rutinario.
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3. Elementos de modulación. Incluyen los sitios de unión para un gran
número de factores celulares.