HORMONAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y LA

REGULACION DE LA HOMEOSTASIS ENERGETICA

Kevin G. Murphy1 & Stephen R. Bloom1
La ingesta de alimentos, el gasto energtico y la adiposidad corporal son regulados
homeostticamente. Seales centrales y perifricas comunican informacin sobre el estado
actual del balance de energa en las regiones claves del cerebro, incluyendo el hipotlamo y el
tronco cerebral. El hambre y la saciedad representan respuestas coordinadas a estas seales,
que incluyen mensajes neuronales y hormonales desde el tracto gastrointestinal (TGI). En los
ltimos aos nuestra comprensin de cmo las seales cerebro-TGI neuronales y hormonales
regulan la homeostasis energtica ha avanzado considerablemente. Las hormonas del TGI tienen
diversas funciones fisiolgicas que incluyen especficamente como blanco al cerebro para
regular el apetito. Una nueva investigacin sugiere que las hormonas intestinales se pueden
utilizar para regular especficamente la homeostasis de la energa en los seres humanos, y
ofrecer un blanco para frmacos contra la obesidad.
El balance energtico es un sistema homeosttico. Aunque el mal funcionamiento de este
sistema puede causar obesidad, el incremento relativo de la incidencia de obesidad no se
piensa que sea el resultado de defectos especficos, sino ms bien de un sistema de
regulacin que no puede hacer frente al actual contexto de productos alimenticios
baratos y de alto contenido energtico, transporte mecanizado y el trabajo no manual.
Comandando elementos de este sistema regulador podra proporcionarnos la mejor
oportunidad para combatir la obesidad. Las principales regiones del cerebro responsables
de la regulacin homeosttica de la energa son el hipotlamo y el tronco cerebral. Un
nmero de terapias contra la obesidad actuales se dirigen a los neurotransmisores
centrales con el fin de
reducir el peso corporal, como lo hicieron varios tratamientos anteriores. La sibutramina
reduce el apetito mediante la potenciacin de la noradrenalina y la sealizacin de la
serotonina, y el rimonabant logra el mismo objetivo antagonizando receptores centrales
canabinoides Tipo-1. La sibutramina y el rimonabant produjeron una modesta reduccin
en el peso corporal en pruebas clinicas. Sin embargo, los sistemas neurotransmisores
afectados por este tipo de medicamentos no regulan exclusivamente el apetito, as que
hay una alta probabilidad de efectos secundarios. Por ejemplo, la sibutramina puede
causar hipertension, y existe la preocupacin de que el rimonabant podra causar
problemas psicolgicos y reproductivos. El hipotlamo y el tronco cerebral reciben seales
hormonales y neuronales
desde la periferia que codifican informacin sobre el estado nutricional agudo y la
adiposidad. Las seales hormona adiposas de la leptina al cerebro indican el tamao de las
reservas adiposas, pero no muestra una gran promesa como un agente anti-obesidad. Los
seres humanos ms obesos ya han elevado los niveles circulantes de leptina y son
resistentes a su efecto metablico. Hasta el momento, ningn medio de prevencin hacia
esta resistencia ha sido validado. Sin embargo, las seales de corto plazo pueden influir en
la ingesta de alimentos. La saciedad postprandial y el hambre que se siente antes de una
comida no se cree que sean mediadas principalmente por la leptina. Las seales
neuronales y endocrinas del TGI se cree que tienen un papel importante en esta
regulacin a corto plazo del apetito. Los mecanoreceptores y quimiorreceptores en el TGI
mandan la seal al tallo cerebral a travs del nervio vago. Estas seales neuronales son
integradas en el centro junto con las seales transmitidas por un nmero de hormonas
liberadas en el TGI y sus estructuras asociadas. Estas hormonas intestinales a
continuacin, estimulan las vas vagales ascendentes desde el TGI hasta el tronco cerebral
o actan directamente sobre las neuronas en el cerebro. Esta revisin examina el papel de
las hormonas intestinales especficas en la regulacin de la homeostasis energtica.
Llegamos a la conclusin de que las hormonas intestinales tienen funciones fisiolgicas y
fisiopatolgicas en la regulacin del apetito y podra representan blancos tiles para
futuras terapias contra la obesidad.

HORMONAS INTESTINALES
El TGI es el rgano endocrino ms largo del cuerpo y libera ms de 20 diferentes
hormonas peptdicas reguladoras que influyen en un nmero de procesos fisiolgicos y
actuar sobre tejidos incluyendo glndulas exocrinas, msculo liso y el sistema nervioso
perifrico. La mayora de estas hormonas son sensibles al contenido de nutrientes en el
TGI, y la sensacin de hambre y saciedad de corto plazo se cree que estn mediadas, en
parte, por cambios coordinados en los niveles circulantes de hormonas intestinales.

LA GRELINA
La grelina es una hormona peptdica liberada en la circulacin desde el estmago que se
descubri primero como un ligando endgeno para el receptor secretagogo de la
hormona de crecimiento (GHS-R). La grelina se compone de 28 aminocidos y se modifica
de forma nica por la adicin de un grupo octanoil para el residuo de serina en la posicin
tres. Esta acilacin es necesaria para que la grelina se una al GHS-R y pueda cruzar la
barrera hemato-enceflica. Gran entusiasmo anunciaban informes que la grelina
aumentaba el apetito. Aunque se ha informado de un nmero de factores circulantes,
incluyendo la hormona adiposa leptina y varias hormonas intestinales, que reducir la
ingesta de alimentos, la grelina es el nico factor conocido para aumentar el apetito a
travs de la circulacin. El patrn de liberacin de grelina sugiere que esta regula la
sensacin de hambre. Los niveles circulantes de grelina aumentan por el ayuno, y
descienden despus de una comida. La administracin central o perifrica de grelina
acilada a ratas estimula de forma aguda la ingesta de alimentos y la liberacin de la
hormona del crecimiento, y su administracin crnica provoca aumento de peso. La
infusin intravenosa o subcutnea de grelina para los humanos aumenta tanto la
sensacin de hambre como la ingesta de alimentos. La grelina es referida a menudo como
la "hormona del hambre. Se ha informado de que la administracin de grelina perifrica
reduce el uso de la grasa y que la infusin crnica de grelina central aumenta la expresin
de enzimas que promueven el almacenamiento de grasa en el tejido adiposo. Los efectos
metablicos de la grelina podran no, por lo tanto, ser totalmente dependiente de
aumento de la ingesta de alimentos. Los informes iniciales sugieren que los ratones GHS-
R-knockout y grelina-knockout carecan de alteraciones importantes en la conducta
alimentaria y la adiposidad. Sin embargo, desde entonces se ha descubierto que los
modelos de la sealizacin de grelina interrumpidos pueden mostrar fenotipos complejos
relacionados con la homeostasis energtica. Ratones GHS-R-knockout y ratones machos
deficiente de grelina muestran resistencia a la obesidad inducida por la dieta cuando
fueron alimentados con una dieta alta en grasas en un estadio temprano de su vida. Los
ratones deficientes de grelina tambin muestran alterada en cuanto a la preferencia de
combustible metablico, favoreciendo la grasa como fuente de energa en una mayor
extensin que los controles de ratones de tipo salvaje cuando fueron alimentados con una
dieta alta en grasas. Otros estudios han encontrado que los ratones grelina-knockout
diabticos muestran hiperfagia atenuada, y que la prdida de la grelina atena la diabetes
en el ratn obeso ob/ob. La idea de bloqueo de la sealizacin de grelina con antagonistas
GHS-R es de inters como un medio de prevencin de la obesidad. Un antagonista GHS-R
ha sido reportado en cuanto a la reduccin de ingesta de alimentos en ratones en ayunas
y un Spiegelmer ARN (un L-oligonucletido diseado para unirse especficamente a una
molcula particular) para inhibir la accin de la grelina in vitro e in vivo. Recientemente, se
ha demostrado que la vacunacin de ratas contra la grelina puede reducir el aumento de
peso. Sin embargo, puede ser imprudente utilizar una tecnologa irreversible similar en los
seres humanos, y queda por demostrar si el bloqueo de la sealizacin de la grelina a
largo plazo es una terapia viable contra la obesidad en los seres humanos. Agonistas de la
grelina podran ser utilizados en el tratamiento de grupos especficos de pacientes con
anorexia. La administracin de grelina aguda puede estimular el apetito en pacientes con
cncer con prdida de apetito y en los pacientes en dilisis con desnutricin, y tambin se
ha demostrado que aumenta el vaciamiento gstrico en pacientes diabticos con
gastroparesia. As, los pacientes anorxicos podran beneficiarse de los efectos
orexignicos de la administracin de grelina crnica, pero esto an no se ha demostrado.
La pregunta de posibles efectos secundarios tambin tendra que ser abordados antes que
la grelina pase a ser usada como una terapia. Curiosamente, se ha informado
recientemente que la administracin perifrica de grelina tambin puede modificar la
plasticidad hipotalmica y la formacin de neuronas del hipocampo. Tambin se ha
demostrado que el gen que codifica la grelina codifica, a su vez, otro pptido conocido
como obestatina. Se inform originalmente que la obestatina reduca la ingesta de
alimentos cuando se administra perifricamente o intracerebroventricularmente, y para
reducir la ganancia de peso corporal cuando se administraba perifricamente. Se propuso
que estos efectos estaban mediados por el receptor hurfano ligado a protena-G, GPR39.
Mucha especulacin siguieron del por qu el mismo gen producira un orexignico y una
seal anorxica. Sin embargo, los informes posteriores no han apoyado las conclusiones
iniciales y sugieren que la seal de la obestatina no podra estar dada a travs del GPR39 o
tener un papel en la regulacin de la ingesta de alimentos.

PEPTIDO YY
Pptido YY (PYY) es una hormona intestinal que se relaciona con el neuropptido Y (NPY).
Ambos pptidos tienen el pliegue estructural PP y ejercen sus efectos a travs de la familia
de receptores Y. La longitud completa de PYY se une con afinidad similar a todos los
receptores Y. Sin embargo, la mayora de la actividad inmunorreactiva circulante del PYY
lo da la forma truncada amino-terminal, el PYY, que se une preferentemente al receptor
Y2 (Y2R). El PYY se encuentra en las clulas L a lo largo de la longitud del intestino, aunque
est presente en concentraciones ms altas en las secciones ms distales. PYY se libera a
la circulacin despus de una comida y se reduce por el ayuno. La administracin
perifrica aguda de PYY reduce la ingesta de alimentos en roedores y seres humanos.
Estos hallazgos fueron inicialmente polmicos debido a que un nmero de laboratorios
independientes fueron incapaces de repetir aspectos del estudio. El estrs puede reducir
la ingesta de alimentos base, por lo que es difcil para los agentes anorexgenos reprimir
an ms el apetito. La administracin perifrica PYY no reduce la ingesta de alimentos en
roedores no aclimatados a los procedimientos experimentales o en las ratas que fueron
presentadas a un nuevo entorno. La susceptibilidad de los efectos anorexgenos de PYY a
estos estresores leves podra explicar las dificultades que otros padecan inicialmente en
replicar los resultados originales de PYY. Estudios posteriores han confirmado que PYY
inhibe gravemente la alimentacin en roedores y primates. Se cree que los efectos
anorxicos de PYY estn mediados por Y2R, porque son atenuados por antagonistas de
Y2R y abolidos en ratones Y2R-knockout. Los ratones PYY-knockout han interrumpido la
homeostasis energtica, lo que sugiere que el sistema de PYY tiene un papel fisiolgico en
su regulacin. Seres humanos obesos muestran sensibilidad normal a los efectos
anorxicos del PYY, y los niveles circulantes de PYY no se elevan en los obesos, en
contraste con los niveles de leptina. Algunos estudios han informado de que los individuos
obesos tienen menores niveles de PYY circulante en ayunas y postprandiales, pero otros
no han encontrado diferencias significativas entre los niveles de PYY en los delgados y los
obesos, lo que sugiere que una reduccin en la liberacin de PYY es poco probable que
participe en la etiologa de la obesidad. Se han reportado que la administracin de altas
dosis de PYY causa aversin condicionada al sabor en los animales y nuseas en humanos.
Este efecto se ve agravado por la administracin rpida. Constantes dosis bajas de
infusin intravenosa de PYY puede reducir la ingesta de alimentos sin efectos aversivos en
ratas o nuseas en los seres humanos. La eficacia de administracin crnica de PYY en la
reduccin de la ingesta de alimentos es de vital importancia para su uso como un posible
medicamento para la obesidad. Los diferentes protocolos de administracin crnica han
llegado a conclusiones diferentes. La administracin intravenosa de PYY ha apoyado de
manera ms consistente sus efectos anorexgenos, lo que sugiere que la ruta de
administracin es un problema. Se ha demostrado recientemente que la administracin
intravenosa intermitente de PYY puede causar reducciones a largo plazo en la ingesta de
alimentos, el peso corporal y la adiposidad en ratas. Sin embargo, el patrn de dosis
parece ser crucial en la produccin de reducciones sostenidas en la ingesta de alimentos y
el peso corporal.

LA COLECISTOQUININA
El papel de la colecistoquinina en el pncreas exocrino y la vescula biliar fue establecido
hace mucho tiempo cuando, en 1973, se convirti en la primera hormona intestinal en ser
demostrada que influa en la ingesta de alimentos. Estudios posteriores confirmaron estos
hallazgos en roedores y humanos. La colecistoquinina se libera en el intestino delgado
despus de la ingestin, y parece reducir la ingesta de alimentos a travs de receptores de
colecistoquinina 1 (CCK1) en el nervio vago. Se han reportado que los antagonistas del
receptor CCK1 aumentan la ingesta de alimentos en roedores y en seres humanos, y la
rata OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty), que carece del receptor CCK1, es
hiperfgica y obesa, lo que sugiere que la colecistoquinina tiene un papel fisiolgico en la
regulacin de la ingesta de alimentos. Sin embargo, la infusin continua de
colecistoquinina no influye en la ingesta de alimentos despus de 24 horas, y aunque la
administracin intermitente reduce la ingesta de alimentos de forma aguda, este efecto es
compensado por el aumento de la ingesta de alimentos entre las inyecciones. Puede ser
que se requiera un riguroso rgimen de administracin para reducir el peso corporal. Se
ha informado de que la colecistoquinina no puede activar los circuitos vagales apropiados
a concentraciones circulantes endgenas, lo que sugiere que las acciones de la
colecistoquinina en la ingesta de alimentos pueden ser paracrinas o neurocrinas en lugar
de endocrina. Las dosis altas de la colecistoquinina causan nuseas, pero las dosis ms
bajas, que no lo hacen, an pueden reducir la ingesta de alimentos. El hambre, la saciedad
y nuseas han sido sugeridas para representar puntos en el mismo espectro fisiolgico.
Las nuseas se asocia con la administracin de dosis altas de todas las hormonas
anorxicas intestinales y anlogos, incluyendo PYY, pptido similar al glucagn-1,
exendina-4 y oxyntomodulin.

POLIPEPTIDO PANCREATICO
El polipptido pancretico es un miembro de la familia de pptidos de pliegue PP que se
sintetiza y libera a partir del pncreas endocrino. El polipptido pancretico tiene
preferencia por los receptores Y4 y Y5. De manera similar a PYY, se libera despus de una
comida y reduce el apetito. La administracin perifrica aguda a los ratones y los seres
humanos reduce la ingesta de alimentos, y la administracin crnica reduce el peso
corporal en ratones obesos ob/ob. No se informaron nuseas o malestar gastrointestinal
en el estudio intravenoso de los efectos de alimentacin en los seres humanos. Los
efectos anorexgenos del polipptido pancretico puedo producirse en parte como
resultado del vaciado gstrico retardado. La ingesta de alimentos y la masa grasa se
reduce en los ratones transgnicos que sobreexpresan el polipptido pancretico, pero
tales ratones tambin muestran el vaciado gstrico reducido. Sin embargo, en la
actualidad se desconoce el papel fisiolgico del polipptido pancretico en la homeostasis
energtica.

AMILINA
La amilina, que se conoce tambin como polipptido amiloide de los islotes, es un
miembro de la familia de pptidos calcitonina de 37 residuos que se libera junto con la
insulina a partir de las clulas pancreticas en respuesta a la ingestin de
alimentos.Aunque su funcin principal se cree que es en la homeostasis de la glucosa,
dado perifricamente a niveles suprafisiolgicos la amilina puede reducir la ingesta de
alimentos. La administracin de un agonista de amilina pramlintida reduce el peso
corporal en diabticos tipo 1 y 2 por entre 0,5 y 1,4 kg hasta en 1 ao.

POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA
El polipptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) es un pptido de 42 residuos
liberado de las clulas K en el duodeno despus de la ingestin de alimentos. No se ha
informado que el GIP tenga una influencia aguda en la ingesta de alimentos.

Sin embargo, los ratones GIP-receptor-knockout son resistentes a la obesidad cuando los
alimentados provienen de una dieta alta en grasas. La razn de esta resistencia no es clara
y se ha especulado que podra reflejar un efecto directo sobre los adipocitos en lugar de
en los circuitos centrales que regulan el apetito.

PEPTIDO SIMILAR AL GLUCAGON-1
El mismo tipo de clulas endocrinas del intestino que sintetiza PYY tambin sintetiza una
protena precursora grande conocida como preproglucagn. Este se procesa
adicionalmente para producir un nmero de pptidos biolgicamente activos, incluyendo
glucagn, pptido similar al glucagn-1, pptido similar al glucagn-2 (GLP-2) y
oxintomodulina. El pptido similar al glucagn-1 existe en varias formas, pero la forma
circulante ms comn es el pptido similar al glucagn-1 (GLP-1). El GLP- 1 se libera a la
circulacin despus de una comida y es una incretina potente la administracin central o
perifrico estimula fuertemente la liberacin de insulina. La administracin
intracerebroventricular de GLP-1 reduce potentemente la ingesta de alimentos en los
roedores, y la administracin perifrica de GLP-1 inhibe el apetito en animales y seres
humanos.

Figura 1 | Las vas por las que las
hormonas intestinales regulan la
homeostasis energtica. PYY, GLP-1 y la
oxintomodulina (OXM) se liberan de las
clulas L del intestino despus de una
comida. Ellos pueden estimular
directamente las vas de anorexgenos en
el hipotlamo y el tronco cerebral, y
tambin pueden actuar a travs del nervio
vago. El polipptido pancretico (PP) es
liberado por el pncreas despus de una
comida y se cree que reduce el apetito por
sealizacin directamente a las neuronas
en el tronco cerebral. La grelina es
liberada en el estmago con el ayuno y
podra sealar directamente al hipotlamo
o a travs del nervio vago para estimular la
ingesta de alimentos. El ARC es importante
en la integracin de las seales de la
homeostasis de la energa de la hormona
intestinal. Las neuronas NPY / AgRP y
neuronas POMC sealan al PVN y otros
ncleos del hipotlamo para aumentar o
disminuir el apetito, respectivamente. Las
flechas verdes indican las seales
orexignicos y las flechas rojas indican las
seales de anorexgenos.

La saliva del monstruo lagarto de Gila, Heloderma suspectum, contiene un pptido
conocido como la exendina-4, que es un potente agonista de GLP- 1 del receptor. Una
forma truncada de este pptido, exendina 9-39, acta como un antagonista competitivo
en el mismo receptor. La administracin intracerebroventricular aguda de la exendina 9-
39 aumenta la ingesta de alimentos, y su administracin crnica aumenta el peso
corporal. Parece, por lo tanto, que el GLP-1 endgeno perifrico podra formar parte del
mecanismo fisiolgico para reducir el apetito y la ingesta de alimentos despus de una
comida. Sin embargo, la ingesta de alimentos y el peso corporal de los ratones de
Receptor-GLP-1-knockout son normales. Los ensayos clnicos han demostrado que la
exendina-4 (tambin conocido como exenatida, y comercializado como Byetta) es til en
la regulacin de la homeostasis de la glucosa en personas con diabetes mellitus tipo 2.
Curiosamente, en la fase III de ensayos clnicos de 30 semanas, la exenatida redujo
significativamente el peso corporal en los diabticos tratados. Aunque la nusea es un
efecto secundario relativamente comn del tratamiento, como con PYY, no parece ser
intrnsecamente ligada a los efectos sobre el apetito. Estos resultados tambin sugieren
que incluso si GLP-1 perifrica no regula fisiolgicamente el apetito, el sistema de GLP-1
podra ser utilizado para reducir el peso corporal usando un frmaco administrado
perifricamente.

PEPTIDO SIMILAR AL GLUCAGON-2
El GLP-2 se encuentra en el cerebro e inhibe la ingesta de alimentos cuando se administra
centralmente. El GLP-2 circulante perifrico, sin embargo, est implicado principalmente
en la estimulacin de la motilidad gastrointestinal, la absorcin y el crecimiento, y no
influye en el apetito fisiolgicamente.


OXINTOMODULINA
La oxintomodulina es tambin un producto de la molcula precursora preproglucagn y, al
igual que el GLP-1, es liberado despus de una comida. Tambin como el GLP-1, la
oxintomodulina reduce la ingesta de alimentos cuando es administrada centralmente a
ratas y perifricamente a roedores y seres humanos. Esto no es sorprendente -
oxintomodulina parece enviar su seal a travs del receptor de GLP-1: sus efectos
anorxicos son bloqueados por la exendina 9-39 y abolidos en ratones Receptor-GLP-1-
knockout. Tambin causa un patrn similar de la activacin neuronal a la de GLP-1
despus de la administracin perifrica. Sin embargo, hay evidencia de que la
oxintomodulina no se limita a reflejar la actividad de GLP- 1. La oxintomodulina tiene una
afinidad aproximadamente de 50 veces inferior para el receptor de GLP-1 que el GLP-1,
pero parece reducir la ingesta de alimentos con una potencia similar. Aunque la
administracin de exendina 9-39 directamente en el ncleo arcuato del hipotlamo (ARC)
ha sido reportada para bloquear los efectos anorxicos de la oxintomodulina, este no
bloquea los de GLP-1. La oxintomodulina y GLP-1 pueden, por lo tanto tener diferentes
funciones en la homeostasis energtica, tal vez mediada por sus diferentes propiedades
farmacolgicas, o bien por factores de sealizacin especficos de tejido. La
administracin central o perifrico de oxintomodulina crnica reduce la ganancia de peso
en ratas. Adems, el tratamiento con oxintomodulina crnica causa que las ratas pierdan
ms peso que los controles alimentados de a pares, lo que sugiere que la oxintomodulina
aumenta el gasto energtico. La administracin crnica de oxintomodulina tambin puede
causar prdida de peso en los seres humanos. En un estudio de 4 semanas en el cual la
oxintomodulina o solucin salina fueron auto-administrados por voluntarios con
sobrepeso y obesidad, el grupo que fue tratado con oxintomodulina demostr una
prdida de peso promedio de 0,45 kg por semana ms que el grupo tratado con solucin
salina. Al igual que en las ratas, la oxintomodulina podra aumentar el gasto de energa en
los seres humanos. La autoadministracin de oxintomodulina por voluntarios con
sobrepeso y obesidad durante 4 das aument significativamente el gasto energtico
relacionado con la actividad, segn la evaluacin de monitoreo electrnico de movimiento
continuo. An es necesario investigar si la oxintomodulina es eficaz durante perodos de
administracin largos.

SEALES HORMONALES INTESTINALES HACIA EL CIRCUITO CENTRAL DEL APETITO
Las hormonas intestinales pueden activar los circuitos en el hipotlamo y el tronco
cerebral, el sistema nervioso central es el principal responsable de la regulacin de la
homeostasis energtica. Para muchas hormonas intestinales, los mecanismos precisos de
accin central son desconocidos o polemicos. Una serie de hormonas intestinales tambin
actan como neurotransmisores en el cerebro, donde no siguen necesariamente las
mismas funciones que en la periferia, por lo que es difcil de desentraar sus efectos
endocrinos. El ARC se cree que es importante en la integracin de las seales de la
circulacin perifrica de la homeostasis energtica. Las neuronas del ARC expresan NPY y
el pptido relacionado con agouti (AgRP) para aumentar el apetito, y las seales de la
proopiomelanocortina (POMC) que expresan las neuronas de la melanocortina para
reducir el apetito. El ncleo paraventricular del hipotlamo (PVN) se piensa que es un
blanco fundamental de estas neuronas ARC. Las seales del PVN a los centros superiores
del cerebro y al sistema nervioso simptico, regula el eje tiroideo. Las neuronas del ARC
tambin proyectan a otros ncleos hipotalmicos que sealan, a su vez, a la ARC y el PVN
para modular su actividad (Fig. 1). La grelina activa las neuronas NPY en el ARC, y el
bloqueo de NPY o de las seales de la protena relacionada con agouti (AgRP) que suprime
las acciones orexignicos de grelina. La evidencia preliminar sugiere que el PYY redujo la
ingesta de alimentos a travs de las neuronas del ARC melanocortina. Sin embargo,
todava el PYY reduce la ingesta de alimentos en ratones con la sealizacin interrumpida
de melanocortina, y ha sido reportado para inhibir las neuronas de melanocortina en
otros experimentos, lo que sugiere que el PYY reduce la ingesta de alimentos por otro
mecanismo, an desconocido. Hay amplias conexiones recprocas entre el hipotlamo y el
tronco cerebral, y la ingesta de energa es coordinada sobre la base de la informacin
recibida por ambas regiones. En el tronco cerebral, el ncleo del tracto solitario (NTS),
rea postrema y el ncleo dorsal motor del vago han implicados en la regulacin de la
homeostasis energtica. La administracin perifrica de GLP-1 activa las neuronas en el
tronco cerebral y en el hipotlamo. La administracin perifrica de PYY ha sido reportada
para aumentar la inmunorreactividad de c-Fos en el rea postrema y el NTS. Los agonistas
Y2R pueden inhibir las corrientes postsinpticas excitatorias de las neuronas del NTS in
vitro, y en las neuronas del ncleo motor dorsal in vivo e in vitro. Adems, las vas del
tronco cerebral-hipotalmico transeccionados en roedores bloquea la anorexia inducida
por PYY. Es probable, por lo tanto, que el tronco cerebral tenga algn papel en la
sealizacin del PYY. A sido sugerido que el polipptido pancretico acta mediante la
activacin directa de las neuronas que expresan el receptor Y4 en el rea postrema. Las
hormonas intestinales pueden enviar seales al tronco cerebral a travs del nervio vago.
Hay fuertes indicios de que as es como la colecistoquinina media su efecto en la ingesta
de alimentos. La importancia fisiolgica de la sealizacin vagal con otros sistemas
hormonales del TGI es ms incierto. La vagotoma se ha informado para bloquear o
atenuar los efectos orexignicos de la grelina y los efectos anorxicos de PYY, GLP-1 y el
polipptido pancretico. Sin embargo, el bloqueo de la sealizacin vagal altera la
regulacin de la homeostasis de la energa y la funcin gastrointestinal
considerablemente, por lo que es difcil demostrar que los efectos de la vagotoma son
especficos. La sealizacin del hipotlamo, el tronco cerebral y el nervio vago tienen un
papel en el control del apetito, pero se requiere ms investigacin para determinar cmo
cada una de estas seales se pondera e integrada.

EL PAPEL DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN LA HOMEOSTASIS ENERGETICA
Las hormonas intestinales tienen un nmero de funciones, incluyendo la regulacin de los
niveles de glucosa en sangre, la motilidad gastrointestinal y el crecimiento, la secrecin
exocrina y funcin de los adipocitos (Fig. 2). Estas funciones se integran a menudo con sus
acciones en la regulacin central de los circuitos del apetito, y las hormonas intestinales
mismas interactan para estimular o suprimir la liberacin de otras hormonas. Por
ejemplo, la colecistoquinina estimula la liberacin de PYY, mientras que la
oxintomodulina, PYY y la insulina suprimen los niveles de grelina. Curiosamente, existe
evidencia de que la insulina y el glucagn pueden suprimir la grelina a travs de
mecanismos centrales. Aunque el sistema es complejo, examinando los efectos de amplio
alcance de las hormonas intestinales sobre el apetito es posible discernir temas sencillos.
Parece que hay tres grandes roles para las hormonas intestinales en la regulacin del
apetito. En primer lugar, la liberacin de hormonas intestinales puede modular el hambre
normal y la saciedad. Los niveles circulantes de grelina aumentan antes de una comida y
se corresponden con la sensacin de hambre. Una serie de hormonas intestinales
anorxicas son liberadas postprandialmente como seales de saciedad. Sin embargo,
estos incrementos en las concentraciones circulantes a menudo son pequeos, y parece
probable que la saciedad podra representar los efectos acumulados de una serie de
respuestas submximas de la hormona intestinal. Las hormonas intestinales podran por
tanto tener efectos aditivos sobre el apetito.












Figura 2 | Un diagrama
esquemtico del TGI el cual
ilustra donde se concentran
particulares las hormonas
intestinales y sus principales
funciones putativas. El
tracto gastrointestinal libera
un nmero de hormonas,
incluyendo la grelina y la
gastrina desde el estmago,
la insulina, glucagn,
polipptido pancretico y
amilina del pncreas,
colecistoquinina, secretina,
GIP y la motilina en el
intestino delgado, y GLP-1,
GLP-2, oxintomodulina y
PYY desde el intestino
grueso. Estas hormonas
envan seales a la periferia
y al sistema nervioso central
para regular una serie de
procesos biolgicos.


En segundo lugar, las hormonas intestinales pueden reducir la ingesta de alimentos en
pacientes con enfermedades intestinales especficas, tal vez como una adaptacin para
reducir an ms la tensin en el intestino. Una serie de hormonas intestinales
anorexgenas se encuentra elevado en la enfermedad intestinal. Esto podra ser una
funcin especfica de las hormonas intestinales en el TGI distal. Las clulas
enteroendocrinas podran, por ejemplo, liberar las hormonas intestinales en un alto nivel
en respuesta a los alimentos no digeridos, la presencia de lo que podra sugerir que la
funcin del tracto gastrointestinal superior se ve comprometida. Consistente con esta
hiptesis, la ciruga de derivacin intestinal se asocia con concentraciones de hormonas
intestinales anorxicas elevadas, que se cree que son al menos en parte responsable de la
reduccin en el apetito en pacientes de bypass intestinal. En tercer lugar, muy altos
niveles de hormonas intestinales pueden ser liberados para generar aversin
condicionada al sabor y nuseas en respuesta a la ingestin de sustancias nocivas. El
despilfarro aparente de la clula L, que libera tres hormonas anorxicos distintas (PYY,
GLP-1 y oxintomodulina), tiene ms sentido si tenemos en cuenta la compleja informacin
que estas hormonas podran codificar sobre el balance de energa a corto plazo y el estado
del TGI.

EL FUTURO DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN EL CONTROL DEL APETITO
Los medicamentos actuales no son suficientemente eficaces para hacer frente a la epidemia de
obesidad que sacude al mundo desarrollado. En la actualidad, el tratamiento ms efectivo para la
obesidad es la ciruga baritrica. Sin embargo, su costo y la mortalidad asociados hacen poco
prctico para tratar el aumento del nmero de pacientes obesos, y se reservan cada vez ms slo
para la obesidad mrbida. Las hormonas intestinales son molculas diseadas por la evolucin
para ser 'administradas' perifricamente para dirigirse especficamente a los circuitos del apetito
en el sistema nervioso central. Aunque el papel fisiolgico de una hormona del intestino en
particular en la homeostasis de la energa puede ser difcil de demostrar de manera concluyente,
la administracin de hormonas intestinales exgenas sin duda puede influir en la ingesta de
alimentos en los seres humanos. El secuestro de estos sistemas para hacer frente a la obesidad
puede ser eficaz, aunque las hormonas intestinales no regulan significativamente el apetito en una
base de da a da. Los papeles fisiolgicos y fisiopatolgicos de hormonas intestinales en el balance
de energa, por lo tanto an no se han definido. Sin embargo, como la epidemia de obesidad sigue
retumbando, tambin lo hacen los esfuerzos para saciar el hambre. Las hormonas intestinales
pueden todava probar que el camino hacia el cerebro de un hombre es a travs de su estmago.