Enciclopdia sobre o Desenvolvimento na Primeira Infncia 1

2013 CEECD / SKC-ECD

Paus T

Imagiologia do crebro em crescimento

TOM PAUS, MD, PhD

University of Toronto, CANAD

(Publicado on-line, em ingls, em maro de 2011)
(Publicado on-line, em portugus, em agosto de 2013)

Tema
Desenvolvimento do crebro

Introduo
Quando seu crebro para de crescer? Uma resposta simples: nunca.

claro que o crescimento mais espetacular acontece no tero. Ao longo de um curto
perodo de nove meses, a clula me inicial produz mais de 100 bilhes de clulas
nervosas e um crebro que pesa cerca de 400 gramas quando a criana nasce. medida
que a criana aprende a andar e a falar, seu crebro continua a crescer para alcanar 1.200
gramas aos quatro anos de idade, isto , apenas 200 gramas a menos que o crebro de um
adulto. Mais ele no para a.

Seu crescimento continua ao longo dos 10 a 15 anos seguintes, at a criana tornar-se um
adulto jovem: agora, o crescimento atinge diferentes compartimentos do crebro de forma
ligeiramente diferente. Por exemplo, a espessura das diversas regies do crtex cerebral
se modifica em ritmos diferentes entre os 15 e 18 anos, as reas importantes para o
raciocnio, o planejamento e a comunicao social amadurecendo por ltimo. A
substncia branca, que contm as vias que interligam as diferentes reas do crebro,
tambm continua amadurecendo ao longo desse perodo. Nos meninos, o volume de
substncia branca aumenta rapidamente durante a adolescncia, talvez sob a influncia
dos nveis crescentes de testosterona, o hormnio sexual. Nas meninas, as mudanas na
substncia branca parecem mais sutis e podem ser o reflexo de um processo chamado
mielinizao, no qual os axnios ganham camadas adicionais de uma substncia
gordurosa chamada mielina que lhes permite conduzir mais rapidamente os impulsos
nervosos.

O que acontece depois? O crebro de um adulto para de crescer? Na verdade, no.

Parece que a experincia continua moldando nossos crebros at depois dos vinte anos.
Por exemplo, se tentarmos aprender a fazer malabarismo com trs bolas e praticarmos
todos os dias durante dois meses, as partes de nosso crtex cerebral que acompanham o
movimento das bolas acabam crescendo. Embora no saibamos quais clulas esto
crescendo, provvel que toda a atividade adicional que acontece nessa rea,
especializada para acompanhar os movimentos dos estmulos visuais, provoca uma
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cascata de eventos levando a modificaes estruturais nessa mesma rea. Contudo, o
efeito no permanente quando paramos de fazer malabarismos, essas modificaes
desaparecem em dois meses.

Finalmente, o que acontece quando o crebro envelhece? Ele cresce ou encolhe?

Parece que depende da rea cerebral observada e de quem o crebro que estamos
olhando. Por exemplo, possvel que os msicos profissionais mais velhos que tocam em
uma orquestra ganham e, com certeza, no perdem, substncia cinzenta na rea cortical
constantemente implicada durante o seu trabalho de leitura de partituras. Essa observao
sugere que a estrutura do crebro permanece plstica e sensvel experincia, mesmo
mais tarde na vida.

Como sabemos de tudo isso? Em grande parte, todos os conhecimentos acima
mencionados foram adquiridos graas imagiologia por ressonncia magntica (IRM)
que permite visualizar o crebro vivo de pessoas em boas condies de sade, da primeira
infncia idade adulta, passando pela infncia e a adolescncia. A IRM uma tcnica
poderosa e no invasiva que permite obter imagens tridimensionais detalhadas do crebro
em menos de 15 minutos. Essas imagens so depois analisadas utilizando diversos
algoritmos computacionais que quantificam automaticamente e com preciso muitas
caractersticas diferentes, tais como a espessura do crtex cerebral, o volume das
substncias cinzenta e branca ou as propriedades das principais vias da substncia branca.
A disponibilidade generalizada de escneres de ressonncia magntica (RM) e a relativa
facilidade em obter imagens estruturais do crebro fazem da IRM uma ferramenta ideal
para estudos em grande escala do desenvolvimento do crebro e dos diversos fatores que
podem influenci-lo, em funo dos genes e do ambiente individuais. A disciplina
emergente da neurocincia das populaes alimenta as pesquisas em laboratrio nessa
rea. As medies do crebro humano ao nvel de uma populao nos permite estudar a
complexidade da existncia e das circunstncias humanas, sejam elas psicolgicas (por
exemplo, o estresse vivenciado no incio da vida) ou biolgicas (por exemplo, a
alimentao) nas quais crescemos.
1
Agora, irei descrever mais detalhadamente os
princpios bsicos da IRM, o uso de ferramentas computacionais para quantificar o
crescimento do crebro e algumas questes conceituais relacionadas interpretao dos
resultados obtidos com essas tcnicas.

IRM: Princpios bsicos
Para visualizar a estrutura do crebro, as sequncias de aquisio mais utilizadas so as
imagens ponderadas em T1 e T2, as imagens de tensor de difuso (DTI) e as imagens por
transferncia de magnetizao (MTI). As imagens ponderadas em T1 e T2 so
tipicamente utilizadas para quantificar o volume global e local das substncias cinzenta e
branca, e para avaliar a espessura ou outras propriedades morfolgicas do crtex como
suas circunvolues. Utilizando DTI e MTI, possvel avaliar diferentes propriedades da
substncia branca, global e localmente. As diversas caractersticas da estrutura do crebro
que se pode extrair desses quatro tipos de imagens so descritas abaixo. Alm dessas
sequncias de aquisio, existem outras, menos comuns, porm muito mais informativas:
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a relaxometria T1 e T2 (isto , a medio dos tempos reais de relaxao)
2
e a
espectroscopia por ressonncia magntica (ERM).
2

Para visualizar o funcionamento do crebro, o parmetro mais utilizado na medio por
ressonncia magntica o sinal dependente do nvel de oxigenao sangunea (blood
oxygenation-level dependent signal BOLD). O sinal BOLD reflete a proporo de
sangue oxigenado e desoxigenado em uma determinada rea do crebro em um dado
momento. A forte correlao que existe entre o fluxo sanguneo e o nvel de atividade
sinptico em uma rea do crebro explica por que o sinal BOLD representa uma boa
medida, embora indireta, do funcionamento do crebro.
3
Na maioria dos estudos por
IRM funcional (IRMf), mede-se as alteraes do sinal BOLD em resposta a diversos
estmulos sensoriais, motores ou cognitivos. Em consequncia, possvel examinar as
reas do crebro suscetveis de responder a esses estmulos utilizando um paradigma
dado.

IRM estrutural: Medindo o crescimento do crebro
Como mencionado acima, as diferentes sequncias de aquisio captam diversas
propriedades das substncias cinzenta e branca que, por sua vez, fornecem uma riqueza
de informaes, as quais podem ser extradas das imagens atravs de uma variedade cada
vez maior de algoritmos computacionais. A seguir, apresento uma viso geral das
tcnicas mais utilizadas em estudos desenvolvimentais:

A anlise computacional das imagens RM estruturais de alta definio do crebro
(tipicamente imagens ponderadas em T1 e T2) utilizada para extrair dois tipos de
medies de forma totalmente automtica: (1) as caractersticas na escala do voxel ou do
vertex (por exemplo, os mapas de densidade das substncias cinzenta e branca, a
espessura e as circunvolues do crtex) derivadas para cada orientao tridimensional
X, Y e Z; e (2) as medies volumtricas (volumes de substncia cinzenta ou branca em
reas especficas do crebro, ou a superfcie de estruturas cerebrais especficas, etc.).

Os mapas de densidade so gerados por: (1) o registro das imagens ponderadas em T1
com um crebro modelo (por exemplo, a mdia dos 305 crebros do atlas do Instituto
Neurolgico de Montral - INM);
4
(2) a classificao dos tecidos cerebrais em substncia
cinzenta (SC), substncia branca (SB) e lquido cefalorraquidiano (LCR); e (3) o
suavizamento das imagens binrias em 3D (isto , SC, SB e LCR) para gerar mapas em
3D da densidade das SC/SB. Esses mapas so ento utilizados em anlises voxels a voxel
das diferenas de densidade da SC ou da SB relativas idade ou ao grupo.
5


Por exemplo, possvel medir a espessura do crtex utilizando o programa FreeSurfer;
trata-se de um conjunto de ferramentas automatizadas que reconstroem a superfcie do
crtex cerebral.
6
A espessura local do crtex medida com base na diferena entre duas
posies localizadas no mesmo plano vertical na superfcie pial e nas superfcies da SC e
da SB. possvel obter estimativas locais das circunvolues corticais medindo, para
cada ponto x da superfcie do crtex, a rea contida em uma pequena esfera centrada no
ponto x.
7


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tambm possvel avaliar o volume dos tecidos cerebrais (substncia cinzenta ou branca)
ajustando as imagens a um crebro modelo no qual um especialista definiu e traou os
lbulos. Pode-se ento contar o nmero voxels de substncia cinzenta e de substncia
branca pertencendo a uma determinada rea anatmica, por exemplo, o lbulo frontal.
8,9

Muitas vezes, algoritmos mais sofisticados so elaborados para segmentar pequenas
estruturas com limites mal definidos, tais como o hipocampo e a amgdala.
10


Alm dos mapas de densidade e das medies volumtricas das estruturas de substncia
branca como o corpo caloso, duas outras tcnicas so empregadas para avaliar as
propriedades estruturais da substncia branca: a imagiologia de tensor de difuso (ITD) e
a imagiologia com transferncia de magnetizao (TM). Utilizando a imagiologia de
tensor de difuso, consegue-se estimar as diferenas locais na magnitude e na
direcionalidade (anisotropia fracionada) da difuso de gua no espao extracelular em
torno dos axnios. Suspeita-se que a anisotropia fracionada muda em funo das
propriedades estruturais da substncia branca, como a mielinizao e a organizao das
fibras de um determinado trato de substncia branca.
11,12


A razo de transferncia de magnetizao (RTM) constitui outra medio utilizada para
avaliar as propriedades da substncia branca; ela fornece informaes sobre o contedo e
a estrutura macromolecular do tecido.
13
Uma vez que as macromolculas de mielina so a
fonte principal do sinal de TM na substncia branca,
14,15
possvel utilizar a RTM como
ndice de mielinizao. Entretanto, convm lembrar que a mielina no provavelmente o
nico fator que influi na RTM.
11


As tcnicas apresentadas acima fornecem um mundo de informaes a respeito das
propriedades estruturais do crebro humano. Os autores dos trabalhos descritos nas
revises da literatura de Durston
16
e de Giedd
17
utilizaram algumas dessas abordagens
para mapear o desenvolvimento do crebro da infncia adolescncia.

Interpretao das imagens do crebro
Certo nmero de quadros conceituais foram propostos para interpretar alguns dos
resultados acima mencionados em relao neurobiologia subjacente. Infelizmente, fica
muito difcil verificar a validade de algumas dessas proposies devido natureza
indireta das medies disponveis.

Substncia cinzenta cortical e poda sinptica
verdade que as estimativas do volume de SC feitas por RM e da espessura do crtex
parecem diminuir ao longo da adolescncia. Esse fato foi muitas vezes interpretado como
indicao de uma poda sinptica, um processo pelo qual as sinapses redundantes
produzidas em excesso nos primeiros anos de vida, so eliminadas.
18
As primeiras
evidncias de uma poda sinptica acelerada ao longo do desenvolvimento ps-natal
vieram dos estudos post-mortem realizados por Huttenlocher, que descreveu uma
diminuio do nmero de espculas dendrticas no crtex cerebral humano ao longo da
infncia e da adolescncia.
19,20
Porm, esses estudos eram limitados devido ao baixo
nmero de espcimes disponveis nas diversas etapas do desenvolvimento humano. Os
estudos realizados por Rakic e seus colegas em primatas no humanos forneceram
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evidncias mais conclusivas da eliminao sinptica durante a adolescncia.
21,22

Utilizando microscopia eletrnica, esses autores observaram uma reduo espetacular
(cerca de 45%) do nmero de sinapses no crtex visual de macacos durante a puberdade,
seja ele expresso em nmero de sinapses por neurnio ou por milmetro cbico de
neuropila (fibras nervosas no mielinizadas). Mas pouco provvel que essa reduo da
densidade sinptica se traduza por uma reduo do volume cortical. Bourgeois e Rakic
21

observaram que mudanas na densidade das sinapses afetam muito pouco o volume ou a
superfcie do crtex uma vez que o volume total dos botes sinpticos somente uma
pequena frao do volume cortical e eles concluram que uma queda no nmero de
sinapses ao longo da puberdade deve ter um efeito relativamente fraco sobre o volume
global do crtex.
21


Se o nmero de sinapses em si no for suscetvel de alterar o volume / a espessura
cortical, ento, quais seriam os outros elementos celulares que poderiam afet-los? Como
discutido em detalhes em outra publicao,
23
as variaes da substncia cinzenta
(cortical) relativas idade, observadas in vivo por IRM, poderiam estar ligadas s
variaes na neuropila (60 % do crtex dos ratos), que consistem em processos axonais e
dendrticos. tambm concebvel que a perda aparente de substncia cinzenta reflita
um aumento do grau de mielinizao dos axnios intracorticais ligado idade. Quanto
maior o nmero de fibras mielinizadas no crtex, menos cinza esse crtex aparecer em
imagens ponderadas em T1 regulares. Esse efeito de volume parcial pode resultar em
uma perda aparente de substncia cinzenta cortical.

Substncia branca e mielinizao
Considerando o aumento do grau de mielinizao ao longo das duas primeiras dcadas da
vida humana, muito bem documentada por anlises histolgicas,
24
talvez no seja to
surpreendente que toda alterao de volume ou de densidade da substncia branca
revelado por anlises computacionais das imagens ponderadas em T1 seja atribudo a
modificaes da mielinizao. Mais uma vez, as hipteses baseadas em conhecimentos
prvios esto influenciando a interpretao de dados novos. Muitas vezes, os autores de
artigos relatando alteraes na mielinizao ligadas idade simplesmente mediram
volumes de substncia branca. Porm, mostramos um exemplo claro da dissociao que
existe entre as mudanas de volume da substncia branca ligadas idade observadas na
adolescncia e as alteraes na razo de transferncia de magnetizao (RTM), um ndice
indireto da quantidade de mielina na substncia branca.
25
Embora o volume de substncia
branca aumente com a idade nos meninos ao longo da adolescncia, os valores do RTM
diminuem, indicando assim uma reduo da quantidade de mielina por unidade de
volume.
25
Se no forem os aumentos da mielina, o que poderia levar a um aumento do
volume da substncia branca, observado nos meninos ao longo da adolescncia? Uma
tentativa de resposta pode ser que isso se deve a modificaes do calibre dos axnios.
Quanto maior seu calibre, menos axnios cabem na mesma unidade de volume na
imagem, o que resulta em uma reduo relativa do ndice de mielinizao.
26
Ainda que
sejam necessrios mais estudos para confirmar essa observao inicial, isso serve para
nos lembrar de que a maioria das sequncias de RM a partir das quais se tira inferncias
no so especficas o bastante para interpretar os resultados de RM como se refletissem
um nico processo neurobiolgico (por exemplo, a mielinizao).
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Imagens do crebro e causalidade
A utilizao da neuroimagiologia estrutural e funcional representa uma ferramenta
poderosa para o estudo da maturao do crebro e do desenvolvimento cognitivo ao
longo da adolescncia. Alm de guardar em mente os muitos desafios especficos
associados interpretao dos resultados estruturais e funcionais discutidos no item
anterior, preciso tomar cuidado quanto ao significado geral das imagens do crebro.
Em particular, no se deve confundir uma manifestao com uma causa.

O fato de observar uma diferena entre crianas e adolescentes no tamanho (ou na
ativao) de uma estrutura especfica simplesmente aponta para um possvel mecanismo
neuronal mediador do efeito da idade sobre um determinado comportamento; esse
mecanismo no constitui a causa desse comportamento. Por exemplo, a maior ativao do
striatum ventral observada em adolescentes durante uma tarefa envolvendo recompensa,
quando comparada com adultos, no deve ser interpretada como a causa do
comportamento dos adolescentes, mais focado na recompensa; ela indica simplesmente
possveis diferenas ligadas idade na probabilidade de engajar essa estrutura durante
essa tarefa especfica. Nesse sentido, as avaliaes baseadas em neuroimagiologia devem
ser tratadas da mesma forma e no mesmo nvel que qualquer outro fentipo quantitativo
descrevendo caractersticas fisiolgicas, endcrinas, emocionais ou cognitivas de um
indivduo. Para pesquisar as causas de um determinado comportamento e sua maior ou
menor probabilidade ao longo da adolescncia, temos de focar nossa ateno sobre o
ambiente e os genes desse indivduo.

Papel dos genes e do ambiente na formao do crebro
Est claro que os genes e a experincia exercem uma influncia sobre muitas
caractersticas estruturais do crebro humano. Em uma edio especial dedicada
imagiologia genmica, publicada por Human Brain Mapping,
27
diversos artigos
mencionam uma forte hereditariedade de volumes locais da substncia cinzenta avaliados
em estudos realizados com gmeos adultos, crianas e adolescentes. Vrios relatrios
anteriores j tinham relatado diferenas em um nico gene entre pessoas (adultos) com
diferentes variaes allicas na morfologia do crebro.
28,29


Muitas vezes, as descobertas de influncias genticas sobre a morfologia do crebro so
vistas como a consequncia de um efeito direto dos genes sobre a estrutura cerebral,
talvez j ocorrendo no tero. Porm, tambm possvel e de fato, muito provvel, que
esses efeitos sejam mediados pelos diferentes nveis de envolvimento funcional de
determinados circuitos neuronais em pessoas com genes e experincias diferentes. Vrios
estudos confirmaram que o envolvimento (funcional) repetitivo de um determinado
circuito neuronal leva a modificaes de suas propriedades estruturais, fato que pode ser
detectado in vivo com RM (por exemplo, em msicos,
30,31
motoristas de txis de
Londres;
32
sujeitos bilngues;
33
malabaristas sem experincia inicial
34
). Embora no seja
possvel determinar a direcionalidade dessas relaes funo-estrutura na maioria dos
estudos atuais (exceto no caso do estudo sobre malabaristas), a literatura experimental
animal existente confirma a possibilidade de que a experincia tenha um impacto sobre a
estrutura do crebro.
35


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No final, h um conjunto de evidncias cada vez maior que questiona uma concepo
simples, determinista, dizendo que os genes exercem uma influncia direta sobre o
crebro e, por conseguinte, sobre o comportamento do indivduo. Como indicado por
vrios estudos sobre os efeitos da experincia sobre a estrutura do crebro, medies
anatmicas feitas por IRM poderiam muito bem refletir um efeito cumulativo da
experincia diferencial (comportamental) e no o contrrio. Isso nos leva diretamente
questo do determinismo biolgico. Muitas vezes, enxergamos as modificaes
desenvolvimentais na estrutura do crebro como pr-condies (biolgicas) para uma
capacidade cognitiva especfica. Por exemplo, a lgica comum presume que o controle
executivo/cognitivo do comportamento aparece totalmente somente depois que o crtex
pr-frontal tenha alcanado a maturidade estrutural de um adulto. Porm, considerando o
papel da experincia na formao do crebro, tambm possvel que fortes exigncias
sobre o controle cognitivo como, por exemplo, no caso de jovens adolescentes forados a
assumir papis de adultos devido s circunstncias familiares, possam facilitar a
maturao estrutural do crtex pr-frontal. Caso seja confirmado, esse cenrio nos
afastar de uma viso passiva do desenvolvimento do crebro para um ponto de vista que
enfatiza o papel ativo da pessoa e de seu ambiente na modulao dos processos
desenvolvimentais biolgicos (por exemplo, hormonais).



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Para citar este documento:

Paus T. Imagiologia do crebro em crescimento. Paus T, ed. tema. In: Tremblay RE, Boivin M, Peters
RDeV, eds. Enciclopdia sobre o Desenvolvimento na Primeira Infncia [on-line]. Montreal, Quebec:
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Este artigo foi traduzido sob os auspcios do Conselho Nacional de Secretrios de Sade
- CONASS Brasil e da Fundao Mari a Ceclia Souto Vidigal.