ACTIVACIN DEL CIRCUITO MODULADOR

Existe una fuerte evidencia de que una de las principales vas a travs de las cuales el
cerebro modula la transmisin de dolor, se realiza mediante la activacin de vas
descendentes que viajan desde el tallo cerebral hasta las astas dorsales de la mdula
espinal. Cuando se descubri el circuito de modulacin de dolor y sus neurotransmisores,
la cuestin era determinar cual era el estmulo que lo pone en funcionamiento
fisiolgicamente. Por un lado se observ que administrando antagonistas (Naloxona-
opioides, Methisergida-serotonina, Yohimbina-alfa2 adrenergicos), como naloxona ,en
ausencia de estimulo doloroso, no producen dolor, pero si es capaz de empeorarlo de
forma significativa en presencia de dolor tanto en animales como en humanos. Por otro
lado, los estudios indican que existe una gran variedad de estresantes que modulan el
circuito de modulacin del dolor. Uno de los ms potentes activadores del circuito PGA-
RVM mediado por opioides es el miedo. As, las ratas estn analgesiadas cuando se les
expone a la simple vista del gato (miedo instintivo) o son colocadas en un ambiente donde
han recibido un estmulo doloroso previo (miedo aprendido). Los comportamientos de
lucha o huida estn pensados para ser acompaados por un periodo temporal de
analgesia inducida por el estrs. Esta analgesia, generada intrnsecamente en los
momentos crticos de supervivencia permite al animal escapar del ataque de un
depredador sin distraccin por el dolor o posible dolor inducido. La atencin de la rata esta
ms enfocada a la amenaza que a las consecuencias del estimulo doloroso lo que pondra
en peligro su supervivencia.
En humanos, curiosamente, salvo en situaciones de estrs brutal (nuestro
comportamientos sera el de una rata), y paradjicamente, el estrs emocional, la tristeza y
la ansiedad producen generalmente aumento del dolor.
Las variables asociadas a la modulacin del dolor en el humano son muy complejas. Salvo
en casos extremos como hemos mencionado antes, una variable relacionada con miedo y
dolor, altera poderosamente el dolor referido. La expectacin o sugestin. La sugestin de
la administracin de un analgsico puede inducir analgesia (efecto placebo) y puede ser
revertido por naloxona. . Parece que este efecto placebo solo puede ser alcanzado cuando
el estmulo doloroso ha alcanzado un nivel mnimo de intensidad. Tambin un incremento
en los impulsos motivacionales (que utiliza dopamina como neurotransmisor) puede
tambin aumentar la analgesia.
La ansiedad tambin modula la sensacin dolorosa. Se realiz un experimento con
individuos voluntarios sanos que tenan que sumergir una mano en agua helada. Los
sujetos que estaban altamente ansiosos por el agua helada reportaron ms dolor en la
inmersin. Existe por tanto una poderosa interrelacin bidireccional entre la atencin, la
expectacin, el estrs emocional y la afectividad, muy compleja sobre todo en humanos
con dolor crnico. Existen por tanto, interconexiones entre el sistema nervioso que
sustenta la emocin, el dolor y la modulacin de este.
Se han realizado lesiones y estimulacin elctrica experimentales en ciertas estructuras
del cerebro superior, corticales y subcorticales que son esenciales para la expresin y
experiencia del estado emocional. Estas incluyen reas en o estrechamente relacionadas
con el Sistema Lmbico:
rea cingular anterior
rea frontal medial
Area cortical temporal anterior
Amgdalas
Hipocampo.
Relacionadas con el Tlamo e Hipotlamo
La amgdala es la estructura subcortical ms importante interconectada con la mayora de
las reas corticales lmbicas.
Estudios con PET en individuos normales y fbicos han demostrado que estas reas se
activan durante un estimulo emocional (la simple vista de araas o serpientes o la
induccin de un estado de tristeza) enciende numerosas estructuras lmbicas. El lbulo
frontal medial y el lbulo temporal anterior, son activadas por estmulos que producen
disforia (sensacin de desagrado). Estas reas corticales estn relacionadas con
estructuras subcorticales del sistema lmbico como la amgdala, el hipocampo y el tlamo.
Intensos y persistentes estmulos nocivos producen ansiedad, depresin y sentimientos
desagradables (disforia) que es una parte esencial de la experiencia dolorosa. Actuales
estudios evidencian que el estimulo nocivo activa el sistema de modulacin del dolor en
parte a travs de las conexiones del rea limbica del cerebro anterior.
El estimulo nocivo, activa numerosas vas ascendentes, los cuales median el aspecto
discriminativo del dolor proyectando hacia los ncleos ventrobasal del Tlamo y a la
corteza sensorial. Lesiones de estas vas bloquean las sensaciones normales de dolor
(intensidad y localizacin). El tracto espinotalamico no solo proyecta a estas reas
corticales sino tambin a ncleos dorsomediales y ventrocauddales talamicas con
proyecciones al rea cingular anterior a la corteza orbito frontal y al Area insular anterior
(lbulo frontal medial).
La activacin de estas vas activadas en animales esta tambin demostrada por estudios
de PET en humanos, donde se demuestra que estmulos nocivos activan el tlamo y la
corteza sensorial adems de la nsula y la corteza anterior. En suma estas ltimas reas
pueden ser activadas por estmulos dolorosos o en respuesta a un potente estmulo
emocional como miedo o tristeza.
Adems de la va espino-talamica, estmulos nocivos pueden activar estructuras lmbicas
baypaseando el tlamo. Una gran proyeccin de neuronas nociceptivas, terminan en el
ncleo parabraquial del cerebro medio que esta relacionado con la amgdala.
En resumen: el dolor inducido somticamente y el miedo inducido (anticipacin del dolor),
activan estructuras del cerebro anterior (sistema lmbico) incluyendo: el rea cingular
anterior, lbulo frontal medial y la amgdala.
Una vez demostrado que las emociones fuertes tienen un poderoso efecto en la
percepcin de estmulos nociceptivos, es razonable pensar que estas estructuras lmbicas
proyectan al circuito de modulacin del dolor. En efecto la PAG recibe proyecciones
directas desde el ncleo central de la amgdala y desde la corteza orbitofrontal insular.
En resumen, es que a travs de estas proyecciones a la PAG, estructuras cerebrales
lmbicas activadas por estimulaos dolorosos o por estrs emocional, (en otras vas), son
posicionadas para modular la transmisin del dolor a travs de un bien establecido circuito
en el tallo cerebral que ejerce un control bidireccional.
Por otro lado, se podra decir que el dolor podra ser iniciado o exacerbado por una
disfuncin o mal funcionamiento de las neuronas del circuito modulador.
Experimentalmente se ha comprobado en migraosos que aparece una deplecin de
niveles de serotonina en plasma, previo a un ataque de migraa. La deplecin de
serotonina puede inducir o empeorar el dolor. Algunos autores proponen que el
mantenimiento del dolor puede ser secundario a la disfuncin de neuronas o receptores
serotoninrgicos, desde el cerebro medio al bulbo y desde el bulbo a la medula espinal y a
las neuronas transmisores del dolor. Cada clase de neuronas moduladoras del dolor de la
RVM recibe imputs serotoninrgicos desde el cerebro medio. Por otro lado las conexiones
de las proyecciones serotoninrgicas de la RVM al asta dorsal medulas poseen un efecto
inhibidor del dolor. Por tanto una deficiencia en la funcin serotoninrgica de las
proyecciones de la RVM podra tener dos diferentes acciones pronociceptivas:
Reduciendo la inhibicin serotoninrgica de la transmisin del dolor.
Aumentando la facilitacin del dolor de las clula on por no inhibir dichas clulas.
Esta idea de alteracin de los circuitos que conducen a la facilitacin del dolor, se basa en
la observacin de que pacientes con dolor crnico presentan umbrales y tolerancia
disminuida a dolor en todo el cuerpo. Existen alguna evidencia en alteraciones entre las
conexiones del circuito PGA y RVM.
RESUMEN:
Las alteraciones del humor, la ansiedad, la expectacin y la atencin, ejercen poderosos
efectos en el dolor experimentado. La atencin y la expectacin pueden ser suficientes
para producir una sensacin de dolor en ausencia de estimulo nocivo perifrico.
Las neuronas de transmisin de dolor, en todos los niveles del neuroeje se encuentran
bajo el control modulador de la corteza somatosensorial y de estructuras lmbicas del
cerebro anterior va PGA y RVM. Estos circuitos estn activados por factores psicolgicos
y ejercen un control bidireccional sobre las neuronas de transmisin del dolor. Estas
neuronas de transmisin de dolor contribuyen a la reduccin del mismo por: administracin
de analgsicos opioides, Agonistas serotoninergicos, Antidepresivos triciclicos, reduccin
del estrs y administracin de placebo.
Contrariamente, los mismos circuitos pero con diferentes neuronas pueden mediar el
aumento del dolor por: ansiedad, expectacin, depresin y rebote analgsico.
El control facilitatorio es particularmente interesante debido a que ofrece la posibilidad de
generar una seal de dolor por, activacin central de neuronas espinales sin estmulo
desde nociceptores perifricos.









Vas del dolor y elaboracin de la sensacin dolorosa
El dolor es un fenmeno complejo, que implica no slo la deteccin de las seales
nocivas, sino que incluye tambin aspectos cognitivos y emocionales.
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[editar] Asta posterior de la mdula espinal y su organizacin
Es el lugar en donde se encuentra el complejo inhibidor del dolor, en el que intervienen
encefalinas y serotonina. Los axones aferentes de las neuronas nociceptoras hacen
sinapsis preferentemente en esta rea de la mdula, que se subdivide en 6 capas
diferenciadas: las lminas de Rexed I a VI. Los distintos tipos de nociceptores, con
sensibilidades diferentes, hacen sinapsis en lminas distintas.
Tabla 2. Lminas del asta dorsal de la mdula y sus funciones
Lmina Input Neurona
Va de
proyeccin
Funcin
I nociceptores C y A
nociceptoras
especficas
SPA, SPH,
STT (VPM)
dolor
II
nociceptores C y A
+ receptores no
nocivos
interneuronas
excitatorias e
inhibitorias
---
modulacin de la
transmisin de las
seales aferentes
III +
IV
receptores no
nocivos A
neuronas con
pequeos campos
receptores
STT tacto grosero
V
nociceptores C y A
/ receptores no
nocivos A + A
WDR (wide
dynamic range)
STT (VPL)
dolor, tacto grosero,
temperatura no
nociva
Nota: STT = haz espinotalmico (spino thalamic tract), tambin denominado va
anterolateral, SPA = haz espinoparabraquial amigdalino, SPH = haz
espinoparabraquial hipotalmico, VPM = ncleo ventral posteromedial del tlamo,
VPL = ncleo ventral posterolateral del tlamo


Mdula espinal - Sustancia gris.
Las lminas I (la zona marginal) y II (la sustancia gelatinosa) reciben los axones
aferentes de los nociceptores perifricos, sobre todo fibras C y A. La mayor parte de
las neuronas de la lmina I reciben slo estmulos nocivos, por lo que se denominan
"nociceptores especficos", y se proyectan despus sobre los centros superiores del
SNC. Sin embargo, las neuronas de amplia gama dinmica (WDR, por wide dynamic
range) responden de manera progresiva, primero a estmulos no nocivos de baja
intensidad, que se convierten en nocivos cuando la intensidad aumenta. La lmina II
contiene casi exclusivamente interneuronas reguladoras, que modulan la intensidad de
los estmulos tanto nocivos como no nocivos, y funcionan como filtros de las seales
que pasan de la periferia al cerebro.
Las lminas III y IV (el ncleo propio de la antigua terminologa) reciben axones
aferentes de receptores no nocivos A. Estas neuronas reciben por tanto estmulos no
nocivos de la periferia, y tienen campos receptivos pequeos, organizados de forma
topogrfica.
La lmina V contiene fundamentalmente neuronas WDR que proyectan hacia el tronco
cerebral y ciertas regiones del tlamo. Reciben fibras de tipo C, A y A, en muchos
casos procedentes de estructuras viscerales. Puesto que en la lmina V convergen
aferencias somticas y viscerales, ello podra explicar el fenmeno del dolor referido,
una situacin frecuente en clnica, en la que el dolor asociado a una lesin en una
vscera se detecta de manera reproducible de un individuo a otro en una zona de la
superficie corporal. As por ejemplo, el 25% de los pacientes con infarto de miocardio,
adems de los dolores por detrs del esternn y en el alto del abdomen, sienten un dolor
referido en la zona de inervacin del nervio cubital del brazo izquierdo.
La lmina VI (el ncleo dorsal) est implicada en la propiocepcin inconsciente.
[editar] Vas espinales del dolor
Las principales vas implicadas en la transmisin del dolor son:
La va que comunica la mdula espinal con la corteza cerebral: el haz o tracto
espinotalmico (STT) o va anterolateral, implicada en la percepcin y en las
reacciones conscientes en respuesta a una sensacin dolorosa; contiene axones
procedentes de los siguientes tipos de neuronas (vase la tabla 2):
o 75% neuronas nociceptivas de amplia gama dinmica (WDR) de la
lmina V
o 25% neuronas nociceptivas especficas de la lmina I
o Neuronas no nociceptivas A y A
Los haces espinoparabraquial amigdalino (SPA) y espinoparabraquial
hipotalmico (SPH), relacionados con las reacciones subcorticales al dolor (sin
intervencin de la corteza cerebral); ambos haces estn constituidos casi
exclusivamente por axones provenientes de nociceptores especficos de la
lmina I.
[editar] El tracto espinotalmico (STT)
Cuantitativamente, es la va ms importante: la interrupcin quirrgica del haz de un
lado de la mdula disminuye de forma considerable las sensaciones dolorosas de la
mitad opuesta del cuerpo, mientras que su estimulacin elctrica provoca una sensacin
dolorosa.
A nivel del tronco cerebral, el STT contacta con 4 reas importantes:
1. La formacin reticulada (bulbo raqudeo y puente), donde el STT
activa reacciones de ajuste cardio-respiratorias (en el bulbo) y de vigilia
(bulbo y puente).
2. El locus coeruleus, un grupo de neuronas que liberan noradrenalina
(NA) situado en la parte alta del puente. Su activacin por el STT induce
una descarga de NA que genera un aumento de la ansiedad y de la
vigilancia.
3. El tctum (en el mesencfalo), donde el STT activa reacciones de
orientacin de la cabeza y los ojos.
4. La sustancia gris periacueductal, donde activa vas descendentes
implicadas en la modulacin del dolor (analgesia).
A nivel del tlamo, el STT contacta con el ncleo ventral posterolateral (VPL)
y el ncleo ventral posteromedial (VPM). A su vez, las neuronas de estos
ncleos proyectan sus axones sobre el crtex sensorial primario (S1) y sobre el
cortex de la nsula, respectivamente. En general, se puede destacar que:
1. Las neuronas de origen son sobre todo de tipo WDR de la lmina V, y
slo algunas nociceptivas especficas de la lmina I.
2. A nivel del diencfalo, la va STT-crtex contacta con el hipotlamo.
3. La va STT-crtex es importante tanto para el componente sensorial del
dolor (mediante la conexin con el rea S1) como para el componente
afectivo (mediante la conexin con la nsula).
Como ocurre con el STT, las neuronas nociceptivas de los ncleos VPL/VPM son 75%
de tipo WDR y 25% de tipo nociceptivas especficas. Este hecho es el objeto de una
controversia sobre las vas precisas del dolor, ya que aunque la va STT se considera la
va principal de transmisin del dolor, est consituida sobre todo por neuronas WDR, lo
cual resulta paradjico. Por esta razn, A.D. Craig propone un modelo basado sobre las
neuronas nociceptivas especficas.
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Sin embargo, el hecho de que la va STT-crtex
presente una mayora de neuronas WDR puede ser pertinente funcionalmente, ya que
estas neuronas tienen mucha mejor capacidad que las neuronas nociceptivas especficas
para codificar la intensidad del estmulo doloroso, lo que les permite obtener una mejor
resolucin para distinguir la diferencia entre dos estmulos. Por esta razn, muchos
especialistas en el dolor piensan que las neuronas WDR son cruciales para la
apreciacin sensorial del dolor.
[editar] Los haces SPA y SPH
Ambos haces son importantes en la transmisin del dolor, pues contribuyen al ajuste
rpido y a la activacin de comportamientos estereotipados. Contrariamente al STT,
estn compuestos sobre todo de axones de neuronas nociceptivas especficas, situadas
en la lmina I, que codifican la informacin dolorosa con menor precisin que las
WDR. Estas dos vas proyectan sobre:
La amgdala, cuyo ncleo central est fuertemente implicado en el miedo, la
memoria y los comportamientos emocionales. La amgdala forma parte del
sistema lmbico (trmino ltimamente en desuso por su imprecisin).
El hipotlamo, una estructura fundamental en la homeostasis del cuerpo y en la
generacin de comportamientos estereotipados de miedo, ira y defensa.
Por ello, estas vas participan en la generacin de las dimensiones afectivas del dolor,
sobre todo en los aspectos primarios, sin intervencin de procesos ms elaborados, en
los que participa la corteza cerebral. (Aunque la va STT-crtex tambin contacta con el
hipotlamo).
[editar] Integracin de los aspectos sensorial y afectivo del dolor
Las neuronas del crtex sensorial primario (S1) tienen campos receptivos pequeos y
estn implicadas en la localizacin precisa de la sensacin dolorosa, pero no en la
sensacin difusa caracterstica de la mayora de los dolores clnicos. Mediante tcnicas
de imgenes funcionales (por ejemplo, IRMf o imagen por resonancia magntica
funcional), se han identificado otras dos reas implicadas en la respuesta nociceptiva:
el crtex cingular anterior (CCA), implicado en el componente emocional del
dolor.
el crtex de la nsula, que procesa la informacin sobre el estado interno del
cuerpo (interocepcin). Los pacientes con una lesin en la nsula perciben el
dolor, y pueden distinguir entre dolor agudo y sordo, pero no presentan la
respuesta emocional habitual al dolor, lo cual implica que la nsula enva
informacin al CCA que es fundamental para la componente emocional. Estos
individuos son incapaces de percibir la amenaza del estmulo nociceptivo y
tienen problemas para desarrollar una respuesta adecuada.
El STT est conectado directa e indirectamente con el crtex de la nsula. La va
indirecta pasa por el crtex parietal posterior, un crtex asociativo multimodal (auditivo,
visual y somatosensorial) que permite al cerebro elaborar una representacin sensorial
que incluye todos los elementos sensoriales de entrada en un momento dado, adems de
elementos procedentes de la memoria, que permite al individuo evaluar la amenaza real
que constituye la fuente origen de la sensacin dolorosa. Esta representacin global se
comparte con el crtex asociativo multimodal frontal, encargado de definir las
prioridades y elaborar una estrategia para hacer frente a la situacin, teniendo en cuenta
el contexto general y la experiencia pasada.
En paralelo, el crtex de la nsula, que proyecta sobre la amgdala y el hipotlamo,
modula la componente emocional subcortical, que haba sido activada inicialmente por
las vas directas SPA y SPH.
La nsula y el crtex parietal posterior estimulan a su vez el CCA, una estructura que
forma parte de la red emocional y motivacional del cerebro, relacionado con el sistema
lmbico. Podra tener una funcin de integracin de los elementos emocionales,
permitiendo establecer un valor emocional que permite definir las prioridades de accin,
completando la accin del crtex multimodal frontal, lo que capacita al individuo a
definir si debe afrontar la situacin que gener el dolor o bien huir, segn las
circunstancias.