Dabrafenib

Juni 2014
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Dabrafenib, Juni 2014
Ziel der Publikation
Die Publikationsreihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfgbare wissen-
schaftliche Evidenz zu einer Substanz fr Anwender im medizinischen Bereich
zusammen. Der Fokus liegt auf pharmakologischen Aspekten, Wirksamkeit und
Nebenwirkungsprofil. Der Inhalt wird objektiv, komprimiert, aber nicht selektiv,
bersichtlich und leicht verstndlich dargestellt. Der wissenschaftliche Charakter
der Publikationsreihe wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific
Editor sowie ein Editorial Board gewhrleistet, das bei der Auswahl der Substan-
zen, der Autoren und der Reviewer beratende Funktion hat. Die Beitrge werden
von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Potenzielle Interessenkonflik-
te werden offen gelegt. Die Objektivitt und Korrektheit der Beitrge wird durch
unabhngige Reviewer gewhrleistet. Die Meinung der AutorInnen bzw. der Re-
viewerInnen muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags ber-
einstimmen. Grundlage fr die Erstellung des Inhalts ist die mglichst umfassende
Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auf untersttzendes
Datenmaterial der Hersteller zurckgegriffen werden. Die kritische Beurteilung
der jeweiligen Subs tanz und deren klinischer Wertigkeit reflektiert allerdings al-
lein die Einschtzung der unabhngigen ExpertInnen. Groe kontrollierte Studi-
en werden bevorzugt behandelt. Abstracts und andere Berichte von Kongressen
werden mit dem Hinweis angefhrt, dass es sich um erste Daten handelt, deren
Ergebnisse noch besttigt werden mssen. Es wird angestrebt, die Auflage bei Vor-
liegen neuer Daten zu aktualisieren.
Autoren dieser Ausgabe
Univ.-Prof. Dr. Van Anh Nguyen (Einleitung, Wirkmechanismus, Prklinik),
Universittsklinik fr Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universitt
Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Christoph Hller (Wirksamkeit, Vertrglichkeit, Bewertung und
Aussichten), Abteilung fr allgemeine Dermatologie, Universittsklinik fr Der-
matologie, Medizinische Universitt Wien
Das Review dieser Ausgabe erfolgte durch zwei unabhngige Reviewer.
Impressum: Verleger, Eigentmer und Herausgeber: Medizin Medien Austria
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25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impressum; Auflage: 1.500
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AT/DBF/0018/14, Mai 2014.
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ArzneimittelPROFIL Onkologie
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ISSN 2220-3842 (Print)
ISSN 2220-3850 (Online)
ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014 3
Dabrafenib
Christoph Hller, Van Anh Nguyen
Abstract
BRAF-V600-Mutationen wurden als onkogene Treibermu-
tationen beim Melanom identifiziert. Der oral bioverfgbare
BRAF-Inhibitor Dabrafenib hemmt die BRAF-Kinasevarianten
mit den hufigen Mutationen V600E, V600K sowie der selte-
neren Variante V600D mit IC
50
-Werten im unteren Nanomo-
larbereich.
In der Studie BREAK-1 zeigte Dabrafenib therapeutisches
Potenzial bei ZNS-Metastasierung, die in der Phase-II-Studie
BREAK-BM besttigt wurde. Hier lag die intrakraniale An-
sprechrate fr lokal vortherapierte Patienten mit BRAF
V600E
-
Mutation bei 30,8%, bei nicht vortherapierten Hirnmetastasen
sogar bei 39,2%.
In der Phase-III-Studie BREAK-3 erwies sich Dabrafenib ge-
genber dem Chemotherapiestandard Dacarbazin (DTIC) als
berlegen (Gesamtansprechrate 50 versus sieben Prozent). Das
progressionsfreie berleben war mit der zielgerichteten Thera-
pie mehr als verdoppelt (6,9 vs. 2,7 Monate). In einer Interims-
analyse deutete sich auch trotz erheblichen Cross-overs der Pa-
tienten in den Dabrafenib-Arm bei Progression der Erkrankung
ein verlngertes Gesamtberleben an.
Dabrafenib ist gut vertrglich. Nebenwirkungen sind in der
Regel mild und betreffen die medikaments beherrschbare Pyr-
exie, kutane Toxizitten (Plattenepithelkarzinome, Keratoakan-
thome, palmoplantare Hyperkeratosen, Alopezie), Arthralgien,
Kopfschmerzen und Fatigue. Im Gegensatz zum First-in-class-
BRAF-Inhibitor Vemurafenib wird keine Photo- oder Hepatoto-
xizitt beobachtet.
Mit der Zulassung von Dabrafenib am 26.8.2013 wurde das
Armamentarium in der Therapie des metastasierten oder lokal
fortgeschrittenen malignen Melanoms um eine vielverspre-
chende Option erweitert.
Eigenschaften von Dabrafenib
Dosierung
Die empfohlene Dosierung betrgt zweimal tglich 150mg
(zwei 75mg-Tabletten) entsprechend einer Tagesdosis von
300mg, die stets zur selben Zeit und bis zu einer Stunde vor
oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen wer-
den sollte. Dosisanpassungen entsprechend den Angaben
der Fachinformation sind mglich.
Aufnahme und Verteilung
Orale Bioverfgbarkeit .............. 95%
C
max
......................................... 1.478ng/ml
t
max
........................................... 2 Stunden
Plasmaclearance ...................... 12l/h
t
1/2
........................................... 8 Stunden
Serumproteinbindung ............... 99,7%
Verteilungsvolumen .................. 46l
Metabolisierung und Elimination
Dabrafenib wird berwiegend durch die Cytochrom-P450-
Isoenzyme 2C8 und 3A4 metabolisiert. Hydroxy-Dabrafenib
und Desmethyl-Dabrafenib sind aktive Metabolite. Die Aus-
scheidung erfolgt primr ber die Faeces (71%) und zu ei-
nem geringeren Teil ber den Harn (23%).
Inhalt
1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4. Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
4.1. Prklinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
4.2. Phase-I-Studie BREAK-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
5.1. Phase-II-Studie BREAK-2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
5.2. Phase-II-Studie BREAK-BM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
5.3. Phase-III-Studie BREAK-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
6. Vertrglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
9. Beurteilung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
10. Abkrzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
4 ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014
1. Einleitung
Das maligne Melanom der Haut ist der Hauttumor mit der
hchsten Metastasierungsrate und fr mehr als 90% aller Sterbe-
flle an Hauttumoren verantwortlich. Seine Inzidenz hat sich in
den letzten 30 Jahren in Lndern mit hellhutiger Bevlkerung
und intensiver Sonneneinstrahlung mehr als verdreifacht (Little
& Eide 2012). Whrend eine komplette Heilung bei rechtzeiti-
ger Diagnose und chirurgischer Resektion mglich ist, stellt das
Melanom im Falle einer Metastasierung mit einer Fnf-Jahres-
berlebensrate von knapp zehn Prozent eine groe therapeu-
tische Herausforderung dar. Trotz intensiver Forschung hat die
medikamentse Therapie des metastasierten Melanoms ber
viele Jahrzehnte kaum Fortschritte gemacht. Die Chemothera-
pie mit Dacarbazin (DTIC) galt trotz einer niedrigen Ansprech-
rate um zehn Prozent lange Zeit als Behandlungsstandard (Gar-
be et al. 2011). Die Entwicklung neuer Chemotherapeutika und
der Einsatz von Zytokinen erzielten ebenfalls keinen therapeu-
tischen Durchbruch.
Einen Paradigmenwechsel in der Melanomtherapie brach-
ten die neu gewonnenen Erkenntnisse ber dysregulierte Gene
und Molekle von Signalwegen, die direkt an der Entwicklung
und Progression des Melanoms beteiligt sind. Wegen seiner
hohen Mutationsrate nimmt der MAPK-(Mitogen-aktivierte
Proteinkinase)-Signalweg eine Schlsselrolle in der Genese des
Melanoms ein. Physiologisch reguliert er in gesunden Zellen,
einschlielich Melanozyten, Zellproliferation, Differenzierung
und Apoptose, indem er extrazellulre Signale von der Zell-
membran an den Zellkern bermittelt. Der MAPK-Signalweg
bietet sich daher als ein besonders attraktives, therapeutisches
Ziel an (sogenannte Targeted Therapies).
2. Wirkmechanismus
Struktur von Dabrafenib. Dabrafenib ist ein selektiver Inhibi-
tor der V600-mutierten BRAF-Kinase mit dem systematischen
Namen N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-thiazol-
4-yl]-2-fluoro-phenyl]-2,6-difluoro-benzensulfonamid (Men-
zies et al. 2012, siehe Abbildung 1). Die IC
50
-Werte fr V600-
mutierte BRAF-Kinase (0,65, 0,5 and 1,84nM fr die Austu-
sche V600E, V600K und V600D) sind deutlich niedriger als fr
Wildtyp-BRAF oder CRAF (3,2 bzw. 5,0nM; Laquerre et al. 2009,
Menzies et al. 2012).
Wirkprinzip. Initiiert wird der MAPK-Signalweg durch Wachs-
tumsfaktoren wie bFGF (basic fibroblast growth factor) oder
HGF (hepatocyte growth factor), die an zellmembranstndige
Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK) binden. Als Folge dieser Bin-
dung werden die RTK im intrazellulren Bereich an Tyrosinen
phosphoryliert und dadurch aktiviert. Im Anschluss an die
Tyrosin-Phosphorylierung wird die GTPase RAS aktiviert. De-
ren Stimulation bewirkt eine Bindung an die Protein-Kinase
RAF. Diese Bindung lst eine Kaskade von Phosphorylierungen
von zunchst MEK und anschlieend ERK aus. Am Ende des
MAPK-Signalwegs aktiviert ERK im Zellkern diverse Transkrip-
tionsfaktoren, die fr Zellproliferation und Zellmetabolismus
verantwortliche Gene anwerfen (siehe Abbildung 2).
Das dem RAS nachgeschaltete RAF kommt in drei Isofor-
men vor: A, B und C, wobei unter den zahlreichen genetischen
Vernderungen beim Melanom die Serin/Threonin-spezifische
Proteinkinase BRAF hervorsticht. BRAF ist ubiquitr exprimiert
und hat das strkste MEK-aktivierende Potenzial. Mit einem
Anteil von 40-50% ist die BRAF-Mutation die hufigste Mutati-
on beim Melanom. Etwa 90% dieser Mutationen weisen durch
eine Punktmutation im Exon 15 an der Position 600 des BRAF-
Proteins einen Aminosurenaustausch von Valin gegen Glu-
taminsure auf (BRAF
V600E
-Mutation). Am zweithufigsten ist die
BRAF
V600K
-Mutation (10%), seltener sind es andere Mutationen
wie BRAF
V600R
und BRAF
V600M
. V600-mutiertes BRAF besitzt eine
pathologisch gesteigerte Kinaseaktivitt und fhrt zu einer per-
manenten und berschieenden Aktivierung des MAPK-Signal-
wegs ohne Mithilfe von Wachstumsfaktoren. Die physiologische
Aktivierung ber RAS ist in Zellen mit BRAF-V600-Mutation
so gut wie ausgeschaltet: ERK wird durch das mutierte BRAF
dauerhaft aktiviert. Die Folgen sind ungebremste Zellteilung,
Apoptoseresistenz von transformierten Zellen und letztendlich
Tumorwachstum (Davies et al. 2002).
Im Gegensatz zu den nicht selektiven Klasse-II-BRAF-
Inhibitoren zeigten Inhibitoren, die spezifisch an die aktive
Konformation der mutierten BRAF-Kinase binden (Klasse-I-
BRAF-Inhibitoren; Zhang et al. 2009), in klinischen Studien
Chemische Struktur von Dabrafenib Abb. 1
Quelle: Zambon et al. 2012
H
N
CH
3
CH
3
NH
2
H
3
C
O
F
S
O
N
F N
S
N
F
Quelle: nach Menzies et al. 2012
Hemmung des MAP-Kinase-Signalweges Abb. 2
durch Dabrafenib
Zellmembran
Kernmembran
Zytoplasma
Wachstumsfaktor
Wachstumsfaktor-Rezeptor
Rezeptor-Tyrosinkinase
RAS
BRAF
mt
MEK1/2
ERK1/2
Genexpression
Proliferation berleben
(antiapoptotische
Proteine)
Angiogenese
BRAF
mt
=mutierte Isoform B der Serin-Threonin-Proteinkinase RAF (rat fibro-
sarcoma oncogene), ERK1/2=Extracellular-signal Regulated Kinase 1/2,
MAPK=Mitogen-aktivierte Proteinkinase, MEK1/2=MAPK/ERK-Kinase,
RAS=G-Protein (rat sarcoma proto-oncogene)
Dabrafenib
ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014 5
sowohl hohe Ansprechraten mit einer beeindruckend raschen
Rckbildung von Metastasen (zumindest vorbergehend) als
auch ein verbessertes Gesamtberleben. Als erste, selektiv
wirksame Substanz, die sich gegenber der Chemotherapie
mit Dacarbazin als deutlich berlegen erwies, wurde Vemura-
fenib zugelassen. Dabrafenib ist ein weiterer, selektiver BRAF-
Inhibitor mit hoher Aktivitt, der wie Vemurafenib gezielt bei
Patienten mit aktivierenden Mutationen des BRAF-V600-Pro-
teins zum Einsatz kommt. Die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib
und Dabrafenib sind hinsichtlich der Effektivitt vergleichbar,
jedoch scheinen sie sich in ihrem Wirkprinzip etwas vonein-
ander zu unterscheiden. Whrend beide Substanzen gleicher-
maen spezifisch auf Melanome mit einer BRAF
V600E
-Mutation
wirken, ist die Wirksamkeit von Dabrafenib auch bei Tumoren
mit einer BRAF
V600K
-Mutation nachgewiesen. Vemurafenib hat
auch Aktivitt bei V600K, jedoch wurde in den Zulassungs-
studien ein Test verwendet, der nicht zwischen V600E oder K
unterscheidet.
Mechanismen fr erworbene Resistenz
gegen BRAF-Inhibitoren.
Bei den bislang zugelassenen BRAF-Inhibitoren begrenzt die
Resistenzentwicklung die Ansprechdauer auf ca. sieben bis
acht Monate: 6,7 Monate fr Vemurafenib in der BRIM-2-Studie
(Sosman et al. 2012) bzw. 8,0 Monate fr Dabrafenib in der aktu-
ellsten Auswertung der BREAK-3-Studie (Hauschild et al. 2013).
Resistenzmechanismen sind gesteigerte BRAF-Expression
durch Genamplifizierung (Shi et al. 2012), Switch auf andere
BRAF-Splice-Varianten (Poulikakos et al. 2011) oder Isofor-
men (Villanueva et al. 2010, Montagut et al. 2008), Mutationen
in anderen Kinasen der Signalkaskade wie NRAS (Nazarian
et al. 2010) oder MEK (Wagle et al. 2011) oder die gesteigerte
Expression der Partnerkinase COT (Johannessen et al. 2010).
Ebenso wurde vermehrtes Signaling durch alternative Signal-
pfade (PI3K-AKT-mTOR-Achse) als Folge einer berexpression
von insulin-like growth factor receptor (IGFR) oder platelet-
derived growth factor receptor (PDGFR-) als Resistenzme-
chanismus beschrieben (Villanueva et al. 2010, Nazarian et al.
2010). In der berwiegenden Anzahl der resistenten Tumoren
kommt es also zu einer neuerlichen Aktivierung des MAP-Ki-
nase-Signalweges.
Die MAPK/ERK-Kinasen-1/2 (MEK1/2) sind BRAF im sel-
ben Signalpfad nachgeschaltet (siehe Abbildung 2) und bieten
sich daher als zustzliches Target fr Kombinationsstrategien
mit spezifischen MEK-Inhibitoren wie Trametinib an (Greger et
al. 2012, Salama & Kim 2013).
3. Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Melanompa-
tienten mit Einzeldosen bzw. mehrfachen Dosen mit 150mg
zweimal tglich erhoben. Sie wurden, wenn nicht anders ange-
geben, der Fachinformation, die bei der European Medicines
Agency (EMA) dokumentiert ist (www.ema.europa.eu/docs/
de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/
human/002604/WC500149671.pdf ), entnommen.
Resorption und Verteilung. Der BRAF-Inhibitor ist zu 95% bio-
verfgbar. Da Nahrungsaufnahme die Absorption beeinflusst,
sollte die Einnahme entweder eine Stunde vor oder zwei Stun-
den nach einer Mahlzeit erfolgen. Die maximale Plasmakon-
zentration wird zwei Stunden nach der Einnahme erreicht. Der
mittlere geometrische C
max
-Wert betrgt 1.478ng/ml. Bei Ein-
nahme mit Nahrung ist die Bioverfgbarkeit reduziert und der
C
max
-Wert um 51% vermindert, entsprechend einer langsame-
ren Resorption gegenber der Nchterneinnahme. Das Vertei-
lungsvolumen im Steady State betrgt 46l. Der BRAF-Inhibitor
wird zu 99,7% an Plasmaproteine gebunden. Nach intravenser
Gabe betrug die Plasma-Clearance 12l/h.
Metabolisierung und Elimination. Die Metabolisierung von
Dabrafenib erfolgt hauptschlich ber Cytochrom P450 (CYP)
2C8 und 3A4 unter Bildung von Hydroxy-Dabrafenib sowie
Carboxy-Dabrafenib, das durch einen nicht enzymatischen Pro-
zess zum Desmethyl-Dabrafenib decarboxyliert. Hydroxy- und
Desmethyl-Dabrafenib werden ber CYP3A4 weiter oxidativ
metabolisiert. Carboxy-Dabrafenib wird ber Galle und Urin
ausgeschieden. Die Hydroxy- und Desmethyl-Derivate tragen
zur klinischen Aktivitt von Dabrafenib bei, der Carboxy-Meta-
bolit hingegen nicht in signifikantem Ausma.
Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib liegt bei acht
Stunden, die von Hydroxy-Dabrafenib bei zehn Stunden, wh-
rend die Halbwertszeiten der Carboxy- bzw. Desmethyl-Meta-
boliten bei 21 bzw. 22 Stunden liegen. Nach Verabreichung von
radioaktiv markiertem Dabrafenib fanden sich 71% der Dosis in
den Faeces und 23% im Urin wieder.
Spezielle Patientengruppen
Es gibt keine speziellen pharmakokinetischen Untersuchungen
bei pdiatrischen und jugendlichen Patienten sowie verschie-
denen Ethnizitten.
ltere Patienten. Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss
auf die Pharmakokinetik. Hheres Alter (75 Jahre) war aber
ein signifikanter Prdiktor fr eine um 40% hhere Exposition
an Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib im Plasma gegenber
jngeren Patienten (<75 Jahre).
Leberfunktionsstrungen. In einer Untersuchung bei 65 Pa-
tienten mit milder Beeintrchtigung der Leberfunktion gab es
keine signifikanten Unterschiede in der oralen Clearance (4%
Unterschied) und in der Plasmakonzentrationen der Metabo-
liten gegenber Patienten mit normaler Leberfunktion. Es ist
keine Dosisanpassung erforderlich.
Zu Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktions-
strung gibt es keine speziellen Untersuchungen. Der BRAF-
Inhibitor wird hepatisch metabolisiert und bilir sezerniert
und sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet
werden.
Nierenfunktionsstrungen. Die Pharmakokinetik von Da-
brafenib wurde bei 233 Patienten mit leichter (GFR 6089 ml/
min/1,73 m
2
) und 30 Patienten mit moderater Nierenfunktions-
strung (GFR 3059 ml/min/1,73 m
2
) untersucht. Der Einfluss
leichter oder moderater Nierenbeeintrchtigung auf die orale
Clearance war gering (<6% Unterschied fr beide Kategorien)
und nicht klinisch relevant. Es gab keinen signifikanten Effekt
auf die Plasmakonzentration der Metaboliten.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstrung sollte
die Substanz mit Vorsicht angewendet werden, da keine Daten
verfgbar sind.
Fertilitt, Schwangerschaft und Stillzeit. Im Tierversuch wur-
den Vernderungen der mnnlichen Fortpflanzungsorgane
beobachtet. Des Weiteren erwies sich der BRAF-Inhibitor bei
weiblichen Tieren als reproduktionstoxisch (verzgerte Ske-
lettentwicklung, ventrikulre Septumdefekte, erhhte Embryo-
letalitt) und sollte daher whrend der Schwangerschaft nicht
angewendet werden. Frauen im gebrfhigen Alter sollten Kon-
trazeptiva anwenden. Ob Dabrafenib in die Muttermilch ber-
tritt, ist nicht bekannt.
6 ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014
Arzneimittelinteraktionen
Effekte anderer Medikamente auf Dabrafenib. Die gleichzeitige
Gabe des CYP3A4-Inhibitors Ketokonazol erhhte die AUC von
Dabrafenib um 57% und die der Hydroxy- bzw. Desmethyl-Meta-
bolite um 48 bzw. 61%. Die AUC von Carboxy-Dabrafenib wurde
um 33% gesenkt. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-
Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Ri-
tonavir) und CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin,
Carbamazepin, Phenobarbital) sollte vermieden werden, da eine
Beeinflussung der Plasmaspiegel von Dabrafenib zu erwarten ist.
Eekte von Dabrafenib auf andere Medikamente.
In einer Studie bei zwlf Probanden waren nach gleichzeitiger
Gabe einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam mit
wiederholten Dosen von 150mg Dabrafenib C
max
und AUC von
Midazolam um 61 bzw. 74% reduziert. Dabrafenib induziert
CYP3A4 und kann auch andere CYP-Isoenzyme induzieren
(CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19). Die Exposition von
Medikamenten, die ber diese CYP-Isoenzyme metabolisiert
werden (z.B. hormonale Kontrazeptiva, Warfarin, Dexametha-
son), kann unter Dabrafenib verringert sein. Wenn die gleich-
zeitige Gabe unvermeidbar ist, sollte ein Monitoring erfolgen.
4. Pharmakodynamik
4.1. Prklinische Daten
In-vitro-Untersuchungen mit Dabrafenib zeigten eine Hem-
mung des MAPK-Signalwegs (pharmakodynamischer Marker:
Suppression der Phosphorylierung von ERK) in V600-mutierten
Melanomzelllinien und eine Rckbildung von Melanomen in
Xenograft-Mausmodellen (Laquerre et al. 2009).
4.2. Phase-I-Studie BREAK-1
In der Phase-I-Studie BREAK-1 (NCT00880321) wurden
Patienten mit einem metastasierten Melanom oder einem
anderen soliden Tumor wie Schilddrsen-, Kolon-, nicht-
kleinzelliges Lungen-, Magen- und Ovarialkarzinom einge-
schlossen (Falchook et al. 2012). Die Patienten mussten einen
ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Initial war
ein positiver BRAF-Mutationsstatus kein Einschlusskriterium.
Spter war die BRAF-Positivitt jedoch Voraussetzung fr den
Studieneinschluss, nachdem bei drei Patienten mit fehlender
BRAF-Mutation ein Ansprechen ausgeblieben war. Die prim-
ren Studienziele waren die Untersuchung von Sicherheit und
Vertrglichkeit sowie die Dosisfindung, die sekundren End-
punkte waren Pharmakokinetik, Pharmakodynamik (Phospho-
ERK-Expression in Biopsieproben) und Ansprechen.
Bei der Dosiseskalation erhielten die Patienten aufstei-
gende Dosen von Dabrafenib, beginnend mit einer Startdosis
von 12mg tglich, bis die fr die Phase II empfohlene Dosis mit
150mg zweimal tglich (BID) festgelegt wurde. Trotz Steigerung
der Dosis auf 300mg BID wurde die maximal tolerierte Dosis
(MTD) nicht erreicht.
In der zweiten Phase wurde die Wirksamkeit von Dabrafenib
mit der empfohlenen Dosierung von 150mg BID in drei verschie-
denen Patientengruppen untersucht: Patienten mit einem me-
tastasierten Melanom, Melanompatienten mit unbehandelten,
asymptomatischen Hirnmetastasen (3mm in Durchmesser)
und Patienten mit anderen soliden Tumoren. Insgesamt wur-
den 186 Patienten rekrutiert, davon waren 156 Patienten mit
einem metastasierten Melanom und 28 Patienten mit anderen
soliden Tumoren. Von den 156 Melanompatienten hatten 131
eine BRAF
V600E
-Mutation, 18 eine BRAF
V600K
-Mutation, zwei eine
BRAF
V601E
-Mutation, einer eine BRAF-
V600_K601E
-Mutation, einer eine
nicht definierte BRAF-Mutation und drei einen BRAF-Wildtyp.
Insgesamt 46 Melanompatienten mit einer BRAF
V600
-Muta-
tion (36 ohne und 10 mit Hirnmetastasen) erhielten Dabrafenib
150mg BID. Von den 36 Patienten ohne Hirnmetastasen zeigten
25 (69%) ein komplettes (CR) oder partielles (PR) Ansprechen.
21 (78%) von 27 Patienten mit einer BRAF
V600E
-Mutation und sie-
ben (39%) von 18 Patienten mit einer BRAF
V600K
-Mutation spra-
chen auf Dabrafenib an. Das mediane progressionsfreie ber-
leben (PFS) betrug sowohl in der Gruppe mit einer BRAF
V600E
-
Mutation als auch in der Gruppe mit einer BRAF
V600K
-Mutation
etwa 5,5 Monaten. Bei neun (90%) der zehn BRAF
V600
-positiven
Melanompatienten mit unbehandelten Hirnmetastasen kam es
zu einer Grenreduktion der Hirnmetastasen, bei vier (40%)
Patienten verschwanden die Hirnmetastasen vollstndig. Das
PFS lag bei median 4,2 Monaten. Nach fnf Monaten waren alle
zehn Patienten noch am Leben, zwei von ihnen nach zwlf Mo-
naten, einer sogar nach 19 Monaten.
Ein Ansprechen wurde bei Melanompatienten mit einer
BRAF
V601E
- oder BRAF
V600
_K601E-Mutation nicht dokumentiert.
Patienten mit anderen BRAF
V600E
-positiven, soliden Tumo-
ren sprachen ebenfalls auf Dabrafenib an. Von den neun Patien-
ten mit einem BRAF
V600E
-Kolonkarzinom hatte einer (11%) eine
PR und 78% eine Stabilisierung der Tumorerkrankung. Letztere
wurde auch bei Patienten mit Magenkarzinomen und Ovarial-
zellkarzinomen beschrieben.
Zusammenfassend zeigte die BREAK-1-Studie, dass Dabra-
fenib sicher und gut vertrglich und bei Melanomen mit einer
BRAF
V600E
- oder BRAF
V600K
-Mutation effektiv ist. Weiters konnte
erstmals die Wirksamkeit eines BRAF-Inhibitors bei zerebralen
Melanommetastasen nachgewiesen werden.
5. Wirksamkeit
5.1. Phase-II-Studie BREAK-2
In diese einarmige, offene Phase-II-Studie wurden 92 Pati-
enten mit metastasiertem, BRAF
V600E/K
-mutationspositivem Mela-
nom eingeschlossen (76 BRAF
V600E
; 16 BRAF
V600K
), die zuvor noch
keinen BRAF- oder MEK-Inhibitor erhalten hatten (Trefzer et al.
2012). Insgesamt 63% der Patienten wiesen nach der Klassifi-
kation des American Joint Committee on Cancer (AJCC; Balch
et al. 2009) das Stadium M1c auf, und 84% hatten zuvor bereits
andere Therapien erhalten. Patienten mit Hirnmetastasen waren
von dieser Studie ausgeschlossen. Die Dabrafenib-Dosierung
entsprach der zugelassenen Dosis von 150mg BID. Primrer
Endpunkt war die Ansprechrate, sekundre Endpunkte waren
Ansprechdauer, PFS, OS sowie Sicherheit und Vertrglichkeit.
Dabrafenib erzielte vor allem bei Patienten mit BRAF
V600E
-
Melanomen beeindruckende Ansprechraten (53% PR, 7% CR)
bei Vorliegen der BRAF
V600K
-Mutation waren die Ansprechra-
ten niedriger (PR 13%, CR 0%,). Das mediane PFS lag in der
BRAF
V600E
-Kohorte bei 27 und in der BRAF
V600K
-Kohorte bei 20
Wochen und bertrifft somit das, was in diesem Setting mit
Standardchemotherapien berichtet wird. Die mediane An-
sprechdauer betrug 5,2 Monate.
5.2. Phase-II-Studie BREAK-MB
Nachdem Dabrafenib in der Phase-I-Studie eine Gren-
reduktion von Hirnmetastasen bewirkt hatte, wurde die multi-
zentrische, offene Phase-II-Studie BREAK-MB (NCT01266967)
gestartet, in die ausschlielich Melanompatienten mit Hirn-
metastasen aufgenommen wurden. In die Phase-II-Studie
BREAK-BM wurden 172 BRAF
V600E/K
-positive Melanompatien-
ten im Stadium IV mit mindestens einer asymptomatischen
Hirnmetastase 5mm und 40mm Durchmesser eingeschlos-
sen, davon 81% mit der BRAF
V600E
-Mutation (Long et al. 2012).
Mit Ausnahme von BRAF- oder MEK-Inhibitoren waren bis zu
ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014 7
zwei vorherige systemische Therapien erlaubt. Die Teilnehmer
wurden in zwei Kohorten eingeteilt, zum einen 89 Patienten,
die noch keine Lokaltherapie ihrer Hirnmetastasen erhalten
hatten (Kohorte A) und zum anderen 83 Patienten, die mit
Operation, Ganzhirnbestrahlung und/oder stereotaktischer
Radiotherapie vorbehandelt und progredient waren (Kohorte
B). Alle Patienten erhielten 150mg Dabrafenib zweimal tg-
lich. Kortikosteroide in stabiler oder abnehmender Dosierung
waren erlaubt, bei Patienten in Kohorte B war auch eine an-
tiepileptische Prophylaxe erlaubt. Primrer Studienendpunkt
war das Ansprechen der Hirnmetastasen (intracranial overall
response rate, I-ORR) in der Gruppe der BRAF
V600E
-mutations-
positiven Patienten.
Dabrafenib bewirkte in dieser prognostisch ungnstigen
Patientenpopulation mit Hirnmetastasen, die traditionell von
den meisten klinischen Melanomstudien mit neuen Substan-
zen ausgeschlossen worden war, zu einem hohen Prozentsatz
ein Ansprechen nach den RECIST-Kriterien (siehe Tabelle 1). In
Kohorte A erreichten 36% der BRAF
V600E
-Patienten ein partielles
Ansprechen der Hirnlsionen (Grenregression der Hirnlsio-
nen um 30%), in Kohorte B 31%. Bei BRAF
V600E
-Patienten wurde
eine intrakraniale Krankheitskontrollrate (clinical benefit rate,
CBR; d.h. CR/PR und Krankheitsstabilisie-
rungen [stable disease, SD]) von 81 bzw.
89% erreicht. In Kohorte A wurden bei zwei
BRAF
V600E
-Patienten (3%) auch vollstndige
Remissionen der Hirnmetastasen verzeich-
net. Bei Vorliegen der BRAF
V600K
-Mutation
waren die Ergebnisse generell ungnstiger
(siehe Tabelle 1).
5.3. Phase-III-Studie BREAK-3
In der offenen Phase-III-Studie BREAK-3
(NCT01227889) wurde Dabrafenib direkt mit
dem Chemotherapiestandard Dacarbazin
(DTIC) verglichen (Hauschild et al. 2012).
Eingeschlossen waren 250 nicht vorbehan-
delte Patienten in gutem Allgemeinzustand
(ECOG 0-1) mit BRAF
V600E
-positiven Melano-
men im Stadium IV (M1a, b, c) oder nicht re-
sezierbarem Stadium III. Patienten mit Hirn-
metastasen waren zugelassen, sofern nach
Operation oder stereotaktischer Radiothe-
rapie eine Stabilisierung ber drei Monate vorlag. Die
Patienten erhielten 3:1 randomisiert entweder 150mg
BID Dabrafenib (n=187) oder DTIC (1.000mg/m
2
alle
drei Wochen; n=63). Patienten im DTIC-Arm konnten
bei Progression in den Dabrafenib-Arm wechseln. Pri-
mrer Studienendpunkt war das von den Prfrzten
bestimmte mediane PFS, sekundre Endpunkte be-
inhalteten das PFS in der unabhngigen Auswertung,
Gesamtberleben, ORR nach den RECIST-Kriterien,
Ansprechdauer und Lebensqualitt.
Bei einem Follow-up von 4,9 Monaten betrug das
mediane PFS fr Dabrafenib versus DTIC 5,1 versus 2,7
Monate (HR 0,30; p<0,0001). In der unabhngigen, zen-
tralen Auswertung wurde die berlegenheit des BRAF-
Inhibitors mit 6,7 versus 2,9 Monaten besttigt (HR
0,35). Dabrafenib verlngerte das PFS in allen vordefi-
nierten Subgruppen, unabhngig vom ECOG-Perfor-
mance Status (0 oder 1), Lactatdehydrogenase-Werten
(erhht/normal), Alter (> oder <65 Jahre), Geschlecht
und Krankheitsstadium (IIIC, M1a, M1b oder M1c; Hau-
schild et al. 2012, Appendix). Die unabhngig bestimmte
ORR betrug fr Dabrafenib 50% (CR 3%, PR 47%) und fr
DTIC sieben Prozent (CR 2%, PR 5%). Die mediane Ansprechdau-
er fr Dabrafenib lag bei 5,5 Monaten. Die Studienergebnisse sind
in Tabelle 2 zusammengefasst.
Insgesamt 28 Patienten wechselten aus dem DTIC-Arm in
den Dabrafenib-Arm. Davon erreichten 13 (46%) anschlieend
eine partielle Remission. Die Sterberate betrug innerhalb des
rund einjhrigen Auswertungszeitraums elf Prozent fr den
Dabrafenib-Arm und 14% fr den DTIC-Arm (Hauschild et al.
2012).
In einer aktualisierten Auswertung vom Juni 2012 mit einem
medianen Follow-up von 10,5 Monaten fr Dabrafenib und 9,9
Monaten fr DTIC wurde die berlegenheit von Dabrafenib
bezglich des PFS mit 6,9 versus 2,7 Monaten erneut besttigt
(Hauschild et al. 2013; siehe Abb. 3). Die mediane Ansprech-
dauer fr Dabrafenib wurde in dieser Analyse mit 8,0 Monaten
angegeben (DTIC 7,6 Monate). Auerdem wurde fr den BRAF-
Inhibitor ein besseres medianes Gesamtberleben ermittelt,
obwohl zu diesem Zeitpunkt 59% der DTIC-Patienten bei Pro-
gression in den Dabrafenib-Arm gewechselt hatten (18,2 vs. 15,6
Monate, HR=0,76; Hauschild et al. 2013). Das 15-Monats-ber-
leben betrug 63 vs. 51%. Die finale berlebensauswertung liegt
derzeit noch nicht vor.
Ergebnisse der Phase-II-Studie BREAK-MB Tab. 1
Parameter
BRAF
V600E
BRAF
V600K
Kohorte A
1
(n=74)
Kohorte B
2
(n=65)
Kohorte A
1
(n=15)
Kohorte B
2
(n=18)
Ansprechen der Hirnmetastasen
I-ORR (%) 39,2 30,8 6,7 22,2
I-CR / I-PR (%) 3/36 0/31 0/7 0/22
I-CBR (%) 81,1 89,2 33,3 50,0
I-DOR (Wo) 20,1 28,1 12,4 16,6
Ansprechen aller Melanomlsionen
ORR (%) 37,8 30,8 0 27,8
CBR (%) 79,7 83,1 46,7 50,0
1 keine lokale Vortherapie der Hirnmetastasen;
2 nach Operation, Ganzhirnbestrahlung und/oder stereotaktischer Radiotherapie
CBR=clinical benefit rate (CR/PR/SD); CR=vollstndiges Ansprechen;
DOR=duration of response; I- =intrakranial; ORR=overall response rate;
PR=partielles Ansprechen; SD=stable disease; Wo=Wochen Quelle: Long et al. 2012
Quelle: Hauschild et al. 2013
Zeit (in Monaten)
100
80
60
40
20
P
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
s
f
r
e
i
e
s

b
e
r
l
e
b
e
n

(
i
n

P
r
o
z
e
n
t
)
Phase-III-Studie BREAK-3 Abb. 3
Medianes PFS in der Auswertung der Studienprfrzte (primrer Endpunkt)
0 2 4 6 8 10 12 14 15 16
Dabrafenib (n=187)
Median: 6,9 Monate
Dacarbazin (n=63)
Median: 2,7 Monate
HR 0,37 (95% CI 0,230,57)
p<0,0001
6,9 2,7
8 ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014
6. Vertrglichkeit
Die Nebenwirkungen von Dabrafenib waren generell mild
und betrafen in der BREAK-3-Studie Hauttoxizitten, Fieber,
Fatigue und Kopfschmerzen. Grad-3/4-Nebenwirkungen waren
selten (siehe Tabelle 3).
Photosensitivitt, eine hufige Nebenwirkung des BRAF-
Inhibitors Vemurafenib (bis zu 52% alle Grade, 3% Grad 3 in
BRIM-2, Flaherty et al. 2010, Chapman et al. 2011; Sosman et
al. 2012), trat in der BREAK-3-Studie nur bei zwei Prozent der
Patienten auf, und dies nur in geringem Schweregrad (Fachin-
formation 2013). In den Phase-I- und -II-Studien mit Dabrafe-
nib wurde keine Photosensitivitt berichtet. Im Gegensatz zu
Vemurafenib (17% erhhte Lebertransaminasenwerte in der
BRIM-2-Studie, 9% Grad 3/4, Sosman et al. 2012) wurde in den
Dabrafenib-Studien bisher keine Hepatotoxizitt festgestellt.
Pyrexie. Fieber ist als substanzspezifische Nebenwirkung von
Dabrafenib anzusehen (BREAK-3-Studie 8% Grad-2- und 3%
Grad-3-Pyrexie, hingegen keine Flle unter DTIC; Hauschild et al.
2012). Die Ursache fr die Pyrexie ist noch unklar. Fieber knnte
mglicherweise ein pharmakodynamischer Marker fr Entzn-
dung und Antitumoraktivitt und damit ein Hinweis auf ein Tu-
moransprechen sein. In der Analyse einer Kombinationsstudie
mit einem MEK-Inhibitor korrelierten hufige febrile Episoden
mit dauerhaftem Ansprechen ber 24 Wochen (Cha et al. 2012).
Schweres Fieber trat meist innerhalb des ersten Therapie-
monats als isolierte Episode auf. Bei ungefhr ein Prozent der
Patienten traten in den klinischen Studien schwerwiegende
nicht infektise fiebrige Episoden auf, die von schwerem Rigor,
Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Nierenin-
suffizienz prrenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen
Ausgangswerten fr die Nierenfunktion definiert waren.
Bei Fieber 38,5C sollte die Therapie pausiert werden und
nach Abklingen mit einer geeigneten Prophylaxe mit nicht ste-
roidalen, antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) oder
Acetaminophen fortgesetzt werden
Kutane Toxizitten. BRAF-Inhibitoren, Dabrafenib ebenso wie
Vemurafenib, fhren hufig zu kutanen Plattenepithelkarzino-
men (squamous cell carcinoma, SCC, inklusive Keratoakantho-
men oder gemischten Keratoakanthom-Subtypen) insgesamt
bei 52/578 (9%) der innerhalb von Studien mit Dabrafenib
behandelten Patienten. Ungefhr 70% der SCC-Flle traten
innerhalb der ersten zwlf Therapiewochen auf (median acht
Wochen). Die Mehrzahl der Patienten setzte die Therapie ohne
Dosismodifikation fort (Fachinformation 2013).
Ursache fr die Entstehung der SCC ist, dass BRAF-Inhibito-
ren in BRAF
Wildtyp
-Zellen eine paradoxe Aktivierung des MAPK-
Signalweges ber CRAS bewirken. Diese tritt vor allem dann
auf, wenn upstream RAS-Mutationen vorliegen (Poulikakos et
al. 2010, Heidorn et al. 2010, Hatzivassiliou et al. 2010). Unter
BRAF-Inhibitoren wurden HRAS- und NRAS-Mutationen in Bi-
opsieproben hufiger nachgewiesen als ohne BRAF-Hemmung
(Su et al. 2012; Oberholzer et al. 2012).
7. Dosierung und Verabreichung
Dabrafenib wird in einer Dosierung von 150mg zweimal
tglich entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer
Mahlzeit oral verabreicht. Dosisanpassungen entsprechend den
Angaben der Fachinformation sind mglich.
Bei Fieber 38,5C sollte auf Anzeichen und Symptome ei-
ner Infektion untersucht und die Therapie bis zum Abklingen
pausiert werden.
Bei Auftreten kutaner Plattenepithelkarzinome oder Hinzu-
kommen neuer primrer Melanome werden keine Dosisreduk-
tionen oder Unterbrechungen empfohlen.
8. Zulassungsstatus
Dabrafenib ist indiziert zur Therapie erwachsener Patien-
ten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, bei
denen mittels eines validierten Tests eine BRAF-V600-Mutati-
on nachgewiesen wurde. Die Zulassung in der EU erfolgte am
26.8.2013.
9. Beurteilung und Aussichten
Mit der Zulassung von Dabrafenib erweitert sich das Arma-
mentarium zur Therapie des metastasierten Melanoms um ei-
nen zweiten BRAF-Inhibitor. Dabrafenib ist in der Wirkung mit
Vemurafenib vergleichbar, zeigt jedoch mit der kaum auftreten-
den Phototoxizitt im Austausch zu Fieberschben bei etwas
Nebenwirkungen in der Phase-III-Studie BREAK-3 Tab. 3
Nebenwirkungen (%)
Grad 2/3/4
Dabrafenib
(n=187)
DTIC
(n=63)
kutane
Hyperkeratose 12/<1/<1 0/0/0
palmoplantare Hyperkeratose 6/2/- 0/0/-
SCC/Keratoakanthom* 2/4/- 0/0/-
gastrointestinale
belkeit 1/0/- 14/0/-
Erbrechen 1/0/- 5/0/-
hmatologische
Neutropenie 0/<1/0 3/5/7
Thrombozytopenie 0/<1/0 0/2/3
Leukopenie 0/0/- 3/2/-
andere
Arthralgie 5/<1/- 0/0/-
Asthenie 3/0/- 5/0/-
Fatigue 5/1/- 5/0/-
Kopfschmerzen 5/0/- 0/0/-
Pyrexie 8/3/- 0/0/-
*kutane Plattenepithelkarzinome (squamous cell carcinoma, SCC) und
Keratoakanthome
Quelle: Hauschild et al. 2012
Ergebnisse der Phase-III-Studie BREAK-3 Tab. 2
Endpunkt
Dabrafenib
(n=187)
DTIC
(n=63)
PFS (Mo)
1
5,1 2,7
PFS (Mo)
2
6,7 2,9
Todesflle (%)
3
11 14
ORR (%)
2
50 7
CR (%)
2
3 2
PR (%)
2
47 5
DOR (Mo)
2
5,5 nicht erreicht
1 Auswertung durch die Prfrzte p<0,0001, HR=0,30; 2 Unabhngige Auswer-
tung, HR=0,35; 3 Finale berlebensauswertung noch nicht erhltlich
CR=vollstndiges Ansprechen; DOR=Dauer des Ansprechens; ORR=objektive
Ansprechrate (CR/PR); PFS=medianes progressionsfreies berleben;
PR=partielles Ansprechen; Mo=Monate
Quelle: Hauschild et al. 2012
ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014 9
ber 20% der Patienten in der Monotherapie ein etwas anderes
Nebenwirkungsspektrum. Darber hinaus liegen zu Dabrafenib
besser belegte Daten sowohl zur Wirksamkeit bei V600K-Mu-
tationen als auch bei Patienten mit zerebralen Melanommeta-
stasen vor. In der Auswahl der Monotherapie mit einem BRAF-
Inhibitor werden diese Argumente neben wirtschaftlichen As-
pekten eine wesentliche Entscheidungsgrundlage bilden.
Es zeigt sich daher zusammenfassend, dass der mutations-
spezifische BRAF-Inhibitor Dabrafenib nicht ein klassisches
Me too-Prparat darstellt, sondern vielmehr eine Substanz
mit einem eigenstndigem Profil, welche wiederum neue Mg-
lichkeiten in der Entwicklung verbesserter Therapieschemata
bietet.
Die Autoren
Univ.-Prof. Dr. Christoph Hller
Abteilung fr allgemeine Dermatologie
Universittsklinik fr Dermatologie
Medizinische Universitt Wien
Whringer Grtel 18-20, 1090 Wien
E-Mail: christoph.hoeller@meduniwien.ac.at
Univ.-Prof. Dr. Van Anh Nguyen
Universittsklinik fr Dermatologie und Venerologie
Medizinische Universitt Innsbruck
Anichstrae 35, 6020 Innsbruck
E-Mail: van.nguyen@i-med.ac.at
10 ArzneimittelPROFIL Dabrafenib Juni 2014
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10. Abkrzungen
AUC area under the curve
BID zweimal tglich
BRAF
V600E
Austausch Valin-Glutaminsure in Position 600 der
BRAF-Kinase
BRAF
V600K
Austausch Valin-Lysin in Position 600 der BRAF-
Kinase
BRAF
V600R
Austausch Valin-Arginin in Position 600 der BRAF-
Kinase
BRAF
V600M
Austausch Valin-Methionin in Position 600 der
BRAF-Kinase
CBR clinical benefit rate (CR/PR/SD)
DTIC Dacarbazin
ERK Extracellular-signal regulated kinase
I-ORR intracranial overall response rate
MAPK Mitogen-aktivierte Proteinkinase
MEK-1/2 MAPK-ERK-Kinase-1/2
ORR overall response rate
OS medianes Gesamtberleben
PFS medianes progressionsfreies berleben
QD einmal tglich
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11. Literatur
Die Patientensicherheit steht fr GSK stets an oberster Stelle.
Jeder Verdacht auf eine unerwnschte Wirkung, die bei einem Patienten
auftritt, ist dem Bundesamt fr Sicherheit im Gesundheitswesen/Medizin-
marktaufsicht in bereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem
fr Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch unsere Pharma-
kovigilanzabteilung fr die Erfassung dieser Informationen zur Verfgung.
Sie erreichen uns telefonisch unter 01/970 75-0 oder schriftlich unter arznei-
mittelsicherheit@gsk.com.
Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Tafnlar

Kontraindikationen: berempfndlichkeit gegen den Wirkstof oder einen

der sonstigen Bestandteile.
Warnhinweise: Keine Anwendung bei einem Melanom vom BRAF-Wildtyp.
Pyrexie, kutanes Plattenepithelkarzinom, neue primre Melanome, nicht-
kutane sekundre/rezidivierende maligne Erkrankungen, Nierenversagen,
Uveitis, Pankreatitis, QT-Verlngerung, Wechselwirkungen mit anderen Arz-
neimitteln.
Nebenwirkungen: Die am hufgsten unter Dabrafenib berichteten uner-
wnschten Arzneimittelwirkungen waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen,
Pyrexie, Arthralgie, Fatigue, belkeit, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag
und Erbrechen.
Fr eine vollstndige Aufistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und
Nebenwirkungen siehe Fachinformation.
FACHKURZINFORMATION
Tafnlar 50 mg Hartkapseln; Tafnlar 75 mg Hartkapseln; Qualitative und
Quantitative Zusammensetzung: Tafnlar 50 mg: Jede Hartkapsel enthlt
Dabrafenibmesilat, entsprechend 50 mg Dabrafenib. Tafnlar 75 mg: Jede
Hartkapsel enthlt Dabrafenibmesilat, entsprechend 75 mg Dabrafenib. Ta-
fnlar 50 mg und 75 mg: Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Mikrokristalline
Cellulose, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Kapselhlle:
Eisen(III)-oxid (E172), Titandioxid (E171), Hypromellose (E464), Drucktinte:
Eisen(II,III)-oxid (E172), Schellack, Propylenglycol; Pharmakotherapeu-
tische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code:
L01XE23. Anwendungsgebiete: Dabrafenib ist angezeigt zur Monotherapie
von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht-rese-
zierbarem oder metastasiertem Melanom (siehe Fachinformation Abschnitt
5.1). Gegenanzeigen: berempfndlichkeit gegen den Wirkstof oder einen
der in der Fachinformation Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Inhaber der Zulassung: GlaxoSmithKline Trading Services Limited, 6900
Cork Airport Business Park, Kinsale Road, Cork, Irland; Verschreibungs-
pficht/Apothekenpficht: Rezept- und apothekenpfichtig, wiederholte
Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Tafnlar 50 mg: EU/1/13/865/001,
EU/1/13/865/002; Tafnlar 75 mg: EU/1/13/865/003, EU/1/13/865/004;
tDieses Arzneimittel unterliegt einer zustzlichen berwachung. Dies
ermglicht eine schnelle Identifzierung neuer Erkenntnisse ber die Si-
cherheit. Angehrige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden
Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Fachinformation Abschnitt 4.8. Weitere Angaben
zu Warnhinweisen und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung, Wech-
selwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen,
Fertilitt,Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie
bitte der verfentlichten Fachinformation. Ausfhrliche Informationen zu
diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europischen Arznei-
mittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfgbar.
Dosierung und Art der Anwendung: Die empfohlene Dosis von Dabrafenib
betrgt 150 mg (zwei 75 mg-Kapseln) zweimal tglich (entsprechend einer
Tagesgesamtdosis von 300 mg). Dabrafenib sollte mindestens eine Stunde
vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen wer-
den, mit einem Abstand von ungefhr 12 Stunden zwischen beiden Dosen.
Weitere Informationen siehe Fachinformation.
ArzneimittelPROFIL Dabrafenib, Juni 2014