BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

DR. ENRIQUE A. FORMENTINI

Introduccin
El principio fundamental de la teraputica farmacolgica, es lograr que el frmaco llegue al sitio de
accin y permanezca en el mismo a concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para
lograr el efecto teraputico. De este principio se deduce la importancia de la cantidad de frmaco
que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo hace.
El estudio de la magnitud de estos fenmenos, dio lugar a dos conceptos que si bien difieren en
sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los de biodisponibilidad y bioequivalencia, y
comparten en comn el estudio de la magnitud y la velocidad de la absorcin de un frmaco a
partir de su liberacin desde la forma farmacutica.
!odemos inferir entonces que tanto biodisponibilidad y bioequivalencia estn estrechamente
relacionadas al aspecto del desarrollo farmacolgico, y particularmente, a los procedimientos
farmacotcnicos, es decir los procesos de desarrollo y fabricacin de formas farmacuticas.
En el caso de la biodisponibilidad, los estudios se basan en el empleo de procedimientos
farmacocinticos y estad"sticos para hallar diferencias entre las magnitudes y velocidades de
absorcin de un frmaco, mientras que en el caso de la bioequivalencia, su estudio se basa en
procedimientos estad"sticos para demostrar igualdades entre estos fenmenos, tal como se
desarrollar a continuacin.
BIODISPONIBILIDAD
Deinicin de !iodi"#oni!i$id%d
#a biodisponibilidad de un frmaco se define como la cantidad de frmaco que ingresa a la
circulacin sistmica y la velocidad a la cual este ingreso se produce. $omo sinnimos podemos
mencionar los trminos% biodisponibilidad biolgica y fraccin biodisponible.
El estudio de la biodisponibilidad de un frmaco se basa en que cuando este es administrado por
una v"a e&travascular, e&iste siempre el riesgo de que una fraccin de la dosis administrada no
ingrese a la circulacin general, al tiempo que la velocidad de ingreso del frmaco a la circulacin
sistmica difiera de una formulacin a otra o de una v"a de administracin a otra.. 'lgunas causas
de la reduccin de la cantidad de frmaco biodisponible para ejercer su efecto teraputico se
presentan en los siguientes ejemplos.
En el caso de una administracin oral
- (nactivacin por el p) cido del medio estomacal.
- Disolucin incompleta de la forma farmacutica *en el caso de un comprimido+.
- 'dsorcin a part"culas de alimento y posterior eliminacin por materia fecal.
- ,iotransformacin por microorganismos ruminales y-o intestinales *efecto de primer
paso+.
- ,iotrasformacin en los enterocitos *efecto de primer paso+.
- ,iotransformacin heptica *efecto de primer paso+.
En el caso de un administracin e&travascular parenteral.
- ,iotrasformacin en el sitio de inyeccin *poco frecuente+.
- Depsito o secuestro medicamentoso *una fraccin precipita en el sitio de inyeccin+.
En el caso de la velocidad de ingreso a la circulacin sistmica, las variaciones de la misma se
asocian a las caracter"sticas de la formulacin tales como velocidad de disgregacin en el tracto
1
digestivo en el caso de un comprimido o disolucin-liberacin del principio activo desde la forma
farmacutica en el sitio de inyeccin en el caso de una formulacin de administracin parenteral
e&travascular.
' partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de biodisponibilidad, se est
haciendo referencia a un fenmeno que ocurre cuando el frmaco es administrado por una v"a
e&travascular.
Fi&ur% '. Dos ejemplos en donde se pone de manifiesto la no biodisponibilidad de diferentes
formulaciones de un mismo frmaco administrado a idntica dosis equimolar. En ', se hallan
representados tres perfiles de concentracin plasmtica y se observa que aunque la velocidad de
absorcin fue la misma, las ',$ obtenidas fueron diferentes, mientras que en ,, las tres
formulaciones dieron lugar a idnticas ',$ pero la velocidad de absorcin fue diferente para cada
una de ellas.


'l respecto, podemos mencionar que la v"a intravenosa o intravascular es la nica que garantiza
que la totalidad de la dosis ingrese a la circulacin general y por lo tanto est cien por ciento
biodisponible para ejercer su actividad farmacolgica.
P%r()etro" uti$i*%do" #%r% "u e"ti)%cin
.a mencionamos que cuando se estudia la biodisponibilidad de un frmaco, se debe estimar la
cantidad que ingres a la circulacin general y la velocidad de este ingreso. !ara estimar la
magnitud de estos fenmenos se emplean bsicamente tres parmetros farmacocinticos/ el rea
bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo *',$+, la m&ima concentracin
plasmtica *$ma&+ y el tiempo al cual esta se alcanza o tiempo de m&ima concentracin *0ma&+.
1rea bajo la curva% Este parmetro, se usa para estimar la cantidad de frmaco ingresado a la
circulacin general. 2u uso se fundamenta en el hecho que a los niveles de dosificacin empleados
corrientemente, e&iste una relacin lineal entre el valor del ',$ y la cantidad de frmaco ingresado
a la circulacin general.
3&ima concentracin plasmtica observada% Este parmetro es un indicador tanto de la cantidad
de frmaco ingresado a la circulacin general como de la velocidad de ingreso. En el primer caso,
se debe a la relacin lineal e&istente entre cantidad de frmaco ingresado y la concentracin
plasmtica obtenida.
2
+
,+
-+
.+
/+
'++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
For)u$%cin A
For)u$%cin B
For)u$%cin C
+
,+
-+
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'++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
For)u$%cin A
For)u$%cin B
For)u$%cin C
A
B
En el segundo caso, si consideramos dos formulaciones que contengan el mismo principio activo y
ambas presenan idntica cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general, el valor de $ma&
ser mayor en el frmaco que presente una velocidad de ingreso mayor mientras que el valor de
$ma& ser menor en el caso que el ingreso se realiza en forma lenta.
0iempo al que se observa la m&ima concentracin plasmtica% este parmetro es un indicador
relativo de la velocidad de ingreso del frmaco la circulacin general. 2e lo considera de valor
relativo ya que la verdadera magnitud de la velocidad de ingreso se debe estimar mediante
procedimientos mucho ms complejos y que estn fuera del alcance y el objetivo del presente
te&to.
El fundamento del uso de este parmetro se basa en que si el ingreso del frmaco se produce a
gran velocidad, el 0ma& ocurre tempranamente. !or el contrario, cuando la velocidad de ingreso
del frmaco es lenta, el 0ma& ocurre tard"amente.
E"ti)%cin de $o" #%r()etro"5 )6todo no co)#%rti)ent%$
#os valores de ',$, $ma& y 0ma& se estiman mediante un anlisis farmacocintico que se conoce
como no compartimental, aunque el trmino correcto es el de anlisis modelo independiente.
' diferencia del anlisis compartimental en el que se calculan los parmetros farmacocinticos
usando ecuaciones diferenciales y empleando un soft4are que realice regresin no lineal
ponderada, el anlisis modelo independiente, estima los parmetros farmacocinticos directamente
a partir de los datos de concentracin plasmtica, usando operaciones algebraicas elementales. En
el caso del ',$, esta se estima mediante el mtodo trapezoidal, mientras que tanto $ma& y 0ma&
corresponden a los valores e&perimentales observados.
Ti#o" de !iodi"#oni!i$id%d
#os estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayor"a durante la fase de desarrollo
farmacutico, a los fines de obtener una forma farmacutica que garantice una cantidad de
frmaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la circulacin general de tal magnitud que
aseguren el efecto teraputico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad
absoluta *,'+ y biodisponibilidad relativa *,5+.
,iodisponibilidad absoluta% esta se estima a partir de la comparacin de los valores del ',$
obtenidas tras las administraciones intravascular y e&travascular de un mismo frmaco a la misma
dosis equimolar.
2e asume que tras la administracin intravascular, la totalidad de la dosis ingresa a la circulacin
general, de manera que el ',$ obtenida corresponde al m&imo valor que se puede obtener para
este parmetro con la administracin de una dosis determinada.
!or el contrario, tras una administracin e&travascular, siempre e&iste el riesgo de que una fraccin
de la dosis administrada no sea biodisponible, por lo que el valor del ',$ puede ser igual o menor
al obtenido tras la administracin intravascular.
El procedimiento para estimar la fraccin de la dosis biodisponible *6+ absoluta es el siguiente%
6 7 *',$ev -',$iv+ & 899
En donde ',$ev es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin e&travascular y ',$iv es
el rea bajo la curva obtenida tras la administracin intravascular. El valor as" obtenido es el
porcentaje de la dosis administrada que ingres a la circulacin general tras su administracin por
v"a e&travascular.
,iodisponibilidad relativa% esta se estima a partir de la comparacin entre los valores de las ',$,
$am& y 0ma& obtenidas de un mismo frmaco que fuera administrado por v"a e&travascular a una
misma dosis equimolar.
3
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia *5+ el comportamiento
farmacocintico *',$, $ma& y 0ma&+ de una formulacin o una v"a de administracin determinada,
de manera que los resultados se e&presarn en porcentaje de fraccin biodisponible respecto de
estos valores.
Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un frmaco como tambin para
cumplimentar ciertos aspectos regulatorios referidos a la comercializacin del mismo, pudiendo
citar los siguientes ejemplos%
- 2eleccin de una v"a de administracin% una misma formulacin se administra a
idntica dosis por diferentes v"as e&travasculares parenterales *intramuscular,
subcutnea+. En otra situacin se puede comparar una administracin oral con un
administracin intramuscular o subcutnea.
Fi&ur% ,. !erfiles plasmticos obtenidos tras la administracin de un principio activo a idntica
dosis equimolar por v"a oral, intramuscular y subcutnea. #a absorcin en los tres casos fue
completa difiriendo solamente en la velocidad de absorcin, lo que dio lugar a perfiles de
concentracin plasmtica diferentes.
- 2eleccin de un sitio de administracin% una misma formulacin se administra por una
v"a e&travascular parenteral determinada en diferentes sitios *por ejemplo v"a
intramuscular en tabla del cuello o msculos gastrocnemios+.
- 2eleccin de diferentes formulaciones% en este caso, diferentes formulaciones
conteniendo el mismo principio activo son administradas a la misma dosis equimolar
empleando la misma v"a y-o sitio de administracin. En todos los casos, se selecciona
la v"a de administracin que presentan la mayor fraccin biodisponible y una velocidad
de ingreso adecuada que garanticen el efecto teraputico deseado.
4
+
,+
-+
.+
/+
'++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
Ad)ini"tr%cin or%$
Ad)ini"tr%cin intr%)u"cu$%r
Ad)ini"tr%cin "u!cut(ne%
Fi&ur% 7. 2e representan tres perfiles de concentracin plasmtica obtenidos tras la administracin
de tres formas farmacuticas diferentes de un frmaco a idntica dosis equimolar y empleando
utilizando la misma v"a de administracin. En todos los casos la absorcin del principio activo fue
completa difiriendo solamente en la velocidad de absorcin. 2olo la formulacin , logr que las
concentraciones del principio activo flucten dentro de la ventana teraputica.
El procedimiento para estimar la fraccin de la dosis biodisponible *6+ relativa es el siguiente%
6 7 *',$0 -',$5+ & 899
En donde ',$0 es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin e&travascular en el grupo
que se desea estudiar o test y ',$5 es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin
intravascular en el grupo se considera de referencia.
Di"e8o e9#eri)ent%$
$omo mencionramos al principio, el objetivo final de un estudio de biodisponibilidad es el de
establecer diferencias entre las magnitudes de la cantidad de frmaco ingresado a la circulacin
sistmica y sus velocidades de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo frmaco o dos
v"as o sitios de administracin distintos.
'qu" no importa cual es el grado de la diferencia que se halle entre estas magnitudes, simplemente
se estiman los valores de ',$, $ma& y 0ma& y se los compara con test estad"sticos
convencionales.
:na vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios estad"sticos, se evala el
peso de estas diferencias respecto de aspectos cl"nicos y comerciales.
#os estudios de biodisponibilidad, son ensayos cl"nicos controlados, en los cuales participa un
nmero determinado de animales cuya especie y raza son aquellas en las que se emplear el
frmaco como agente teraputico.
El dise;o e&perimental consiste en su forma ms simple a dos grupos de animales *' y ,+ que
fueron seleccionados y asignados a los mismos en forma aleatoria. $ada grupo conformado por un
idntico nmero de individuos, que presenten la misma edad, peso, estado nutricional y sanitario, y
a los que en forma aleatoria se les asigna un tratamiento, por ejemplo% al grupo ' se les administra
el producto test *0+ por la v"a subcutnea y al grupo , se les administra el producto referencia *5+
por la misma v"a empleando la misma dosis equimolar.
5
+
,+
-+
.+
/+
'++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
For)u$%cin A
For)u$%cin B
For)u$%cin C
El ensayo consiste en tomar muestras se sangre a intervalos de tiempo predeterminados,
cuantificar los niveles plasmticos del frmaco y luego estimar los parmetros farmacocinticos de
',$, $ma& y 0ma&.
Conc$u"in
Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la biodisponibilidad absoluta, en
los estudios de biodisponibilidad relativa al carecer de datos de una administracin intravascular,
nunca sabremos cual es la fraccin biodisponible real de la dosis administrada.
En este caso, solo podemos afirmar que la fraccin biodisponible obtenida con tal o cual
formulacin o tal o cual v"a de administracin constituye tal o cual porcentaje del valor de referencia
considerado.
<tro aspecto importante a considerar, es que los procesos patolgicos pueden modificar el patrn
farmacocintico de un frmaco, sea por disminuir la fraccin absorbida como en el caso de
afecciones gastroentricas o de aumentar sus niveles plasmticos y su permanencia en el
organismo como en el caso de una insuficiencia heptica o renal.
En consideracin de estos casos, tambin se realizan estudios de estimacin de la
biodisponibilidad entre individuos sanos y enfermos, a los fines de poder ajustar el esquema
posolgico para lograr niveles plasmticos aceptables y eficaces.
BIOEQUIVALENCIA
Introduccin
'ntes de tratar el tema y proponer una definicin de bioequivalencia, es necesario tener en claro
algunos conceptos que permitirn una mejor comprensin del tema a desarrollar.
- 6rmaco innovador% se entiende por frmaco innovador u original, al que se obtuvo como
resultado un proceso de investigacin que incluy s"ntesis qu"mica, desarrollo galnico,
estudios precl"nicos y cl"nicos. $omo consecuencia, el laboratorio que lo desarroll obtuvo
una patente que le garantiz la e&clusividad de su fabricacin y comercializacin por
espacio de un per"odo de tiempo cuya duracin var"a de acuerdo a la legislacin de cada
pa"s. Esto es as" para garantizar al fabricante recuperar la inversin realizada, ya que el
desarrollo de un medicamento lleva por lo menos 89 a;os de trabajo e investigacin y
varios millones de dlares de inversin.
- 6rmaco genrico% cuando caduca la patente del frmaco innovador, este pasa a ser de
dominio pblico y puede ser fabricado por cualquier laboratorio. Este frmaco se denomina
genrico y se trata de un producto que tiene el mismo principio activo en cantidades
idnticas al preparado innovador. 2u desarrollo es simplificado y comprende solamente la
etapa cl"nica.
- 'lternativa farmacutica% dos medicamentos se consideran alternativas farmacuticas si
contienen el mismo principio activo pero no necesariamente la misma cantidad o la misma
forma farmacutica o ambas, o la misma sal o ster o ambos.
- Equivalente farmacutico% dos medicamentos son equivalentes farmacuticos cuando
contienen el o los mismos principios activos, en similar forma farmacutica, para la misma
v"a de administracin y cumplen con los mismos requisitos de identidad, pureza,
uniformidad de contenido y velocidad de disolucin. =o obstante la equivalencia
farmacutica no implica igual biodisponibilidad y eficacia.
6
- !roducto de referencia% es aquel para el cual la eficacia y la seguridad han sido
establecidas. $uando el producto innovador no se encuentra disponible, el l"der del
mercado puede ser utilizado como producto de referencia o el que determine la autoridad
sanitaria para cada caso.
Deinicin de !ioe:ui;%$enci%
2egn la <32, dos especialidades farmacuticas son bioequivalentes cuando siendo equivalentes
farmacuticos o alternativas farmacuticas sus biodisponibilidades despus de la administracin en
la misma dosis molar son semejantes en tal grado que puede esperarse que sus efectos sean
esencialmente los mismos.
O!<eti;o" de $o" e"tudio" de !ioe:ui;%$enci%
.a vimos como los frmacos e&istentes en el mercado si se considera su denominacin o marca
pueden diferenciarse en dos grandes categor"as% los frmacos innovadores y los genricos.
#os medicamentos genricos son por lo tanto especialidades farmacuticas compuestas por
principios activos de eficacia y seguridad bien conocida que mantienen inters sanitario e industrial.
Estos son comercializados por otros laboratorios distintos de los que los desarrollaron y son
comercializados a un precio menor, siempre que su fabricacin cumpla con determinadas
normativas que garanticen una eficacia y seguridad equivalente a la del producto innovador.
#os procedimientos referentes al dise;o e&perimental, metodolog"a anal"tica y anlisis estad"stico
para demostrar bioequivalencia entre un frmaco innovador y un genrico han sido normatizados
por las agencias de la :nin Europea *E3E'/ European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products+ y los Estados :nidos *6D'/ Federal Drug Administration+, de tal manera que si se siguen
las pautas establecidas por estos organimos, los resultados se pueden reproducir en cualquier
parte del mundo.
Estas pautas han sido tomadas como referencia por muchas naciones para reglamentar los
estudios de bioequivalencia dentro de las normativas referidas a las buenas prcticas cl"nicas. En
nuestro pa"s el organismo que dicta las normativas acerca de los estudios de bioequivalencia de
medicamentos de uso humano es la '=3'0 *Administracin Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnologa Mdica+ que en la disposicin >8?@-AA aprob el B$ronograma para
e&igencias de estudios de bioequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativoC. En
el caso de medicamentos de uso veterinario el organismo que fija la reglamentacin de los estudios
de bioequivalencia es el 2E='2'.
0odas las reglamentaciones acerca de los estudios de bioequivalencia se fundamentan en el
mismo principio% si se administra un frmaco genrico o test *0+ y un innovador o de refrencia *5+ a
dos grupos de individuos a la misma dosis equimolar y se demuestra que el principio activo en el
medicamento genrico *0+ da origen al mismo perfil de concentraciones plasmticas que el
medicamento innovador *5+, entonces estos pueden ser considerados intercambiables y la
evidencia de eficacia cl"nica y seguridad del frmaco innovador se puede aplicar al frmaco
genrico con un riesgo m"nimo para el paciente.
#a razn de ser de los estudios de bioequivalencia con medicamentos genricos es demostrar la
recetabilidad y la intercambiabilidad entre frmacos innovadores y genricos.
- 5ecetabilidad% en este caso el cl"nico puede garantizar el &ito teraputico optando por
prescribir indistintamente a un paciente tanto el medicamento innovador como el genrico.
- (ntercambiabilidad% en este caso el cl"nico puede en mitad de un tratamiento reemplazar el
producto innovador por el genrico sin que ello represente un riesgo para el fallo de la
teraputica.
7
Fund%)ento" %r)%cocin6tico"4%r)%codin()ico" 1!ioe:ui;%$enci% in ;i;o3
#o lgico en un estudio de bioequivalencia ser"a demostrar que los perfiles de concentracin del
frmaco en la biofase tanto para la formulacin genrica o test *0+ como la innovadora o de
referencia *5+ son idnticos. !ero eso es desde un punto de vista prctico es muy dif"cil de llevar a
cabo. =o obstante, para la mayor"a de los medicamentos, la cantidad de frmaco presente en
plasma es un buen indicador de la concentracin del mismo en la biofase y por lo tanto de la
magnitud de su efecto.
'l mismo tiempo, su permanencia en plasma se correlaciona bastante bien con la duracin de su
accin, por ello, la forma ms habitual de demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones es
comparar los perfiles de concentracin plasmtica de ambos productos para asumir que, si estos
son iguales, sus efectos teraputicos y t&icos tambin sern iguales.
Fi&ur% 0. El objetivo de un estudio de bioequivalencia es demostrar que el perfil de concentracin
plasmtica de un frmaco obtenido tras la administracin de una formulacin 0est *0+ no difiere
significativamente del obtenido con una formulacin 5eferencia *5+, en lo que respecta a cantidad
de principio activo ingresado a la circulacin sistmica y velocidad a la cual este proceso se
produce, cuando en los dos casos el frmaco se ha administrado a idntica dosis equimolar.
M6todo" #%r% de)o"tr%r Bioe:ui;%$enci% in ;itro 1di"o$ucin3
#os estudios de disolucin de tabletas, cpsulas y comprimidos se realizan in vitro mediante
procedimientos estandarizados. #a forma farmacutica se coloca en un disolvente cuyo p),
osmolaridad, temperatura y agitacin son similares al medio en el cual deber disolverse como por
ejemplo el medio estomacal o intestinal. ' lo largo del tiempo se cuantifica la concentracin del
principio activo disuelto en el medio y se construyen las curvas de disolucin como las que se
presentan en la siguiente figura.
8
For)u$%cin 1T3
+
,+
-+
.+
/+
'++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
For)u$%cin 1R3
+
,+
-+
.+
/+
'++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
=
Fi&ur% -. Dos ejemplos de ensayos de bioequivalencia in vitro mediante ensayos de disolucin de
formas farmacuticas slidas. En ', la formulacin 0est *0+ muestra una disolucin incompleta
respecto de la formulacin 5eferencia *5+, por lo tanto no son bioequivalentes. En ,, las
diferencias entre los perfiles de disolucin de las formulaciones 0 y 5 son m"nimas y se hallan
comprendidas dentro de l"mites estrechos preestablecidos, por lo se consideran bioequivalentes.
Mue"tr%" !io$&ic%" %$tern%ti;%"
!ara frmacos que son eliminados sin biotransformar por v"a renal, la cantidad absorbida puede
cuantificarse midiendo las cantidades acumulativas en orina durante un per"odo que garantice la
total eliminacin del frmaco. 0ambin puede realizarse la cuantificacin de la molcula original y
los metabolitos cuando el principio activo ha sido radiomarcado. Esta tipo de muestra biolgica
cuenta con la desventaja de no ser til para estimar la velocidad de absorcin.
P%r()etro" %r)%cocin6tico" und%)ent%$e"
2i tuviramos que resumir el objetivo de un estudio de bioequivalencia dir"amos que debemos
demostrar que los perfiles de concentracin plasmticas son superponibles entre si con un m"nimo
de diferencias.
Esto se realiza comparando parmetros farmacocinticos que sean indicadores de la cantidad de
medicamento absorbido y de la velocidad de absorcin. #as agencias reguladoras de
medicamentos mas importantes como la 6D' y E3E' sugieren que los parmetros
farmacocinticos fundamentales para demostrar bioequivalencia farmacolgica son el ',$, $ma&
y 0ma&.
El valor del ',$ es un indicador de la cantidad de medicamento absorbido porque su valor es
proporcional a la cantidad de principio activo que ingres al organismo.
#a velocidad del proceso de absorcin se estima por dos parmetros. El ms fidedigno el 0ma&,
e&istiendo una relacin inversa entre su valor y la velocidad del proceso de absorcin, mientras que
la $ma& es un parmetro h"brido que es indicador tanto de la velocidad como de la cantidad
absorbida.
Otro" #%r()etro" co)#$e)ent%rio"
<tros parmetros farmacocinticos que se sugieren reportar pero que no son indispensables para
determinar bioequivalencia son la constante de eliminacin aparente estimada durante la fase
terminal *+, el tiempo de semivida de eliminacin *t8-Del+ y el tiempo medio de residencia *035+.
9
+
'++
,++
7++
-++
0++
.++
=++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
For)u$%cin R
For)u$%cin T
+
'++
,++
7++
-++
0++
.++
=++
+ 0+ '++ '0+ ,++
Tie)#o 12or%"3
u
&
4
)
$
For)u$%cin R
For)u$%cin T
M(r&ene" de interc%)!i%!i$id%d de )edic%)ento" &en6rico"
El hecho que dos formulaciones contengan el mismo principio activo y se hallen en
concentraciones idnticas, no asegura la misma eficacia y seguridad de los mismos, por lo tanto no
est garantizada la intercambiabilidad de estos.
#a e&plicacin de este fenmeno, radica en que respecto del principio activo, este puede diferir en
su grado de pureza y en su estructura qu"mica *caso de los ismeros+. 5especto de los
e&cipientes, estos pueden diferir tanto en el tipo, pureza y cantidad. 'simismo ciertos e&cipientes
pueden provocar efectos colaterales o t&icos en el paciente.
!or ltimo, la calidad de los procedimientos farmacotcnicos pueden afectar la liberacin del
principio activo desde la matriz inerte del frmaco, dando lugar a tanto a una rpida o una lenta e
incompleta liberacin. Este hecho que podr"a, segn el agente teraputico considerado, afectar
tanto la seguridad del paciente como el &ito de la teraputica.
=o obstante, tal como ya fuera e&plicado en el cap"tulo de farmacocintica, se asume que e&iste
una estrecha relacin entre el comportamiento farmacocintico y la eficacia teraputica de un
frmaco. !or lo tanto, se acepta que si dos preparados presentan una biodisponibilidad muy similar
*cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general y velocidad de ingreso a la misma+, se
supone que sus efectos teraputicos sern similares.
Debemos considerar que el comportamiento farmacocintico de dos formulaciones nunca ser
idntico, por lo tanto la similitud entre los mismos se demuestra concediendo cierto margen de
variabilidad entre estos.
El grado de variabilidad aceptada depende del tipo de frmaco que se considere, as" en general, se
acepta que los valores de ',$ entre las formulaciones genricas e innovadoras pueden deferir
hasta en un E D9F, mientras que para los parmetros estimadores de la velocidad de ingreso a la
circulacin general *$ma& y 0ma&+, este margen puede e&tenderse a E >9F segn criterio de la
agencia reguladora correspondiente.
De todas maneras, este criterio de intercambiabilidad no puede e&tenderse a frmacos que
presentan estrecho mrgen teraputico o los considerados frmacos de alto riesgo tales como
antiepilpticos, amitriptilina y digitlicos, en cuyo caso no se aconseja la intercambiabilidad de
sus preparados farmacuticos.
De)o"tr%cin e"t%d>"tic% de $% !ioe:ui;%$enci%
:na vez que se han estimado los parmetros farmacocinticos fundamentales para demostrar
bioquivalencia *',$, $ma& y 0ma&+, debe demostrarse que los valores estimados para la
formulacin genrica o test *0+ y la formulacin innovadora o referencia *5+ son estad"sticamente
similares y por lo tanto bioequivalentes.
En el caso del ',$, se considera que el intervalo de confianza al A9F de la diferencia de
promedios de las formulaciones test y referencia *($A9F G0HG5+ deben estar comprendidos entre el
?9 y el 8D9 F del valor del promedio de la formulacin de referencia *E D9F G5+.
En el caso de $ma& y 0ma&, y dependiendo del criterio de la agencia reguladora, el ($A9F G0HG5
puede estar comprendido entre el I9 y el 8>9F de la formulacin de referencia *E >9F G5+.
P$%nteo de 2i#te"i" #%r% $o" e"tudio" de !ioe:ui;%$enci%
Desde un punto de vista regulatorio, al demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones, la
prioridad es la seguridad del paciente. !or lo tanto, el procedimiento estad"stico parte de un
supuesto bsico diametralmente opuesto al empleado en los procedimientos convencionales.
#os procedimientos estad"sticos empleados corrientemente son de tipo conservador, es decir, que
parten del supuesto bsico o hipteis nula *)9+ de que los grupos a comparar pertenecen a la
10
misma poblacin, es decir que no son diferentes. !or lo tanto, el procedimiento estad"stico busca
hallar la evidencia e&perimental suficiente para rechazar esta hiptesis nula y as" poder aceptar la
hiptesis alternativa *)8+ de que los grupos son distintos.
En contraposisin a esto y en vista de preservar la seguridad del paciente, los procedimientos
estad"sticos para demostrar bioequivalencia parten del supuesto bsico o )9 de que las
formulaciones 0 y 5 son diferentes. !or lo tanto el procedimiento estad"stico consiste en hallar
evidencia e&perimental suficiente para demostrar que las formulaciones 0 y 5 son similares *)8+ en
tal grado que el riesgo para el paciente sea menor al @F.
El planteo de las hiptesis en un estudio de bioequivalencia en el siguiente%
,ioinequivalente )9% G0 J G5 K L8, y-o G0 J G5 M L D
,ioequivalente )8% L 8 N G0 J G5 O L D
Donde )9 y )8 son las hiptesis nula y alternativa para demostrar bioequivalencia y L 8 H L D, son los
l"mites inferior *H D9F G5+ y superior *P D9F G5+ dentro de los cuales debe estar compredido el
intervalo de confianza de la diferencia de promedios de la formulaciones test y referencia *($A9F
G0HG5+.
!ara demostrar bioequivalencia en ',$ y $ma& se emplean test estad"sticos paramtricos. #a
E3E' propone el test de t bilateral o de 2huirmann, mientras que la 6D' propone el empleo del
test del intervalo de confianza al A9F. 'mbos procedimientos dan resultados idnticos, de manera
que se pueden utilizar indistintamente.
En el caso de la demostracin de bioequivalencia de 0ma&, las agencias en general son menos
estrictas en e&igirlo, a menos que el frmaco se libere rpidamente del e&cipiente o e&ista el riesgo
de alcanzar un pico de concentracin plasmtica t&ico.
=o obstante debido a que el valor de esta variable est fuertemente sesgado por la frecuencia de
muestreo plasmtico, se aconseja emplear procedimientos estad"sticos no paramtricos como el
test de Qilco&on y la respectiva aplicacin de los intervalos de confianza correspondientes.
Di"e8o e9#eri)ent%$ #%r% de)o"tr%r !ioe:ui;%$enci%
El estudio de bioequivalencia t"pico es un ensayo llamado de dise;o cruzado *6igura. ?+ donde los
individuos reciben ambos tratamientos *6ormulacin 0 y 5+ de manera secuencial con un tiempo de
espera o de lavado entre ambos per"odos y el orden de asignacin de los tratamientos se realiza
mediante aleatorizacin de las secuencias.
Fi&ur% .. 2e presenta un esquema de dise;o cruzado para estudios de bioequivalencia. En este
tipo de dise;o el mismo grupo de individuos recibe las dos formulaciones *0 y 5+ separadas por un
intervalo de tiempo denominado per"odo.
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A
Secuenci%
B
Per>odo
' ,
R
T R
T





Ti#o" de !ioe:ui;%$enci%
'ctualmente se pueden considerar tres tipos o modalidades de demostrar bioequivalencia, las
cuales no son e&cluyentes entre si, sino mas bien complementarias, estas son las bioequivalencias
promedio, poblacional e individual.
- Bioe:ui;%$enci% #ro)edio
El estudio de bioequivalencia al que nos hemos referido hasta ahora recibe el nombre
de bioequivalencia promedio, ya que como su nombre lo indica se basa en la
comparacin del valor promedio de los parmetros farmacocinticos considerando la
varianza de los mismos.
2in embargo, este tipo de estudios solo establece diferencias entre las medias
estudiadas y no permite conocer otros aspectos de variacin como la intraindividual de
cada una de las formulaciones o la variabilidad de la interaccin sujetoHformulacin.
Ello ha llevado a la 6D' a definir y sugerir nuevas estrategias que permitan delimitar
estos aspectos y garantizar el objetivo final de los estudios de bioequivalencia.
- Bioe:ui;%$enci% #o!$%cion%$
2e trata de aplicar mtodos estad"sticos distintos a los estudios cruzados clsicos que
permitan calcular la variabilidad intra e inter sujeto de las formulaciones 0 y 5 por
separado. En otras palabras se trata de demostrar que variabilidad de la poblacin no
afecta la bioequivalencia demostrada en el ensayo
- Bioe:ui;%$enci% indi;idu%$
2e trata de dise;os e&perimentales en donde los individuos reciben el mismo
tratamiento *0 o 5+ mas de una vez para estimar la variabilidad intraHsujeto de las
formulaciones 0 y 5.
Estas apro&imaciones pretenden resolver el problema de la intercambiabilidad entre las
preparaciones farmacuticas evaluando de manera mas objetiva el cambio de especialidades
farmacuticas en un mismo sujeto.
Nue;%" conce#to" de !ioe:ui;%$enci%? e9#o"icin %$ (r)%co
En los ltimos a;os se ha observado que los parmetros farmacocinticos clsicos como ',$,
0ma& y $ma& presentan serias limitaciones para demostrar bioequivalencia. En ciertas situaciones
se llega a demostrar bioequivalencia con los parmetros antedichos sin que los perfiles de
concentracin plasmtica lleguen a ser superponibles en un grado importante. 0ambin e&iste
dificultad cuando se pretende demostrar bioequivalencia en frmacos que presentan picos de
concentracin mltiples o formulaciones cuya velocidad de disolucin da lugar a perfiles de
concentracin plasmtica fluctuantes.
2urge entonces el concepto de garantizar que el tiempo durante el cual el individuo est e&puesto
a la accin de la formulacin 0 sea el mismo que el tiempo al que estuvo e&puesto con la
formulacin 5, de manera independiente de los valores de ',$, $ma& y 0ma&.
#as metodolog"as que han sido propuestas por varios investigadores consisten en procedimientos
matemticos y estad"sticos que permiten comparar los perfiles de concentracin plasmtica en
forma directa y demostrar que estos coinciden o sea se superponen con un error m"nimo aceptable
Conc$u"in
#os estudios de bioequivalencia son estudios de biodisponibilidad relativa cuyo dise;o
e&perimental y evaluacin estad"stica estn rigurosamente normatizados para garantizar la
intercambiabilidad de las formulaciones innovadoras por los productos genricos con un m"nimo
riesgo para el paciente.
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#os procedimientos para llevar a cabo este tipo de estudios tienen como finalidad obtener un
resultado que coincida con la condicin real *bioequivalente o no bioequivalente+ de los
medicamentos genricos respecto de los innovadores.
El error de asignar bioequivalencia a una formulacin que no es bioequivalente *riesgo del
paciente+ es menor al @F, mientras que el riesgo de rechazar una formulacin por no
bioequivalencia cuando en realidad si lo es *riesgo del laboratorio o el fabricante+ es del D9F.
En ambas situaciones se ha buscado proteger al individuo ya que cuando el resultado es la
demostracin de la no bioequivalencia el consumidor sale beneficiado por la no utilizacin del
producto farmacutico y en el caso de haberse demostrado bioequivalencia el riesgo del individuo
el m"nimo.
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