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Extrato
lquido
X X X X* X* X*
X
*
X
Extrato
mole
X X X
Extrato
seco
X X X X X X
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leo
essencial
X X X X
leo fixo X X X X X X
Outros testes podem ser adicionados, ou possvel substituir os descritos acima de acordo com monografia
farmacopeica especfica; * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.
2.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO DE ACORDO
COM A FORMA FARMACUTICA
Para comprovar a qualidade de produtos formulados, necessrio que sejam apresentados os
resultados de todos os testes de controle de qualidade exigidos em farmacopeia oficial, de acordo
com a forma farmacutica solicitada, de um lote de fitoterpico, incluindo os testes
microbiolgicos.
Caso no seja possvel tecnicamente realizar um teste especfico descrito na monografia
farmacopeica, ou caso se verifique que no h a necessidade de realizao de determinados testes,
seja pela especificidade do produto ou de seus constituintes, deve-se justificar tecnicamente, sendo
essa justificativa avaliada pela COFID.
Na quadro 12 apresentada lista no exaustiva de testes exigidos para algumas formas
farmacuticas. O ensaio de eficcia do conservante no geralmente includo nas especificaes de
rotina, mas testado durante o desenvolvimento do produto, quando existe a presena de
conservantes.
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Quadro 12 Lista no exaustiva de testes, provas ou ensaios exigidos para as algumas formas farmacuticas, no momento do registro ou
notificao de fitoterpicos.
Comprimido Cpsula Granulado
Lquida (tintura,
xarope, etc)
Semisslida
Adesivos
transdrmicos
Supositrios e
dispositivos
intra-vaginais
Barra de sabo
medicamentosa
Descrio
A
X X X X X X X X
Granulometria X
Desintegrao X X X
Dissoluo X* X* X*
Dureza X
Determinao de gua X X X
Friabilidade X X
Fluidez X
pH X X X X
Viscosidade X*
Densidade relativa X*
Densidade e volume aparente X
Contedo de sacarose X*
Temperatura de
amolecimento
X
Uniformidade de doses
unitrias
B
X X X X X X X X
Peso mdio X X X X X X
Fora adesiva X
Fora de trao X
Separao de fase X*
Teor X X X X X X X X
A
Deve-se incluir testes tais como cor, odor, forma, tamanho e textura (exame visual); * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.
B
Para Uniformidade de doses unitrias, observar a aplicao do mtodo de Uniformidade de Contedo (UC) ou de Variao de peso (VP) de acordo com a forma farmacutica,
dose e proporo do derivado vegetal ou IFAV na FB 5, pginas 73-75.
A dissoluo em formas slidas apenas necessria quando constar em monografia da espcie vegetal em farmacopeia reconhecida pela Anvisa.
59
2.7 ANLISE QUANTITATIVA
A RDC n 26/2014 determina que seja avaliado o contedo dos marcadores tanto nas
matrias-primas quanto no produto acabado. Esse teste s no precisa ser realizado para chs
medicinais a serem notificados conforme o FFFB quando os mesmos tiverem prazo de validade
de at um ano.
As informaes contidas no item a seguir, Marcadores, foram elaboradas a partir do Guia
do rgo regulador da Comunidade Europeia (EMA, 2008).
2.7.1 Marcadores
O marcador a substncia ou classe de substncias (ex: alcaloides, flavonoides, cidos
graxos, etc.), utilizada como referncia no controle da qualidade da matria-prima vegetal e dos
fitoterpicos, preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico.
O marcador pode ser classificado quanto a sua relao com o efeito teraputico como:
- marcador ativo: quando o constituinte ou grupo(s) de constituintes tem relao com o
efeito teraputico;
- marcador analtico: quando ainda no foi demonstrada a relao do constituinte ou
grupo(s) de constituintes com a atividade teraputica do fitocomplexo.
A seleo de marcador entre ativo e analtico sempre deve ser justificada tecnicamente
Anvisa, quer seja por testes desenvolvidos pela empresa ou coletados em documentao tcnico-
cientfica. Caso no seja possvel justificar a seleo entre marcador analtico e ativo, o
solicitante de registro deve seguir as especificaes estabelecidas para marcadores ativos, mais
restritivas.
A variao permitida de teor de marcador no produto acabado no pode ser maior que
15%, quando se tem o marcador ativo, ou 20%, quando se tem o marcador analtico (Quadro 13).
Para atingir a especificao das faixas de variaes para cada tipo de marcador, a empresa pode
utilizar misturas de lotes de matrias-primas e/ou fazer adio de excipientes.
Exemplo 1. Ao receber um lote do IFAV com o teor de marcador prximo ao mnimo da
faixa aprovada, o fabricante do fitoterpico pode preparar um lote do medicamento utilizando
uma parte desse lote de derivado e outra parte de um lote cujo teor de marcadores esteja mais
prximo do mximo da faixa de concentrao aprovada para o derivado vegetal no dossi. A
quantidade pesada e o n de lote de cada derivado vegetal devem constar da ordem de produo
do lote do fitoterpico.
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Exemplo 2. Ao receber um lote do IFAV com o teor de marcador prximo do mximo da
faixa de concentrao aprovada para o derivado vegetal no dossi, o fabricante do fitoterpico
pode acrescentar uma quantidade reduzida do placebo do medicamento para diluir o teor de
marcadores do derivado vegetal at o valor mdio da faixa de concentrao aprovada para o
derivado vegetal no dossi. A descrio do procedimento deve constar da ordem de produo do
lote do fitoterpico.
Caso no seja possvel atingir a especificao disposta acima para o contedo do(s)
marcador(es), o fabricante de fitoterpico deve apresentar argumentos tcnicos que justifiquem a
necessidade de ampliao desse intervalo, sendo essa justificativa avaliada pela COFID.
Para a escolha dos marcadores, os seguintes princpios devem ser levados em
considerao, na medida do possvel:
- a escolha dos marcadores deve ser justificada;
- marcadores devem ser adequados para a finalidade pretendida (ex. identificao, quantificao,
controle analtico, estabilidade);
- marcadores devem conectar etapas do processo produtivo e do controle de qualidade;
- marcadores so utilizados para fins quantitativos e qualitativos. Os marcadores propostos
fornecem uma importante ferramenta para correlacionar as drogas ou derivados vegetais no
produto acabado, independentemente do fato desse marcador ter atividade teraputica ou no. No
entanto, somente a presena dos marcadores dentro dos limites estabelecidos no assegura por si
s a uniformidade lote a lote, sendo necessrio apresentar outros testes, como o perfil
cromatogrfico;
- o seu teor deve manter-se dentro de uma faixa estvel tanto na matria-prima como no produto
final.
Quando um marcador analtico for utilizado, este deve ser selecionado levando-se em conta os
seguintes princpios:
a) prioritariamente o marcador selecionado deve permitir um ensaio especfico para a matria-
prima vegetal;
b) o marcador selecionado deve permitir calcular a quantidade do IFAV no produto acabado.
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Quadro 13 Classificao dos marcadores e sua variao permitida no produto acabado.
Tipo de
marcador
Correlao com o
efeito teraputico
Exemplos -
marcador (extratos)
Variao permitida
do marcador
Ativo Sim
Senosdeos (Senna alexandrina);
Silimarina (Silybum marianum);
Kavalactonas (Piper methysticum);
Escina (Aesculus hippocastanum);
Hipericinas (Hypericum perforatum);
Flavonoides (Crataegus oxyacantha, Ginkgo
biloba)
15%
Analtico No
cidos valernicos (Valeriana officinalis);
Echinacosdeos (Echinacea purpurea);
Derivados do cido cafeoilqunico (Cynara
scolymus)
20%
Fonte: WAGNER; BLADT, 2009, adaptado.
MF e PTF em associao devem, sempre que possvel, possuir marcadores especficos para
cada espcie vegetal, devendo-se fazer o controle qualitativo e quantitativo no produto final.
Quando no for possvel fazer a quantificao de determinado marcador no produto final,
conforme 2 do art. 16 da RDC n
o
26/2014, ento poder(o) ser apresentado(s) o(s) perfis
cromatogrficos que contemplem a presena de ao menos um marcador especfico para cada
espcie na associao, complementado pela determinao quantitativa do maior nmero possvel
de marcadores especficos para cada espcie.
Quando no possvel fazer a identificao de um marcador por espcie no produto final,
de acordo com o 3 do art. 16 da RDC n
o
26/2014, os fabricantes devem apresentar justificativa
apropriada e documentao que comprove que avaliar o produto por meio dos mtodos analticos
aplicados usualmente para a identificao no possvel. Os resultados obtidos devem ser
fornecidos. Alm disso, devem-se identificar os IFAV durante o controle em processo. Para isso,
devem ser apresentados os testes de identificao qumica dos IFAV realizados na ltima etapa
de fabricao do produto acabado, quando a identificao ainda possvel, assim como anexar as
especificaes do produto acabado. No sendo possvel a identificao de cada IFAV durante o
controle em processo, o fabricante deve identific-los imediatamente antes de sua entrada no
processo de produo do produto acabado. Os estudos de desenvolvimento do processo de
fabricao (p. ex. perfis analticos durante a adio gradual das drogas/derivados vegetais) e
outros estudos so fundamentais e devero reforar a abordagem proposta para assegurar a
qualidade e a composio do produto. Os dados dos lotes com os resultados do perfil
cromatogrfico correspondente de todos os IFAV utilizados na elaborao do produto acabado
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devem ser apresentados. A escolha para essa forma de anlise das associaes deve ser apoiada
pelo controle do registro dos lotes e pela validao do controle em processo. As provas
documentais devem ser enviadas Anvisa no momento do registro e notificao do fitoterpico.
A Comunidade Europeia possui um guia com detalhamento sobre essa possibilidade, onde
podem ser obtidas mais informaes: Guideline on quality combination Herbal medicinal
products/Traditional herbal medicinal products (EMA, 2008).
2.8 CONTROLE BIOLGICO
A RDC n 14/2010 incorporou, pela primeira vez, a alternativa de substituir a anlise
quantitativa dos marcadores pelo controle biolgico da atividade teraputica, conforme o
interesse das empresas que registram MF (Brasil, 2010a). Controle biolgico um mtodo
alternativo anlise quantitativa dos marcadores do IFAV e produto acabado, baseado na
avaliao da atividade biolgica proposta para o fitocomplexo.
Para produtos que j possuam seu controle estabelecido por meio de marcadores, essa
opo no necessria e pode no ser vantajosa financeiramente para quem a realiza, mas parece
apropriada para associaes de vrias espcies vegetais que apresentem propriedades medicinais
passveis de serem comprovadas lote a lote, como por exemplo, a atividade antimicrobiana e
anti-inflamatria, para as quais j existem testes in vitro de atividade biolgica desenvolvidos.
Considerando que os marcadores podem ser do tipo analtico, o controle biolgico de um
fitoterpico pode se mostrar mais apropriado do que a anlise quantitativa desses marcadores que
no apresentam relao com a atividade teraputica, tornando-se uma medida mais adequada
para demonstrar, lote a lote, que o fitoterpico apresenta a atividade teraputica proposta
(Carvalho, 2011).
No existe ainda mtodo de controle de qualidade biolgico em farmacopeia reconhecida
pela Anvisa, assim, todos os testes desenvolvidos precisam ser validados.
Poucas empresas tentaram essa alternativa at o momento em suas solicitaes de
registro, mas esperado que seja vista como uma oportunidade no s de simplificar o controle
da qualidade de fitoterpicos, mas tambm de torn-lo mais real, pois, em vez de verificar que
uma ou mais substncias (que podem no estar relacionadas com a atividade teraputica), entre
diversas outras ativas e inativas, esto presentes e em que concentrao se encontram, o efeito
esperado do medicamento observado de forma mais direta (Carvalho, 2011).
Orientaes sobre ensaios biolgicos podem ser obtidas no volume I da Farmacopeia
Chinesa 9 Ed. (2010) - Guidelines for Bioactive Assays of Traditional Chinese Medicine. A
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anlise bioestatstica deve ser utilizada como ferramenta do controle e um delineamento
especfico do teste deve ser implementado.
2.9 VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS
A RDC n 26/2014 orienta que os mtodos analticos no farmacopeicos empregados para
anlise qualitativa e quantitativa do IFAV e do produto acabado devem ser validados segundo
parmetros preconizados pela RE n 899/2003.
A etapa de validao de metodologia analtica de grande importncia para a garantia da
qualidade analtica, fornecendo informaes confiveis e interpretveis. A validao exigida
para o registro/notificao e tambm requisito fundamental para a comprovao de produo
conforme as BPFC. A validao tem como objetivo demonstrar que o mtodo apropriado para
a finalidade pretendida, quer seja uma determinao qualitativa, semiquantitativa e/ou
quantitativa de frmacos e outras substncias em produtos farmacuticos (Brasil, 2003; Perfeito,
2012).
Uma validao aplica-se s tcnicas analticas utilizadas no controle de qualidade do
IFAV e do produto acabado, a exemplo da CG, CLAE, titulometria ou espectrofotometria UV-
VIS.
Na validao, deve-se utilizar substncias de referncia oficializadas pela FB, por outros
cdigos autorizados pela legislao vigente ou, na sua ausncia, substncias qumicas
caracterizadas. Para este ltimo caso, devem ser apresentados os laudos completos, incluindo
resultados de anlises por ressonncia magntica nuclear, espectrometria de massas,
infravermelho, ponto de fuso e CLAE.
A COFID orienta que no sejam utilizadas substncias qumicas caracterizadas como
padro obtidas do mesmo grupo econmico do fornecedor do IFAV. Para casos especficos, onde
no existe material (IFAV e padro) de fabricantes de diferentes grupos econmicos, a utilizao
de padro e IFAV de empresas do mesmo grupo poder ser aceita.
Mtodos farmacopeicos x no farmacopeicos
Os equipamentos, instrumentos e as vidrarias utilizados na validao do
sistema de medio devem ser qualificados e/ou certificados, estar devidamente
calibrados e o analista deve ser qualificado (Pinto et al., 2010).
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Qualquer mtodo analtico no descrito em farmacopeias e formulrios oficiais
reconhecidos pela Anvisa dever ser validado segundo todos os parmetros preconizados pela
RE n 899/2003. Cpia de toda documentao tcnico-cientfica utilizada deve ser enviada a
Anvisa para embasar o mtodo analtico aplicado. Para mtodos analticos descritos em
farmacopeias ou formulrios oficiais reconhecidos pela Anvisa, deve-se realizar uma validao
parcial (verificao) com o objetivo de conferir se o mtodo aplicvel s condies do
laboratrio. Para tanto, deve-se avaliar, pelo menos, seletividade, exatido e preciso, ou
apresentar justificativa tcnica que comprove que a realizao de um ou todos esses testes no
seja necessria. Essa justificativa ser avaliada pela Anvisa.
Revalidaes
As metodologias analticas devem ser revalidadas em caso de mudanas significativas na
obteno ou composio da matria-prima, mudanas na composio do produto acabado ou
mudanas no procedimento analtico. Dependendo do grau de alterao realizada, apenas uma
validao parcial (incluindo seletividade, exatido e preciso) ser suficiente. A empresa deve
apresentar argumentos tcnicos que justifiquem essa medida.
Seletividade
a capacidade que o mtodo possui de medir exatamente uma substncia em presena de
outros componentes, tais como impurezas, produtos de degradao e componentes da matriz. Os
seguintes testes se aplicam na avaliao da seletividade, e a escolha de um ou mais deles deve
ser justificada na avaliao desse parmetro:
a) Anlise qualitativa (teste de identificao): demonstrar a capacidade de seleo do
mtodo entre substncias com estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isso deve
ser confirmado pela obteno de resultados positivos (em relao ao padro de referncia
conhecido) em amostras contendo o analito, comparativamente com resultados negativos
obtidos com amostras que no contm o analito, mas que contenham substncias
estruturalmente semelhantes.
b) Comparao do perfil cromatogrfico de amostra e padro: este um teste aplicado para
anlises cromatogrficas que permitam comparao entre o padro e a amostra.
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c) Anlise do placebo: caso disponvel, deve-se analisar os excipientes do produto ou
matria-prima para garantir que no haja interferncia nas condies da anlise (mesmo
tempo de reteno para cromatografia ou absorbncia no mesmo comprimento de onda de
leitura, no caso de anlises em espectrofotmetro UV-Vis).
d) Anlise de placebo adicionado de padro: para confirmao do item anterior, recomenda-
se a adio de padro ao placebo para confirmao dos dados.
e) Comparao entre perfis espectrais (amostra e padro): no caso de cromatografia lquida
com deteco por arranjo de fotodiodos, deve-se comparar o perfil espectral observado nos
padres de referncia com os picos correspondentes a esses analitos presentes na amostra.
Essa comparao pode ser feita por sobreposio dos perfis ou pela avaliao da semelhana,
via biblioteca espectral. Vale ressaltar que esse teste considera a comparao apenas em um
ponto nico. Para complementar essa avaliao, deve-se analisar a pureza dos picos no padro
e nas amostras. Quanto maior a similaridade dos perfis espectrais, maior a confiana na
identidade dos picos analisados.
f) Anlise de pureza de pico: em mtodos cromatogrficos, deve-se tomar as precaues
necessrias para garantir a pureza dos picos cromatogrficos. A utilizao de testes de pureza
de pico (por exemplo, com auxlio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de
massas) interessante para demonstrar que o pico cromatogrfico atribudo a um s
componente. Quanto mais prximo de 1.000 for o valor encontrado, maior singularidade
apresenta o analito que o gerou.
g) Adio de padro amostra e avaliao da resposta: deve-se preparar uma Curva de
Calibrao do Analito puro em Solvente (CCAS) com, no mnimo, cinco nveis de
concentrao. Deve-se analisar, no mnimo, seis replicatas sem adio de padro e seis
replicatas com, no mnimo, trs nveis de fortificao com o padro, utilizando a CCAS para
fornecer o resultado. Pode-se concluir que a matriz no interfere no teste para cada nvel de
fortificao, avaliando-se o teste F (Fischer-Snedecor) e a distribuio t de Student para
avaliar os desvios e a mdia entre as amostras no adicionadas de padro e as amostras
fortificadas. Deve-se considerar os valores crticos com 95% de confiana (Brasil, 2011c).
66
h) Comparao de curvas de padro e amostra adicionada de padro: para esse teste,
compara-se a curva da Substncia Qumica de Referncia (SQR) com a curva obtida com a
amostra adicionada de quantidades crescentes de padro. O paralelismo entre as retas indica
ausncia de efeito da matriz na quantificao dos analitos. Esse paralelismo pode ser
confirmado numericamente mediante comparao dos coeficientes angulares das duas retas.
i) Anlise de impurezas da amostra e/ou amostras submetidas a condies de estresse:
quando a identidade das impurezas para fitoterpicos no conhecida, ou mesmo quando no
h disponibilidade de substncias de referncia para tal, recomenda-se submeter as amostras a
condies de estresse (por ex. luz, calor, umidade, hidrlise cida/bsica, oxidao) e avaliar a
permanncia da pureza cromatogrfica do pico ou mesmo comparao do perfil espectral para
mtodos espectrofotomtricos. Algumas amostras podem sofrer degradao gerando
compostos que no foram observados inicialmente e podem coeluir com a substncia de
interesse. O objetivo tentar formar esse tipo de compostos e verificar se o mtodo capaz de
detect-los.
Linearidade
a capacidade de uma metodologia analtica demonstrar que os resultados obtidos so
diretamente proporcionais concentrao do analito na amostra, dentro de um intervalo
especificado.
Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela anlise de, no mnimo, cinco
concentraes diferentes de SQR, na faixa de 80-120% da concentrao terica do teste. O
intervalo do teste deve abranger os limites estabelecidos pela amostra ou pelo processo em
questo e deve estar prximo a eles. Caso o limite superior e inferior sejam muito distantes, mais
pontos equidistantes devem ser includos.
Se houver relao linear aparente aps exame visual do grfico, os resultados dos testes
devero ser tratados por mtodos estatsticos apropriados para determinao do coeficiente de
correlao, interseco com o eixo Y, coeficiente angular, desvio padro relativo e demonstrao
de que os resduos da regresso linear esto aleatoriamente distribudos. O critrio mnimo
aceitvel do coeficiente de correlao, quando a curva de calibrao for elaborada com padro (r)
A escolha da apresentao dos testes acima descritos depender da tcnica utilizada,
finalidade do mtodo e tipo de amostra, devendo ser justificada a escolha.
67
deve ser 0,99. Podem ser feitas, adicionalmente, curvas de calibrao com a amostra, nesse
caso, o r dever ser 0,98. No caso de curvas de calibrao realizadas com o padro, poder ser
aceito r 0,98, desde que tecnicamente justificado.
Intervalo de aplicao
O intervalo de aplicao a faixa entre os limites de quantificao superior e inferior de
um mtodo analtico. Representa a faixa avaliada que demonstrou resultados precisos, lineares e
exatos. Essa faixa de aplicao deve abranger a especificao da matria-prima ou produto,
levando em considerao o objetivo proposto para o mtodo.
Preciso
A preciso a avaliao da proximidade dos resultados obtidos em uma srie de medidas
de uma amostragem mltipla de uma mesma amostra. Esta considerada em trs nveis:
- Repetibilidade (preciso intra-corrida): concordncia entre os resultados dentro de um curto
perodo de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentao. A repetibilidade do mtodo
verificada por, no mnimo, nove determinaes, contemplando o intervalo linear do mtodo, ou
seja, trs concentraes, baixa, mdia e alta, com trs rplicas cada ou mnimo de seis
determinaes a 100% da concentrao do teste;
- Preciso intermediria (preciso inter-corridas): concordncia entre os resultados do mesmo
laboratrio, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos
diferentes. Para a determinao da preciso intermediria, recomenda-se um mnimo de dois dias
diferentes com analistas diferentes.
- Reprodutibilidade (preciso inter-laboratorial): concordncia entre os resultados obtidos em
laboratrios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados padronizao de
metodologia analtica, por exemplo, para incluso de mtodo em farmacopeias. Esses dados no
precisam ser apresentados para a concesso de registro/renovao ou peties ps-registro.
A preciso de um mtodo analtico pode ser expressa como o desvio padro ou desvio
padro relativo (coeficiente de variao) de uma srie de medidas. A preciso pode ser expressa
como desvio padro relativo (DPR) ou coeficiente de variao (CV%), segundo a frmula:
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O valor mximo aceitvel deve ser definido de acordo com o mtodo empregado, a
concentrao do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do mtodo. Os resultados de
desvio padro relativo no deve ser superior a 15%.
Para a avaliao da preciso intermediria e, principalmente da reprodutibilidade, recomenda-
se ainda a realizao do teste F (para comparao de varincias) e teste t de Student para
comparao entre as mdias obtidas. Para tanto, deve-se comparar aos valores crticos com 95%
de confiana.
Exatido
A exatido de um mtodo pode ser definida como a concordncia entre o resultado de um
ensaio e o valor de referncia aceito como convencionalmente verdadeiro.
Como o ativo do MF uma matriz complexa e no existe o placebo (extrato sem
marcador), esse teste deve ser avaliado pela adio de padro de referncia de concentrao
conhecida a uma amostra da matria-prima ou produto. Deve-se utilizar uma amostra a 50% e a
ela devem ser adicionadas quantidades suficientes de padro para obter as concentraes tericas
baixa, mdia (100%) e alta, segundo intervalo estabelecido no teste de linearidade. Esse intervalo
deve ser selecionado a fim de abranger todo o intervalo de aplicao do mtodo. Outras
concentraes de padro no preparo podem ser aceitas desde que tecnicamente justificado.
A avaliao da exatido tambm pode ser realizada pela comparao dos resultados
obtidos com aqueles resultantes de um segundo mtodo bem caracterizado, cuja exatido tenha
sido estabelecida.
A exatido do mtodo deve ser determinada aps o estabelecimento da linearidade, do
intervalo linear e da seletividade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mnimo, nove
determinaes contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, trs concentraes,
baixa, mdia e alta, com trs rplicas cada. A exatido expressa pela relao entre a
concentrao mdia determinada experimentalmente e a concentrao terica correspondente:
69
Robustez
O teste de robustez a medida da capacidade do mtodo em resistir a pequenas e
deliberadas variaes nos parmetros analticos. Para tanto, devem ser identificadas as etapas
crticas do procedimento em questo e analisados quais fatores devem ser avaliados de acordo
com o mtodo utilizado. A RE 899/2003 traz uma srie de fatores que devem ser avaliados
dependendo do teste a ser aplicado. A empresa que solicita o registro deve apresentar uma
justificativa para a escolha dos parmetros utilizados na robustez, justificando a no realizao
dos outros apontados.
A causa mais frequente de indeferimento das renovaes de registro de medicamentos
fitoterpicos a ocorrncia de problemas com a validao de mtodos analticos, mais
relacionadas ao produto acabado do que s matrias-primas. O nmero de indeferimentos
relacionados a todos os parmetros de validao expressivo, no entanto, a linearidade, seguida
da seletividade e da exatido, so os parmetros mais recorrentes. Ocorrem ainda muitos
problemas com o emprego do padro de referncia para controle de qualidade do IFAV e do
produto acabado, principalmente pela ausncia de laudo do fornecedor, ou laudo sem a
caracterizao completa da substncia (Perfeito, 2012). Esses erros devem ser evitados, sendo
necessrio que os responsveis por esses testes se especializem no assunto de modo a apresentar
melhores resultados Anvisa.
3 SEGURANA E EFICCIA DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS
A segurana e a eficcia (SE) dos MF devem ser comprovadas por meio de ensaios no
clnicos e clnicos, que podem ter sido realizados com o produto que se pretende registrar ou
podem estar disponveis em documentao tcnico-cientfica previamente publicada. Em ambos
os casos, o solicitante do registro deve submeter todas as evidncias encontradas, completas e
confiveis, Anvisa. Quando se tratar do registro simplificado, o fabricante do medicamento no
necessita comprovar a SE do fitoterpico, pois o rgo regulador j o fez previamente e publicou
sua deciso nas listas de fitoterpicos de registro simplificado.
Os ensaios no clnicos e clnicos devem ser realizados conforme determinado na
legislao sanitria. Caso j tenham sido previamente realizados e estejam disponveis na
documentao tcnico-cientfica para a droga ou derivado que se pretende registrar e indicao
70
teraputica proposta, no necessrio repeti-los. Nesse caso, deve-se apresentar cpia dessas
publicaes.
Os ensaios clnicos previamente publicados em documentao tcnico-cientfica devem
apresentar resultados positivos, estatisticamente significativos, para a indicao teraputica
proposta e devem ter sido realizados com drogas vegetais ou derivados semelhantes ao que se
pretende registrar. As cpias das documentaes tcnico-cientficas devem vir acompanhadas do
sumrio que consta neste Guia (anexo D), preenchido pelo solicitante do registro com os dados
obtidos das referncias apresentadas, na ordem disposta na petio de registro. O respectivo
sumrio tem a finalidade de propiciar uma melhor organizao da documentao apresentada no
relatrio de segurana e eficcia a fim de agilizar a anlise tcnica.
3.1 ENSAIOS NO CLNICOS E CLNICOS
No momento da solicitao de registro, caso o solicitante consiga reunir todos os dados
no clnicos e clnicos de segurana e eficcia da indicao teraputica pretendida para a droga
ou derivado especfico que pretende registrar, pode apresent-los COFID para anlise da
qualidade e representatividade dos ensaios, no precisando repetir testes previamente realizados
e disponveis em documentao tcnico-cientfica, caso eles sejam considerados vlidos. Quando
os testes para a droga ou derivado especfico que se pretende registrar no estiverem disponveis,
a empresa dever realiz-los conforme determina a legislao sanitria.
Para a realizao dos estudos no clnicos, estudos biomdicos que no envolvem sujeitos
humanos, deve-se seguir, no que for aplicvel a medicamentos fitoterpicos, o disposto no Guia
para a conduo de estudos no clnicos de toxicologia e segurana farmacolgica necessrios ao
desenvolvimento de medicamentos (Brasil, 2013e). Porm, caso a empresa solicitante consiga
comprovar a segurana do produto por outros estudos cientficos e tecnicamente mais viveis, os
dados apresentados podero ser avaliados pela Anvisa. Vale ressaltar que o uso dos mtodos
alternativos in vitro em substituio a estudos in vivo, desde que validados e aceitos
internacionalmente, recomendado.
Segundo o documento das Amricas sobre Boas Prticas Clnicas (BPC), disponvel em:
<http://anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/boaspraticas_americas.pdf>, ensaio clnico
qualquer pesquisa conduzida em sujeitos humanos com o objetivo de descobrir ou confirmar os
efeitos clnicos e/ou farmacolgicos e/ou qualquer outro efeito farmacodinmico dos produtos
sob investigao e/ou identificar qualquer reao adversa aos produtos sob investigao e/ou
estudar a absoro, distribuio, metabolismo e excreo dos produtos sob investigao para
71
verificar sua segurana e/ou eficcia. Boa Prtica Clnica se refere a um padro para o
planejamento, a conduo, a realizao, o monitoramento, a auditoria, o registro, a anlise e o
relato de ensaios clnicos que fornece a garantia de que os dados e os resultados relatados tm
credibilidade e preciso, e que os direitos, a integridade e o sigilo dos sujeitos de pesquisa esto
protegidos.
Para a realizao de ensaios clnicos com os MF deve-se seguir a norma vigente para
realizao de pesquisa clnica publicada pela Anvisa, a RDC n 39/2008 (Brasil, 2008b), o Guia
de Instrues operacionais: Informaes necessrias para a conduo de ensaios clnicos com
fitoterpicos, publicado pela OMS/MS em 2008, e as determinaes do Conselho Nacional de
Sade (CNS), estabelecidas por meio da Resoluo n 466/2012 e da Resoluo n 251/1997.
Segundo essas normas, necessrio obter a autorizao do comit de tica em pesquisa local
antes do incio da pesquisa, em cada uma das fases: I, II e III, de modo a proteger a populao
submetida ao estudo; e obter a anuncia da Anvisa da proposta de protocolo de estudo clnico
por meio da emisso do Comunicado Especial (CE). Somente aps todas as aprovaes ticas e
sanitrias, o estudo pode ser iniciado.
A RDC n 39/2008 se aplica a todas as pesquisas clnicas com medicamentos, nas fases I,
II e III, que podero subsidiar, junto ANVISA, o registro de medicamentos ou qualquer
alterao ps-registro, considerando as normas sanitrias vigentes e para os quais se exige a
anlise da ANVISA e subsequente emisso de Comunicado Especial (CE) (Brasil, 2008b).
Estudos clnicos realizados no Brasil somente sero aceitos para o registro de MF se tiverem o
CE.
A avaliao do protocolo de pesquisa clnica feita na Anvisa pela Coordenao de
Pesquisas, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos (COPEN) e os resultados dos estudos
desenvolvidos so avaliados pela COFID.
Para solicitar registro de medicamentos fitoterpicos em associao necessrio que
sejam apresentados estudos do produto em associao, no sendo aceitos dados das espcies em
separado. Caso os dados completos de segurana e eficcia da associao, no clnicos e clnicos,
j existam publicados em documentao tcnico-cientfica, podem ser apresentados a Anvisa
para avaliao. Caso no existam, a empresa deve realizar estudos com a associao seguindo a
legislao sanitria detalhada neste Guia.
A RDC n 26/2014 contm uma lista de especificaes a serem cumpridas caso o MF seja
obtido de uma das plantas mencionadas pelo Anexo II da norma. Essas especificaes precisam
ser seguidas quando da solicitao do registro ou notificao.
72
3.2 REGISTRO SIMPLIFICADO
O registro simplificado de MF pode ser feito por duas opes: por meio da "Lista de
medicamentos fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de fitoterpicos de
uso bem estabelecido da Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de
segurana e eficcia por meio de estudos clnicos.
Qualquer interessado, desde que munido de todas as informaes tcnico-cientficas que
baseiem seu pedido, pode enviar sugestes de incluso ou alterao Lista de medicamentos
fitoterpicos de registro simplificado brasileira para avaliao da Anvisa, tanto no momento da
consulta pblica, como posteriormente, devendo, nesse segundo caso, aguardar a insero de seu
pedido em republicaes posteriores da norma de registro simplificado.
A "Lista de medicamentos fitoterpicos de registro simplificado" brasileira no especifica
o solvente utilizado na obteno do derivado vegetal a ser empregado na produo do
medicamento fitoterpico, como, por exemplo, extrato hidroetanlico, no campo derivado
vegetal. Enquanto a lista no especificar tal informao, cabe ao solicitante do registro avaliar a
documentao tcnico-cientfica disponvel, a fim de estabelecer o derivado especfico a ser
empregado na fabricao do fitoterpico.
Quando a empresa optar por utilizar a Lista de medicamentos fitoterpicos de registro
simplificado brasileira, ela poder desenvolver diferentes formas farmacuticas, desde que
obedea padronizao dessa lista para cada uma das espcies vegetais. Quando a lista de
registro simplificado nacional cita dose diria, a via de administrao do medicamento deve ser a
oral; quando cita concentrao da forma farmacutica, o uso dever ser tpico.
As monografias de fitoterpicos de uso bem estabelecido da Comunidade Europeia so
elaboradas pelo Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) da European Medicines Agency
(EMA) disponveis no link:
Quando existir monografia da Comunidade Europeia para um IFAV com
mesma indicao teraputica descrita na Lista de medicamentos fitoterpicos
de registro simplificado brasileira, o solicitante dever seguir esta ltima.
73
(<http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fdocument_library%2Flanding%2Fd
ocument_library_search.jsp&mid=&searchkwByEnter=false&isNewQuery=true&keyword=Ente
r+keywords&referenceNum=&docType=Herbal+-
+Community+herbal+monograph&inYear=All&committeeSelect=All&keywordSearch=Submit
>) e renem informaes sobre a composio qualitativa e quantitativa, forma farmacutica,
indicaes teraputicas, posologia e mtodo de administrao, contraindicaes, cuidados
especiais e precaues de uso, interaes com outros produtos medicinais e outras formas de
interao, efeitos indesejveis e propriedades farmacolgicas (farmacodinmicas,
farmacocinticas e dados de segurana no clnica). As empresas solicitantes do registro que
optarem pelo registro simplificado do MF por meio dessas monografias devem estar atentas s
constantes atualizaes que o HMPC realiza, devendo atualizar seus registros integralmente
conforme as novas especificaes ali definidas, no momento da primeira renovao do registro
aps ocorrida a alterao na monografia.
At o momento, as espcies vegetais que possuem monografias denominadas de uso
bem estabelecido pelo EMA so as descritas no Quadro 14.
Quadro 14 Lista de monografias vegetais de uso bem estabelecido do EMA.
Espcie vegetal ltima
publicao
Aesculus hippocastanum (semente) 2009
Aloe barbadensis e outras espcies de Aloe, principalmente A. ferox e seus hbridos
(folhas)
2006
Cassia senna e C. angustifolia (folha) 2006
Cassia senna e C. angustifolia (fruto) 2006
Cimicifuga racemosa (rizoma) 2011
Echinacea purpurea (parte area fresca) 2008
Hedera helix (folha) 2011
Hypericum perforatum (parte area) 2009
Linum usitatissimum (semente) 2006
Mentha x piperita (leo essencial da folha) 2007
Plantago afra (= P. psyllium) ou P. indica (P. arenaria) (semente) 2013
Plantago ovata (tegumento da semente) 2013
Rhamnus frangula (casca) 2006
Rhamnus purshianus (casca) 2007
Rheum palmatum ou R. officinale, seus hbridos ou a mistura (parte subterrnea) 2007
Salix spp. (incluindo S. purpurea, S. daphnoides, S. fragilis) (casca) 2009
Valeriana officinalis (raiz) e Humus lupulus (flor) 2011
Valeriana officinalis (raiz) 2006
Vitex agnus-castus (fruto) 2011
Vitis vinifera (folha) 2011
Zingiber officinale (rizoma) 2012
*Busca realizada em dezembro de 2013.
74
Ao considerar como de registro simplificado as monografias estabelecidas pelo EMA, a
Anvisa reconhece a padronizao que j foi estabelecida internacionalmente para essas espcies
de uso mundial, podendo dedicar-se a discutir as espcies vegetais nacionais e de uso regional.
Se um produto for registrado pela opo de registro simplificado com base na Lista de
medicamentos fitoterpicos de registro simplificado brasileira ou nas monografias de uso bem
estabelecido do EMA, e a espcie vegetal tida como ativo deixar de constar na lista de registro
simplificado brasileira ou tiver sua monografia do EMA revogada, o detentor do registro ter trs
meses, a partir da revogao, para apresentar dados adicionais de segurana e eficcia, conforme
determina a legislao sanitria, e manter o registro. Esse o mesmo prazo estabelecido pelo
EMA e no pode ser ampliado, considerando-se que uma monografia revogada quando
ocorreram problemas com a espcie vegetal monografada.
Os fitoterpicos que atualmente esto registrados e que tiveram sua segurana e eficcia
comprovadas por meio do registro simplificado, no momento da renovao, devero se ajustar ao
previsto na RDC n
o
26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se
como registro simplificado de MF, o produto permanecer como MF. Caso o IFAV passou a ter
registro simplificado de PTF, o produto dever enquadrar-se como PTF, fazendo-se as
adequaes necessrias. No entanto, nada impede que a empresa queira apresentar dados
adicionais de documentao tcnico-cientfica para que seu produto deixe de ser enquadrado
como de registro simplificado.
4 SEGURANA E EFETIVIDADE DE PRODUTOS TRADICIONAIS FITOTERPICOS
4.1 COMPROVAO DO TEMPO DE USO PARA SER ENQUADRADO COMO
PRODUTO TRADICIONAL FITOTERPICO
As empresas que pretendam registrar PTF devem realizar uma ampla busca na literatura
para revisar a totalidade de evidncias de apoio s alegaes do produto, incluindo dados
favorveis a ele ou no. Devem ser avaliadas e evidenciadas no processo informaes sobre o
tempo de uso medicinal do IFAV, parte da planta utilizada, indicaes de uso, concentrao da
preparao, posologia, possveis reaes adversas, efeitos adversos e interaes. Os dados
apresentados devem corroborar os solicitados para o produto a ser registrado, como tambm as
alegaes feitas no folheto informativo e embalagem.
Sugere-se que, alm da literatura recomendada por essa norma, seja feita busca das
informaes supracitadas nas bases de dados mais importantes, tais como PUBMED, Napralert,
75
Science Direct, banco de teses da CAPES, Scifinder, Micromedex, Scopus, Biological abstracts,
Medscape e Toxnet e que os dados obtidos sejam disponibilizados, juntamente com a estratgia
de busca, nos processos de registro e ps-registro.
O art. 23 da RDC n 26/2014 prev os critrios a serem seguidos para que um produto
possa ser registrado como tradicional: I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a
vigilncia de um mdico para fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao; II -
alegao que no envolva via de administrao injetvel e oftlmica; III - alegao que no se
refira a parmetros clnicos e aes amplas; IV - coerncia das informaes de uso propostas
com as relatadas em documentao tcnico-cientfica; V - ausncia de IFAV de risco txico
conhecido ou grupos ou substncias qumicas txicas em concentrao superior aos limites
comprovadamente seguros; e VII - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo
igual ou superior a 30 (trinta) anos para as alegaes de uso propostas.
A seguir so apresentadas informaes sobre os itens supracitados, incluindo exemplos
de termos/frases que podem ou no ser utilizadas nos PTF. As informaes abaixo foram
baseadas no Guia de segurana e eficcia elaborado pelo rgo regulador do Canad (Canad,
2006; 2012), no Guia do rgo regulador da Austrlia (TGA, 2011c), nos documentos do EMA
(EMA, 2006b; 2006c), no Consolidado de normas da COFID (Brasil, 2013d) e na experincia
acumulada pelo corpo tcnico da Anvisa.
I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a vigilncia de um mdico para fins de
diagnstico, de prescrio ou de monitorizao:
Os PTF devem ser concebidos para serem utilizados sem a vigilncia de um mdico para
fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao. importante avaliar se o consumidor
pode facilmente reconhecer os sintomas. tambm necessrio determinar se o atraso na busca
por um profissional de sade poderia levar a algum risco para o paciente.
Alguns PTF podem ser indicados em casos em que seja necessrio o prvio diagnstico
mdico, como a Hiperplasia Prosttica Benigna, desde que esse diagnstico tenha sido feito
previamente.
Exemplos de termos/frases que podem ser utilizados nos PTF:
76
O emprego de frases ou termos farmacolgicos utilizados na medicina moderna deve ser
evitado para alegaes de uso tradicional.
Alegaes de uso que envolvam doenas, distrbios, condies ou aes consideradas
graves no so aceitveis para esse tipo de produto.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados nos PTF:
II alegao que no envolva via de administrao injetvel e oftlmica:
- Alivia os sintomas associados ao resfriado comum
- Ajuda a aliviar a coriza nasal
- Ajuda a aliviar a m digesto, clicas intestinais e flatulncia
- Auxilia na melhora dos quadros leves de ansiedade e insnia
- Ajuda a prevenir o mau hlito
- Irregularidades menstruais, desordem do fluxo menstrual e dismenorreia.
- Doenas cardacas coronrias, falncia congestiva do corao.
- Doenas do olho e do ouvido susceptveis de conduzir a grave deficincia, cegueira ou surdez, por
exemplo, glaucoma e catarata.
- Doenas de quadro inflamatrio agudo, febre reumtica e artrite debilitante.
- Diabetes, obesidade e alcoolismo.
- Distrbios da tireoide.
- Ao abortiva, doenas sexualmente transmissveis, doenas neoplsicas e problemas relacionados
fertilidade.
- Insnia persistente, estado de ansiedade agudo e depresso grave.
- Alcoolismo, tratamento de intoxicao, mordidas e picadas de animais venenosos.
- Sndromes respiratrias de infeco aguda e asma.
- Hepatite, convulso, hrnia, apendicite, septicemia, gangrena e hansenase.
- Nuseas e vmitos de grvidas.
-Doenas ou distrbios mentais, como, por exemplo, condies psicticas agudas e demncia.
77
PTF s podem ter uso interno (oral) ou externo, entendendo-se o termo uso externo
como aquele na via bucal, dermatolgica, nasal, retal e vaginal, no podendo ser formulados para
uso por via injetvel ou oftlmica.
Quadro 15 Lista no exaustiva de vias de administrao permitidas e proibidas para produto
tradicional fitoterpico.
Vias permitidas Vias proibidas
Bucal
Capilar
Dermatolgica
Inalatria
Nasal
Oral
Otolgica
Retal
Transdrmica
Epidural
Intra-arterial
Intra-articular
Intra-drmica
Intra-muscular
Intra-tecal
Intra-uterina
Intra-venosa
Irrigao
Oftlmica
Sub-cutnea
Uretral
* Casos no previstos sero avaliados individualmente
III - alegao que no se refira a parmetros clnicos e aes amplas:
Afirmaes relacionadas aos parmetros clnicos que no podem ser diagnosticados sem
a avaliao de um mdico ou por meio de exames laboratoriais no podem ser utilizadas.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados em PTF:
Alegaes de uso gerais, amplas ou vagas, e que podem ser consideradas como
enganosas, no podem ser utilizadas para PTF.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados:
...frmula nica de ervas que tem afinidade especfica para o aparelho respiratrio.
...til para vrias condies cardiovasculares e circulao perifrica.
...usado como um adjuvante da cura de desordens urinrias.
...usado para promoo da sade.
...til para dar fora geral.
...til para todos os estados de inflamao crnica.
...utilizado como um adjuvante para hiperlipidemia e para intolerncia glicose.
... mantm um nvel de presso arterial saudvel.
...tem ao antioxidante.
...mantm saudveis os nveis de glicose sangunea.
...imuno-modulador.
...auxilia o sistema endcrino.
78
IV - coerncia das informaes de uso propostas com as relatadas na documentao tcnico-
cientfica:
As informaes de uso propostas para o PTF devem ser aquelas constantes nas
documentaes tcnico-cientficas dispostas no Anexo III da RDC n 26/2014. Alguns
esclarecimentos so dados abaixo:
a) informaes sobre espcie vegetal e parte da planta utilizada:
As informaes apresentadas devem ser referentes espcie e parte da planta para a
qual se solicitou o registro. Alguns exemplos de informaes que no so comparveis ou
suficientes para a comprovao do tempo de uso:
- a utilizao de espcies vegetais diferentes, por exemplo, a documentao tcnico-
cientfica se refere espcie Panax ginseng e a empresa pretende registrar Panax notoginseng;
- a documentao tcnico-cientfica refere o uso da folha de Echinacea angustifolia e a
empresa solicita o registro de PTF obtido da raiz dessa mesma espcie.
b) informaes sobre droga ou derivado vegetal utilizado:
As informaes apresentadas devem embasar a utilizao da droga ou derivado que se
pretende registrar. Alguns exemplos de informaes que no so comparveis ou suficientes para
a comprovao do tempo de uso:
- as matrias-primas so categoricamente diferentes (a documentao tcnico-cientfica
relata o emprego do leo essencial da parte area, enquanto a empresa est solicitando o registro
da tintura da parte area);
- a evidncia fornecida para a combinao das matrias-primas vegetais X, Y e Z, mas
as matrias-primas vegetais listadas na solicitao de registro do produto so W, S e Z.
c) informaes sobre alegao(es) de uso e via de administrao:
79
As informaes tcnico-cientficas apresentadas devem embasar a alegao de uso e a via
de administrao propostas. Alguns exemplos de informaes que no so comparveis ou
suficientes para a comprovao do tempo de uso:
- a evidncia fornecida para o IFAV baseada no uso oral, enquanto a empresa est
solicitando o registro de produto a ser usado topicamente;
- a evidncia fornecida para o IFAV do uso como expectorante, enquanto a empresa
est solicitando o registro de produto com a alegao de uso para febre.
d) modo de preparo:
Exemplos de informaes que constam na solicitao do registro e que no so
suficientes ou no so comparveis com as evidncias relatadas na documentao tcnico-
cientfica:
- mtodos de preparao que no so similares (ex. decoco X no-decocto; extrao
supercrtica X extrao etanlica);
- mtodo de preparao descrito no pedido de registro do produto no est claro.
e) concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado:
Se o PTF for composto de droga vegetal, a concentrao a ser utilizada deve ser
semelhante descrita na literatura tcnico-cientfica. J se o PTF for composto por um derivado
vegetal, sua concentrao e a relao droga:derivado devem estar embasadas em documentao
tcnico-cientfica. Exemplos de informaes que no so suficientes ou no so comparveis
com as evidncias relatadas na documentao tcnico-cientfica:
Extrato padronizado X material vegetal no padronizado.
f) posologia:
As informaes submetidas precisam estar adequadas documentao tcnico-cientfica
enviada (p. ex. baseado em preparaes com dosagens comparveis).
Exemplos de informaes que no so suficientes ou no so comparveis com as
evidncias relatadas na documentao tcnico-cientfica:
- a evidncia no especifica uma dose para o IFAV ou no foi solicitada combinao
racional;
- no caso de associaes, os IFAV esto em doses sub-teraputicas ou no foi apresentada
justificativa racional para o produto.
80
Segundo o art. 26 da RDC n 26/2014, a posologia a ser solicitada para o PTF deve ser
baseada em extensa reviso, devendo ser selecionada a informao mais frequente dentre os
documentos tcnico-cientficos dispostos no Anexo III da norma. Isso proposto por no ocorrer
uma uniformizao das doses no uso popular. Diferentes grupos de pessoas utilizam diferentes
concentraes e posologias, sendo necessria uma boa reviso de literatura para se padronizar
essa informao. Muitas vezes as informaes so dadas em gramas de plantas, ou em
punhados, sendo necessrio realizar clculos de equivalncia para estabelecer a dose e a
posologia ideal. Para fins de padronizao devem ser adotadas as medidas de referncia
apresentadas no quadro 16.
Quadro 16 Medidas de referncias adotadas para fins de padronizao
Medida de referncia Equivalente a
Colher das de sopa 15 mL / 3 g
Colher das de sobremesa 10 mL / 2 g
Colher das de ch 5 mL / 1 g
Colher das de caf 2 mL / 0,5 g
Xcara das de ch ou copo 150 mL
Xcara das de caf 50 mL
Clice 30 mL
V - ausncia de IFAV de risco txico conhecido ou grupos ou substncias qumicas txicas em
concentrao superior aos limites comprovadamente seguros:
Para cumprimento desse item, podem ser apresentados dados de documentao tcnico-
cientfica a respeito da prospeco fitoqumica ou do estudo toxicolgico, mostrando que a droga
ou derivado que se pretende registrar no possui substncias qumicas reconhecidamente txicas,
como, no mnimo, alcaloides pirrolizidnicos, harmala, eritrnicos, glicosdeos cianognicos e
cardiotnicos, em concentrao que cause dano ao usurio.
A empresa dever declarar que no foram encontradas substncias reconhecidamente
txicas e/ou que possam causar danos dentro dos limites e condies de uso estabelecidos para o
produto na solicitao de registro, assumindo a responsabilidade por essa informao.
As intoxicaes provocadas por plantas devem-se, frequentemente, presena de grupos
de substncias, como por exemplo, alcaloides, glicosdeos cardioativos e cianognicos. Diversos
documentos tcnico-cientficos apresentam registro de espcies vegetais que podem causar
graves acidentes txicos em humanos. Com base nessas informaes, foi elaborado o Anexo I da
RDC n 26/2014, que rene plantas de risco txico conhecido ao usurio, e que, por esse motivo,
no podem fazer parte da formulao dos PTF. Essa no uma lista exaustiva, assim, o
solicitante de registro deve buscar informaes sobre a segurana da espcie que pretende
81
registrar. Quando explicitada uma parte especfica de uma espcie vegetal constante do Anexo I
da RDC n 26/2014, apenas a utilizao dessa parte da planta proibida em PTF. Nesse caso, as
outras partes da planta podem ser utilizadas na composio de um fitoterpico. Quando no est
citada nenhuma parte especfica da espcie vegetal descrita no Anexo, todas as partes da espcie
so proibidas para utilizao em PTF.
O anexo I foi restrito apenas aos PTF, pois, medida em que forem sendo feitos estudos
clnicos que demonstrem que os IFAV nas concentraes testadas no so txicos, eles podero
ser registrados como medicamentos fitoterpicos.
A RDC n 26/2014 tambm traz o anexo II que informa determinadas restries para
IFAV especficos que devem ser seguidas quando forem utilizados na elaborao tanto de MF
como PTF.
VI - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo igual ou superior a 30 anos para as
alegaes de uso propostas:
A segurana de um PTF pode ser comprovada de vrias maneiras, o histrico de uso
uma delas. A documentao deve comprovar que o IFAV tem uso medicinal contnuo por um
perodo mnimo de 30 anos. Para a comprovao de uso por 30 anos, podem ser apresentados
documentos que atestem a utilizao no Brasil e/ou em qualquer lugar do mundo.
A indicao de uso relatada na documentao tcnico-cientfica do IFAV precisa ser a
mesma solicitada no registro. Outras informaes, como dosagem, durao de uso, origem do
IFAV e modo de preparo empregado devem ser comparveis com as condies de uso propostas
no registro. Vale ressaltar que a base para a aceitao de um PTF reside no fato de ter sido
utilizado em seres humanos, com uma determinada alegao de uso durante um longo perodo de
tempo, e que no existam indicaes de ser nocivo em condies normais de uso.
Exemplos de documentos que podem ser utilizados para comprovar o perodo de uso:
o comprovao de uso contnuo do produto medicinal ou do IFAV no contexto de uma
determinada crena cultural. Essa comprovao pode ser feita, mesmo que a tradio de uso
tenha se mantido apenas de forma oral, desde que seja apresentado um relatrio de opinio
especializada (ver item 4.1.1);
o um determinado evento no tempo, mesmo que no haja uma data concreta (p.ex. usado na
poca de D. Pedro I para aliviar a tosse);
o o relato em farmacopeias ou outros compndios expedidos por autoridades sanitrias e/ou
governamentais ser aceito como prova de uso medicinal. Uma monografia farmacopeica
82
pode fornecer informaes relevantes sobre a concentrao/tipo de extrato. Normalmente
no existem informaes sobre indicaes teraputicas, posologia ou segurana nas
monografias farmacopeicas, por isso, tais informaes devem ser obtidas de outras fontes da
poca;
o no caso de documentos de agncias reguladoras, deve-se atentar para o ano em que o
produto foi aprovado para uso humano, a menos que a documentao indique o contrrio, o
ano de publicao da documentao ser aceito como prova de uso medicinal;
o documentos de agncias reguladoras internacionais, mostrando que o produto tenha sido
aprovado para a mesma finalidade de uso medicinal, podendo possuir diferentes
designaes, como medicamento fitoterpico (herbal medicinal product), remdio
fitoterpico (herbal remedy, remdio herbolario), remdio natural (natural remedy), produto
de cura (healing product), fitoterpico tradicional de uma lista nacional (traditional herbal
drug on a national list), dentre outros, valem para a comprovao de continuidade de uso
para o perodo que tenha sido comercializado. Deve-se atentar para o ano em que o produto
foi aprovado para uso humano, no sendo aceito o uso veterinrio;
o estudos de ps-comercializao, relatrios de farmacovigilncia nacionais ou de outros
pases, folhetos publicitrios ou de informaes sobre o produto, catlogos e estatsticas de
venda;
o as edies ou verses anteriores de uma mesma documentao tcnico-cientfica podem ser
utilizadas para a comprovao da continuidade de uso;
o referncias mencionadas no Anexo III da norma RDC n 26/2014.
O solicitante deve apresentar dados sobre restries de uso, contraindicaes e reaes
adversas encontradas em documentaes tcnico-cientficas. O maior nmero de evidncias
possveis deve ser fornecido para demonstrar que os benefcios so maiores que os riscos do
produto, quando usado de acordo com as recomendaes de uso, e assim garantir a segurana do
PTF. Em muitos casos, as preocupaes de segurana podem ser atenuadas por meio da
limitao da dose e/ou durao de uso, adicionando-se restries de uso, por exemplo, para
mulheres grvidas e lactantes. Para isso, a empresa solicitante do registro deve fazer uma ampla
reviso dos documentos tcnico-cientficos listados no Anexo III da RDC n 26/2014, alm de
outras disponveis, e incluir as possveis contraindicaes, reaes adversas, efeitos colaterais e
interaes relatadas na embalagem e no folheto informativo.
O tempo de uso dever ser comprovado para o IFAV na formulao, podendo haver
alteraes de excipientes, desde que se comprove que essas alteraes no promoveram
83
mudanas significativas no perfil cromatogrfico do produto. O ativo deve ter a mesma
indicao de uso, composio e mesma via de administrao do produto que pretende registrar.
Caso a empresa decida modificar a alegao de uso ou incluir outras alegaes a um
produto anteriormente registrado, dever comprovar essa informao por meio de documentao
tcnico-cientfica, conforme disposto nos art. 22 a 29 da RDC n 26/2014 e conforme a RDC n
o
39/2014 que Dispe sobre a realizao de peties ps-registro de medicamentos fitoterpicos e
produtos tradicionais fitoterpicos e d outras providncias.
Nos artigos 24 e 25 da RDC n 26/2014 abordado o nmero necessrio de documentos
tcnico-cientficos, listados no Anexo III da norma, a serem apresentados para a comprovao
das informaes de uso do PTF. Devem ser apresentadas, no mnimo, trs referncias diferentes,
no sendo permitido realizar a referncia cruzada, ou seja, uma referncia utilizada na
comprovao no pode ter como fonte primria outra referncia tambm usada nessa
comprovao. Alm disso, todas devem conter a nomenclatura botnica, a parte da planta
utilizada, a droga ou o derivado vegetal utilizado, a(s) alegao(es) de uso e a via de
administrao pretendida para o PTF.
Deve ser apresentada no mnimo uma referncia para comprovar as informaes relativas
a modo de preparo, concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado vegetal (quando se
tratar de derivado), podendo ser uma nica referncia que contenha todas essas informaes ou
diferentes referncias para cada uma delas, desde que sempre se tratando do mesmo produto que
se pretende registrar. A posologia a ser pleiteada para o PTF deve ser baseada em extensa reviso
dos documentos tcnico-cientficos dispostos no Anexo III da RDC n 26/2014, devendo ser
selecionada a informao mais frequente dentre as referncias encontradas.
Toda documentao tcnico-cientfica utilizada na comprovao do tempo de uso deve
ser apresentada na petio de registro acompanhada do sumrio que consta neste Guia (anexo D),
preenchido pelo solicitante do registro com os dados obtidos das referncias apresentadas, na
ordem disposta na petio de registro. O respectivo sumrio tem a finalidade de propiciar uma
melhor organizao da documentao apresentada no relatrio de segurana e efetividade.
As empresas podem solicitar a insero de novas referncias ao Anexo III da norma,
devendo, para isso, enviar Anvisa uma cpia da referncia que ser avaliada pela rea tcnica.
Quando os documentos tcnico-cientficas citados no Anexo III forem atualizados, a
edio mais atual ser a aceita.
Vale ressaltar que toda a documentao tcnico-cientfica utilizada
deve obrigatoriamente citar a nomenclatura botnica da espcie vegetal
e no apenas o seu nome popular.
84
A RDC n 26/2014 ainda contm uma lista de especificaes a serem cumpridas caso o
PTF seja obtido de uma das plantas mencionadas em seu Anexo II. Essas especificaes
precisam ser seguidas quando da solicitao do registro ou notificao.
A Anvisa solicita s empresas, populao e comunidade cientfica que informem
qualquer dado adicional sobre espcies que julgarem que devam ser inseridas no Anexo I ou II
da RDC n 26/2014.
4.1.1 Algumas formas de comprovar o longo histrico de uso
A) Relatrio de opinio especializada
No caso da tradio de uso ser mantida oralmente, pode ser apresentado, como parte da
documentao de comprovao de continuidade de uso, o relatrio de opinio especializada. O
relatrio deve ser elaborado por um comit de especialistas e seguir os critrios:
- o comit de especialistas deve ser formado por, no mnimo, trs pessoas;
- pelo menos uma delas deve ter formao na rea de etnofarmacologia ou no paradigma
de cura relatado para o PTF.
- pelo menos uma das trs deve ter qualificao cientfica, incluindo experincia nos
mtodos de busca e formao em levantamento etnobotnico; e
- todos os membros do comit devem informar no ter quaisquer conflitos de interesses.
O relatrio deve incluir dados que subsidiem as informaes de uso:
- espcie vegetal e parte da planta utilizada;
- derivado vegetal, quando se utilizar o derivado;
- concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado;
- alegao(es) de uso;
- via de administrao;
- modo de preparo;
- posologia;
- nmero de depsito da exsicata do material vegetal a partir do qual produzido o PTF
que se pretende solicitar registro em herbrio, na categoria de fiel depositrio;
85
- anlise racional/justificativa para o uso da opinio especializada (p. ex. necessidade de
complementar informaes no disponveis na documentao tcnico-cientfica);
- dados de qualificao profissional e de contato de cada membro do comit de
especialistas.
Caso no haja dados da associao em documentao tcnico-cientfica, o solicitante do
registro pode tentar a solicitao com dados das espcies em separado, desde que seja garantida a
segurana do consumidor, alegaes de uso apropriadas, racionalidade da associao e das doses
estabelecidas para cada espcie na associao. Para isso, necessrio seguir alguns requisitos:
- PTF em associao so plausveis se comprovados os requisitos de tempo de uso;
- a funo de cada IFAV da associao deve ser clara, levando-se em conta a alegao de
uso da associao, o perfil do ativo, sua dosagem e concentrao;
- deve-se avaliar a potencialidade das vantagens contra as possveis desvantagens para
determinar se o produto possui os requisitos referentes segurana e efetividade;
- a documentao a ser apresentada para o PTF em associao deve ser suficiente para
justificar a segurana e efetividade da associao e facilitar a seleo das doses de cada IFAV e a
proposta de intervalo de dose;
- o efeito aditivo ou sinrgico da alegao de uso da associao deve resultar em um nvel
de efetividade similar ao das espcies vegetais usadas isoladamente em dose superior s da
associao, com um perfil de segurana melhor ou com um nvel de efetividade superior ao dos
ativos separados com um perfil de segurana aceitvel;
- deve ser claramente informado se as espcies vegetais constantes da associao so
consideradas IFAV ou excipientes, por exemplo, para melhorar o sabor ou influenciar
propriedades fsicas do produto. No caso de utilizao de espcies vegetais como excipientes em
O Relatrio de opinio especializada nunca ser considerado como nica fonte de
comprovao de continuidade de uso seguro.
4.1.2 PTF em associao e justificativa da racionalidade
Produtos tradicionais fitoterpicos podem ser registrados em
associao. Para isso, devem ser apresentados dados do histrico de
uso da associao seguindo-se os requisitos j anteriormente
detalhados.
86
formulaes, alm de se apresentar justificativa tcnica para tal, necessrio comprovar que elas
se encontram em concentraes em que no lhes podem ser atribudas atividades teraputicas,
entendendo-se aqui que estejam em concentrao abaixo de 20% da referida como ativa;
- uma associao pode ser considerada racional caso melhore a adeso do paciente
terapia, por exemplo, pela simplificao da posologia;
- as associaes podem no ser consideradas racionais se a durao de ao dos IFAV
diferirem significativamente. Isso no necessariamente aplicado quando as associaes
mostram que so clinicamente vlidas apesar das diferenas, por exemplo, se uma espcie
vegetal utilizada para aumentar a absoro de outra ou quando as espcies exercem seus efeitos
sucessivamente;
- a incluso de uma espcie vegetal para conter reaes adversas de outra pode ser
justificada, mas somente se a reao adversa de ocorrncia comum espcie;
- espcies vegetais que possurem um intervalo crtico de sua concentrao ou uma janela
teraputica estreita so indesejadas para serem includas em associaes;
- deve-se explicar qual a contribuio de cada espcie vegetal isolada nas alegaes de
uso a serem solicitadas para o PTF, demonstrando-se que cada uma contribui para o efeito. O
PTF deve ser formulado de modo que a dose e concentrao de cada espcie vegetal sejam
apropriadas para o uso pretendido.
Quando houver questionamentos se um PTF em associao resulta em um produto com
mais riscos potenciais ou que apresente reaes adversas mais frequentemente que as espcies
vegetais usadas isoladamente, o solicitante do registro deve fornecer evidncias clnicas que isso
no ocorrer no uso teraputico. Tais evidncias podem incluir estudos epidemiolgicos ou
dados de ps-comercializao.
Sero solicitados dados de perfil farmacocintico se o solicitante do registro desejar
informar que a associao potencializa a ao dos constituintes. Em caso de problemas de
segurana, dados adicionais podem ser necessrios.
O art. 29 da RDC n 26/2014 trata dos casos de PTF em que no h dados de tempo de
uso da associao que se deseja registrar. Nesse caso, deve-se apresentar justificativa da
racionalidade das matrias-primas vegetais que compem o produto.
Por exemplo, um produto composto de ingredientes medicinais X, Y e Z, cujos
respectivos usos baseados nas evidncias submetidas so os seguintes:
X usado como um adjuvante no sono (nos casos de inquietao ou insnia);
Y usado como auxiliar no alvio do nervosismo (calmante/sedativo) e como um adjuvante no
sono (nos casos de inquietao ou insnia devido ao estresse);
87
Z usado como um sedativo para o alvio do nervosismo.
Baseado nas evidncias submetidas, seria aceitvel indicar que os ingredientes medicinais
X, Y e Z so todos usados pelas suas propriedades sedativas e a combinao passvel para as
recomendaes de uso: Usado para o alvio de sintomas de nervosismo leve a moderado.
A associao considerada racional se as evidncias submetidas definirem que cada um
dos respectivos ativos utilizado para aliviar o mesmo sintoma de uma condio especfica de
sade (p. ex. a febre associada a um resfriado) ou se auxiliam diferentes sintomas (p. ex. dor de
garganta x expectorante) da mesma condio de sade (p. ex. resfriado). Nesse caso, deve ser um
pr-requisito que esses sintomas ocorram regularmente e simultaneamente em intensidade clnica
e por um perodo de tempo relevante. No ser aceito considerar
cada sintoma individual como uma indicao para a associao, uma vez que tambm pode
ocorrer em outras doenas e, para o tratamento desse nico sintoma, as outras substncias podem
ser irrelevantes.
O quadro 17 traz uma lista de verificao para que a empresa solicitante do registro do
PTF em associao avalie se todos os documentos tcnico-cientficos reunidos na petio do
registro encontram-se em conformidade para cada uma das matrias-primas vegetais. No
necessria a submisso dessa lista Anvisa, pois o intuito dela auxiliar o solicitante do registro
na verificao das evidncias submetidas para a comprovao do tempo de uso do PTF.
Quadro 17 Lista de verificao das documentaes tcnico-cientficas submetidas para a
comprovao do tempo de uso do PTF em associao.
Critrios Matria-prima
vegetal
1* 2* 3* 4*
Evidncias suficientes tm sido apresentadas para comprovar o tempo de uso de CADA
matria-prima vegetal do produto.
88
CADA matria-prima vegetal do produto acabado comparvel s matrias-primas
vegetais identificadas nas evidncias.
A evidncia fornecida adequada para comprovar a segurana de CADA matria-prima
vegetal do produto acabado dentro de todas as populaes especiais indicadas.
A(s) informao(es) de uso obedecem aos critrios:
O produto foi concebido para ser utilizado sem a vigilncia de um mdico para
fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao
Uma via de administrao que seja de uso interno ou externo
Alegao que no se refira a parmetros clnicos e aes amplas
(a)
(b)
(c)
As evidncias incluem informao completa sobre a dose usada na documentao
tcnico-cientfica para CADA matria-prima vegetal do produto.
As evidncias submetidas para CADA matria-prima vegetal do produto pertencem
mesma via de administrao indicada no pedido de registro do produto.
Uma combinao racional fornecida e explica a incluso de cada matria-prima vegetal
do produto acabado.
As evidncias apresentadas so as mesmas que as solicitadas para o produto e as mesmas
relatadas no folheto informativo e embalagens.
* Deve ser inserida uma coluna para cada espcie a ser inserida na associao.
As orientaes sobre PTF em associao foram adaptadas do Guia de associaes da
Comunidade Europeia (EMA, 2006d) e do Guia de segurana e eficcia do Canad (Canad,
2012).
4.2 REGISTRO SIMPLIFICADO
O registro simplificado de PTF pode ser realizado por duas opes: por meio da "Lista de
produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de uso tradicional da
Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de segurana e eficcia por
meio da tradicionalidade de uso mnimo de 30 anos.
A "Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado" brasileira no
especifica o solvente utilizado na obteno do derivado vegetal a ser empregado na produo do
produto fitoterpico, como por exemplo, extrato hidroetanlico, no campo derivado vegetal.
Enquanto a lista no especificar tal informao, cabe ao solicitante do registro avaliar as
informaes tcnico-cientficas disponveis, a fim de estabelecer o derivado especfico a ser
empregado na fabricao do produto.
Quando a empresa optar por utilizar a Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de
registro simplificado brasileira, ela poder desenvolver diferentes formas farmacuticas, desde
que obedea padronizao dessa lista para cada uma das espcies vegetais. Quando a norma
89
cita dose diria, a via de administrao do PTF deve ser a oral; quando cita concentrao da
forma farmacutica, o uso dever ser tpico.
As monografias de fitoterpicos de uso tradicional da Comunidade Europeia so
elaboradas pelo Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) da EMA, disponveis no
link:
<http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fdocument_library%2Flanding%2Fd
ocument_library_search.jsp&mid=&searchkwByEnter=false&isNewQuery=true&keyword=Ente
r+keywords&referenceNum=&docType=Herbal+-
+Community+herbal+monograph&inYear=All&committeeSelect=All&keywordSearch=Submit
>, e renem informaes sobre a composio qualitativa e quantitativa, forma farmacutica,
indicaes teraputicas, posologia e mtodo de administrao, contraindicaes, cuidados
especiais e precaues de uso, interaes com outros produtos medicinais e outras formas de
interao e efeitos indesejveis. So cerca de 115 monografias com comprovao de uso
tradicional, conforme apresentado no quadro 18.
Quadro 18 (continua) Lista de monografias de fitoterpicos de uso tradicional do EMA.
Espcie vegetal ltima publicao
Achillea millefolium (flores) 2011
Achillea millefolium (parte area) 2011
Aesculus hippocastanum (crtex) 2012
Aesculus hippocastanum (semente) 2009
Agropyron repens (rizoma) 2012
Althaea officinalis (raiz) 2009
Arctium lappa (raiz) 2011
Arctostaphylos uva-ursi (folha) 2012
Arnica montana (flor) CP
Artemisia absinthium (parte area) 2009
Avena sativa (fruto) 2008
Avena sativa (parte area) 2008
Betula pendula e/ou B. pubescens, seus hbridos (folha) 2007
Calendula officinalis (flores) 2008
Camellia sinensis (folha no fermentada) CP
Capsella bursa-pastoris (parte area) 2011
Centaurium erythraea, C. majus e C. suffruticosum (parte area) 2009
Chamaemelum nobile (sin. Anthemis nobilis) (flor) 2012
Cichorium intybus (raiz) 2013
Cinnamomum verum (crtex) 2011
Cynara scolymus (folha) 2011
Cola nitida e suas variedades e C. acuminata (semente) 2012
Commiphora molmol (goma-resina) 2011
Cucurbita pepo (semente) 2013
Curcuma longa (rizoma) 2010
90
Curcuma xanthorrhiza (rizoma) CP
Echinacea angustifolia (raiz) 2012
Echinacea pallida (raiz) 2009
Echinacea purpurea (raiz) 2011
Echinacea purpurea (parte area fresca) 2008
Eleutherococcus senticosus (raiz) 2008
Equisetum arvense (parte area) 2008
Eucalyptus globulus (folha) 2013
Eucalyptus globulus, E. polybractea e E. smithii (leo essencial da folha) CP
Filipendula ulmaria (flor) 2011
Filipendula ulmaria (parte area) 2011
Foeniculum vulgare susp. vulgare var. vulgare (fruto) 2007
Foeniculum vulgare susp. vulgare var. vulgare (leo essencial do fruto) 2007
Foeniculum vulgare susp. vulgare var. dulce (fruto) 2007
Fraxinus excelsior ou F. agustifolia, ou seus hbridos ou suas misturas (folha) 2012
Fucus vesiculosus CP
Fumaria officinalis (parte area) 2011
Gentiana lutea (raiz) 2010
Glycyrrhiza glabra e/ou G. inflata e/ou G. uralensis (raiz) 2012
Grindelia robusta, G. squarrosa, G. humilis, G. camporum ou a mistura delas
(parte area)
2013
Hamamelis virginiana (cortex) 2011
Hamamelis virginiana (folha) 2010
Harpagophytum procumbens e/ou H. zeyheri (raiz) 2008
Hedera helix (folha) 2011
Hypericum perforatum (parte area) 2009
Humulus lupulus (flor) 2008
Ilex paraguariensis (folha) 2011
Juglans regia (folha) 2013
Juniperus communis (pseudofruto) 2011
Juniperus communis (leo essencial do pseudofruto) 2011
Lavandula angustifolia (flor) 2012
Lavandula angustifolia (leo essencial da flor) 2012
Leonurus cardiaca (parte area) 2010
Levisticum officinale (raiz) 2013
Linum usitatissimum (semente) 2006
Marrubium vulgare (parte area) 2013
Melaleuca alternifolia, M.linariifolia, M. dissitiflora e/ou outras espcies (leo
essencial dos ramos terminais)
CP
Melilotus officinalis (parte area) 2008
Melissa officinalis (folha) 2013
Mentha x piperita (leo essencial das folhas) 2007
Mentha x piperita (folhas) 2007
Oenothera biennis, O. lamarckiana (leo fixo das sementes) 2012
Olea europaea (folha) 2012
Ononis spinosa (raiz) CP
Origanum dictamnus (parte area) 2013
Orthosiphon stamineus (folha) 2011
Passiflora incarnata (parte area) 2007
Paullinia cupana var. sorbilis (semente) 2013
Panax ginseng (raiz) CP
Pelargonium sidoides e/ou P. reniforme (raiz) 2013
Peumus boldus (folha) 2009
91
Phaseolus vulgaris (fruto) CP
Pimpinella anisum (fruto) 2007
Pimpinella anisum (leo essencial do fruto) 2007
Plantago lanceolata (folha) 2012
Polypodium vulgare (rizoma) 2008
Potentilla erecta (rizoma) 2011
Primula veris e/ou P. elatior (raiz) 2013
Primula veris e/ou P. elatior (flor) 2013
Quercus robur, Q. petraea e Q. pubescens (crtex) 2011
Ribes nigrum (folha) 2010
Rosmarinus officinalis (folha) 2011
Rosmarinus officinalis (leo essencial da folha) 2011
Rhodiola rosea (rizoma e raiz) 2012
Rubus idaeus (folha) CP
Ruscus aculeatus (rizoma) 2008
Salix sp. (incluindo S. purpurea, S. daphnoides, S. fragilis) (crtex) 2009
Salvia officinalis (folha) 2010
Sambucus nigra (flor) 2008
Solidago virgaurea (parte area) 2008
Symphytum officinale (raiz) CP
Syzygium aromaticum (leo essencial da flor) 2011
Solanum dulcamara (stipities, Woody nightshade stem) 2013
Tanacetum parthenium (parte area) 2011
Taraxacum officinale (folha) 2011
Taraxacum officinale (parte area e raiz) 2011
Thymus vulgaris, T. zygis (leo essencial da parte area florida) 2010
Thymus vulgaris e/ou T. zygis (parte area) 2007
Thymus vulgaris e T. zygis (parte area), Primula veris e P.elatior (raiz) 2013
Tilia cordata, T. platyphyllos, T. x vulgaris ou suas misturas (flor) 2012
Trigonella foenumgraecum (semente) 2011
Urtica dioica, U. urens, seus hbridos ou suas misturas (raiz) 2012
Urtica dioica, U. urens ou suas misturas (folha) 2011
Urtica dioica; U. urens, seus hbridos ou suas misturas (parte area) 2008
Valeriana officinalis (raiz) e Humus lupulus (flor) 2011
Valeriana officinalis (raiz) 2006
Verbascum thapsus, V. densiflorum e V. phlomoides (flor) 2008
Viola tricolor e/ou Viola arvensis e V. vulgaris (parte area florida) 2011
Vitex agnus-castus (fruto) 2011
Vitis vinifera (folha) 2011
Zingiber officinale (rizoma) 2012
*Busca realizada em dezembro de 2013; CP em consulta pblica.
As empresas solicitantes do registro simplificado por meio dessas monografias devem
estar atentas s constantes atualizaes que o HMPC realiza e devem seguir integralmente as
especificaes ali definidas, devendo atualizar os dados do produto no momento da primeira
renovao feita aps a atualizao da monografia.
Se um produto for registrado por registro simplificado com base na lista de registro
simplificado brasileira ou nas monografias de uso tradicional do EMA e a espcie vegetal tida
como ativo deixar de constar na lista de registro simplificado brasileira ou a monografia do EMA
92
vier a ser revogada, o detentor do registro ter trs meses, a partir da revogao, para apresentar
dados adicionais de segurana e efetividade, conforme determina a legislao sanitria, e manter
o registro. Esse o mesmo prazo estabelecido pelo EMA e no pode ser ampliado, considerando-
se que uma monografia revogada quando ocorreram problemas com a espcie vegetal
monografada.
Os fitoterpicos que atualmente esto registrados e que tiveram sua segurana e eficcia
comprovadas por meio do registro simplificado, no momento da renovao devero se ajustar ao
previsto na RDC n 26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se
como registro simplificado de MF, o produto permanecer como MF, caso o IFAV passou a ser
registro simplificado de PTF, o produto dever enquadrar-se como PTF, fazendo-se as
adequaes necessrias. Nada impede que a empresa queira apresentar dados adicionais de
documentao tcnico-cientfica para que seu produto deixe de ser enquadrado como de registro
simplificado.
CONCLUSO
93
Este Guia rene informaes amplas sobre a regulao dos fitoterpicos no Brasil, sendo
um material de consulta imprescindvel para a populao, para os prescritores, para os
propagandistas, para os professores e alunos de cursos que tenham a disciplina de Fitoterapia,
para as empresas produtoras e seus responsveis tcnicos e, ainda, para os fiscais de vigilncia
sanitria. Assim, colabora para que os fitoterpicos tenham a qualidade necessria para que
sejam utilizados de forma segura e eficaz.
A fitoterapia um rico recurso teraputico, disponvel em todo o mundo, recomendado
pela Organizao Mundial de Sade e inserido no Sistema nico de Sade brasileiro por meio da
Poltica Nacional de Prticas Integrativas.
A Anvisa, ao estabelecer as novas normas para fitoterpicos e este Guia, cumpre grande
parte do seu compromisso com a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos,
ajudando a promover o acesso seguro da populao brasileira s plantas medicinais e aos
fitoterpicos, bem como o seu uso racional.
REFERNCIAS
94
ARRA, R.L.D.; VILLALBA Y.P.G.; AMARILLA A. Legislacin sobre plantas medicinales y
fitoterpicos en Paraguay: una tarea pendiente. Boletn Latinoamericano y del Caribe de Plantas
Medicinales y Aromticas, v. 8, n. 1, p. 12-16, jan. 2009.
BRASIL. Presidncia da Repblica. Casa Civil. Decreto n 4.074, de 4 de janeiro de 2002.
Regulamenta a Lei n
o
7.802, de 11 de julho de 1989, que dispe sobre a pesquisa, a
experimentao, a produo, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a
comercializao, a propaganda comercial, a utilizao, a importao, a exportao, o destino
final dos resduos e embalagens, o registro, a classificao, o controle, a inspeo e a fiscalizao
de agrotxicos, seus componentes e afins, e d outras providncias. Disponvel em:
<http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/decreto/2002/d4074.htm>. Acesso em: 1 maio 2013.
(2002a)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 305, de 14 de
novembro de 2002. Ficam proibidos, em todo o territrio nacional, enquanto persistirem as
condies que configurem risco sade, o ingresso e a comercializao de matria-prima e
produtos acabados, semi-elaborados ou a granel para uso em seres humanos, cujo material de
partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados s classes de
medicamentos, cosmticos e produtos para a sade, conforme discriminado. Disponvel em:
<ftp://ftp.cve.saude.sp.gov.br/doc_tec/hidrica/doc/2RDC_30502ANVISA.pdf>. Acesso em: 24
jun. 2013. (2002b)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 68, de 28 de
maro de 2003. Estabelece condies para importao, comercializao, exposio ao consumo
dos produtos includos na Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n 305, de 14 de novembro
de 2002. Disponvel em:
<http://www.unigranrio.br/residuos/residuos_novo2/RDC_n.x_68x_de_28_de_marxo_de_2003_
Estabelece_condixes_para_importaxox_comercializaxox_exposix.doc.>. Acesso em: 26 jul.
2013. (2003a)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n 899, de 29 de
maio de 2003. Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos. Disponvel em: <
http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/899_03re.htm>. Acesso em: 8 nov. 2012. (2003b)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n 91, de 16 de
maro de 2004. Guia para realizao de alteraes, incluses, notificaes e cancelamentos ps
registro de fitoterpicos. Disponvel em:
<http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/re_91.pdf>. Acesso em: 25 jun. 2013. (2004a)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 186, de 27 de
julho de 2004. Dispe sobre a notificao de drogas ou insumos farmacuticos com desvios de
qualidade comprovados pelas empresas fabricantes de medicamentos, importadoras,
fracionadoras, distribuidoras e farmcias. Disponvel em:
<http://www.suvisa.rn.gov.br/contentproducao/aplicacao/sesap_suvisa/arquivos/gerados/resol_rd
c186_2004.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012. (2004b)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 204, de 6 de
julho de 2005. Regulamenta o procedimento de peties submetidas anlise pelos setores
tcnicos da ANVISA e revoga a RDC n 349, de 3 de dezembro de 2003. Disponvel em:
95
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2005/res0204_06_07_2005.html. Acesso em: 29
out. 2012. (2005a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 249, de 13 de
setembro de 2005. Determina aos estabelecimentos fabricantes de produtos intermedirios e de
insumos farmacuticos ativos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento
Tcnico das Boas Prticas de Fabricao de Produtos Intermedirios e Insumos Farmacuticos
Ativos. Disponvel em: <http://www.cvs.saude.sp.gov.br/zip/U_RDC-ANVISA-
249_130905.pdf>. Acesso em: 14 abr. 2013. (2005b).
BRASIL. Ministrio da Agricultura, Pecuria e Desenvolvimento. Secretaria de
Desenvolvimento Agropecurio e Cooperativismo. Boas Prticas Agrcolas (BPA) de plantas
medicinais, aromticas e condimentares. Plantas Medicinais e Orientaes Gerais para o Cultivo.
Braslia: MAPA/SDC, out. 2006. 48 p. Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/cartilha_plantas_medicinais.pdf>. Acesso em: 8
nov. 2012. (2006c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC N 199, DE 26
DE OUTUBRO DE 2006. Institui a notificao simplificada de medicamentos mediante
peticionamento eletrnico. Disponvel em: <
http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2006/061106_RDC199.PDF>. Acesso em: 31 jan
2014. (2006d).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 67, de 8 de
outubro de 2007. Dispe sobre boas prticas de manipulao de preparaes magistrais e
oficinais para uso humano em farmcias. Disponvel em: <
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/segurancadopaciente/documentos/rdcs/RDC%20N%C2%BA%
2067-2007.pdf>. Acesso em: 29 abr. 2013.
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 87, de 21 de
novembro de 2008. Altera o regulamento tcnico sobre as boas prticas de manipulao em
farmcias. Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2008/res0087_21_11_2008.html>. Acesso: 29
abr. 2013. (2008a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 39, de 05 de
junho de 2008. Aprova o regulamento para a realizao de pesquisa clnica e d outras
providncias. Disponvel em: <http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/13859-39.html>.
Acesso em: 2 maio 2013. (2008b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 81, de 5 de
novembro de 2008. Dispe sobre o Regulamento Tcnico de Bens e Produtos Importados para
fins de Vigilncia Sanitria. Disponvel em: <
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/02dd8800474597549fd3df3fbc4c6735/RDC+no++
81+2008.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 30 jan 2014. (2008c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 57, de 17 de
novembro de 2009. Dispe sobre o registro de insumos farmacuticos ativos (IFA) e d outras
providncias. Disponvel em: < http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/101364-57.html>.
Acesso em: 9 abr. 2013. (2009a).
96
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 37, de 6 de
julho de 2009. Trata da admissibilidade das farmacopeias estrangeiras. Disponvel em:
<http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/17156-37.html>. Acesso em: 9 abr. 2013. (2009b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 14, de 31 de
maro de 2010. Dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. 2010. Disponvel em:
<http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/103507-14.html> Acesso em: 30 jul. 2012 (2010a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 17, de 16 de
abril de 2010. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de medicamentos. Disponvel em:
<http://brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/103711-17.html>. Acesso em: 11 set. 2012. (2010b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 49 de 23 de
novembro de 2010. Aprova Farmacopeia Brasileira, 5 edio e d outras providncias. 2010.
Disponvel em: < http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/index.htm > Acesso em: 25
set. 2012. (2010c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 28, de 28 de
junho de 2011. Altera dispositivos da Resoluo de Diretoria Colegiada - RDC n 81, de 5 de
novembro de 2008, que aprovou o Regulamento tcnico de bens e produtos importados para fins
de Vigilncia Sanitria. Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res0028_28_06_2011.html>. Acesso em:
10 abr. 2013. (2011a).
BRASIL. Presidncia da Repblica. Casa Civil. Lei n 12.527, de 18 de novembro de 2011. Lei
de acesso informao. Disponvel em: <http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-
2014/2011/Lei/L12527.htm>. Acesso em: 29 out. 2012. (2011b).
BRASIL. Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento. Guia de validao e controle de
qualidade analtica: frmacos em produtos para alimentao e medicamentos veterinrios /
Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento. Secretaria de Defesa Agropecuria.
Braslia: Mapa/ACS, 2011. 72 p. Disponvel em:
http://www.agricultura.gov.br/arq_editor/file/Aniamal/Laborat%C3%B3rios/RCA/Guia%20de%
20valida%C3%A7%C3%A3o%20e%20controle%20de%20qualidade%20analitica.pdf . Acesso
em: 14 abr. 2013. (2011c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 24, de 14 de
junho de 2011. Dispe sobre o registro de medicamentos especficos. Disponvel em:
<http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/gm/108468-24.html> Acesso em: 11 set. 2012
(2011d).
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Formulrio de Fitoterpicos da Farmacopeia
Brasileira. Braslia: Anvisa, 2011. 126p. Disponvel em: <
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/conteudo/Formulario_de_Fitoterapicos_d
a_Farmacopeia_Brasileira.pdf>. Acesso em: 03 de set. 2013. (2011e).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 64, de 28 de
dezembro de 2012. Publica a Lista das Denominaes Comuns Brasileiras - DCB da
Farmacopeia Brasileira. Disponvel:
<http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/conteudo/2013/Lista%20Plantas%20M
edicinais%20RDC%2064-2012_07_01_2013.pdf>. Acesso: 29 de abr. 2013. (2012a).
97
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 63, de 28 de
dezembro de 2012. Dispe sobre as regras utilizadas para a nomenclatura das Denominaes
Comuns Brasileiras - DCB. Disponvel em:
<http://www.in.gov.br/visualiza/index.jsp?jornal=1&pagina=248&data=31/12/2012>. Acesso
em: 29 abr. 2013. (2012b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. IN n 5, de 28 de
dezembro de 2012. Dispe sobre os procedimentos para solicitar a incluso, alterao ou
excluso de Denominaes Comuns Brasileiras DCB. Disponvel em:
<http://www.in.gov.br/visualiza/index.jsp?data=31/12/2012&jornal=1&pagina=249&totalArqui
vos=320>. Acesso em: 29 abr. 2013. (2012c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 13, de 14 de
maro de 2013. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de produtos tradicionais
fitoterpicos. 2013. Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0013_14_03_2013.html>. Acesso em:
9 abr. 2013 (2013a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 14, de 14 de
maro de 2013. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de insumos farmacuticos ativos de
origem vegetal. 2013. Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0014_14_03_2013.html>. Acesso em:
9 abr. 2013. (2013b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 18, de 3 de
abril de 2013. Dispe sobre as boas prticas de processamento e armazenamento de plantas
medicinais, preparao e dispensao de produtos magistrais e oficinais de plantas medicinais e
fitoterpicos em farmcias vivas no mbito do Sistema nico de Sade (SUS). Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0018_03_04_2013.html>. Acesso em:
29 abr. 2013. (2013c).
BRASIL. Consolidado de normas da Coordenao de Fitoterpicos, Dinamizados e Notificados.
Verso IV. 2013. Disponvel em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6805ba804f5ea576920df79a71dcc661/Consolidad
oVersaoIVpublicar.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 2 maio 2013 (2013d).
BRASIL. Guia para a conduo de estudos no clnicos de toxicologia e segurana
farmacolgica necessrios ao desenvolvimento de medicamentos. Verso II. 2013. Disponvel
em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e0f1d9004e6248049d5fddd762e8a5ec/Guia+de+E
studos+N%C3%A3o+Cl%C3%ADnicos+-+vers%C3%A3o+2.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso
em: 17 ago. 2013 (2013e)
BRASIL. Dispe sobre a alterao da RDC 64/2012, pela incluso, retificao e excluso de
Denominaes Comuns Brasileiras - DCB, na lista completa das DCB da Anvisa. Disponvel em: <
http://www.abiquifi.org.br/legislacao/do/do2014/DOU_13_01_2014.pdf>. Acesso em: 09 jun.
2014 (2014)
CANADA. Good practices for plant identification for the herbal industry. Agriculture and Agri-
Food Canada (AAFC). fev. 2004. 50 p. Disponvel em:
98
<http://www.saskherbspice.org/graphics/Good%20Practices%20for%20plant%20identification.p
df>. Acesso em: 8 nov. 2012.
CANADA. Evidence for safety and efficacy of finished natural health products. Health Canada;
2006. Disponvel em: <http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-
dgpsa/pdf/prodnatur/eq-paq-eng.pdf> Acesso em 18 set. 2012.
CANADA. Draft: Pathway for licensing natural health products used as traditional medicines.
2012. Disponvel em: < http://hc-sc.gc.ca/dhp-
mps/alt_formats/pdf/consultation/natur/consult_tradit-eng.pdf>. Acesso em: 16 out. 2012.
CARVALHO, A.C.B. Plantas medicinais e fitoterpicos: Regulamentao sanitria e proposta de
modelo de monografia para espcies vegetais oficializadas no Brasil. 2011. 318 f. Tese
(Doutorado em Cincias da Sade) - Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de Braslia,
Braslia, 2011.
COMMISSION SFSTP, et al. Impurets des drogues vgtales, prparations base de drogues
vgtales et mdicaments base de plantes II.Mycotoxines. STP Pharma Pratiques, v. 17, n. 4,
p. 209-225, jul.-ago. 2007.
EMA. Guideline on good agricultural and collection practice for Starting materials of herbal
origin. 2006. Disponvel em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003362.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012. (2006a).
EMA. Public statement on the interpretation of the term external use for use in the field of
traditional herbal medicinal products. Maio 2006. Disponvel em: <
http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/12/WC50001
7165.pdf>. Acesso em: 24 out. 2012 (2006b).
EMA. Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of
community herbal monographs for well-established and of community herbal monographs /
entries to the community list for Traditional herbal medicinal products / substances /
preparations. 2006. Disponvel em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003644.pdf>. Acesso em: 10 abr. 2013. (2006c).
EMA. Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal substances/herbal
preparations. 2006. Disponvel em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003645.pdf>. Acesso em: 8 maio 2013. (2006d).
EMA: Guideline on quality combination Herbal medicinal products/Traditional herbal medicinal
products, 2008. Disponvel em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003286.pdf >. Acesso em: 14 jan. 2009.
EMA. Reflection paper on the level of purification of extracts to be considered as herbal
preparations. 2010. Disponvel em: <
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/01/WC500
100375.pdf>. Acesso em: 7 jan. 2010.
99
EMA. Reflection paper on markers used for quantitative and qualitative analysis of herbal
medicinal products and traditional herbal medicinal products. 2008. Disponvel em: <
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500
003196.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012.
EMA. Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances,
herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products. 2011.
Disponvel em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/09/WC50
0113210.pdf> Acesso em 20 set. 2012. (2011b).
FALKENBERG, M.B.; SANTOS, R.I.; SIMES, C.M.O. Introduo anlise fitoqumica. In:
SIMES. C. M. O et al. (Org.). Farmacognosia da planta ao medicamento. 6 Ed., Porto Alegre:
Editora da UFRGS; Florianpolis: Editora da UFSC, 2010. p. 229-246.
FARIAS, M.R. Avaliao da qualidade de matrias-primas vegetais. In: SIMES. C. M. O et al.
(Org.). Farmacognosia da planta ao medicamento. 6 Ed., Porto Alegre: Editora da UFRGS;
Florianpolis: Editora da UFSC, 2010. p. 263-288
FRIEDRICH, K. Desafios para a avaliao toxicolgica de agrotxicos no Brasil: desregulao
endcrina e imunotoxicidade. Revista Visa em debate: sociedade, cincia e tecnologia. 2013, v.
1, n. 2, p. 2-15. Disponvel em:
<http://www.visaemdebate.incqs.fiocruz.br/index.php/visaemdebate/article/view/30/34>. Acesso
em: 31 maio 2013.
GIL, E.S.; MONTAVO, E.V.; BATISTIA-FILHO, R.O.P. Validao de processos. In: GIL. E.
S. (Org.). Controle fsico-qumico de qualidade de medicamentos. 3. Ed., So Paulo:
Pharmabooks, 2010. p. 43-58.
GOBBO-NETO, L.; LOPES, N.P. Plantas medicinais: fatores de influncia no contedo de
metablitos secundrios. Qumica Nova, v. 30, n. 2, p. 374-381, 2007.
MATOS, F.J.A. Introduo fitoqumica experimental. 2 ed. Fortaleza: Edies UFC, 1997.
141 p.
MAIA, J.T.L.S. et al. Uma leitura sobre a perspectiva do cultivo consorciado. Revista Unimontes
Cientfica, v. 12 n. 1/2, jan.-dez. 2010.
OLIVEIRA, F.; AKISUE, G.; AKISUE, M.K. Produo de drogas. In: _____. Farmacognosia.
So Paulo: Editora Atheneu, 2005. p.5-22.
OLIVEIRA, F.; AKISUE, G. Fitoterapia. In: ______. (Org.). Fundamentos de farmacobotnica
e de morfologia vegetal. 3 Ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2009. p. 197-204.
OLIVEIRA, F.; RITTO, J.L.A.; AKISUE, G.; BACCHI, E.M. Fundamentos de cromatografia
aplicada a fitoterpicos. So Paulo: Editora Atheneu, 2010. 145 p.
OMS. Directrices de la OMS sobre buenas prcticas agrcolas y de recoleccin (BPAR) de
plantas medicinales. Genebra, 2003. 79 p. Disponvel em:
<http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s5527s/s5527s.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012.
100
OMS. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants
and residues. 2007. 105p. Disponvel em:
<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14878e/s14878e.pdf>. Acesso em: 11 jan. 2013.
PERFEITO, J.P.S. O registro sanitrio de medicamentos fitoterpicos no Brasil: uma avaliao
da situao atual e das razes de indeferimento. 2012. 162 f. Dissertao (Mestrado em Cincias
da Sade) - Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de Braslia, 2012.
PINTO, T.J.A.; KANEKO, T.M.; PINTO, A.F. Anlise da qualidade microbiana de produtos
estreis. In:______. (Org.). Controle biolgico de qualidade de produtos farmacuticos,
correlatos e cosmticos. 3 Ed. So Paulo: Atheneu Editora, 2010. p. 181-242.
RATNADASS, A.; FERNANDES, P.; AVELINO, J.; HABIB, R. Plant species diversity for
sustainable management of crop pests and diseases in agroecosystems: a review. Agronomy for
sustainable development, v. 32, n. 1, p. 273303, 2012.
SANTOS, L.; MARIN, S.; SANCHIS, V.; RAMOS, A. J. Mycotoxin in Medicinal/Aromatic
Herbs a Review. Boletn Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromticas,
v. 12, n. 2, p. 119-142, mar. 2013.
SILVEIRA, D.; BARA, M.T.; FISCHER, D.C.H. Controle de Qualidade de Fitoterpicos. In:
GIL. E. S. (Org.). Controle fsico-qumico de qualidade de medicamentos. 3. Ed., So Paulo:
Pharmabooks, 2010. p. 295-348.
TGA. Questions & answers for the identification of herbal extracts. 25 maio 2004. Disponvel
em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-identification-herbal-extracts-flowchart-materials.pdf>.
Acesso em: 1 out. 2010.
TGA. Starting material analytical procedure validation for Complementary Medicines. Mar.
2006. Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-analytical-procedure-starting.pdf>. Acesso
em: 19 out. 2012. (2006a).
TGA. Finished product (medicine) analytical procedure validations for Complementary
Medicines. Mar. 2006. Dsiponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-analytical-procedure-
finished.pdf>. Acesso em: 19 out. 2012. (2006b).
TGA. Australian regulatory guidelines for complementary medicines (ARGCM). Part III:
Evaluation of complementary medicines (ARGCM). Verso 4.2. Ago. 2011. Disponvel em: <
http://www.tga.gov.au/pdf/cm-argcm-p3.pdf> Acesso em: 16 set. 2012. (2011a).
TGA. Guidance on equivalence of herbal extracts in complementary medicines. fev. 2011
Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-herbal-extracts-equivalence.pdf>. Acesso em: 1
out. 2012. (2011b)
TGA. Guidelines for levels and kinds of evidence to support indications and claims. for non-
registerable medicines, including complementary medicines, and other listable medicines.
Verso 1.1, abr. 2011. Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-evidence-claims.pdf>
Acesso em: 18 set. 2012. (2011c).
101
USA. Good Agricultural and Collection Practice for Herbal Raw Materials. American Herbal
Products Association-American Herbal Pharmacopoeia (AHPA-AHP), dez. 2006. 32 p.
Disponvel em: <http://www.ahpa.org/portals/0/pdfs/06_1208_AHPA-AHP_GACP.pdf>.
Acesso em: 8 nov. 2012.
WAGNER, H.; BLADT, S. Plant drug analysis a thin layer chromatography atlas. Berlin-
Heidelberg: Ed. Springer, 2 ed., 2009. 384 p.
102
GLOSSRIO
Para entendimento deste Guia e para o registro de medicamentos fitoterpicos e o registro
e notificao de produtos tradicionais fitoterpicos, adotam-se os seguintes termos:
Acessrio: complemento destinado a dosar, conduzir ou executar a administrao da forma
farmacutica ao paciente. Comercializado dentro da embalagem secundria, junto com o
medicamento e sem o contato direto com a forma farmacutica (conforme RDC n 31/2010).
Agrotxicos e afins: produtos e agentes de processos fsicos, qumicos ou biolgicos, destinados
ao uso nos setores de produo, no armazenamento e beneficiamento de produtos agrcolas, nas
pastagens, na proteo de florestas, nativas ou plantadas, e de outros ecossistemas e de ambientes
urbanos, hdricos e industriais, cuja finalidade seja alterar a composio da flora ou da fauna, a
fim de preserv-las da ao danosa de seres vivos considerados nocivos, bem como as
substncias e produtos empregados como desfolhantes, dessecantes, estimuladores e inibidores
de crescimento (conforme Decreto n 4.074/2002).
Alcoolatura: a forma farmacutica obtida pela ao dissolvente do lcool sobre uma ou vrias
partes vegetais frescas, por macerao. Via de regra preparada de modo a promover a extrao
de 50 g da planta para obter 100 mL do alcoolato (conforme Oliveira; Akisue, 2009).
Auditoria: processo sistemtico, independente e documentado para avaliar a extenso do
atendimento a requisitos especificados (conforme RDC n 11/2012).
Autorizao de funcionamento de empresa: ato privativo do rgo ou da entidade competente
do Ministrio da Sade, incumbido da vigilncia sanitria dos medicamentos, contendo
permisso para que as empresas exeram as atividades sob regime de vigilncia sanitria,
institudo pela Lei n 6.360/1976, mediante comprovao de requisitos tcnicos e administrativos
especficos (conforme Lei n 6.360/1976).
Banho de assento: imerso em gua morna, na posio sentada, cobrindo apenas as ndegas e o
quadril geralmente em bacia ou em loua sanitria apropriada.
103
Bochecho: a agitao de infuso, decocto ou macerado na boca, fazendo com movimentos da
bochecha, no devendo ser engolido o lquido ao final (conforme FFFB).
Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle: documento emitido pela autoridade
sanitria federal declarando que o estabelecimento licenciado cumpre com os requisitos de boas
prticas de fabricao e controle.
Ch medicinal: a droga vegetal com fins medicinais a ser preparada por meio de infuso,
decoco ou macerao em gua pelo consumidor (conforme RDC n 26/2014).
Compressa: uma forma de tratamento que consiste em colocar, sobre o lugar lesionado, um
pano ou gaze limpa e umedecida com um infuso ou decocto, frio ou aquecido, dependendo da
indicao de uso).
Comunicado Especial (CE): documento de carter autorizador, emitido pela ANVISA, por meio
da Coordenao de Pesquisas e Ensaios Clnicos da Gerncia de Pesquisas, Ensaios Clnicos,
Medicamentos Biolgicos e Novos (GPBEN), necessrio para a execuo de um determinado
protocolo de pesquisa no Brasil e, quando aplicvel, a solicitao de Licenciamento de
Importao do(s) produto(s) necessrio(s) para a conduo da pesquisa (conforme RDC n
39/2008).
Contaminantes: so impurezas indesejadas de natureza qumica, microbiolgica ou de corpos
estranhos, introduzidos nas matrias-primas ou produtos intermedirios durante a produo,
amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte (conforme RDC n
55/2010).
Controle biolgico: um mtodo alternativo anlise quantitativa do(s) marcador(es), baseado
na avaliao da atividade biolgica proposta para o fitocomplexo (conforme Carvalho 2011
modificado e monografia da Farmacopeia Chinesa).
104
Controle de qualidade: o conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, a
produo de lotes de medicamentos e demais produtos, que satisfaam s normas de identidade,
atividade, teor, pureza, eficcia e inocuidade (conforme FB 5).
Controle em processo: verificaes realizadas durante a produo de forma a monitorar e, se
necessrio, ajustar o processo para garantir que o produto se mantenha conforme suas
especificaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos tambm pode ser considerado
como parte do controle em processo (conforme RDC n 17/2010).
Corantes: so substncias adicionais aos medicamentos, com o efeito de lhes conferir cor, e, em
determinados tipos de cosmticos, transferi-la para a superfcie cutnea e anexos da pele. Deve-
se observar a legislao Federal e as resolues editadas pela Anvisa para seu uso (conforme
FNFB, adaptado).
Data de validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rtulos)
at a qual se espera que o produto permanea dentro das especificaes, desde que armazenado
corretamente. Essa data estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade data de
fabricao (conforme RDC n 17/2010).
Decoco: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste na ebulio da droga
vegetal em gua potvel por tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais
com consistncia rgida, tais como cascas, razes, rizomas, caules, sementes e folhas coriceas ou
que contenham substncias de interesse com baixa solubilidade em gua (conforme RDC n
26/2014).
Denominao comum brasileira (DCB): a denominao do frmaco ou princpio
farmacologicamente ativo aprovada pelo rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, (Lei
n. 9.787/1999; Decreto n. 3.961/2001; Resoluo RDC n. 84/2002). Atualmente, com o
advento do registro eletrnico, adquiriu uma concepo mais ampla e inclui tambm a
denominao de insumos inativos, soros hiperimunes e vacinas, radiofrmacos, plantas
medicinais, substncias homeopticas e biolgicas. (conforme site FB, acesso em 30/01/2014)
105
Denominao Comum Internacional (DCI): a denominao do frmaco ou princpio
farmacologicamente ativo, recomendada na Organizao Mundial de Sade (conforme FB 5).
Derivado vegetal: produto da extrao da planta medicinal fresca ou da droga vegetal, que
contenha as substncias responsveis pela ao teraputica, podendo ocorrer na forma de extrato,
leo fixo e voltil, cera, exsudato e outros (conforme RDC n 26/2014).
Documentao tcnico-cientfica: documentao baseada em referncias bibliogrficas,
publicao cientfica indexada, brasileira ou internacional, e publicao tcnica, como as
expedidas pelas autoridades sanitrias e governamentais, a exemplo das farmacopeias
reconhecidas pela Anvisa (conforme RDC n 26/2014).
Doena de baixa gravidade: doena auto-limitante, de evoluo benigna, que pode ser tratada
sem acompanhamento mdico (conforme RDC n 26/2014).
Dossi completo: o conjunto total de documentos apresentados Anvisa para demonstrao
dos atributos de qualidade, segurana e eficcia de um medicamento. Esse dossi composto
pela caracterizao completa do produto e descrio detalhada do processo produtivo,
demonstrando a consistncia na manufatura do medicamento, alm de substanciais evidncias de
segurana e eficcia, demonstradas por meio de estudos no-clnicos e clnicos para MF e por
meio do uso tradicional para PTF (conforme RDC n 55/2010 adaptado).
Droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias responsveis pela
ao teraputica, aps processos de coleta/colheita, estabilizao, quando aplicvel, e secagem,
podendo estar na forma ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada (conforme RDC n 26/2014).
Embalagem: invlucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento removvel, ou no,
destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou no,
medicamentos (conforme RDC n 71/2009).
Empresa produtora: empresa que possui pessoal capacitado, instalaes e equipamentos
necessrios para realizar todas as operaes que conduzem obteno de produtos farmacuticos
em suas distintas formas farmacuticas.
106
Ensaios clnicos: qualquer pesquisa que, individual ou coletivamente, envolva o ser humano, de
forma direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele, incluindo o manejo de informaes ou
materiais (conforme PNM, 2001).
Espcie: Gnero + epteto especfico.
Especificao: documento que descreve, em detalhes, os requisitos que os materiais utilizados
durante a fabricao, produtos intermedirios ou produtos terminados devem cumprir. As
especificaes servem como base para a avaliao da qualidade (conforme RDC n 17/2010).
Excipiente: substncia adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alteraes,
corrigir e/ou melhorar as caractersticas organolpticas, biofarmacotcnicas e tecnolgicas do
medicamento (conforme RDC n 24/ 2011).
Exigncia: um recurso a ser utilizado pelo Sistema de Vigilncia Sanitria, dirigido s
empresas, para solicitar complementao de dados para uma melhor avaliao do processo em
estudo e adequao legislao vigente (conforme RDC n 23/2000).
Exsudato: material produzido pelas plantas, associado sua seiva, excretado de forma natural ou
provocada, como ltex, resinas, leos-resinas e gomas (conforme IN n 17/2009).
Extrato: a preparao de consistncia lquida, slida ou intermediria, obtida a partir de
material animal ou vegetal. O material utilizado na preparao de extratos pode sofrer tratamento
preliminar, tais como inativao de enzimas, moagem ou desengorduramento. O extrato
preparado por percolao, macerao ou outro mtodo adequado e validado, utilizando como
solvente lcool etlico, gua ou outro solvente adequado (conforme FB 5 e FFFB).
Extrato fluido: a preparao lquida obtida de drogas vegetais por extrao com lquido
apropriado ou por dissoluo do extrato seco correspondente, em que, exceto quando indicado de
maneira diferente, uma parte do extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em
massa, da droga seca utilizada na sua preparao. Se necessrio, os extratos fluidos podem ser
padronizados em termos de concentrao do solvente, teor de constituintes ou de resduo seco.
Se necessrio, podem ser adicionados conservantes inibidores do crescimento microbiano.
107
Devem apresentar teor de princpios ativos e resduos secos prescritos nas respectivas
monografias (conforme FB 5, FFFB adaptado).
Extrato seco: a preparao slida obtida por evaporao do solvente utilizado na sua
preparao. Apresenta, no mnimo, 95% de resduo seco, calculado como porcentagem de massa.
Podem ser adicionados de materiais inertes adequados. Os extratos secos padronizados tm o
teor de seus constituintes ajustado pela adio de materiais inertes adequados ou pela adio de
extratos secos obtidos com o mesmo frmaco utilizado na preparao (conforme FB 5).
Fabricao: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, incluindo a
aquisio de materiais, produo, controle de qualidade, liberao, estocagem, expedio de
produtos terminados e os controles relacionados (conforme RDC n 17/2010).
Fabricante: detentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos,
expedida pelo rgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao
sanitria vigente (conforme RDC n 17/2010).
Farmacopeia: Cdigo Oficial Farmacutico do pas, onde esto estabelecidos os critrios de
qualidade dos medicamentos em uso, tanto manipulados quanto industrializados, compondo o
conjunto de normas e monografias de farmacoqumicos estabelecidos para o pas (conforme
FFFB).
Farmacovigilncia: identificao e avaliao dos efeitos, agudos ou crnicos, do risco do uso
dos tratamentos farmacolgicos no conjunto da populao ou em grupos de pacientes expostos a
tratamentos especficos (conforme PNM, 2001 e PNPMF, 2006).
Fitocomplexo: conjunto de todas as substncias, originadas do metabolismo primrio ou
secundrio, responsveis, em conjunto, pelos efeitos biolgicos de uma planta medicinal ou de
seus derivados (conforme RDC n 26/2014).
Fitoterpico: produto obtido de matria-prima ativa vegetal, exceto substncias isoladas, com
finalidade profiltica, curativa ou paliativa, incluindo medicamento fitoterpico e produto
tradicional fitoterpico, podendo ser simples, quando o ativo proveniente de uma nica espcie
108
vegetal medicinal, ou composto, quando o ativo proveniente de mais de uma espcie vegetal
(conforme RDC n 26/2014).
Folheto informativo: folheto que acompanha os produtos tradicionais fitoterpicos contendo
informaes de composio e uso do produto para instruir o consumidor (conforme RDC n
26/2014).
Forma farmacutica: o estado final de apresentao dos princpios ativos farmacuticos aps
uma ou mais operaes farmacuticas executadas com a adio ou no de excipientes
apropriados a fim de facilitar a sua utilizao e obter o efeito teraputico desejado, com
caractersticas apropriadas a uma determinada via de administrao (conforme FB 5 e
vocabulrio controlado Anvisa 2011).
Gargarejo: agitao de infuso, decocto ou macerao na garganta pelo ar que se expele da
laringe, no devendo ser engolido o lquido ao final (conforme FFFB).
Inalao: administrao de produto pela inspirao (nasal ou oral) de vapores pelo trato
respiratrio (conforme FFFB).
Infuso: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste em verter gua potvel
fervente sobre a droga vegetal e, em seguida, tampar ou abafar o recipiente por um perodo de
tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais de consistncia menos
rgida, tais como folhas, flores, inflorescncias e frutos, ou com substncias ativas volteis ou
ainda com boa solubilidade em gua (conforme RDC n 26/2014).
Inspeo sanitria na indstria: o procedimento da fiscalizao efetuado pela autoridade
sanitria na unidade fabril, para verificar o cumprimento da legislao vigente (conforme RDC n
23/2000).
Instruo Normativa (IN): ato que expressa deciso de carter normativo da Diretoria
Colegiada, para fins de detalhamento de regras e procedimentos de alcance externo estabelecidos
em Resoluo de Diretoria Colegiada (conforme Portaria n 650/2014).
109
Insumo farmacutico ativo vegetal (IFAV): a matria-prima ativa vegetal, ou seja, a droga
ou o derivado vegetal, utilizada no processo de fabricao de um fitoterpico (conforme RDC n
26/2014).
Laboratrio oficial: laboratrio do Ministrio da Sade ou congneres da Unio, dos Estados,
do Distrito Federal e dos Territrios, com competncia delegada atravs de convnio ou
credenciamento, destinado anlise de drogas, medicamentos, insumos farmacuticos e
correlatos (conforme PNPMF, 2006).
Laboratrio habilitado na Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade
(REBLAS): laboratrios analticos, pblicos ou privados, habilitados pela Anvisa, capazes de
oferecer servios de interesse sanitrio com qualidade, confiabilidade, segurana e
rastreabilidade (conforme RDC n 12/2012).
Licena de funcionamento/licena sanitria/alvar sanitrio: documento expedido pelo rgo
de vigilncia sanitria Estadual, Municipal ou do Distrito Federal, que autoriza o funcionamento
de estabelecimentos que realizam atividades sob regime de vigilncia sanitria (conforme RDC
n 11/2012).
Lquido extrator: lquido ou mistura de lquidos tecnologicamente apropriados e
toxicologicamente seguros, empregados para retirar da forma mais seletiva possvel as
substncias ou frao ativa contida na droga vegetal ou planta fresca (conforme RDC n
14/2013).
Lote: quantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto processado em
um ou mais processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade. s vezes pode ser
necessrio dividir um lote em sub-lotes, que sero depois agrupados para formar um lote final
homogneo. Em fabricao contnua, o lote deve corresponder a uma frao definida da
produo, caracterizada pela homogeneidade (conforme RDC n 17/2010).
Macerao com gua: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste no
contato da droga vegetal com gua potvel, a temperatura ambiente, por tempo determinado,
especfico para cada droga vegetal. Mtodo indicado para drogas vegetais que possuam
substncias que se degradam com o aquecimento (conforme RDC n 26/2014).
110
Marcador: substncia ou classe de substncias (ex.: alcaloides, flavonoides, cidos graxos, etc.)
utilizada como referncia no controle da qualidade da matria-prima vegetal e do fitoterpico,
preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico. O marcador pode ser do tipo ativo,
quando relacionado com a atividade teraputica do fitocomplexo, ou analtico, quando no
demonstrada, at o momento, sua relao com a atividade teraputica do fitocomplexo (conforme
RDC n 26/2014).
Matria-prima vegetal: compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado vegetal
(conforme RDC n 26/2014).
Medicamento: produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico (conforme RDC n 17/2010).
Medicamento fitoterpico (MF): medicamento obtido empregando-se exclusivamente
matrias-primas ativas vegetais. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de
seu uso, assim como pela constncia de sua qualidade. No se considera medicamento
fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de qualquer
origem, nem as associaes destas com extratos vegetais (conforme RDC n 26/2014).
Nomenclatura botnica: espcie (gnero + epteto especfico) (conforme RDC n 26/2014).
Nomenclatura botnica completa: espcie, autor do binmio, variedade, quando aplicvel, e
famlia (conforme RDC n 26/2014).
Notificao: prvia comunicao Anvisa informando se pretende fabricar, importar e
comercializar produtos tradicionais fitoterpicos (conforme RDC n 26/2014).
Nmero do Lote: combinao definida de nmeros e/ou letras que identifica de forma nica um
lote em seus rtulos, documentao de lote, certificados de anlise correspondentes, entre outros
(conforme RDC n 17/2010).
leo essencial ou voltil: produto voltil de origem vegetal obtido por processo fsico
(destilao por arraste com vapor de gua, destilao a presso reduzida ou outro mtodo
111
adequado). Os leos essenciais podem se apresentar isoladamente ou misturados entre si,
retificados, desterpenados ou concentrados. Entende-se por retificados, os produtos que tenham
sido submetidos a um processo de destilao fracionada para concentrar determinados
componentes; por concentrados, os que tenham sido parcialmente desterpenados; por
desterpenados, aqueles dos quais tenha sido retirada a quase totalidade dos terpenos (conforme
RDC n 2/2007).
leo fixo: produto no voltil de origem vegetal, geralmente obtido a partir de sementes, pela
compresso ou extrao com solventes apolares, como hexano. Os leos fixos so compostos de
lipdeos ou carboidratos lipossolveis e so propensos a tornarem-se ranosos pela oxidao
(conforme TGA, 1999).
Opoterpico: preparao obtida a partir de glndulas,
tecidos, outros rgos e secrees animais destinada a fim teraputico
ou medicinal (conforme RDC n 24/2011).
Parecer: ato que expressa opinio baseada em anlise de carter tcnico, jurdico ou
administrativo, sobre matria especfica em apreciao pela Agncia (conforme Portaria n
650/2014).
Perfil cromatogrfico: padro cromatogrfico de constituintes caractersticos, obtido em
condies definidas, que possibilite a identificao da espcie vegetal em estudo e a
diferenciao de outras espcies (conforme RDC n 26/2014).
Pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma
determinada atividade (conforme RDC n 17/2010).
Planta medicinal: espcie vegetal, cultivada ou no, utilizada com propsitos teraputicos
(conforme RDC n 26/2014).
Populaes especiais: subgrupos de populaes que apresentam caractersticas especiais, tais
como: crianas, idosos, lactentes, gestantes, diabticos, alrgicos a um ou mais componentes do
fitoterpico, cardiopatas, hepatopatas, renais crnicos, portadores de doena celaca,
112
imunodeprimidos, atletas e outros que necessitam de ateno especial ao utilizar determinado
fitoterpico (conforme RDC n 47/2009 adaptado).
Prazo de validade: o tempo durante o qual o produto poder ser usado, caracterizado como
perodo de vida til e fundamentada nos estudos de estabilidade especficos. O prazo de validade
dever ser indicado nas embalagens primrias e secundrias. Quando indicar ms e ano, entende-
se como vencimento do prazo o ltimo dia desse ms. As condies especificadas, pelo
fabricante, de armazenamento e transporte devem ser mantidas (conforme FB 5 e FNFB).
Produo: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o
recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a
obteno do produto terminado (conforme RDC n 17/2010).
Produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem
incluir o processo de embalagem (conforme RDC n 17/2010).
Produto acabado: Produto que tenha passado por todas as fases de produo e
acondicionamento, pronto para venda(conforme Decreto n 3.961/2001).
Produto acabado ou terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produo,
incluindo rotulagem e embalagem final (conforme RDC n 17/2010, adaptado).
Produto intermedirio: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas
subsequentes de fabricao antes de se tornar um produto a granel (conforme RDC n 17/2010).
Produto tradicional fitoterpico: aquele obtido com emprego exclusivo de matrias-primas
vegetais, cuja segurana e efetividade seja alicerada no longo histrico de utilizao
demonstrado em documentao tcnico-cientfica, sem evidncias conhecidas ou informadas de
risco sade do usurio e que seja caracterizado pela constncia de sua qualidade (conforme
RDC n 26/2014).
Protocolo de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se define o plano de estudo
de estabilidade, incluindo as provas e critrios de aceitao, cronograma, caractersticas do lote a
113
ser submetido ao estudo, quantidade das amostras, condies do estudo, mtodos analticos e
material de acondicionamento (conforme RDC n 26/2014).
Rasura: droga vegetal seca e seccionada, de granulometria definida, com dimetro acima de
0,315 mm, destinada a chs medicinais como infusos, decoctos ou maceraes (conforme
vocabulrio controlado Anvisa 2011b).
Reao indesejada: qualquer efeito prejudicial ou indesejvel, no intencional, que aparece aps
o uso de um determinado produto em quantidades normalmente utilizadas pelo ser humano.
Registro: instrumento por meio do qual o Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio
especfica, determina a inscrio prvia no rgo ou na entidade competente, pela avaliao do
cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico relacionada com a eficcia,
segurana e qualidade destes produtos, para sua introduo no mercado e sua comercializao ou
consumo (Decreto n 3.961/2001).
Relao "droga vegetal: derivado vegetal": expresso que define a relao entre uma
quantidade de droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida. O valor dado
como um primeiro nmero, fixo ou na forma de um intervalo, correspondente quantidade de
droga utilizada, seguido de dois pontos (:) e, depois desses, o nmero correspondente
quantidade obtida de derivado vegetal (conforme RDC n 26/2014).
Relatrio de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se apresentam os resultados
do plano de estudo de estabilidade, incluindo as provas e critrios de aceitao, caractersticas do
lote que foi submetido ao estudo, quantidade das amostras, condies do estudo, mtodos
analticos e material de acondicionamento (conforme RDC n 26/2014).
Resoluo (RE): Resoluo (RE): ato que expressa deciso administrativa para fins
autorizativos, homologatrios, certificatrios, cancelatrios, de interdio e de imposio de
penalidades previstas na legislao sanitria e afim (conforme Portaria n 650/2014).
Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC): ato que expressa deciso colegiada para edio de
normas sobre matrias de competncia da Agncia, com previso de sanes em caso de
descumprimento (conforme Portaria n 650/2014).
114
Responsvel tcnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatria nacional como tendo a
responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e
aprovado para liberao em consonncia com as leis e normas em vigor no pas (conforme RDC
n 17/2010).
Restrio de uso: limitao de uso de um fitoterpico quanto populao alvo, podendo ser
para uso peditrico, para uso adulto ou para uso adulto e peditrico (conforme RDC n 71/2009
adaptado).
Rtulo: a identificao impressa ou litografada, bem como dizeres pintados ou gravados a
fogo, a presso ou autoadesiva, aplicada diretamente sobre recipientes; invlucros; envoltrios;
cartuchos; ou qualquer outro protetor de embalagem, externo ou interno, no podendo ser
removido ou alterado durante o uso do produto e durante o seu transporte, ou seu
armazenamento. A confeco dos rtulos dever obedecer s normas vigentes do rgo federal
de Vigilncia Sanitria (conforme FFFB e FB 5).
Sistema Braille: processo de leitura e escrita em relevo, com base em 64 (sessenta e quatro)
smbolos resultantes da combinao de 6 (seis) pontos, dispostos em duas colunas de 3 (trs)
pontos (conforme RDC n 71/2009).
Tintura: preparao alcolica ou hidroalcolica resultante da extrao de drogas vegetais ou da
diluio dos respectivos extratos. classificada em simples e composta, conforme preparada
com uma ou mais matrias-primas. A menos que indicado de maneira diferente na monografia
individual, 10 mL de tintura simples correspondem a 1 g de droga vegetal (conforme FFFB e FB
5).
Titular do registro: pessoa jurdica que possui o registro de um produto, detentora de direitos
sobre ele, responsvel pelo produto at o consumidor final.
Uso tradicional: aquele alicerado no longo histrico de utilizao no ser humano demonstrado
em documentao tcnico-cientfica, sem evidncias conhecidas ou informadas de risco sade
do usurio (conforme RDC n 26/2014).
115
Validao: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados
(conforme RDC n 17/2010).
Via de administrao: o local do organismo por meio do qual o medicamento administrado
(conforme vocabulrio controlado Anvisa 2011b).
Xarope: forma farmacutica aquosa caracterizada pela alta viscosidade, que apresenta, no
mnimo, 45% (p/p) de sacarose ou outros acares na sua composio. Os xaropes geralmente
contm agentes flavorizantes. Quando no se destina ao consumo imediato, deve ser adicionado
de conservadores antimicrobianos autorizados (conforme FFFB).
116
Anexo A Modelo de ficha de informaes agronmicas para o IFAV.
1. Nome do fornecedor/produtor: __________________________________________________
2. Endereo do fornecedor/produtor:________________________________________________
___________________________________________ Inscrio no IBAMA: _________________
CEP:______________ Municpio/Estado:_____________________________________________
(DDD)/Tel./fax: ___________________________________
3. Espcie: nome popular: ____________________nome cientfico:_________________________
nome do cultivar, quando aplicvel:___________________________
nome do quimiotipo, quando aplicvel:________________________
4. Data de coleta/colheita: ___/___/___ 5. Horrio da coleta/colheita: ___h___
5. Local da coleta/colheita (Municpio-Estado): ______________________________________________
6. Local da coleta georreferenciado (altitude-longitude):_______________________________________
7. Condies climticas durante coleta/colheita: ___ensolarado ___nublado ___garoa ___outros
8. Procedimento de coleta/colheita: ___ manual ___mecanizado
9. Parte colhida: ___ razes ___ hastes/ramos ___folhas ___cascas da parte subterrnea
___ flores ___ frutos ___sementes ___cascas da parte area
10. Fase de desenvolvimento da planta: ___ vegetativo ___florao
___ frutificao ___ maturao
11. Solo: ___argiloso ___mdio ___arenoso
12. Solo com possibilidade de contaminao radioativa? ___sim ___no
13. Planta: ___cultivada ___espontnea
14. Se a planta for obtida por cultivo, responder os itens seguintes (14-):
Safra: ______________ Talho n: _________________ Colheita n: _____________
Incio da colheita:___/___/___ Hora:___h___; Trmino da colheita:___/___/___ Hora: ___h___
15. Data e resultado da ltima anlise de solo: ___/___/___ (mencione unidade)
pH= ____________ C(M.O.)%=______________ P= _____________
K= ____________ Ca+Mg= _____________ V%=_____________
16. Data e quantidade do calcrio aplicado na ltima calagem:___/___/___ quant.: _______t/ha
17. Tipo, quantidade e data da ltima adubao:
Tipo Quantidade t/ha Data
18. rea irrigada: ___sim ___no 19. Origem da gua (anexar resultado da anlise):________
20. Condies de luminosidade: ___sem tela de sombreamento ___com tela de sombreamento. Qual a
porcentagem de sombreamento da tela? ____%
21. O cultivo da planta foi consorciado? ____no ___sim. Quais as culturas utilizadas?___________
22. Utilizao de agrotxicos e afins? ___no ___sim. Qual(is)?_________________________
23. Ocorrncia de pragas e doenas:
Nome da praga/doena Parte atacada Mtodo de controle
24. Prazo de validade: ___________ 25. Condies de armazenagem: ____________________
26. Nmero e tamanho do lote: ___________________ kg (______sacos/caixas de _______kg)
27. Observaes/Informaes complementares: ______________________________________________
Data: ___/___/___ ______________________________________
Assinatura do responsvel
As informaes destacadas em negrito so as consideradas obrigatrias, sendo todas as outras opcionais.
Fonte: BRASIL. Ministrio da Agricultura, Pecuria e Desenvolvimento. Secretaria de Desenvolvimento Agropecurio e Cooperativismo. Boas
Prticas Agrcolas (BPA) de plantas medicinais, aromticas e condimentares. Plantas Medicinais e Orientaes Gerais para o Cultivo. Braslia:
MAPA, out. 2006. 48 p. ADAPTADO.
117
Anexo B Modelo de Formulrio de Petio (FP) 1.
118
Anexo C Modelo de Formulrio de Petio (FP) 2.
119
Anexo D Sumrio para apresentao de documentao tcnico-cientfica do relatrio de segurana e eficcia/efetividade submetido
Anvisa.
Indicao/
Alegao
de uso
Referncia da documentao tcnico-cientfica
submetida
Tipo de
evidncia
(indicar se
evidncia
cientfica ou de
tempo de
utilizao)
Matria-prima
utilizada
(parte da planta
utilizada e
modo de
preparo)
Dosagem
(para cada indicao
informar a dosagem
diria comprovada pela
evidncia)
Populao de
pacientes/
Caractersticas
(doenas/condio,
idade do grupo, sexo,
etnia, nmero de
envolvidos no estudo,
etc)
Design do
estudo
(p. ex. estudo
controlado
randomizado
placebo duplo
cego, informaes
in vitro, estudo
coorte, estudo
caso controle)
Resumo dos resultados
encontrados
(para evidncia de tempo de
uso incluir suficiente
informao para demonstrar
a relevncia, para evidncia
cientfica incluir detalhes
como fora da evidncia (ex.
valor de P), as concluses,
qualquer deficincias, etc)
Autor
(es)
Ttulo
(p. ex.
ttulo
de
artigos,
livros)
Detalhes
da
publica-
o
(p. ex.
ttulo do
jornal,
editora
do livro)
Ano
(ano da
publica-
o)
Tipo
(p. ex.
mono-
grafia,
metan-
lise,
reviso,
artigo
original de
pesquisa)
Indicao
1
Indicao
2
Indicao
3 etc
120
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade acelerada
TESTES ESPECIFICAO DATA
INCIO 3 MS 6 MS
Aspecto Aparncia, cor, odor, sabor... X -- X
Perfil cromatogrfico Descrio X -- X
Teor do marcador Faixa aprovada X X X
Desintegrao (slidos) Tempo aprovado X X X
Umidade (slidos) Limite aprovado X -- X
Dureza (slidos) Limite aprovado X -- X
pH (lquidos e semisslidos) Faixa aprovada X X X
Sedimentao ps- agitao (suspenses) Valor aprovado X -- X
Claridade em solues
(lquidos)
Aspecto aprovado X -- X
Separao de fases
(emulses e cremes)
Aspecto aprovado X -- X
Perda de peso (base aquosa) Limite aprovado X -- X
Contaminantes microbiolgicos Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno
X -- X
TODAS AS TABELAS DE
ESTABILIDADE DEVEM VIR
ACOMPANHADAS DAS
INFORMAES:
Nome do produto:
Lote do produto:
Data de fabricao:
Especificao embalagem primria:
Fabricante da matria-prima ativa
vegetal:
Lote da matria-prima ativa vegetal:
121
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de longa durao
TESTES ESPECIFICAO DATA
INCIO 3 MS 6 MS 9 MS 12 MS 18 MS 24 MS
Aspecto Aparncia, cor, odor, sabor... X -- -- -- -- -- X
Perfil cromatogrfico Descrio X -- -- -- -- -- X
Teor do marcador Faixa aprovada X X X X X X X
Desintegrao (slidos) Tempo aprovado X X X X X X X
Umidade (slidos) Limite aprovado X -- -- -- -- -- X
Dureza (slidos) Limite aprovado X -- -- -- -- -- X
pH (lquidos e semisslidos) Faixa aprovada X X X X X X X
Sedimentao ps- agitao (suspenses) Valor aprovado X -- -- -- -- -- X
Claridade em solues
(lquidos)
Aspecto aprovado X -- -- -- -- -- X
Separao de fases
(emulses e cremes)
Aspecto aprovado X -- -- -- -- -- X
Perda de peso (base aquosa) Limite aprovado X -- -- -- -- -- X
Contaminantes microbiolgicos Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno
X -- -- -- -- -- X
A
Considerando um prazo de validade de 24 meses.
122
Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de acompanhamento
TESTES ESPECIFICAO DATA
INCIO 12 MS 24 MS
Aspecto Aparncia, cor, odor, sabor... X X X
Perfil cromatogrfico Descrio X X X
Teor do marcador Faixa aprovada X X X
Desintegrao (slidos) Tempo aprovado X X X
Umidade (slidos) Limite aprovado X X X
Dureza (slidos) Limite aprovado X X X
pH (lquidos e semisslidos) Faixa aprovada X X X
Sedimentao ps- agitao (suspenses) Valor aprovado X X X
Claridade em solues
(lquidos)
Aspecto aprovado X X X
Separao de fases
(emulses e cremes)
Aspecto aprovado X X X
Perda de peso (base aquosa) Limite aprovado X X X
Contaminantes microbiolgicos Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno
X X X
A
Considerando um prazo de validade de 24 meses.
123
X: perodo em que o ensaio deve ser realizado; --: perodo em que o ensaio no necessita ser realizado.
*Geralmente, o peso mdio utilizado no clculo do teor do marcador, portanto, este deve ser considerado no estudo de estabilidade.