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Introduccin

El genoma eucariota es mucho ms complejo que el procariota y requiere mecanismos de regulacin ms
complejos
Diferencias entre genoma eucariota y procariota

PROCARIOTAS EUCARIOTAS
Un solo cromosoma Mltiples cromosomas
Genes organizados en operones Genes desperdigados por el genoma
Transcripcin y traduccin acopladas Transcripcin y traduccin separadas
ADN desnudo ADN asociado a protenas (cromatina)
Un solo tipo celular Mltiples tipos celulares

La diversidad de clulas especializadas en la mayora de los organismos hace ms compleja la regulacin de la
expresin gnica.
En algunos tipos celulares se expresarn genes que no se expresan o se expresan de forma ms
reducida en otros tipos celulares.
Dos clulas con el mismo genoma poseen perfiles de expresin diferentes, esto es lo que hace posible la
diferenciacin celular. Un tipo celular expresa unos genes y no otros.

Elementos de control de la expresin gnica en ADN eucariota: el
promotor.

ELEMENTOS DE CONTROL:
La expresin de los genes eucariotas codificadores de protenas suele estar regulada por medio de mltiples
regiones cis de control de la transcripcin.
fragmentos de ADN que controlarn la transcripcin.
REGIN CIS:

referido al ADN
REGIN TRANS:
Los promotores determinan el sitio de iniciacin de la transcripcin y dirigen la unin de la ARN polimerasa.
referido a las protenas
En el ADN eucariota se han identificado tres tipos de secuencias para el inicio de la transcripcin.
La caja TATA(ms comn)
El elemento iniciador (menos frecuente)
Las islas CpG, segmentos de 20 50 bp ricos en CG a no ms de 200 bp 5.

Elementos iniciadores de la transcripcin (promotores) en el ADN
eucariota

Caja TATA



Elemento iniciador


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Islas CpG



Elementos reguladores proximales y ampl ificadores distales

Algunos elementos de control estn ubicados cerca del sitio de inicio (elementos reguladores del promotor),
mientras que otros se encuentran ms distantes (amplificadores o enharcer).
Los elementos reguladores (~20 bp) aparecen a no ms de 200 bp del sitio de inicio. Varios de estos
elementos contribuyen a regular un gen particular.
Los amplificadores (100 200 bp), contienen mltiples elementos de control (de 8 a 20 bp). Pueden estar
ubicados desde 200 bp hasta 50 kbp hacia 5 o 3, en un intrn o hacia 3 del exn final de un gen.

Factores de transcripcin en eucariotas

En el ADN eucariota los factores de transcripcin, activadores o inhibidores, se unen a elementos proximales
del promotor y a amplificadores.
Los factores de transcripcin suelen ser protenas modulares que contienen un solo dominio de unin al ADN
y uno o ms dominios de activacin o represin; los diferentes dominios con frecuencia estn vinculados a
travs de regiones polipeptdicas flexibles.



Esto permite la interaccin de dominios de activacin de diferentes activadores, incluso cuando sus dominios
de unin al ADN estn muy separados.

Interaccin de los factores de transcripcin con las regiones reguladoras.

Los elementos reguladores del promotor y los amplificadores suelen contener mltiples sitios de fijacin
acumulados para factores de transcripcin.
Los factores de transcripcin aumentan o disminuyen la velocidadde la transcripcin.
Existen
Factores de transcripcin generales: protenas que se requieren para todas las transcripciones del
organismo.
Factores ubicuos: comunes para algunos tejidos
Factores especficos: nicos para cada tejido o tipo celular.

Interaccin de los factores de transcripcin con las regiones reguladoras

La unin cooperativa de mltiples activadores a sitios cercanos forma un complejo multiproteico denominado
amplificosoma.
Las regiones distales, separadas linealmente, estn cerca espacialmente debido a pliegues en el ADN.
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Se necesita doblar el ADN en un punto concreto para facilitar la formacin del amplificosoma.
Protenas arquitecturales: curvadoras del ADN (HMG1).
Permiten interacciones entre factores de transcripcin, forman el amplificosoma.
Se unen al surco menordel ADN.



El armado de los amplificosomas suele requerir protenas pequeas, que se unen al surco menor del ADN y
curvan mucho la doble hlice para que las protenas a ambos lados de la curvatura interacten con ms
facilidad.

Moti vos estructurales comunes de factores de transcripcin

Las protenas detectan secuencias concretas en el ADN
Una interfase protena-ADN consiste en 10 20 contactos entre diferentes aminocidos y una secuencia de
nucletidos del ADN. Cada interaccin dbil contribuye a la energa de unin total, dando una gran estabilidad.
Los dominios de unin al ADN presentan estructuras caractersticas
El motivo hlice-bucle-hlice (HLH)



La hlice roja lee y reconoce las secuencias del ADN. Entra en el surco mayor y
reconoce una secuencia a la que se une.
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La hlice azul estabiliza la estructura que se forma interactuando con la hlice roja
mediante interacciones hidrofbicas.
Siempre actan como dimeros, aumentando la fuerza de unin.
Los dos monmeros tambin estn unidos por interacciones dbiles.
El homeodominio



El homeodominio se pliega en tres -hlices que se empaquetan estrechamente mediante
interacciones hidrofbicas.
La parte que incluye las hlices 2 y 3 es similar al motivo hlice-bucle-hlice, con la hlice 3
(roja) interaccionando con el ADN a travs del surco mayor.
Las hlices 1 y 2 se colocan perpendicularmente a la hlice 3.
La hlice 1 tambin puede establecer interacciones con las bases nitrogenadas mediante
los aminocidos de su cola.
Ms fuerza de unin al ADN que el motivo HLH.
El dominio bsico + cremallera hidrofbica de leucina
Protenas con estructura en -hlice y dos partes diferenciadas
Dominio C-t con aminocidos hidrofbicos (Leu) cada siete posiciones
(dimerizacin)
Dominio N-t con aminocidos bsicos que interaccionan con el ADN.
Estas protenas dimerizan formando dos -hlices extendidas que se fijan al ADN en dos
surcos mayores adyacentes como si fuera una pinza.


El dedo de zinc


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Estas protenas contienen dominios de unin al ADNen el que las cadenas polipeptdicas
se pliegan en torno a iones de Zn
+2
.
Puede haber varias clases:
C2H2: fijan un tomo de zinc con dos cadenas laterales de Cys y dos de His. Son
monomricas.
C4: fijan un tomo de zinc con cuatro cadenas laterales de Cys (superfamilia de
receptores nucleares o receptores de esteroides). Dimricas.
C6: fijan dos tomos de zinc con seis Cys. Son monomricas.

Unin de una protena C2H2 al ADN mediante el uso de tres dedos de zinc
consecutivos con una secuencia de aminocidos similar (los tomos de zinc se
representan como pequeas esferas)
Factores de transcripcin con dedos de zinc



La hlice alada
Los dominios de activacin presentan una gran diversidad estructural
Dominios de activacin cidos (aspartato y glutamato) (GR) iones
Dominios de activacin ricos en glutamina (SP1) puentes de hidrgeno
Dominios de activacin en prolina (C-Jun)
Dominios de activacin ricos en serina y treonina (-OH) puentes de hidrgeno
Dominios de activacin dependientes de ligando

Estrategias de regulacin

Los patrones de expresin gnica pueden variar en respuesta a seales
Hormonas lipoflicas que se unen a protenas de la superfamilia de factores de transcripcin receptores
nucleares.
El cortisol es una hormona que se une al receptor de glucocorticoides (GR). Al igual que otras
hormonas esteroides se sintetiza a partir del colesterol.
El cido retinoico es un derivado metablico de la vitamina A que tiene efectos potentes en el
desarrollo embrionario y en la regeneracin de la piel en adultos. Es un ligando del receptor de cido
retinoico (RAR)
La hormona tiroxina (T4) u hormona tiroidea es producida por la glndula tiroides. Deriva de la tirosina
y activa notablemente el metabolismo. Es un ligando para el receptor de hormona tiroidea (TR)

Receptores nucleares. Dominios proteicos

Los receptores hormonales nucleares contienen dos dominios fundamentales muy conservados:
Dominio de unin al ligando cerca del extremo carboxilo
Dominio de unin al ADN en la parte central de la secuencia.





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Receptores nucleares: dominios proteicos. Translocacin nuclear y
activacin.



Estos receptores son dimricos.
En ausenciadel ligando, la hlice morada, se proyecta hacia el exteriordel receptor.
Cuando se une el ligandola -hlicese pliegapara formar un surco poco profundo de uno de los costados
del receptor.
La protenacambia de formay se transporta al ncleo.
La protenase une al ADN
Los coactivadores se unena una regin hidrofbica situada sobre la superficie de los dominios de unin al
ligando del receptor nuclear.
El lugar de uninal coactivador slose forma por completo en presencia de ligando unido, puesto que es
adyacente a la hlice 12.
La unin del ligando al receptor provoca un cambio conformacional que permite la unin del coactivador.





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Regulacin de la transcripcin mediante la modificacin covalente de las
colas de histonas



Cuando el coactivador se une a la protena modifica la condensacin de la cromatina y la descompacta.
Esto es posible porque cambia las propiedades qumicas de las histonas acetila sus colas N-t.
Las Lys de las histonas se unen al ADN, al acetilarlas, pierden su carga y dejan de interaccionar con el ADN.
Los residuos Lys-acetiladas atraen a la protena ATPasa de remodelacin. Consume energa en remodelar la
cromatina, mueve todo el nucleosoma y el promotor, que antes estaba ocupado, queda desnudo.
La caja TATA queda accesible a la ARN polimerasa II y comienza la transcripcin.

Transcripcin en eucariotas

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