Imunologia- Imunidade e Infeco (parte 01)

Aula passada nos vimos um pouco das citocianas e da imunidade celular e o papel que
elas exercem na especializao das respostas imunes adquiridas. Hoje a gente vai ver a
questo da imunidade na infeco, quando tem a presena de um patgeno qual a resposta
que se espera. Claro que dependendo da infeco em particular excees podem ocorrer, cada
patgeno vai ter um comportamento e isso vai depender inclusive do hospedeiro, ento o que
a gente vai ver hoje aqui mais o geral.
Ento para que um patgeno possa estabelecer uma infeco, e a gente considera
uma infeco estabelecida aquela em conseguiu penetrar no hospedeiro, consegui se localizar
no stio anatmico de interferncia dele e conseguiu ento se replicar dentro do hospedeiro: a
h a infeco estabelecida. Para que o patgeno possa entrar no hospedeiro, muitas vezes
essa entrada vai ser facilitada por uma leso, uma ruptura daquelas barreiras externas que ns
temos (barreiras fsicas, qumicas e microbiolgicas) e outros patgenos, que so mais raros,
conseguem entrar ativamente em seus hospedeiros, sem que seja necessria uma porta de
entrada. De qualquer maneira, a partir do momento que eles conseguiram estabelecer a
infeco muitos dos organismos so patognicos assim os so porque evoluram para produzir
um mecanismo que consiga evadir o sistema imune, inverter oque seria o mecanismo normal
de eliminao do antgeno e ai conseguem ento ou agravar o quadro ou se tornar infeco
persistente ou causar outras perturbaes. Ns vamos ver alguns mecanismos usados pelos
patgenos a partir do intervalo e nessa primeira parte ns vamos ver a imunidade contra(...)
Considerando a invaso e multiplicao desses patgenos e os mecanismo de evaso
do sistema imune e at o prprio acionamento do sist. Imune, vai levar a leso e perturbao
funcional desse rgo ocupado. Alguns aspectos gerais regem a imunidade contra esses
organismos e a primeira lei, digamos assim, que a resposta inata determina a natureza da
resposta imune. O que quer dizer isso? A gente estudou bastante essa questo na aula passada
que falava da questo do 3 sinal na ativao do linfcito T que considerado o sinal
polarizante. Ento, temos uma APC QUE APRESENTA SEUS ANTIGENOS via complexo formados
por MHC peptdeo, isso aqui ser reconhecido pelo TCR, um linfcito T, que o que a gente
considera um neuro sinal na ativao do linfcito T.

O primeiro sinal, que esse complexo, embora seja necessrio, no suficiente,
precisamos de um segundo sinal na ativao que aquele dado pelas molculas estimuladoras
mp7 ou CD80 e CD86 que esto presentes nas clulas apresentadoras maduras. Essa
maturao dependente de sinais inflamatrios produzidos pela imunidade MAC. Tem um
outro ligante aqui que o CD28, ento considera-se que essa interao aqui o 2 sinal
necessrio para que eu possa tirar essa clula do repouso e possa ento lev-la a sua ativao.
Voc sabe que depois da ativao do linfcito virgem ele vai seguir vrias etapas de
proliferao celular, vrias mitoses sucessivas que ocorrem mais ou menos a cada 8 horas
depois da ativao inicial, e esse processo finalizado com a diferenciao em clula efetora e
clula de memria. Esse processo todo aqui o que a gente chama de seleo clonal. Muito
bem, mas o que eu quero falar sobre esse processo que alm do linfcito que esta sendo
ativado receber o 1 e 2 sinal de ativao, ele recebe tambm um 3 sinal que no um sinal
necessrio para a ativao da clula, mas um sinal necessrio para a especializao dessa
clula em subpopulaes efetoras, como o linf T helper. Esto sendo descobertas novas
subpopuloes efetoras e medida que as pesquisas avanam teremos mais subpopulaes
para estudar mas hoje em dia temos apenas 3 subpopulaes que so consideradas slidas e
clssicas, o conhecimento j bem abundante a esse respeito que so as subpopulaes Th1,
Th2 e Th17. Essa clula virgem que esta sendo ativada nesse momento com a apresentao do
antgeno, com o recebimento do 2 sinal, est recebendo tambm o 3 sinal que vem de
citocinas que as clulas APC apresenta pra ele e dependendo de qual ocitocina tiver ns vamos
ter uma diferenciao de clulas efetoras que tem potencial totalmente diferente um do outro
em ativar mecanismos efetores de estmulos; uma induz mais o brao celular, primria, outra
induz mais o brao humoral e a outra induz mais a reao inflamatria. Essa deciso que o
linfcito T sofre depois de te sido ativado por um antgeno determinada j desde as
primeiras horas da infeco por causa dos PAMPS (Padres Moleculares Associados aos
Patgenos) que esto presentes naquele antgeno em particular. Por exemplo, se for uma
bactria Gram negativa o PAMP que ele vai apresentar o LPS e esse lipolissacarodeo vai ser
reconhecido por PRL especfico, e isso vai acionar um conjunto de fatores de transcrio
dentro da APC ainda naquela fase inicial da infeco que vai fazer com que ela chegue l nos
linfonodos carregando os antgenos desse patgeno e j secretando citocinas que vo induzir
essa polarizao nas 3 subpopulaes distintas de linfcitos T efetores. Ento quer dizer que se
por um lado eu tenho 3 tipos de linfcitos efetores que ativam diferentes mecanismos
efetores (th1 ativa imunidade celular; th2 ativa im.humoral; th17 mais resposta inflamatria)
isso ocorre por causa da natureza do patgeno, ento voltando l: se eu tenho um vrus, seu
PAMP vai engajar com PAMP PRL que especfico pra vrus, e vai fazer com que assa clula
produza citocinas que so polarizantes de linfcitos th1 , por exemplo. Se eu tenho outro tipo
de situao, por exemplo, respostas alrgicas ou em infeces helmnticas, eu vou ter outro
tipo de PAMP, ento eu vou acionar outras clulas, eu vou ter a liberao de outros fatores
solveis que vo direcionar esse linfcito T auxiliar para a clula th2 que aquela que induz
IGE, ativao de eosinfilos, produo de anticorpos neutralizantes, ento eu vou ter um outro
perfil de resposta. Ento, se por um lado a reposta imune adquirida especializada, polarizada
nessa questo do th1, th2 e th17 (e outros que vo vir como th9 e th22) essa especializao j
determinada pela resposta imune inata j desde as primeiras horas da infeco.
Prxima questo a esse respeito que o sistema imune responde de modos distintos e
especializados a diferentes classes de antgenos a fim de combater mais eficazmente esses
agentes. Isso est diretamente relacionado ao assunto da aula passada. Ento, como eu j
comentei, se eu tenho uma infeco mediada por vrus eu tenho que ativar uma citotoxicidade
mediada por clulas. Tem que ativar os linfcitos T CD8, tornar eles efetores, que da eles se
tornam citotxicos, para que eles possam reconhecer e matar as clulas infectadas. Se eu
tenho infeco por bactria extracelular, eu tenho que ativar a resposta imune Th17 que vai
induzir mais a fagocitose, a produo de peptdeos antimicrobianos. Se eu tenho uma infeco
causada por helmintos eu vou ativar IGE porque eles podem interagir com eosinfilos que tem
componentes muito txicos nos seus grnulos, e isso potente o suficiente para danificar o
tegumento dos parasitas. Ento, existe essa especializaa da resposta que uma habilidade
especfica da imunidade adquirida, diferente da imunidade inata que reage sempre daquela
forma inflamatria. Outra caracterstica viral que a sobrevivncia e a patogenicidade desse
antgenos dentro dos seus hospedeiros depende da sua capacidade de evadir ao sistema
imune. Ento nos vamos ver que o patgeno usa um ou mltiplos mecanismos para subverter
o sistema imune. Vamos falar, por exemplo, da questo da variao antignica, se eu variar os
meu antpotos de superfcie eu escapo daquela resposta imune que j foi preparada para os
antgenos que estavam presentes no incio da infeco e essa estratgia usada por diversos
patgenos (vrus, bactrias e protozorios). Ento a capacidade de evadir o sistema imune
muitas vezes diferena que h entre uma mesma espcie de microorganismos, considerando
duas variantes (ex: duas cepas de vrus diferentes, ou dois gentipos de vrus diferentes, ou
ainda dois sorotipos de bactrias) um deles vai ser patognico porque consegue evadir o
sistema imune e o outro, embora seja da mesma espcie, pode no ser porque no consegue
evadir o sistema imune.
Muitas vezes a leso tecidual e a doena consequente das infeces ela pode ser
resultado no da infeco em si, da leso que o patgeno causa no tecido. s vezes o
patgeno no causa leso por si s, mas a resposta imune que induz contra aquele tecido que
vai causar a leso, o exemplo clssico quando a gente fala das hepatites. Os vrus da hepatite
no so citolticos, no causa a leso dos hepatcitos. Mas ento porque causa a ictercia nos
paciente com hepatite? Os linfcitos corpreos que vo induzir a apoptose daquela clula e ai
vai gerar a leso por causa da resposta imune, que o que a gente chama de imunopatologia.
Uma outra caracterstica que a resposta inata essencial ao combate de qualquer
infeco, porque, embora muitas vezes ela no consiga eliminar esse patgenos, ela consegue
manter os nveis desse patgenos sobre controle. Na ausncia dela, o patgeno vai entrar no
hospedeiro e se replicar, replicar, replicar... esse processo desde que o linfcito virgem passou
l no linfonodo onde tinha l a APC apresentando o antgenos at que ele se tornou ativado,
at que ele prolifere vrias vezes, at que ele se torne uma clula efetora que detectada na
circulao perifrica ocorre a partir do 4 dia. Ento de 4 a 7 dias para que isso ocorra.
Imaginem um patgenos que entre no hospedeiro e ele tem 4 dias de vantagem para se
replicar a vontade at que o linfcito aparea, poderia ser fatal para o hospedeiro. Ento
essencial a imunidade inata mesmo que no pare, muitas vezes ela consegue se for uma
infeco mais localizadas, mas pelo menos para controlar o nvel de patgenos, impedindo que
esse nvel se torne insupervel. Para ilustra isso a gente coloca essa imagem que coloca a curva
de carga de patgeno em seres humanos, saudveis Ento o patgeno entra no hospedeiro,
comea a passar os dias e so ativados a imunidade inata, o sistema complemento, fagcitos,
captura por clulas dendrticas e protenas de fase aguda. Ento o nvel de patgenos que
entrou aqui no primeiro dia de infeco ele vai crescer, claro, ele vai se replicar, mas tem
controle. Vai chegar a um ponto que vai alcanar um plat, que vai ser o ponto que coincide
com a presena do mximo de linfcitos efetores na circulao, esses linfcitos vo entrar em
ao vo eliminar o patgeno e consequentemente o nmero de patgenos vai cair. Vamos
agora comparar essa curva de um indivduo normal com um indivduo que no tem a
imunidade inata por alguma deficincia congnita, como por exemplo, um indivduo que no
tenha a funo de fagocitose. Eles tm uma deficincia qualquer que no permite a ao dos
neutrfilos e no permite a ao dos macrfagos. Se essa infeco for, por exemplo,
bacteriana, para qual a fagocitose essencial, o nvel de patgenos vai se tornar descontrolado
j nos primeiros dias da infeco. Vejam o que acontece quando o indivduo tem imunidade
inata, mas no tem imunidade adquirida: ele tem sua funo de fagocitose preservada mas
tem uma deficincia de clulas T e B, que na doena humana chama de imunodeficincia
severa combinada porque no consegue produzir nem clula B nem clula T por causa de uma
mutao dos genes das enzimas que fazem uma recombinao dos segmentos de elementos
que resultam no TCR (receptores de reconhecimento de antgenos) das clulas que so
liberadas na circulao e vocs sabem que linfcito s liberado na circulao, seja ele T ou B,
se ele tiver conseguido montar o receptor de reconhecimento de antgeno eficaz, funcional. s
vezes essa recombinao resulta em uma cadeia que no estvel. Ento ele no liberado e
entra em apoptose, se for linfcito T dentro do timo, se for linfcito B dentro da medula ssea.
Ento esse indivduo que tem deficincia de linfcitos, durante os primeiros dias da infeco
vai ter o mesmo comportamento do indivduo normal, vai manter o nvel de patgenos sobre
controle, mas quando chega o momento em que os linfcitos deveriam entrar em ao, como
ele no tem, ento a infeco (NO ENTENDI) . Isso aqui s para ilustrar que embora a
imunidade adquirida seja muito mais refinada, especializada, tenha memria e tudo mais, ela
tambm depende da imunidade inata, no s porque ela requer os sinais que levam a
maturao das clulas dendrticas, mas tambm so importantes para manter a infeco sob
controle.
IMUNIDADE S BACTRIAS
E agora entrando nos grupos dos patgenos. Ento comeando a falar da imunidade
das bactrias, o tipo de reposta imune que vai ser eficaz contra elas est muito relacionado
sua estrutura funcional e seu mecanismo de patogenicidade. Ento, por exemplo, bactrias
Gram negativas tem aquela membrana lipdica externa e clulas que tem membrana lipdica
so susceptveis lise pelo sistema complemento, a formao do MAC, a polimerizao do
C5b, C6, C7, C8 e C9. Assim, a complemento fundamental infeces por bactrias Gram
negativas tanto que pessoas com imunodeficincia de complemento so muito mais
susceptveis a infeces por bactrias Gram negativas em especial do gnero neissria. Porm,
se a bactria for Gram positiva ela no vai sofre lise pelo MAC, mas o sistema complemento vai
poder ajudar tambm porque vai opsonizar a bactria que vai ajudar na fagocitose que da, no
caso, vai ser o principal papel a ser desenvolvida contra essa bactria. Se a gente for considerar
bactrias como a mycobactrium, por exemplo, no s a fagocitose vai ser importante com
tambm o burst oxidativo, aquela produo de radicais livres, extress oxidativo de oxignio,
espcies reativa de nitrognio, para que se possa, se no eliminar, ao menos controlar essa
infeco. E outros elementos da estrutura bacteriana que afetem o tipo de resposta imune a
ser montada, a presena de elementos acessrios que so tambm elementos de virulncia
desses patgenos. A presena de fmbrias, flagelos e capsulas. Ento as fmbrias, aqueles
elementos ultrafinos, como se fossem pelos na superfcie das bactrias, vai dotar de aderncia
aos epitlios, que um dos requisitos para que a infeco possa se estabelecer. Por exemplo,
se a gente pegar a Escherichia coli, as espcies que vo ser consideradas patognicas em
termo de causar cistite, por exemplo, assim os so porque elas tm fmbrias que so capazes
de manter a bactria aderia ao epitlio da bexiga independente do fluxo urinrio. Se ela no
tiver a fmbria, o fluxo da urina j elimina essa bactria, ento ela no vai ser patognica
embora seja da mesma espcie. Os flagelos tambm so importantes para essa virulncia
porque dotam a bactria de uma mobilidade, ai permite que ela tenha uma disseminao para
outros stios e s vezes causar at uma infeco sistmica. E as cpsulas, em especial aquelas
muito espessas como a gente v aqui no Streptococcus (NO ESCUTEI), so verdadeiros
obstculos para a ao dos macrfagos e clulas fagocticas em geral, que no conseguem
captar bactrias encapsuladas que no estiverem opsonizadas por anticorpos, por
complemento, ou, melhor ainda, por ambos. Mas se por um lado esses elementos todos (a
presena das fmbrias, dos flagelos e das capsulas) dificultam a fagocitose, eles vo se tornar
alvos fceis dos anticorpos. Ento os anticorpos vo ser montados, produzidos como eptopos
presentes nesses elementos que formam a fmbria, neutralizando a adesividade da bactria ao
epitlio, ento mesmo tendo fmbrias, ela no adere e eliminada. E os flagelos, por sua vez,
que tiverem os anticorpos depositados, tero sua motilidade, seu movimento flagelado
prejudicado. E as capsulas, uma vez opsonizadas, deixam de ser invisveis para os fagcitos,
porque eles no tm receptores PRL para reconhecer as capsulas, mas eles tm receptores
para a frao Fc de anticorpo e para fragmento C3 do complemento, ento se tiver
opsonizados eles vo capturar.
Um outro fator que vai afetar a patogenicidade das bactrias o modo como ela causa
a doena. Existem dois extremo, que aquela bactria que tem zero grau de invasividade em
vrio tecidos mas ela produz uma toxina e esta toxina vai ento se ligar nos receptores
celulares causando uma modificao no metabolismo dessas clulas causando, por exemplo, a
clera. O outro extremo so aquelas bactrias que no produzem toxinas mas tem um poder
de invasividade muito grande, como os treconemas por exemplo. Se eu tiver essa primeira
situao, em que bactrias que causam doena por causa da toxina e no por invadir a clula,
a imunidade humoral j suficiente para combater essa infeco porque os anticorpos vo se
ligar estrutura da toxina e impedir o acesso da mesma aos receptores celulares que
permitiriam a penetrao dessa toxina na clula e sua liberao causando todo o efeito
patognico. Ento os anticorpos neutralizantes da imunidade humoral nesse caso de infeces
exclusivamente toxognicas o ideal mas se a gente estiver falando dessas que conseguem
invadir tecidos, os anticorpos j no tem tanto poder, muitas vezes no tem nem o acesso
essas clulas invasoras (ento a gente precisa da imunidade celular, recrutar clulas
fagocitrias, ativar a produo de radicais livres nessas). A situao mais comum aquele que
fica entre esses dois extremos: ns temos bactrias que tm certo grau de invasividade e que
produzem toxinas de ao local, principalmente enzimas que degradam matriz extracelular e
isso permite que a bactria v se disseminando. Ento a gente precisa de ao mista: temos
que ter os anticorpos para neutralizar essas toxinas de ao local e imunidade celular para
eliminar aquelas bactrias que j invadiram o tecido. Outra diferena que crucial o local da
invaso da bactria, seriam elas intracelulares ou extracelulares?! Se as bactrias forem
intracelulares, elas infectam justamente os macrfagos, ento a gente precisa de uma
imunidade que faa a potencializao do potencial microbicida dessa clula que polarizao
Th1, por exemplo. J se eu tenho uma bactria extracelular, eu devo estimular principalmente
respostas inflamatrias que ...(ENTENDI NADA) Ento dependendo de onde as bactrias esto
nos vamos ter uma modificao do tipo de resposta que ser eficaz para cada caso. Uma
barreira muito eficaz para as bactras, apesar de funcionar para outros tambm mas para a
bactria especial, a questo das barreiras externas, fsicas. So raros as espcies de
bactrias que conseguem romper a integridade dos nossos epitlio, da nossa pele, da nossa
mucosa. Ento normalmente ela entram quando ocorrem arranhes, ferimentos, ou seja, a
ruptura dessas barreiras externas. E para ilustrar a importncia dessas barreiras fsicas e
qumicas, eu trouxe ai o caso do experimento que levou a descoberta da psoriasina que uma
substncia que a gente produz naturalmente na pele e que tem uma ao antibacteriana
especfica contra a espcie que mais comum no meio ambiente, portanto a mais provvel
quando a gente possa sofrer algum acidente (espinho,corte) de penetrar esse tipo de bactria,
fazendo a infeco local e poderia evoluir para muito mais graves. Ento pegou-se um
indivduo saudvel e passou um colnia de bactria Stafilococus ureos na polpa dos dedos de
uma das mos e nos dedos da outra mo foi inoculado uma colnia de Escheriria coli. Depois
passou 30 min para que psoriasina pudesse agir, o indivduo tocou a superfcie de uma placa
Agar e a placa foi para a estufa, ficou l a 37 por 24h e no dia seguinte foi feita a leitura. A
gente observa que a mo do indivduo que foi inoculado com Stafilococus ureos no sofreu
efeito algum, a gente ve aqui as colnia visveis. J aquela outra mo que foi inoculada com E.
coli, sem nenhum outro tipo de interveno, sem nenhum tipo de detergente, nada, houve
inibio do crescimento bacteriano, a gente no enxergar praticamente nenhuma colnia, uma
ou duas. Ou seja, a gente evoluiu para produzir na pele uma substncia contra aquela bactria
mais comum e super eficaz: basta 30min ali em contanto com a psoriasina e ela eliminada.
Bom, agora dividindo as bactrias em extracelulares e intracelulares, no caso das
extracelulares os objetivos do sistema imune so: eliminar a bactria e neutralizar as toxinas e
enzimas que degradam os tecidos. Para esse tipo de bactria a resposta imune humoral vai ser
importante, em especial aquele anticorpos opsonizantes e anticorpos da classe IgM que so
rapidamente produzidos ( bem mais rpidos que os anticorpos IgG) porque eles so muito
potentes em ativar sistema complemento e a ativao do sistema complemento na superfcie
de uma bactria extracelular essencial, porque vai potencializar a fagocitose, principalmente
pelos neutrfilos ( eles fagocitam bactrias naturalmente, mas eles vo fagocitar muito mais
rpido e digerir muito melhor aquela bactria se ela estiver revestida por complemento, at
mais do que se ela estiver revestida por anticorpo). Ento a opsonizao pelo sistema
complemento essencial contra essas bactrias extracelulares, mas no basta s isso. Ns
queremos eliminar a bactria, ento eu tambm vou acionar aqueles mecanismos
inflamatrios que recrutam esses neutrfilos que so clulas altamente fagocticas, alm de
outros como os moncitos que depois se transformam em macrfagos teciduais e isso vai levar
utilidade de clulas T polarizadas para Th17, que so justamente essas clulas que
potencializam esse efeito inflamatrio e tambm esse recrutamento de neutrfilos e
macrfagos.
Aqui para ilustrar essa atividade humoral, aqui est o flagelo de uma bactria e aqui
uma molcula de IgM com a sua conformao de grampo, que aquela conformao que ela
adquiri quando esta ligada ao antgeno que diferente de quando ela est solvel que
aquela conformao planar. Imagine s, se uma molcula de IgM j um obstculo para esse
flagelo, imagine se eles estiver completamente revestido por IgM, vai ter seu papel muito
dificultado. E aqui para ilustrar a importncia da opsonizao para a fagocitose dessas
bactrias extracelulares principalmente por causa da potencializao do efeito de captura
dessas bactrias. Se a gente considerar a caixa de sobrevivncia dessas bactrias quando elas
esto nuas (no opsonizadas): depois de 2 horas do incio da infeco houve uma reduo no
nmero de bactrias em relao aquele numero que foi introduzido, inoculado no indivduo.
Mas se essa mesma bactria estiver opsonizada por um tipo de opsonino, que no caso o
anticorpo, a taxa de reduo do nmero de bactrias j vai ser o dobro em relao quela que
eu tinha quando no havia opsonina nenhuma. E se a bactria estiver revestida com dois tipos
de opsonina, anticorpo e principalmente complemento, vejam que aps 2h de infeco as
bactrias foram 100% removidas. Ento fundamental que a gente ative sistema
complemento, que produza anticorpos opsonizantes para poder facilitar o trabalho dos
neutrfilos em especial, mas tambm dos macrfagos que so clulas fagocticas. E aqui a
neutralizao que eu j comentei, que se a bactria produzir toxinas, ns devemos produzir
anticorpos neutralizantes. Ento ai pode ser, se a infeco for de mucosa, por exemplo,
gastroenterites, intoxicaes alimentares, a gente vai produzir IgA secretor. J toxinas que
podem circular de maneira sistmica vai produzir mais IgG que tambm tem ao
neutralizante.
Aqui o resumo de tudo dessa parte de bactrias extracelulares. A gente v que a
produo de IgM interessante porque como o linfcito B independe da ajuda do linfcito T
para produzir o IgM, ento rapidamente ele pode produzir contra os eptopos presentes nos
polissacardeos que compe as paredes celulares das bactrias. Os anticorpos IgM uma vez
presentes vo ativar a via clssica do sistema complemento, porque muitas bactrias
extracelulares at ativam a via alternativa do sistema complemento mas no de uma maneira
to eficaz. Mas se elas estiverem revestidas de anticorpos, vai ser ativada a via clssica e ai sim
o complemento vai poder dar a sua contribuio para a eliminao dessa bactria ( a questo
da neutralizao das toxinas e o acionamento das clulas inflamatrias, principalmente
neutrfilos que conseguido com o auxilio do linfcitos T auxiliares que polarizaram para
Th17). Chamando a ATENO para o seguinte: se eu tenho um tipo de resposta, que aquela
polarizada para Th17 e estimula muito a resposta inflamatria, vrias citocinas envolvidas na
inflamao (inclusive o TNF) vo ser produzidas e o TNF, quando produzido em grandes
quantidades, pode ter um efeito deletrio ao hospedeiro que o chamado choque sptico.
Isso porque o TNF o tipo de citocina que tem o sua ao dependente da sua dose: se ele
estiver em baixas concetraes ele benfico porque ele medeia aqueles efeitos inflamatrios
locais; se ele tiver em concentraes medianas ele j tem aqueles efeitos endcrinos que
seriam a apario da febre, o aumento de protenas de fase aguda, a mobilizao de
neutrfilos pela medula ssea... isso tudo so fatores que facilitam, que melhoram a resposta;
mas se ele estiver em taxas excessivas, que ocorre por exemplo em indivduos que esto em
septicemia em especial por bactrias Gram negativas, que contm o LPS (umas das principais
citocinas, um dos principais PAMPs indutores da produo TNF) em sua superfcie, a gente
pode ter esse efeito. Ento a liberao de TNF sistmica, isso vai levar a um aumento de
permeabilidade dos vasos de modo sistmico tambm (ento voc vai ter diversos tipos de
edema, inclusive pulmonar) e depois o TNF vai ter um efeito CARDIO na pessoa, vai ter um
efeito de queda brusca da presso arterial, hipoglicemia severa e ainda ele tem um efeito
trombognico que pode estimular a coagulao intravascular que pode ser disseminada e ai
vai ser o bito do indivduo. Ento o choque sptico uma consequncia da reao
inflamatria sistmica que pode ser um tiro que sai pela culatra quando o sistema encontra
essas bactrias, em especial as Gram negativas.
Pergunta: No caso essa produo de TNF s vai ocorrer atrelada polarizao Th17?
Resposta: No necessariamente. A produo de TNF pode ocorrer tanto pela prpria
imunidade inata mas tambm como nas populaes Th1 que produzem no o alfa, mas o
beta(tem a mesma ao do TNF alfa porque induz os mesmos receptores). Ento voc pode ter
essa condio tanto na reposta Th1 como na resposta Th17.
A gente vai falar agora da imunidade s bactrias intracelulares. Se a gente acabou de
ver que para as bactrias extracelulares a imunidade humoral era muito importante, para as
bactrias intracelulares ela no tem ao porque os antgenos esto no interior da clula e
esto inacessveis aos anticorpos, esto protegidas pela prpria clula e no esto susceptveis
aos anticorpos. Ento a gente precisa focar na imunidade celular que aquela resposta
clssica polarizada para Th1 (produo do interferon-gama, ativao de macrfago, ativao
de linfcitos T citotxicos). Se por um lado a imunidade inata tem um papel bem importante
contra as bactrias extracelulares, contra as bactrias intracelulares ela pouco eficaz porque
elas tm uma resistncia intrnseca. A maior parte dessas bactrias intracelulares infectam
justamente os macrfagos, ele se elas conseguem infectar essas clulas porque elas tem
alguma substncia que protege elas da fagocitose intrnseca, que aquela fagocitose inata.
Porm os macrfagos infectados geralmente vo secretar a citocina IL-12 que a principal
citocina indutora da produo de interferon-gama (potencializa a produo de radicais livre
pelo macrfago) pelas outras clulas, como por exemplo as clulas natural Killers (NK). Ento
as NK podem produzir uma quantidade inicial de interferon-gama, que no vai ser igual
quelas provenientes depois das clulas Th1 que so bem mais robustas e eficaz, mas que
pode eventualmente eliminar aquela resistncia natural que as bactrias intracelulares teriam
contra essa fagocitose intrnseca dos macrfagos. Aqui por exemplo, ele fagocitou a bactria e
formou o vacolo fagoctico. S que ela consegue sobreviver, isso se a gente considerar a
imunidade inata somente; se j tiver sido acionada clulas T auxiliares polarizadas para Th1,
elas vo secretar o interferon-gama que conseguiro eliminar as bactrias que estavam
sobrevivendo dentro dos fagcitos. Significa que pra eu conseguir eliminar bactrias
intracelulares a ativao da imunidade adquirida e a polarizao para Th1 essencial porque a
gente vai ter uma produo macia, uma produo importante de interferon-gama a partir do
momento que eu conseguir gerar as minhas clulas Th1 (so clulas da imunidade adquirida).
Embora eu tenha um controle no incio, eu no tenho a eliminao da infeco apenas com a
imunidade inata, eu vou precisar da imunidade adquirida. Ento aqui os mecanismos da
imunidade celular. Eu posso ter tambm a ao dos linfcitos T citotxicos que podem
eventualmente induzir a apoptose do macrfago que est infectado, mas o principal
mecanismo mesmo aquela ativao do macrfago pelo interferon-gama que vem dessas
clulas Th1. Mas assim como a outra resposta tinha uma consequncia patolgica, as repostas
polarizadas Th1 tambm tem que a produo de granulomas. Os granulomas, quando em
excesso ou quando esto muito tempo naquele rgo, podem levar a uma substituio do
tecido parenquimatoso pelo tecido fibroso e a fibrose leva perda funcional do rgo. Os
granulomas se formam porque se eu tenho uma bactria resistente fagocitose, mesmo que o
macrfago seja ativado por interferon-gama, isso gera uma estimulao constante do sistema
imune que faz o recrutamento de mais e mais clulas Th1. Ento os granulomas so formaes
com vrios e vrios macrfagos infectados que acabam se fundindo e formando clulas
gigantes, que muitas vezes so multinucleadas (porque so resultados de vrias clulas, cada
uma com o seu ncleo) e um cordo de isolamento de clulas Th1 que secretam
continuamente aquele interferon-gama. S que at a resposta imune tem um tempo para
ocorrer, depois de certo tempo de estimulao crnica, comea haver uma substituio do
tipo de resposta. Ento a permanncia do patgeno, a estimulao crnica do sistema imune
acaba fazendo a modificao do curso dessa resposta adquirida. Chega a um ponte em que ao
invs de a clula estar produzindo interferon-gama, vai comear a surgir quantidades
significativas de TGF-beta, que uma citocina supressora e que estimula a sntese de colgeno
e est relacionada com tecido de cicatrizao; uma das principais citocinas que estimula a
produo da fibrose. Ento a permanncia do patgenos ai, embora esteja isolado e no se
dissemina para outro rgos, outros stios, pode fazer esse tecido fibroso e isso no bom
para o indivuo
Pergunta: todas as interleucinas causam febre?
Resposta: As inflamatrias. As clssicas que causam febre so TNF, IL-1 e IL-6, essas j so bem
conhecidas. Dentre essas, a IL-1 a mais pirognicas de todas, ento ela causa febre assim de
41e 40, muito altas mesmo, mas os outros tambm causam. Provavelmente tem outras
citocinas inflamatrias que causam esse efeito.
Pergunta: a IL-10?
Resposta: No, a IL-10 no porque no inflamatria, ela anti-inflamatria. Inclusive a IL-10
um antagonista clssico do TNF.
IMUNIDADE AOS VRUS
Ento comeando a falar sobre a imunidade aos vrus, vocs tm visto em virologia que os
vrus penetram nos seus hospedeiros de diversas formas, seja pelas vias respiratrias, seja pelo
contato direto de mucosa com mucosa, seja por meio de um vetor pela picada de um inseto ou
pela mordida de um animal com as glndulas salivares infectadas; de qualquer maneira a
penetrao viral vai causar uma leso por diversos mecanismos muitas vezes sistmicos ou
localizados, rgo-especficos, ento a gente tem meio que uma cintica do acionamento de
mecanismos antivirais no curso dessa infeco aguda contra os vrus. A primeira coisa que vai
ser liberada quando a gente tem uma infeco viral so os interferons do tipo 1 que tem os
interferon-alfa e beta, mas tambm o inteferon-lambida e outros interferons que foram mais
recentemente descritos. Esses interferon com ao antiviral clssica foram inclusive os
primeiros a serem descritos quanto a famlia do interferon e demonstrou-se que ele tinha a
capacidade de interferir na replicao viral e por isso foram batizados com esse nome. A gente
vai falar mais pra frente, mas j adiantando que na imunidade inata contra vrus o interferon
vai ter um papel importante, tanto que grande parte dos vrus patognicos que evoluram para
produzir protenas no estruturais que de alguma forma conseguem impedir a ao dos
interferons, so antagonistas, ou induzem a degradao dessa citocina, ou impedem o efeito
que essa citocina causa na clula. Ento os vrus patognicos, no todos claro, sabem que
esse mecanismo muito eficaz e que muito difcil de se replicar em uma clula que esteja
tratada com interferon, ento eles conseguem escapar ou antagonizar o efeito do interferon. E
depois do pico da ao do interferon vai ocorre no 1 ou 2 a de infeco. A seguir entra em
aos as cluas NK, que vai ser importante para ocontrole da carga viral entre o 2 e o 3 dia de
infeco e ai j alcana o tempo necessrios para que aquelas clulas que so realmente
eficazes que so os linfcitos citotxicos T efetores j estejam presentes na circulao.
Pergunta: Ento esse interferon sinaliza para as outras clulas e ele tambm entra nessa fase
de T CD8 ou no?
Resposta: Veja, a ativao do linfcito T CD8 depois que ele foi apresentado para o antgeno na
presena de diversas molculas estimuladoras e tudo mais, ela estimulada pelo interferon-
gama. Esse aqui o interferon-alfa e beta. Mas ele tem um efeito imunoglobulador tambm
que j uma citocina que ajuda a polarizar Th1. Na aula passada a gente viu que a citocina
chave para polarizar Th1 IL-12, mas se voc tiver a presena de interferon tipo 1 tambm vai
polarizar para Th1, ele direciona as respostas antivirais.
O interferon do tipo 1 ele produzido pelas clulas infectadas por vrus, nem todas
vo produzir (mas uma grande parte vai) mas a fonte principal do interferon que a gente tem
em uma infeco viral so as chamadas clulas dendrticas plasmocitides (TDCs). Se vocs se
lembrarem da questo da hematopoiese, que o processo que d origem clulas sanguneas
no sangue, todas as clulas sanguneas inclusive plaquetas, neutrfilos e todos leuccitos vem
evoludo de uma clula comum, que a clula tronco hematopotica pluripotente. Ento essa
clula tronco surge logo nas primeiras semanas do desenvolvimento embrionrio e a principio
ela coloniza o fgado fetal e comea a hematopoiese l, at mais ou menos o 5 ms de
gestao e depois disso ela comea a migrar para colonizar as cavidades da medula ssea, do
esqueleto j em formao e a ento j comea, ao nascimento, a atividade hematopoitica
fica restrita medula ssea. Mas essa clula tronco que totalmente indiferenciada, por isso
que ela pode se transformar em todas as clulas do sangue, ela vai sofrer ciclos de diviso
celular e j vai sofrer o primeiro comprometimento. A um divisor de guas da hematopoise
que o surgimento do precursor mieloide e o precursor linfoide, esto agora comprometidas
agora com aquela linhagem ou com essa linhagem. Da linhagem mielide vocs sabem que
saem os granulcitos, os eritrcitos, os megacaricitos e dos precursores linfoides saem todos
os linfcitos e as natural killers. As clulas dendrticas convencionais saem dessa linhagem
mielide. As clulas dendriticas plasmocitides elas tem uma origem linfoide e embora elas
tenham a capacidade de apresentar antgenos com as dendrticas convencionais, essa
capacidade bem reduzida em relao s convencionais. As plamocitides tem o papel
principal de secretar os interferons do tipo 1, que so o alfa e o beta, durante os primeiros dias
da infeco viral.

Ento, porque esses interferons tem um efeito to importante em uma infeco por
vrus? Porque eles tem 3 aes que levam o acionamento de clulas que conseguem combater
infeces. A primeira ao a induo do estado antiviral das clulas ainda ss. Se a gente tem
uma clula que foi infectada por vrus ento os PAMPs desse vrus so reconhecidos por
aqueles sensores intracelulares, que vai acionar fatores de transcrio que vo no ncleo dessa
clula infectada (pode ser a prpria clula dendrtica plasmocitide ou pode ser alguma outra
clula tecidual) que fazem com que essa clula comece a secretar o interferon. O interferon se
liga no receptor de uma outra clula que ainda no foi infectada e ai ativa uma via de traduo
de sinal que leva a expresso de mais de 200 genes diferentes. Ento essa clula aqui que
recebeu o interferon, de repente ela vai ter 200 protenas que aquela l no tinha. Dentres
essas 200 protenas, vo ter enzimas que inibem diversas etapas de replicao do ciclo: tem
enzima que degrada RNA genomico viral, tem enzima que inibi sntese proteica, tem enzima
que inibia expresso gnica que vai depois dar origem a traduo de uma cadeia proteica. S
ilustrando aqui, o interferon usa aquela via de transcrio que a gente viu aula passada que a
via JAK/STAT, a presena dele faz a dimerizao dos monmeros que compe o receptor,
como eles tm protenas quinases associadas elas vo se autofosforilar, vai lervar a
fosforilao dos STATs, os STATs fosforilados vo se dimerizar e vo chegar l no ncleo
estimulando a transcrio daqueles genes chamados ISGs (genes estimulados por interferon),
mais de 200. Desses 200, j foram bem caracterizados pelo menos 3, so as protenas MX, a
enzima PKR e oligoadenilato sintetase (OAS) que so enzimas que tm o seu efeito em
conjunto uma resposta antiviral, antiproliferativa e uma resposta anti (?????). A protena PKR
faz inibio da sntese de protena, no s da protena do vrus, ela faz inibio da sntese
proteica. Por inibir sntese proteica, a clula vai ter diversos dos seus processos biolgicos
prejudicados tambm. A mitose um deles: se a clula da mitose precisa, por exemplo,
sintetizar as protenas do citoesqueleto celular, se ela estiver tratada com esse interferon ela
vai estar prejudicada. Por essa razo tambm, o interferon vai ter alm do efeito antiviral o
efeito antiproliferativo, e isso ajuda a explicar o uso de interferons produzidos de maneira
artificial no tratamento de alguns tipos de tumores, em especial leucemias e linfomas,
associados a outros medicamentos. Essa oligoadenilato sintetase ela consegue fazer a
degradao do DNA viral. J essa protena MX inibem a expresso genica viral e a prpria
montagem dos vrions. Ento, apesar de o vrus conseguir entrar nessa clula induzida ao
estado antiviral e conseguir muitas vezes at conseguir replicar o seu genoma, ele pode no
conseguir completar o seu ciclo, gerar um gene que possa afetar a clula porque essa
montagem est prejudicada. A induo do estado antiviral um dos efeitos antivirais do
interferon do tipo 1.

O segundo efeito o fato de essa citocina ser imunomoduladora e uma citocina
inflamatria. Ento se ela inflamatria ela vai induzir as clulas apresentadoras o aumentos
da expresso das molculas de MHC, e o aumento da expresso das molculas de MHC de
classe 1 em uma clula infectada vai facilitar o reconhecimento por um linfcito T citotxico
efetor que vai induzir o sinal de apoptose e tambm o interferon do tipo 1 tem o potencial de
ativar a capacidade citoltica das clulas NKs. Ento os interferons do tipo 1(alfa, beta e demais
letras gregas com exceo do gama que vai ter outras propriedades alm de ser antiviral) tem
esse papel clssico na ao contra os vrus e produzido nos primeiros dias. O interferon,
quando liberado, tem efeitos adversos. Muitas vezes ele causa a indisposio do indivduo com
a infeco viral, ele pode causar a mialgia. Ento a pessoa est no comeo de uma gripe e
sente aquela dor no corpo e nem sempre isso se deve ao efeito dos vrus sobre as clulas, mas
sim ao do interferon na clula. Ento a indisposio, a apatia, a anorexia e a mialgia por ser
a ao do interferon e no do vrus.
Depois que h a liberao do interferon, entra em ao o pico de atividade das NKs
que so linfcitos que tem um estado basal de ativao. Se a gente pensar nos linfcitos
convencionais ( T e B) o estado basal dessas clulas o repouso e s vai siar dele quando
encontrar o antgenos e sofrer a ativao, se no essas clulas vo ficar a vida inteira em
repouso. J as NKs tm um estado basal de ativao, elas j so ativadas independentes da
infeco, mas ele no entra em ao porque o sinal ativador dessa clula est constantemente
inibido, ento como ela tivesse amarrada, ento ela queira matar, ela vai estar inibida at
que ocorra a infeco. Quando h a entrada do patgeno, e ai ela vai perceber as clulas
afetadas, o sinal inibidor vai cessar e assim ela est liberada para matar. Ento so diferentes
daquelas que precisam ser ativadas e que normalmente esto em repouso, esta aqui j esta
ativada, mas est sendo inibida constantemente quando no h infeco. Essa questo de se
ela vai estar liberada para matar ou no vai depender do estado das molculas expressas
constitutivamente nas clulas teciduais. Ento as clulas, com exceo das hemcias,
expressam molcula de MHC 1 num determinado nvel, um nmero X de molculas MHC so
expressas normalmente em clulas no infectadas e essa quantidade normal de MHC, entre
outros ligantes naturais dessas clulas, interagem com os receptores inibitrios dessa clula
NK e a impede a ao dessa clula. Ento ela no mata essa clula que est infectada, ela vai
embora, porque o sinal inibidor que vem com a interao da expresso normal de MHC e
outros ligantes sobrepuja o sinal ativador dessas clulas, ento a clula no mata. Mas se
houver uma infeco viral intracelular ou at mesmo um tumor que resulte na modificao da
expresso dessas molculas de MHC (aumentando ou diminuindo na clula infectada), que
muitos vrus por exemplo tentam diminuir a expresso de MHC para que possam escapar de
linfcitos T citotxicos mas no vai escapar do reconhecimento das Nks, porque quando h
uma diminuio nessa expresso de MHC ou qualquer outro tipo de alterao na membrana o
sinal inibidor perdido e ento o sinal ativador passa a valer e vai induzir a apoptose dessa
clula.
Ento para eliminar vrus a gente geralmente combina mecanismos celulares e
humorais. claro que a imunidade celular aquela que vai dar cabo de uma infeco j
instalada. Ento o papel do CD8 que armado para ser citotxico fundamental para eliminar
uma infeco viral, tanto que indivduos com imunodeficincia de linfcitos T citotxicos
acabam morrendo geralmente na primeira infeco viral porque eles no tm como elimina-la.
Mas os mecanismos humorais so importantes porque produzem anticorpos que podem
neutralizar partculas virais livres impedindo que elas entrem em novas clulas ento isso vai
reduzir a carga viral. E tambm quando a gente estiver falando no de infeco, mas sim de
preveno da infeco por uma vacinao, por exemplo, ou por uma infeco que a gente j
teve, ser mais importante a parte humoral porque ela vai neutralizar a partcula do vrus e
isso vai impedir a primeira entrada do vrus na clula, consequentemente a infeco para por
ai. Os anticorpos neutralizantes tem o papel principalmente de servir como uma barreira
contra a propagao do vrus, em especial via corrente sangunea, ento pra que ele fique
localizado naquele ponto que ele entrou, claro que nem sempre isso possvel, isso no geral,
e principalmente para prevenir em especial infeco de mucosa. Se a gente tem, por exemplo,
uma gastroenterite causada por vrus ou outras doenas que so de mucosa gastroentricas,
no caso das paralisias flcidas, a poliomielite, por exemplo. Para prevenir a poliomielite a
gente deve produzir anticorpo neutralizante, principalmente aqueles anticorpos que so
produzidos contra o aumento da mucosa, a IgA secretora, no a toa que a vacina viva contra
a poli entra vivo pelas mucosas, vai ser processado ali e vai estimular uma resposta imune
principalmente humoral, para que as mucosas estejam imunizadas constantementes contra
aquele vrus, ento se voc tomou uma gua contaminada voc no vai desenvolver a doena
porque o vrus no vai conseguir nem entrar nas clulas da mucosa.
O sistema complemento tem papel secundrio nas infeces virais, ele tem papel
muito mais importante nas infeces bacterianas e fungicas. Porm, vrus que sejam
envelopados podem ter seu envelope arrebentado, que chamado virlise, pelo sistema
complemento, formao do MAC (assim como o MAC se forma na membrana lipdica da
bactria, em um vrus ou outro ele pode formar MAC e arrebentar esses envelope e vocs
sabem que vrus envelopado quando perdem o envelope perdem tambm a sua infectividade).
Outra maneira que o sistema complemento pode ajudar na infeco por vrus opsonizar
esses vrus para que possam ser fagocitados pelas clulas fagocticas, embora no seja esse o
principal mecanismos contra os vrus, at porque pessoas que tem imunodeficincia por
complemento no tem maiores taxas de infectividade por vrus do que aquelas que no tem
essa deficincia. Agora o mesmo no verdade quando a gente fala da questo dos linfcitos T
citotxicos. Para eliminar vrus eu preciso de imunidade mediada por clulas, eu preciso de
linfcitos T citotxicos. (mostra experimento com camundongos)
Cintica da resposta imune antiviral: o vrus penetrou no hospedeiro no primeiro dia o
primeiro que vai entrar em ao o interferon, entre o 1 e o 2 dia tem o pico do interferon.
Ai depois entre o 2 e o 3 eu tenho o pico da NKs. Durante esse tempo esto sendo armados
l dentro dos rgos linfoides secundrios as clulas T citotxicos e as clulas auxiliares
polarizadas para Th1. Ento essas clulas comeam a aparecer na circulao a partir do 4 dia,
e a medida que elas aumentam na circulao a carga viral cai at a sua eliminao. Por ultimo
vo aparecer os anticorpos, ento primeiro a gente aciona a imunidade celular para depois
ativar a imunidade humoral na infeco viral, isso em regra geral, e por isso tambm que
quando eu vou fazer um diagnstico viral a partir da sorologia, que a pesquisa de anticorpos,
se eu coletar o sangue precocemente, eu vou ter um falso negativo porque os anticorpos ainda
no foram montados. Existem vrio protocolos especficos, mas na dengue por exemplo voc
pode fazer a coleta para pesquisa de anticorpo a partir do 10 dia de febre, se voc pesquisar
antes voc no vai encontrar o anticorpo ( SE FOR UMA INFECO PRIMRIA). Ento, s pra
fechar, se a gente tem a infeco j estabelecida a gente precisa da imunidade celular. Se a
gente quer evitar a infeco ou a reinfeo a gente vai precisar da imunidade humoral.

IMUNIDADE AOS PARASITAS
A questo da imunidade parasitas complicada gente, porque eliminar um vrus e
uma bactria muito mais fcil que eliminar um parasita porque os parasitas so organismos
que tem genomas muito maiores, muito maior o nmero de antgenos, tem ciclos biolgicos
completos, com vrias etapas (ele entra no hospedeiro de um jeito, ai se transforma logo em
outro, ai em outro e outro). Como consequncia disso, casa estgio do desenvolvimento de um
parasita vai ter seus antgenos, seus eptopos (???), ento aquela resposta imune que foi
montada contra o estgio infectante do parasita muitas vezes no vai ser eficaz porque no vai
encontrar os seus eptopos nos estgios seguintes do parasita. Ento a gente tem a resposta
imune contra parasitas chamada estgio especfica, a gente precisa acionar uma variedade de
mecanismos efetores, diversos mecanismos combinados entre si em diversos momentos da
infeco para que a gente possa eliminar ou ao menos controlar essa infeco. Outro grande
problema dos parasitas que por ter um genoma to grande eles conseguem ter genes que
produzem certas substncias que subvertem o sistema imune em diversos pontos, ou na
questo da fagocitose, ou no desvio da polarizao do sistema imune que inadequada ao
invs daquela que adequada. Isso resulta que a maior parte das infeces parasitrias so
infeces crnicas e a persistncia dos antgenos no hospedeiro faa com que haja antgenos
livres circulando, faz com que haja um estimula inflamatrio contnuo, formao de complexos
imunes.. ento depois de certo tempo que o indivduo esta com aquela infeco pelo parasita
a prpria resposta imune comea a sofrer uma modificao, ento no incomum a gente
encontrar em indivduos com parasitoses quadros de imunossupresso que pode se dar
inclusive por exausto dos linfcitos que eram especficos para o parasita, eles trabalharam
tanto e tanto tempo e no conseguiram eliminar que eles entram em apoptose e
desaparecem. As vezes at outras famlias de linfcitos que poderiam estar contribuindo com
outras infeces podem chegar a desaparecer. Ento temos quadros de imunossupresso e
quadros de imunopatologias so comum, principalmente aquelas produzidas por granulomas,
produzidas por excesso de complexo imune. Ento bem mais complicado a gente falar de
imunidade ao parasita. Em geral a gente tem que ver a imunidade contra cada parasita em
particular. Um outro ponto que eles so bem espertinhos, eles entram no hospedeiro de
maneira silenciosa, eles quase no ativam imunidade inata, e ativar a imunidade inata de
maneira potente essencial para que essa clula apresentadora que vai ativar os linfcitos
especficos para o parasita esteja completamente madura e esteja expressando portanto uma
grande quantidade de MHC, uma grande quantidade de clulas estimuladoras. A expresso
dessas molculas que so essncias para ativar a resposta imune adquirida ela depende de
uma resposta forte, ento se na entrada do parasita, nos primeiros dias, ele no dispara uma
imunidade inata forte, ele vai estar dificultando a apresentao de antgenos para linfcitos T
ou mesmo gerando linfcitos T que no vo se tornar ativados, que vo se tornar linfcitos
AMTICOS, que so linfcitos inativados. Ai se voc eliminou um linfcito que tinha um TCR
especfico para aquele antgeno, como voc vai eliminar aquele antgeno?! E os parasitas para
conseguir estabelecer a infeco tem que conseguir suplantar esses mecanismos de defesa,
principalmente os da imunidade inata, ento no so raros aquele que burlam principalmente
a fagocitose, porque para protozorio a fagocitose tima, mas se o parasita produz uma
enzima que permite neutralizar o contedo lisossomal, que o caso da Leishmania, no
adianta nada. Ou ento se ele produz estruturas proteicas que se polimerizam e formam
estruturas semelhantes ao MAC ento ele escapa de dentro do fagossomo e sobrevive muito
bem no citoplasma. Foi fundamental para os parasitas, nas co-evoluo com seus hospedeiros,
conseguir burlar essas respostas. Mas o complemento tem um papel relativamente importante
principalmente por funcionar como molculas opsonizantes e tentar de alguma forma ao
menos potencializar esse efeitos da imunidade inata. Mas bvio que totalmente ineficaz, a
gente no consegue eliminar a infeco parasitria apenas com a resposta imune inata,
principalmente por causa dos mecanismos de escape que so focados tanto na questo dos
macrfagos, na questo de burlar a fagocitose, tanto como tentando burlar a imunidade
humoral dos anticorpos neutralizantes ao, por exemplo, tentar impedir o acesso do
protozorio a uma nova clula. Tem aqueles anticorpos que tambm podem ser burlados por
liberao de antgenos livres, a esse antgeno livre forma complexo com o anticorpo, o
anticorpo pensa que est fazendo ligao com o patgeno, mas o parasita est l livre
enquanto o anticorpo esta ocupado com um antgeno que no tem efeito nenhum.
Uma questo importante sobre os parasitas a diferena da resposta imune que a
gente deve ter, e at de polarizao, de quando a gente tem um infeco por protozorio de
quando a gente tem uma infeco por helminto. (mostra imagem de duas garrafas de meios
de cultura com fibroblastos). Essa garrafa antes de ser infectada com Leishmania foi tratada
com interferon-gama, que um ativador da produo dos radicais livres e essa outra garrafa
que tinha as mesmas clulas mas que foi infectada sem antes ter sido tratada com interferon-
gama. As garrafas tratadas com interferom-gama eliminaram as Leishmanias e as no tratadas
permitiram que a Leishmania sobrevivesse e se replica-se no seu interior. Daqui a gente j
conclui que para infeco por protozorio, alm do papel dos anticorpos de impedir a
aderncia desses protozorios novas clulas, fundamental a ativao da resposta imune
celular, a questo da ativao clssica dos macrfagos pelo interferon-gama. Acontece que
muito dos patgenos desviam essa resposta que seria eficaz na sua eliminao. Aqui a gente
ilustra a dosegem do subproduto do oxido ntrico (como o oxido ntrico um gs a gente no
consegue medir in vivo, ento para se ter noo da quantidade de oxido ntrico a gente mede a
quantidade de nitrito). Aqui o percentual versos o percentual de sobrevida da Leishmania.
Ento vejam, quando eu aumento a concentrao do oxido ntrico, cai a sobrevida das
Leishmania. Ento para que a Leishmania possa sobreviver e garantir a sobrevivncia da sua
espcie, ela precisa bloquear a produo de oxido ntrico pelo hospedeiro e ela faz isso por
meio de enzimas que inibem aquelas reao que produzem oxido ntrico porque de outra
forma ela no ia conseguir seguir em frente, pois todo macrfago que fosse infectado
produziria oxido ntrico e mataria os parasitas. As clulas que esto infectadas podem ser
eliminados pela ao dos linfcitos T citotxicos e os neutrfilos podem eliminar os parasitas
que foram liberados a partir do rompimento das clulas. Ento se a gente tiver aqui o corpo de
um protozorio e ele estiver revestido por anticorpos IgG por exemplo, isso pode interagir com
os neutrfilos que tm na sua superfcie celular receptores que interagem com a frao Fc dos
anticorpos IgG para fazer o mecanismo que a gente chama de ATCC (citotoxicidade
dependentes de anticorpos). Quando receptor e frao Fc interagem liberam o contedo dos
seus grnulos na superfcie do parasita danificando o seu tegumento e ai inviabilizando a
fertilidade do parasita. Aqui, alm do anticorpo ser importante porque permite fazer ATCC, ele
importante porque pode neutralizar a penetrao, por exemplo, do parasita em uma nova
clula. Se a frao Fc dos anticorpos agir com os granulcitos vai ento levar ATCC. Pode
tambm interagir com os fagcitos levando a prpria fagocitose. Ento os anticorpos da
imunidade humoral importante em conjunto com a imunidade celular para que se possa
eliminar uma infeco parasitria. Aqui um exemplo do dano que o anticorpo pode causar no
protozorio. Esse dano pode ser direto ou pode ser porque ativa o complemento e ai ativa a
via clssica na superfcie do protozorio e ento vai ser danificado. E se a infeco for por
parasita helminto, ai a gente tem a situao clssica que a gente deve polarizar para Th2,
porque Th2 induz IgE, assim como ns fizemos aquele desenho para IgG, poderamos ter feito
o desenho para IgE (eu tenho l o parasita e se eles estiver revestido de IgE esse parasita
poder ser marcado para que os eosinfilos que tm receptores para a frao Fc de IgE
possam vir degranular causando um dano na superfcie desse parasita. Porque que para
helminto a gente tem que recrutar mais eosinfilos e para protozorios a gente tem que
recrutar mais neutrfilo? Porque eu vou ter o contedo que esta armazenado aqui dentro dos
eosinfilos mais txicos do que aquele que est armazenado dentro dos neutrfilos. No que
o neutrfilo seja mais fraco que o eosinfilo, no isso, s que o neutrfilo uma clula
fagoctica, ento ele esta mais direcionado para organismos unicelulares e ele produz um burst
oxidativo muito intenso. J o eosinfilo no produz um burst oxidativo muito intenso e no
fagocitica, mas ele armazena substncias muito toxicas dentro de seus grnulos. Ento aqui o
parasita que foi bombardeado pelo IgE vo sofrer um dano no seu tegumento. S que a IgE,
alm de interagir com o eosinfilo, interage tambm com os mastcitos que esto ali na
mucosa intestinal, no caso dos parasitas intestinais. IgE ento sensibiliza mastcitos, os
antgenos do parasita vo se ligar aqui fazendo com que essa clula degranule e o contedo
dos grnulos dos mastcitos faz o aumento da secreo de muco que vai revestir esses
parasitas j danificados e faz o aumento da contratilidade da musculatura lisa, havendo uma
expulso espontnea desse parasito que j foi danificado. Ento ao defecar, o indivduo pode
se deparar com a desagradvel sensao de ver o parasita ali junto com as suas fezes. No que
isso seja muito eficaz, porque vocs sanem que para eliminar parasitose tem que tomar o
remdio mesmo.
IMUNIDADE AOS FUNGOS
Esse tema muito recente e no to bem estudado quanto os outros vistos aqui, mas
pelo que j se sabe que a imunidade de barreira, aquela que feita com a polarizao Th17 e
que induz a reao inflamatria, principalmente mediada por neutrfilos, bem como a
ativao do sistema complemento, essencial para que a gente possa eliminar a infeco
fngica. So mais complicados de ser eliminados do que vrus e bactrias, mas reposta
intensas podem levar eliminao fngica. Ento polarizao Th17.