Nuevas Perspectivas en el Tratamiento Contra la Dependencia a

la Nicotina
Francisco Guillermo Castillo Vzquez
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Introduccin
La dependencia a la nicotina es un problema de salud a nivel mundial. Se estima que al
ao se gastan ms de 200 mil millones de dlares en tabaco a nivel mundial, segn la
Organizacin Mundial de la Salud hay ms de 1,300 millones de fumadores a nivel
mundial (y por lo menos un fumador pasivo por cada uno), de los cuales ms de 16
millones habitan en nuestro pas. El Atlas del Tabaco (2012) de la Fundacin World Lung
estima que a nivel mundial, mueren cada ao 600 mil personas debido al humo de cigarro
de segunda mano (fumadores pasivos), de los cuales 75% son mujeres y nios y que
cada segundo, fallece una persona a causa de alguna enfermedad relacionada con su
consumo, siendo esta la principal causa de muertes evitables a nivel mundial. El tabaco
es responsable de la muerte de uno de cada 10 adultos. A excepcin del tabaco de
mascar en india y de los kreteks en indonesia, los cigarrillos son el mtodo ms comn de
consumo de tabaco en el mundo.
Es por esto que una gran cantidad de fumadores presentan deseos por dejar de fumar, sin
embargo muy pocos son exitosos. De hecho, de acuerdo al Departamento de Salud de
Estados Unidos aproximadamente 80% de los fumadores que intentan dejar el tabaco
recaen antes de los seis meses, y muchos ms con el pasar del tiempo. Aunque los
mecanismos detrs de la adiccin al tabaco an no se entienden por completo hay una
gran cantidad de evidencia que indica que la nicotina es el principal componente adictivo;
en estudios preclnicos en animales su administracin va seguida de comportamientos
caractersticos de muchas drogas adictivas, como estimular la autoadministracin,
condicionar preferencias de sitios condicionados (en los cules se realiza la administracin
de la droga), malestar al cesar su consumo y propiciar su alivio al administrar nuevamente
la sustancia.
Mecanismos Neuronales Detrs de la Dependencia a la Nicotina
La nicotina es uno de los dos alcaloides naturales
(el otro es la lobelina, con los mismos efectos pero
menos potente) que se unen a los receptores
cinotnicos de acetilcolina (nAchRs), los nAchRs
son canales ionotrpicos dependientes de ligando
permeables al calcio, formados por la combinacin
heteromrica de cinco subunidades (hasta la fecha
se han encontrado 12 subunidades diferentes,
alfa2-alfa10 y beta2-beta 4), de los cuales los tipos
2alfa4, 3beta2 (a4b2) y 5alfa7 (5a7) son los ms
abundantes en el cerebro, y se localizan tanto en
terminales presinpticas, axones, dendritas y
somas neuronales (Figura 1).

1
Estudiante de 4to ao de Medicina UAM-X
Figura 1



En general la activacin de nAchR presinpticos estimula la liberacin de neurotransmisor
y en el caso de las postsinpticas reduce el umbral de excitabilidad neuronal, favoreciendo
o generando un potencial de accin. A pesar de que muchas reas cerebrales estn
involucradas en la recompensa, las va mesolmbica y mesocortical (dos de las cuatro
vas dopaminrgicas del SNC: mesolmbica, mesocrtica, nigroestriada y
tubuloinfundibular) tienen un rol fundamental en la generacin de recompensa y los
efectos psicoestimulantes de las drogas adictivas, incluida la nicotina. Estas vas se
originan de neuronas dopaminrgicas en el rea tegmental ventral (VTA) del tlamo que se
proyectan al ncleo accumbens
(mesolmbica) (Figura 2) y a la corteza
prefrontal (mesocortical), la activacin
de ests neuronas dopaminrgicas en
el VTA est regulada por aferencias
excitatorias glutamatrgicas de la
corteza cerebral, colinrgicas del tallo
cerebral e inhibitorias GABArgicas de
el ncleo accumbens y dentro de la
misma VTA (Figura 3). Este modelo
dopaminrgico se basa en varios
hallazgos, por ejemplo en el hecho de
que la administracin de nicotina eleva
la concentracin de dopamina (DA) en el VTA y esta elevacin refuerza la
autoadministracin de nicotina, particularmente durante la fase inicial de consumo (se ha
asociado al ncleo estriado con el reforzamiento a largo plazo), en contraste, la lesin
qumica de neuronas dopaminrgicas en el VTA , deleciones genticas de receptores
dopaminrgicos o el bloqueo farmacolgico de receptores de DA reducen la
autoadministracin.

Por lo tanto la nicotina acta activando
receptores a4b2 de Ach en las neuronas DA
del VTA incrementando rpidamente la
concentracin de DA en el ncleo accumbens ,
al mismo tiempo tambin estimula receptores
a7 localizados en las terminaciones
presinpticas de neuronas glutamatrgicas
aumentan la actividad excitatoria sobre las
neuronas dopaminrgicas con las mismas
consecuencias, estudios de microdilisis in
vivo han demostrado que una sola
administracin de nicotina puede producir
incrementos de hasta dos horas en la
concentracin de DA en el ncleo accumbens.

Figura 2

Figura 3


El hecho de que la mayora de los fumadores expresen que el primer cigarrillo de la
maana es el que genera el efecto ms potente se debe en gran medida a la rpida
regulacin a la baja de receptores a4b2 en la superficie celular de las tras la exposicin
prolongada a nicotina. Adems, aunque se le ha prestado mucha atencin a esta va,
muchas otras reas cerebrales an no bien estudiadas posiblemente contribuyan a la
sensacin de recompensa y adiccin a la nicotina.

Nuevas Perspectivas de Tratamiento
Aunque varios tipos de terapias farmacolgicas han sido aprobadas para el cese del
consumo de tabaco , los ndices de abstinencia a largo plazo an no generan un cambio
sustancial en la pandemia del tabaquismo, las terapias aceptadas hasta el momento son
el reemplazo de nicotina, el uso del antidepresivo bupropin (un inhibidor dbil de la
recaptura de DA y norepinefrina) y el agonista parcial de los receptores a4b2 vareniclina.
Los enfoques teraputicos actuales usan como blancos la Ach, DA, glutamato y GABA, as
como enfoques farmacocinticos que buscan modular las concentraciones de nicotina en
la sangre, as como su biotransformacin y aclaramiento.

Desarrollos Basados en Ach
Reemplazo de nicotina, esta terapia se aprob en los aos 80s, y se basa en el mismo
principio que el uso de metadona o buprenorfina para el tratamiento de dependencia a
opioides, esto es, que utiliza mtodos de liberacin segura de nicotina para reemplazar la
nicotina por cigarrillos, por lo tanto disminuyendo o eliminando la necesidad de fumar y las
enfermedades relacionadas con el consumo de cigarro, actualmente se cuenta con
chicles, parches transdrmicos, inhaladores y pastillas. Esta terapia ha demostrado ser
efectiva en ayudar a mantener el cese de consumo al atenuar los sntomas de abstinencia,
por lo tanto disminuyendo el riesgo de recurrencia, sin embargo su eficacia es baja ya que
en el mejor de los casos solo 20% de los fumadores son capaces de mantener el cese a
largo plazo (ms de un ao), las razones de esto son poco claras pero pueden deberse a
las caractersticas farmacocinticas de estas vas de administracin comparada con la
nicotina absorbida al fumar.
Antagonistas nAchR no selectivos, en teora estos frmacos bloquearan la sensacin de
recompensa del consumo de tabaco y por lo tanto llevar a la extincin del comportamiento
de autoadministracin, sin embargo un posible efecto adverso sera la precipitacin de
sntomas de abstinencia y por lo tanto paradjicamente podra aumentar el riesgo de
recada, un frmaco con estas caractersticas en estudio clnico de fase III es la
mecamilamina, usado como antihipertensivo en la dcada de los 50`s pero retirado por
sus efectos autonmicos a dosis teraputicas (por su efecto sobre nAchR en el SNA),
estudios preliminares demuestran que disminuye significativamente las recadas en
combinacin con terapia de reemplazo nicotnico, en comparacin con la terapia de
reemplazo por si misma (37.5% vs 4.2% a los 12 meses).
Agonistas de a4b2 parciales, dado su rol central en el estmulo de recompensa, como fue
mencionado anteriormente la modulacin de la actividad de estos receptores confiere
beneficios teraputicos, estos frmacos producen algunas de las caractersticas agonistas
de la nicotina por lo cul reducen o evitan los sntomas de abstinencia asociados con el


bloqueo de estos receptores y bloquean la unin de
nicotina con efectos ms potentes, actualmente se cuenta
con la vareniclina (Figura 4) aprobado por la FDA y
dianiciclina, actualmente en pruebas clnicas de fase III.
Entre los efectos esperados no deseados de la vareniclina
se encuentran agitacin, depresin e ideacin suicida,
aunque la relacin causal an no ha sido establecida.
Inhibidores del metabolismo de la nicotina, con este
mecanismo se intenta mantener por ms tiempo
concentraciones teraputicas de nicotina en la sangre y
de esta forma reducir el nmero de cigarrillos consumidos.
En humanos aproximadamente el 80% de la nicotina
consumida es convertida en cotinina por la enzima
heptica CYP2A6, por lo tanto los inhibidores de esta
enzima son un potencial blanco teraputico. Actualmente
se estudian dos frmacos: tranilcipromina y metoxsaleno
como posibles futuras terapias contra el consumo del
tabaco.
Vacunas contra nicotina, al inmunizar a pacientes contra nicotina se pretende evitar
mediante la unin de esta a un Ac su paso a travs de la barrera hematoenceflica,
previniendo as sus efectos centrales; actualmente hay cinco compaas diferentes
desarrollando vacunas antinicotina usando diferentes enfoques antignicos. Una de las
principales preocupaciones acerca de las vacunas antinicotina es el hecho de que la
titulacin de anticuerpos tras la inmunizacin provoque que no sean suficientes para
bloquear la entrada de la totalidad de la nicotina administrada hacia el SNC. Actualmente,
los estudios clnicos de fase II no han demostrado efectos adversos serios asociados al
uso de estas vacunas.

Desarrollos Basados en Dopamina
Agonistas y antagosistas parciales de receptores de dopamina D3, aunque se ha
demostrado que los receptores D1 y D2 estn crticamente involucrados en el sentido de
recompensa y la generacin de adiccin, las pruebas clnicas con antagonistas de estos
receptores han fallado, sobre todo por la intensidad de sus efectos adversos entre los que
destacan la disforia, supresin de la recompensa natural, galactorrea, y moviminetos
anormales (por el bloqueo del resto de las vas dopaminrgicas). Por otro lado el subtipo
D3 de receptores de dopamina muestra una distribucin restringida dentro del cerebro
dentro de la va mesolmbica de dopamina, aunado ha esto, se ha demostrado que la
exposicin crnica a nicotina aumenta significativamente la expresin de receptores D3 en
el ncleo accumbens, sugiriendo un rol crucial en la sensacin de recompensa y adiccin.
Se les ha asignado este nombre a este grupo de frmacos ya que tienen la capacidad de
por un lado generar un estmulo moderado por esta va (agonista parcial) y por el otro
evitar la unin de la dopamina a este circuito (antagonista parcial), BP-897 es el primer
agonista frmaco de este tipo con muy buena respuesta en estudios preclnicos sin
efectos esperados no deseados importantes.
Figura 4


Inhibidores de la recaptura de dopamina, el bupropin es un antidepresivo eficaz, y un
agente coadyuvante en el cese del consumo de tabaco que inhibe la recaptura de
dopamina y norepinefrina, y actualmente es el medicamento de primera eleccin para el
tratamiento de la abstinencia al tabaco, tanto por su mecanismo sobre las
concentraciones de dopamina en el ncleo accumbens como por el hecho de que se ha
asociado la depresin hasta en un 60% de los pacientes que se encuentran intentando
dejar el consumo de tabaco.

Desarrollos Basados en Glutamato
La administracin repetida de nicotina estimula la liberacin de glutamato hacia las
neuronas dopaminrgicas del VTA, causando una sensibilizacin a largo plazo que se
asocia a la propiedades adictivas de la sustancia. Por lo tanto el bloqueo en la liberacin
de glutamato podra evitar la adiccin a largo plazo hacia la nicotina, actualmente existen
dos enfoques teraputicos para conseguirlo.
Agonistas de los receptores mGluR2/3 de glutamato, se trata de receptores
metabotrpicos presinpticos que regulan a la baja la secrecin de glutamato, por lo cul
su estimulacin disminuira la activacin de neuronas dopaminrgicas en el VTA.
Actualmente se conoce el frmaco LY379268 , un potente agonista sistmico del
mGluR2/3, la administracin va oral o directa en el VTA, ha demostrado inhibir la
necesidad de autoadministracin de nicotina a dosis que no afectan otras funciones como
el apetito, adems se ha observado una reduccin de los sntomas de abstinencia (por
mecanismos no bien dilucidados). Sin embargo la generacin rpida de tolerancia podra
limitar su uso.
Antagonistas de los receptores NMDA, la memantina es un antagonista selectivo no
competitivo de los receptores de NMDA usado actualmente en el tratamiento de la
demencia, aunque en estudios preclnicos se descubri una reduccin en la necesidad de
autoadministracin de nicotina, en los primeros estudios clnicos no se demostr una
reduccin en el consumo de cigarrillos.

Desarrollos Basados en GABA
Gamma-vinyl GABA (Vigabatrina), es un inhibidor irreversible de la transaminasa de
GABA, la principal enzima involucrada en el metabolismo de GABA con lo cul esta
inhibicin aumenta la concentracin de GABA. Vigabatrina ha demostrado una atenuacin
dosis dependiente de la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens.
Baclofeno, es un antagonista de los receptores GABA tipo B (que se encuentran en la
terminal presinptica y regulan a la baja la liberacin de GABA) que aumenta la liberacin
de GABA y consecuentemente disminuye la liberacin de dopamina al VTA, reduciendo el
efecto placentero del cigarrillo y exacerbando el malestar tras su consumo, por otro lado
disminuye la sensacin de recompensa en general y no reduce los sntomas de
abstinencia.




Conclusiones
Debido a la prevalencia y consecuencias adversas serias del consumo del tabaco, el
desarrollo de terapias eficaces que ayuden a detener su consumo es imperativo, al
conocer los mecanismos por los cules se produce la sensacin de recompensa y la
adiccin a la nicotina nos encontramos somos capaces de proponer terapias que
participen en este sistema evitando la generacin de la adiccin o aliviando los sntomas
de abstinencia durante el cese, y favoreciendo as el apego a esta condicin. Adems de
mejorar las teraputicas actualmente en estudio, se necesita explorar ms a fondo los
mecanismos de adiccin al tabaco de forma que puedan dilucidarse nuevas vas de
ataque contra este trastorno y as lograr reducir los costos econmicos y en salud que se
producen actualmente por el consumo del tabaco.
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