BIOPATOLOGA

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BLOQUE 1: LESIN CELULAR

1. VISIN GENERAL DE LA RESPUESTA CELULAR AL ESTRS Y A
LOS ESTMULOS NOCIVOS:

Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles
ante situaciones de estrs fisiolgico grave y ante algunos estmulos
patolgicos, durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de
equilibrio, modificados, que permitan a la clula sobrevivir y seguir
funcionando. Cuando se elimina el estrs, las clulas podrn recuperar
su estado inicial sin sufrir ninguna secuela perniciosa.

Si no se recuperan los lmites de las respuestas adaptativas o las clulas
se exponen a agentes lesivos o estrs, quedan privados de nutrientes
esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elementos
esenciales de las mismas, se produce la lesin celular. Esta es
reversible hasta cierto punto, aunque si persiste el estmulo acaban
sufriendo una lesin irreversible y al final se produce la muerte celular.
Todos estos estadios pueden ser de alteracin progresiva tras distintos
tipos de agresin.

La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesin celular
progresiva, es uno de los acontecimientos ms importantes en la
evolucin de la enfermedad en cualquier tejido u rgano. Se debe a
diversas causas, incluida la isquemia, las infecciones y las toxinas. Es un
proceso fundamental y normal. Se describen dos vas fundamentales
para la muerte celular, la necrosis y la apoptosis.

2. ADAPTACIONES CELULARES:

- HIPERTROFIA:

Es el aumento del tamao de las clulas, que determina un aumento del
tamao del rgano. Los rganos hipertrofiados no tienen clulas nuevas
sino ms grandes. El incremento de tamao se debe a la sntesis de ms
componentes estructurales de las mismas. Se da en clulas incapaces
de dividirse.

Puede ser fisiolgica o patolgica, y se debe a un aumento de las
exigencias funcionales o la estimulacin por hormonas o factores de
crecimiento. Las clulas musculares estriadas del corazn y los
msculos esquelticos tienen una capacidad de divisin limitada y
responden al aumento de las exigencias metablicas, principalmente
con una hipertrofia. El estmulo ms habitual para la hipertrofia muscular
es el aumento del esfuerzo.





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MECANISMOS DE LA HIPERTROFA:

Es consecuencia de un aumento de la produccin de protenas
celulares. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la hipertrofia
dependen de los estudios del corazn. Se puede inducir por las acciones
coordinadas de los sensores mecnicos, los factores de crecimiento, y
los agentes vaso activos. Estos estmulos actan de manera coordinada
para aumentar la sntesis de protenas. Las dos vas bioqumicas ms
importantes implicadas en la hipertrofia muscular parece la fosfoinositol
3-cinasa/AKt y las seales distales de los receptores acoplados a
protena G. La hipertrofia se puede asociar tambin a un cambio de
protenas contrctiles de una forma adulta a otras fetales.

Sea cual sea el mecanismo de la hipertrofia cardiaca, al final se llega a
un lmite por encima del cual la hipertrofia de la masa muscular no
consigue compensar el aumento de la carga. El resultado es la
insuficiencia cardiaca.

- HIPERPLASIA:

Es un aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, que en
general determina un aumento de la masa de los mismos. Es frecuente
encontrarla asociada a la hipertrofia y pueden estimularse por los
mismos estmulos externos. Se produce en clulas con la capacidad de
dividirse.

Tipos:

Fisiolgica:
o Hormonal: aumenta la capacidad funcional de un tejido que
lo necesita. Ejemplo: proliferacin del tejido glandular en la
mama durante la pubertad y al final del embarazo.
o Compensatoria: aumenta la masa tisular tras una lesin o
reseccin parcial. Ejemplo: en los individuos que donan un
lbulo heptico para trasplante, las dems clulas proliferan
y el rgano pronto crece hasta recuperar su tamao
original.
Patolgica: se deben a la actividad de un exceso de hormonas o
factores de crecimiento sobre las clulas diana. La hiperplasia
aunque haya un crecimiento excesivo no es un tipo de cncer, ya
que aun hay mecanismos de control mientras que en el cncer
estos mecanismos no funcionan.

La hiperplasia es consecuencia de la proliferacin regulada por los
factores de crecimiento de clulas maduras y, en algunos casos, del
aumento de la formacin de nuevas clulas a partir de las clulas madre
tisulares.



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- ATROFIA:

Es una reduccin del tamao de un rgano o tejido secundario debido a
una reduccin en el tamao y nmero de clulas. Puede ser fisiolgico
(frecuente sobre el desarrollo normal) o patolgica, causada por:

Reduccin de la carga de trabajo (atrofia por desuso).
Prdida de inervacin (atrofia por denervacin).
Reduccin de la irrigacin.
Nutricin inadecuada.
Prdida de estimulacin endocrina.
Presin.

La atrofia se produce por una menor sntesis de protenas con aumento
de su degradacin en las clulas. En muchas ocasiones se asocia a un
aumento de la autofagia, proceso mediante el cual la clula en ayuno se
come sus propios componentes en un intento de sobrevivir.

- METAPLASIA:

Es un cambio reversible en el que una clula diferenciada (epitelial o
mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser una
sustitucin adaptativa de las clulas que son sensibles al estrs por
otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso.

La metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una clula ya
diferenciada, sino que es el resultado de una reprogramacin de las
clulas madre que existen en los tejidos normales o de clulas
mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo.

3. VISIN GENERAL DE LA LESIN Y MUERTES CELULARES:

La lesin celular se produce cuando las clulas se someten a un estrs
tan importante que no pueden adaptarse ya, cuando se exponen a
agentes con capacidad lesiva inherente o cuando presentan
alteraciones intrnsecas.

Lesin celular reversible: en las fases precoces o formas leves de lesin,
los cambios funcionales y morfolgicos son reversibles si se elimina el
estmulo lesivo. Las caractersticas de las lesiones reversibles son una
reduccin de las reservas energticas (ATP) y el edema celular
secundario debido a cambios en las concentraciones de iones y la
entrada de agua.

Muerte celular: cuando persiste la agresin, la lesin llega a ser
irreversible y la clula no se puede recuperar y muere. Existen dos tipos
fundamentales de muerte celular, la necrosis y la apoptosis, que se
diferencian en su morfologa, mecanismos, papeles en la fisiologa y la
enfermedad. La necrosis es siempre patolgica mientras que la
apoptosis se emplea para muchas funciones normales y no siempre se
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asocia a un dao celular. La muerte celular es en ocasiones el resultado
final de la autofagia.

4. CAUSAS DE LA LESIN CELULAR:

Las causas de una lesin celular pueden ir desde la violencia fsica
extrema a una mutacin gnica. Algunos agentes lesivos son la falta de
oxgeno, las altas temperaturas, algunos frmacos o venenos, agentes
infecciosos como algunos microorganismos, reacciones inmunolgicas
o desequilibrios nutricionales.

5. MORFOLOGA DE LA LESIN TISULAR Y CELULAR:

Existe un desfase temporal entre el estrs y los cambios morfolgicos de
las lesiones y la muerte celular.

Las lesiones reversibles se caracterizan por edema generalizado en la
clula y sus orgnulos. Sin embargo, las lesiones persistentes o
excesivas condicionan que la clula alcance un punto sin retorno, que
culmina en la lesin irreversible y la muerte celular.

El edema es la primera manifestacin de casi todas las formas de dao
celular. Se trata de un cambio morfolgico difcil de apreciar al
microscopio ptico y puede ser ms aparente en un rgano entero.
Cuando se afectan muchas clulas, produce cierta palidez, aumento de
la turgencia y aumento del peso de un rgano.

El estudio microscpico revela pequeas vacuolas claras dentro del
citoplasma, que corresponden a segmentos del RE distendidos y
escindidos. Este patrn de lesin no mortal se llama a veces hidrpico o
degeneracin vacuolar. El edema celular es reversible. Las clulas
muestran tambin un aumento de la eosinofilia, que se vuelve cada vez
ms evidente al progresar hacia la necrosis.

6. LESIN REVERSIBLE:

Presenta dos patrones:

- Tumefaccin celular: aparece siempre cuando las clulas son
incapaces de mantener la homeostasia inica y de lpidos, es el
resultado de la prdida de funcin de las bombas inicas de la
membrana plasmtica dependientes de energa.
- Cambio graso: ocurre en la lesin hipxica en varias formas de
lesin txica y metablica. Se manifiesta por la aparicin de
pequeas o grandes vacuolas en el citoplasma. Se encuentra
principalmente en las clulas implicadas en y dependientes de
metabolismo graso, como el hepatocito y la clula miocrdica.



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Los cambios ultraestructurales de las lesiones celulares reversibles
incluyen:

- Alteraciones de la membrana plasmtica, como presencia de
bullas, borramiento y prdida de las microvellosidades.
- Cambios mitocondriales, que incluyen edema y aparicin de
densidades amorfas pequeas.
- Dilatacin de RE con separacin de los polisomas; pueden
identificarse figuras de mielina intracitoplasmticas.
- Alteraciones nucleares, como la disgregacin de los elementos
fibrilares y granulares.

7. NECROSIS:

Es consecuencia de la desnaturalizacin de las protenas intracelulares
y la digestin enzimtica de la clula con daos mortales. Las clulas
necrticas son incapaces de mantener la integridad de la membrana y
sus contenidos se extravasan, un proceso capaz de estimular la inflacin
del tejido circundante. Las enzimas que digieren las clulas necrticas
derivan de los lisosomas de las clulas moribundas y de los lisosomas de
los leucocitos que son atrados como parte de la reaccin inflamatoria.

Cuando se produce la muerte de un gran nmero de clulas, se dice que
el tejido u rgano est necrticos. Por ejemplo, un infarto de miocardio
es la necrosis de una zona del corazn secundaria a la muerte de
muchos miocardiocitos.

La necrosis de los tejidos puede tener varios patrones distintos a nivel
morfolgico, que deben ser reconocidos, porque pueden orientarnos
sobre la causa asociada.

En un paciente vivo la mayor parte de las clulas necrticas y su
contenido desaparece mediante fagocitosis de los restos y digestin
enzimtica por los leucocitos.

Morfolgicamente las clulas necrticas muestran un aumento de la
eosinofilia (se vuelven rosados) en los cortes teidos con hematoxilina-
eosina, que se explica en parte por la prdida del RNA citoplasmtico. La
clula necrtica puede tener un aspecto ms homogneo y brillante que
las clulas normales. Cuando las enzimas han digerido los orgnulos
citoplasmticos, el citoplasma se vacuoliza y aparece apolillado. Las
clulas muertas se pueden sustituir por grandes masas de fosfolpidos
arremolinados, llamados figuras de mielina y se originan en las
membranas de las clulas lesionadas. Estos precipitados pueden ser
fagocitados por otras clulas o degradarse todava ms a cidos grasos.





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Los cambios nucleares se producen con uno de tres patrones, todos
provocados por la degradacin inespecfica del DNA:

- Carilisis: desaparicin de la basofilia de la cromatina, un cambio
que posiblemente refleja la prdida del DNA por la degradacin
enzimtica de las endonucleasas.
- Picnosis: se caracteriza por una reaccin nuclear con un aumento
de la basofilia, la cromatina se condensa en una masa basfila
slida y retrada.
- Cariorrexis: el ncleo picntico se fragmenta.

Con el paso del tiempo el ncleo de la clula necrtica desaparece por
completo.

8. TIPOS DE NECROSIS:

- NECROSIS COAGULATIVA:

Es una forma de necrosis en la que la arquitectura de los tejidos muertos
se conserva al menos durante unos das. Los tejidos afectados muestran
una textura firme. La tensin parece que no slo desnaturaliza las
protenas estructurales, sino tambin las enzimas, bloqueando la
protelisis de las clulas muertas. Las clulas eosinfilas anucleadas
pueden persistir durante das o semanas.

Las clulas necrticas se eliminan mediante fagocitosis de los restos
celulares por los leucocitos infiltrantes y mediante la digestin de las
clulas muertas por la accin de las enzimas lisosmicas de los
leucocitos. La isquemia secundaria debida a la obstruccin de un vaso
puede ocasionar una necrosis coagulativa del tejido irrigado. Una zona
de necrosis coagulativa localizada se llama infarto.

- NECROSIS LICUEFACTIVA:

Se caracteriza por la digestin de las clulas muertas, que condiciona
que el tejido se transforme en una masa viscosa lquida. Comn en las
infecciones bacterianas focales o mitticas, porque los microbios
determinan la acumulacin de leucocitos y la liberacin de enzimas en
estas clulas. El material necrtico suele ser amarillento cremoso por la
presencia de leucocitos muertos y se llama pus. La muerte celular por
hipoxia dentro del SNC suele conducir a una necrosis por licuefaccin.

- NECROSIS GANGRENOSA:

Se suele aplicar para un miembro, sobretodo la parte distal de la pierna,
que ha perdido su irrigacin y ha sufrido una necrosis, que afecta a
mltiples planos tisulares. Cuando se superpone una infeccin
bacteriana se produce una necrosis ms licuefactiva por la accin de las
enzimas degradantes de las bacterias y los leucocitos atrados
(gangrena hmeda).
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- NECROSIS CASEOSA:

Se produce sobre todo en los focos de infeccin tuberculosa. El trmino
caseosa deriva del aspecto blanquecino y friable de la zona de
necrosis. Esta zona muestra una coleccin de clulas lisadas o
fragmentadas y un resto granular amorfo rodeados por un margen
inflamatorio neto; este aspecto es tpico del granuloma.

- NECROSIS GRASA:

Se refiere a reas focales de destruccin de la grasa, que se deben de
forma caracterstica a la liberacin de lipasas pancreticas activadas
hacia el parnquima pancretico y la cavidad abdominal.

Este cuadro se asocia a la pancreatitis aguda. Las enzimas pancreticas
se salen de las clulas acinares y determina la licuefaccin de las
membranas de los adipocitos del peritoneo. Los cidos grasos que se
producen de este modo se combinan con el calcio y dan lugar a reas
visibles de color blanco tiza. Este tipo de necrosis muestra los lmites de
los adipocitos necrticos en sombra con depsitos de calcio basfilos,
que se rodean de una reaccin inflamatoria.

9. AGENTES CAUSALES DE LA LESIN:

- PRIVACIN DE OXGENO:

La hipoxia es la deficiencia de O
2
, que provoca lesiones celulares al
reducir la respiracin oxidativa aerbica. La hipoxia es una causa muy
importante y extremadamente frecuente de lesin y muerte celular. Las
causas de la hipoxia incluyen una reduccin del flujo de sangre
(isquemia), una oxigenacin inadecuada de la sangre, como se describe
en la anemia y la intoxicacin por monxido de carbono o tras una
hemorragia importante. Segn la gravedad las clulas se pueden
adaptar, sufrir lesiones o morir.

- AGENTES FSICOS:

Son capaces de provocar lesiones celulares los traumatismos
mecnicos, las temperaturas extremas, cambios sbitos de la presin
atmosfrica, radiacin y un choque elctrico.

- AGENTES QUMICOS:

Las sustancias qumicas sencillas, como la glucosa o sales en
condiciones hipertnicas, pueden producir lesiones directamente o
mediante una alteracin del equilibrio electroltico celular. Las
cantidades mnimas de venenos pueden destruir suficientes clulas en
minutos como para producir la muerte.


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- AGENTES BIOLGICOS:

Pueden ser desde virus a gusanos de gran tamao. Entre ambos se
encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y formas de parsitos
superiores.

- REACCIONES INMUNOLGICAS:

Las reacciones dainas frente a los autoantgenos endgenos son
responsables de varias enfermedades autoinmunitarias. Las reacciones
inmunitarias frente a agentes externos tambin son causa importante de
lesiones celulares y tejidos.

- ALTERACIONES GENTICAS:

Pueden provocar un defecto de extrema gravedad o defectos ms
sutiles. Pueden ser causa de lesiones celulares por una deficiencia de
protenas estructurales, como los defectos enzimticos de los errores
congnitos del metabolismo, o por una acumulacin de DNA lesionado o
protenas mal plegadas, procesos ambos que pueden desencadenar la
muerte celular cuando esta no consigue repararlos.

- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES:

Las deficiencias proteocalricas provocan un tremendo nmero de
muertes, sobretodo en poblaciones desfavorecidas. Adems de las
deficiencias de vitaminas especficas. El exceso de nutricin tambin es
una causa importante de lesiones celulares.

10. RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESIN:

Ciertos trastornos se asocian con alteraciones en las organelas
celulares o en el citoesqueleto. Algunas de estas alteraciones se dan en
la lesin letal aguda, otras representan formas ms crnicas de lesin
celular y otras son respuestas de adaptacin que sirven para mantener
la homeostasia.

- AUTOFAGIA:

Se refiere a la digestin lisosomal de los propios componentes de la
clula. En este proceso, las organelas intracelulares y porciones del
citosol son primeramente secuestradas del citoplasma en una vacuola
autofgica formada por regiones del RER libres de ribosomas. La
vacuola se funde con lisosomas y elementos de Golgi para formar un
autofagolisosoma. La autofagia es un fenmeno frecuente implicado en
la eliminacin de organelas daadas durante la lesin celular y en la
remodelacin celular de la diferenciacin, y es particularmente
pronunciada en clulas que sufren atrofia inducida por privacin de
nutrientes o involucin hormonal.

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- HIPERTROFIA DEL REPI:

El REL est implicado en el metabolismo de diversos productos
qumicos, y las clulas expuestas a estos productos muestran hipertrofia
del Re como una respuesta de adaptacin que puede tener
consecuencias funcionales importantes.

El uso prolongado de barbitricos da lugar a un estado de tolerancia,
con una disminucin de los efectos del frmaco y la necesidad de usar
dosis ms altas: el paciente se ha adaptado al medicamento. Esta
adaptacin se debe a un volumen aumentado del REL de los hepatocitos,
que metaboliza el frmaco. Este se modifica en el hgado mediante una
desmetilacin oxidativa, que implica al sistema oxidasa P450 de funcin
mixta que se encuentra en el REL. Aunque a menudo se piensa que esto
es una forma de desintoxicacin, muchos compuestos se vuelven ms
lesivos por la modificacin del P450. Adems, los compuestos formados
por este metabolismo oxidativo incluyen formas de oxgeno reactivo, que
pueden producir la lesin de la clula.

- ALTERACIONES MITOCONDRIALES:

Hemos visto que la disfuncin mitocondrial desempea un importante
papel en la lesin celular y apoptosis. Adems, en algunas afecciones
patolgicas, ocurren diversas alteraciones en el nmero, tamao y
forma de las mitocondrias.

Por ejemplo, en la hipertrofia y atrofia celulares, existen un aumento y
disminucin en el nmero de mitocondrias. Estas pueden asumir formas
extremadamente grandes y anormales (megamitocondria), como puede
verse en el hgado de la hepatopata alcohlica. Actualmente, se sabe
que las anomalas de las mitocondrias son la base de muchas
enfermedades hereditarias del msculo esqueltico, las miopatas
mitocondriales, los defectos en el metabolismos mitocondrial se asocian
con un mayor nmero de mitocondrias que, a menudo, son
anormalmente grandes, tienen crestas anormales y contienen
cristaloides. Adems, ciertos tumores benignos encontrados en las
glndulas salivales, tiroides consisten en clulas con abundantes
mitocondrias agrandadas, dndole a la clula una apariencia eosinfila
distintiva.

- ANOMALAS CITOESQUELTICAS:

Las anomalas citoesquelticas pueden ponerse de manifiesto por:
defectos en la funcin celular, como la locomocin celular y los
movimientos intracelulares de organelas, y en algunos casos, por
acumulaciones intracelulares de material fibrilar. Ejemplos:




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FILAMENTOS DELGADOS:

Estn compuestos de actina, miosina y sus protenas reguladoras
asociadas. Son esenciales en varios estadios del movimiento
leucocitario o en la capacidad de estas clulas de llevar a cabo
adecuadamente la fagocitosis. Algunos frmacos y toxinas tienen como
diana los filamentos de actina y, de esta manera, afectan a estos
procesos.

MICROTBULOS:

Defectos en la organizacin de los microtbulos pueden inhibir la
motilidad del esperma y pueden inmovilizar los cilios del epitelio
respiratorio. Los microtbulos, como los microfilamentos, son
esenciales para la migracin y fagocitosis de los leucocitos. Los agente
qumicos se unen a la tubulina y evitan la alineacin de los microtbulos.
Estos son un componente esencial en el huso mittico, que se requiere
para la divisin celular. Los frmacos que se unen a los microtbulos
pueden ser antiproliferativos y actan como agentes antitumorales.

FILAMENTOS INTERMEDIOS:

Proporcionan un andamiaje intracelular flexible que organiza el
citoplasma y resiste las fuerzas aplicadas a la clula. Se dividen en cinco
clases:

o Filamentos de queratina (en clulas epiteliales).
o Neurofilamentos (en neuronas).
o Filamentos de desmina (en fibras musculares).
o Filamentos de vimentina (en el tejido conjuntivo).
o Filamentos gliales (en astrocitos).

La acumulacin de filamentos de queratina y neurofilamentos se asocia
a ciertos tipos de lesin celular, como el cuerpo de Mallory o hialina
alcohlica. Tales inclusiones estn compuestas por filamentos de
queratina. En el sistema nervioso, los neurofilamentos estn presentes
en el axn, aportando apoyo estructural. El ovillo neurofibrilar que se
encuentra en el cerebro en la Enfermedad de Alzheimer contiene
protenas asociadas a microtbulos y neurofilamentos, que son un
reflejo de una rotura del citoesqueleto neuronal. Las mutaciones pueden
producir mltiples trastornos humanos, incluyendo miopatas,
enfermedades neurolgicas y dermopatas.

11. MECANISMOS DE LESIN CELULAR:

Los mecanismos responsables de la lesin celular son complejos. Pero
existen varios principios importantes para la mayor parte de las formas
de lesin celular:

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- La respuesta celular frente a un estmulo lesivo depende de su
naturaleza, duracin e intensidad.
- Las consecuencias de la lesin celular depende del tipo, estado y
capacidad de adaptacin de la clula lesionada.
- La lesin celular se produce por diversos mecanismos
bioqumicos que actan sobre varios componentes celulares
esenciales.
- Cualquier estmulo lesivo puede activar de forma simultnea
mltiples mecanismos interconectados, que lesionen las clulas.

A continuacin se analizan los mecanismos bioqumicos que se pueden
activar por los distintos estmulos nocivos y que contribuyen a la muerte
celular:

- DEPLECIN DEL ATP:

La deplecin del ATP y la reduccin de su sntesis se asocian con
frecuencia a lesiones hipxicas y qumica. El ATP se sintetiza de dos
formas: por fosforilacin oxidativa o por la va glucoltica (anxica).

Las principales causas de agotamiento del ATP son una reduccin del
aporte de oxgeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las
acciones de algunas toxinas. La deplecin del ATP hasta el 5-10% de las
concentraciones normales afecta de forma extensa a muchos sistemas
celulares esenciales:

La actividad de la bomba de Na
+
dependiente de energa de la
membrana plasmtica se reduce.
Se producen alteraciones del metabolismo celular de la energa.
El fracaso de la bomba de Ca
2+
permite la entrada de calcio, lo que
lesiona muchos componentes celulares.
Cuando el agotamiento del ATP es prolongado se produce una
rotura estructural del aparato de sntesis de protenas.
Se pueden plegar mal las protenas.
Se producen lesiones irreversibles en las membranas
mitocondriales y lisosmicas, y la clula sufre necrosis.

- DAO MITOCONDRIAL:

Las mitocondrias son las responsables de aportar energa en forma de
ATP, pero tambin participan de forma esencial en las lesiones y la
muerte celular. Las mitocondrias pueden sufrir lesiones cuando aumenta
el Ca
2+
citoslico, por las especies reactivas de oxgeno y por falta de O
2
.

Las lesiones mitocondriales se asocian a dos consecuencias
fundamentales:

Las lesiones mitocondriales suelen ocasionar la formacin de un
canal de alta conductancia en la membrana mitocondrial, llamado
el poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial. La
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apertura de este canal se traduce en un fracaso de la fosforilacin
oxidativa con un agotamiento progresivo del ATP, que culmina en
la necrosis celular.
Las mitocondrias tambin secuestran varias protenas entre sus
membranas interna y externa, que pueden activar la va de la
apoptosis, como el citocromo c y varias protenas que se activan
de manera indirecta las enzimas inductoras de la apoptosis
(caspasas). El aumento de la permeabilidad de la membrana
mitocondrial externa puede condicionar una fuga de estas
protenas hacia el citosol y la muerte por apoptosis.

- AFLUJO DE CALCIO:

El calcio libre del citosol se suele mantener en concentraciones muy
bajas y la mayor parte de este calcio se encuentra secuestrado en las
mitocondrias y en el RE. La isquemia y algunas toxinas determinan un
aumento del Ca
2+
intracelular, que provoca lesiones en la clula
mediante diversos mecanismos:

La acumulacin de Ca
2+
en las mitocondrias condiciona la apertura
del poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial.
El aumento de Ca
2+
citoslico activa una serie de enzimas que
pueden tener efectos negativos a nivel celular. Son las
fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y ATPasas.
El aumento de las concentraciones intracelulares de Ca
2+
tambin
induce la apoptosis mediante la activacin directa de las
caspasas.

- ACUMULACIN DE RADICALES LIBRES:

Los radicales libres son sustancias qumicas con un electrn impar en
una rbita externa. La energa que se crea por esta configuracin
inestable se libera mediante reacciones con las molculas adyacentes,
como las sustancias qumicas orgnicas e inorgnicas, muchas de las
cuales son parte fundamental de las membranas celulares y los ncleos.

Las especies reactivas de oxgeno (ERO) son un tipo de radicales libres
derivados del oxgeno, cuyo papel en las lesiones celulares est bien
estudiado. Las ERO en condiciones normales estn en las clulas, por lo
que estas consiguen mantener una situacin de equilibrio. Cuando la
produccin de ERO aumenta o los sistemas de limpieza van a ser
ineficaces, se produce un exceso de estos radicales libres y una
situacin conocida como estrs oxidativo.

Las ERO se producen tambin en grandes cantidades por los leucocitos
como mediadores para la destruccin de microbios, tejidos muertos y
otras sustancias indeseadas.

Los efectos de las ERO y otros radicales libres son mltiples, pero
existen tres reacciones importantes para la lesin celular:
14


Peroxidacin lipdica en las membranas: en presencia de O
2
, los
radicales libres pueden atacar los dobles enlaces de los cidos
grasos insaturados generando perxidos y estos generan a su vez
una reaccin autocataltica que lesiona las membranas.
Modificacin oxidativa de las protenas: los radicales libres
inducen la oxidacin de las cadenas laterales de los aminocidos,
la formacin de enlaces cruzados entre las protenas y la
oxidacin del esqueleto de las protenas. Pueden lesionar el
centro activo de las enzimas.
Lesiones en el DNA: los radicales libres pueden producir roturas
en una o ambas hebras del DNA, provocar enlaces cruzados en las
hebras y formar aductos.

- DEFECTOS DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA:

Varios mecanismos bioqumicos pueden contribuir a las lesiones de las
membranas:

Especies reactivas de oxgeno: provocan la peroxidacin lipdica.
Reduccin de la sntesis de fosfolpidos: es consecuencia de un
fallo en la mitocondria o por hipoxia, ya que reducen la produccin
de ATP y afectan de este modo a las acciones enzimticas que
dependen de energa.
Aumento de la degradacin de fosfolpidos: en lesiones celulares
graves. Se produce por las fosfolipasas internas por el aumento de
Ca
2+
en el citosol y en la mitocondria.
Alteraciones en el citoesqueleto: cuando existe enema celular,
estas lesiones condicionan, especialmente en las clulas del
miocardio, una separacin entre la membrana celular y el
citoesqueleto, y esto hace que las clulas se vuelvan susceptibles
de estiramiento y rotura.

Las consecuencias de las lesiones en la membrana son las siguientes:

Lesiones de las membranas mitocondriales: condicionan la
apertura del poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial.
Lesiones de la membrana plasmtica: determina una prdida del
equilibrio osmtico con la entrada de lquidos e iones a la clula y
prdida de contenido celular.
Las lesiones de las lisosmicas permiten la salida de las enzimas
hacia el citoplasma con la activacin de las hidrolasas cidas con
el pH intracelular cido en la clula daada.

- LESIONES DEL DNA Y LAS PROTENAS:

Cuando las lesiones son demasiado grandes para que la clula las pueda
corregir inicia un programa de suicidio que culmina con la muerte por
apoptosis. Esto puede ocurrir tras la exposicin del DNA a frmacos,
15

radiaciones o estrs oxidativo. Adems, se desencadena una reaccin
similar por las protenas mal plegadas, bien por mutaciones hereditarias
o por estmulos externos como los radicales libres.

Dos mecanismos que caracterizan de forma constante la irreversibilidad
son la incapacidad para revertir la disfuncin mitocondrial y las
profundas alteraciones de la funcin de la membrana.

12. APOPTOSIS:

Es una va de muerte celular inducida mediante un programa de suicidio
regulado de forma estrecha en el que las clulas destinadas a morir
activan una serie de enzimas responsables de degradar el DNA nuclear y
las protenas nucleares y citoplasmticas. Las clulas apoptsicas se
rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptsicos, que contienen
parte del citoplasma y el ncleo. La membrana de estos cuerpos se
convierte en una diana para los fagocitos. Adems, no induce reaccin
inflamatoria.

Es un mecanismo especial de muerte celular, distinta de la necrosis, que
se caracteriza por la prdida de la integridad de la membrana, la
digestin enzimtica de las clulas, la salida del contenido celular y, con
frecuencia, la reaccin por parte del anfitrin.

- CAUSAS:

La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la vida adulta,
permite eliminar las clulas no deseadas, envejecidas o potencialmente
dainas. Se trata de un acontecimiento patolgico cuando las clulas
enfermas sufren lesiones que no se pueden reparar o eliminar.

Se puede dar tanto en situaciones fisiolgicas como patolgicas.

13. APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLGICAS:

La muerte por apoptosis es un fenmeno normal que puede eliminar las
clulas que ya no se necesitan y mantener un nmero estable de
diversas poblaciones en los tejidos. Es importante en las siguientes
situaciones fisiolgicas:

- La destruccin celular programada durante la embriogenia, que
incluye la implantacin, organogenia, involucin durante el
desarrollo y metamorfosis.
- La involucin de tejidos dependientes de hormonas cuando se
produce una falta de las mismas, como la degradacin de las
clulas endometriales durante el ciclo menstrual.
- La prdida celular en poblaciones celulares en proliferacin, como
los linfocitos inmaduros que no expresan receptores antignicos
tiles en la mdula sea y en el timo, los linfocitos B de los centros
germinales y las clulas epiteliales de las criptas intestinales.
16

- La eliminacin de linfocitos autorreactivos potencialmente
dainos, bien antes o despus de que completen su maduracin
para prevenir sus reacciones frente a los tejidos propios.
- La muerte de clulas del anfitrin que han cumplido su misin,
como los neutrfilos en las respuestas inflamatorias agudas y los
linfocitos al final de la respuesta inmunitaria.

14. APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLGICAS:

La apoptosis elimina las clulas daadas sin posibilidades de ser
reparadas sin inducir una reaccin en el anfitrin, con el fin de limitar los
daos colaterales del tejido.

- Lesiones del DNA: cuando no se puede reparar el dao se prefiere
matar a la clula que arriesgarse a las mutaciones del DNA
daado, que podran culminar con una transformacin maligna.
Estos estmulos lesivos pueden provocar apoptosis si el dao es
leve.
- Acumulacin de protenas mal plegadas: esto determina una
situacin llamada estrs del RE, que culmina en la muerte celular
por apoptosis.
- Muerte celular en algunas infecciones: sobretodo de tipo viral, en
las que la prdida de clulas infectadas se debe sobretodo a la
apoptosis que puede ser inducida por el virus o por la respuesta
inmunitaria del anfitrin. Los linfocitos T citotxicos especficos
frente a las protenas vricas, que inducen la apoptosis de las
clulas infectadas en un intento de eliminar los reservorios de la
infeccin.
- Atrofia patolgica de rganos parenquimatosos tras la
destruccin de un conducto.

15. MECANISMOS DE APOPTOSIS:

Todas las clulas contienen mecanismos que marcan la seal para la
muerte o la supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un
desequilibrio de estas seales.

Uno de los datos ms llamativos encontrados es que los mecanismos
bsicos de la apoptosis, los genes y las protenas que controlan el
proceso y la secuencia de acontecimientos, se conservan en todos los
organismos multicelulares.

Los genes ced son los genes especficos que inician e inhiben la
apoptosis y para las cuales se han descrito homlogos en mamferos.

La apoptosis se puede dividir en:

- Fase inicial: en la cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel
cataltico.
17

- Fase de ejecucin: en la cual otras caspasas ponen en marcha la
degradacin de componentes celulares esenciales.

La iniciacin de la apoptosis tiene lugar gracias a seales procedentes
de dos vas fundamentales: la va intrnseca o mitocondrial y la va
extrnseca o iniciada por receptor. Ambas vas convergen en la
activacin de las caspasas, que son los mediadores reales de la muerte
celular.

- VA INTRNSECA O MITOCONDRIAL:

Es el principal mecanismo de apoptosis en todas las clulas de los
mamferos. Es consecuencia de un aumento de la permeabilidad
mitocondrial con liberacin de molculas proapoptsicas. Las
mitocondrias contienen protenas iniciadoras del programa de suicidio
de la apoptosis cuando se liberan al citoplasma. Esta liberacin se
controla mediante un equilibrio finamente regulado entre los miembros
pro- y antiapoptsicos de la familia de protenas Bcl.

Cuando las clulas se quedan sin seales de supervivencia o sufren
lesiones en el DNA y cuando las protenas mal plegadas inducen estrs
en el RE, se activan los sensores de lesin o estrs. Estos activan dos
efectores fundamentales (proapoptsicos), Bax y Bak, que forman
oligomeros que se insertan en la membrana mitocondrial y crean
canales que permiten a las protenas de la membrana mitocondrial
interna salir al citoplasma.

El resultado neto de la activacin de Bax y Bak acoplado a la prdida de
las funciones protectoras de los miembros de la familia antiapoptsis de
Bcl es la liberacin hacia el citoplasma de varias protenas que pueden
activar la cascada de las caspasas. Una de estas protenas es el
citocromo c, este se liga a una protena llamada Apaf-1, que forma
hexmero denominado apoptosoma. Este complejo se puede ligar a la
caspasa 9, iniciados clave de la va mitocondrial, que pone en marcha un
proceso de autoamplificacin.

- VA EXTRNSECA O INICIADA POR RECEPTORES:

Se inicia por la unin de receptores de muerte en la membrana
plasmtica de diversas clulas. Los receptores de muerte son miembros
de la familia de receptores del TNF que tienen un dominio citoplasmtico
implicado en las interacciones entre las protenas y se denomina
dominio de muerte porque es esencial para la trasmisin de las seales
apoptsicas.

Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de
tipo 1 y una protena relacionada que se llama Fas.

El ligando para Fas se llama FasL, que se expresa en los linfocitos T que
reconocen autoantgenos y tambin en linfocitos T citotxicos. Cuando
18

el FasL se liga a Fas, se produce la unin de tres molculas de Fas o ms
y sus dominios de muerte citoplasmtica forman un sitio de unin para
una protena adaptadora que tambin tiene un dominio de muerte y que
se llama FADD. Si este se liga a su vez a una forma inactiva de la caspasa
8, de nuevo a travs de un dominio de muerte. As se consigue que
mltiples molculas de procaspasa 8 queden prximas y se degraden
entre ellas para formar una caspasa 8 activa.

Esta enzima puede poner en marcha una cascada de activacin de
caspasas mediante la degradacin y activacin de otras procaspasas, y
las enzimas activas son las responsables de la fase de ejecucin de la
apoptosis.

16. EJEMPLOS DE APOPTOSIS:

- FALTA DE FACTORES DE CRECIMIENTO:

Las clulas sensibles a hormonas que quedan privadas de la hormona
importante, los linfocitos que no se estimulan por antgenos y citosinas, y
las neuronas que no tienen factor de crecimiento nervioso mueren por
apoptosis, por la va intrnseca.

- LESIN DEL DNA:

La protena p53 se acumula en las clulas que sufren lesiones en el DNA
y detiene el ciclo celular. Pero cuando las lesiones son demasiado
graves para poder repararlas con xito, p53 activa la apoptosis. Cuando
p53 est mutado o ausente no consigue inducir la apoptosis, y esto
permite a las clulas con lesiones del DNA sobrevivir.

- MAL PLEGAMIENTO DE LAS PROTENAS:

Los polipptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para
la protelisis en los proteosomas. Pero cuando estas protenas se
acumulan en el Re por mutaciones hereditarias o estrs, se activan una
serie de respuestas celulares, que se llaman en conjunto respuesta
frente a las protenas mal plegadas. Pero cuando esta respuesta
citoprotectora no consigue afrontar la acumulacin de protenas mal
plegadas, la clula activa las caspasas e induce la apoptosis.

- APOPTOSIS INDUCIDA POR LA FAMILIA DEL RECEPTOR DE TNF:

El FasL sobre la clula T se une a Fas de los mismos linfocitos o de los
vecinos. Esta interaccin desempea un papel en la eliminacin de los
linfocitos que reconocen los autoantgenos, y las mutaciones que
afectan a Fas o a FasL se asocian a enfermedades autoinmunitarias.

El TNF puede inducir la muerte celular y al tiempo proporcionar la
supervivencia.

19

- APOPTOSIS MEDIADA POR LINFOCITOS T CITOTXICOS:

Los linfocitos T citotxicos (LTC) reconocen antgenos extraos
presentados sobre la superficie de las clulas del anfitrin infectadas.
Cuando se activan secretan perforina, una molcula formadora de poros
transmembrana que induce la entrada de proteasas de serina de los
grnulos del LTC llamados granzimas. Estas pueden escindir las
protenas en los residuos aspartato y de este modo activan diversas
caspasas celulares.

17. ACUMULACIONES INTRACELULARES:

Una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas
es la acumulacin intracelular de una cantidad anormal de distintas
sustancias. Pueden ser: una sustancia celular normal o una sustancia
anormal. Estas sustancias se pueden acumular de forma transitoria o
permanente y pueden resultar inocuas para las clulas, aunque en
algunos casos son muy txicas. La sustancia puede localizarse en el
citoplasma o en el ncleo.

Muchos procesos condicionan acumulaciones intracelulares anormales,
pero la mayor parte se pueden atribuir a cuatro tipos:

- Una sustancia endgena normal se produce a una velocidad
normal pero aumentada, pero la velocidad de metabolismo es
inadecuada para su eliminacin.
- Una sustancia endgena anormal, tpicamente el producto de un
gen mutado, se acumula por defectos de plegamiento y transporte
de protenas y por incapacidad de degradar las protenas
anormales de forma eficiente.
- Una sustancia endgena normal se acumula por defectos, en
general hereditarios, en las enzimas necesarias para el
metabolismo de la sustancia.
- Se deposita una sustancia exgena anormal y se acumula porque
la clula no dispone de maquinaria enzimtica para degradar la
sustancia ni tiene la capacidad para transportarla a otro sitio.

Tipo de acumulaciones intracelulares:

- CAMBIO GRASO O ESTEATOSIS:

Describe una acumulacin anormal de triglicridos dentro de las clulas
parenquimticas. Es frecuente encontrar cambio graso en el hgado, por
ser el principal rgano implicado en el metabolismo de las grasas.

La acumulacin excesiva de triglicridos a nivel heptico se puede
deber a una entrada excesiva o por un metabolismo o exportacin
defectuosos. Pueden ser inducidos por el alcohol.

20

La importancia del cambio grado depende de la causa y la intensidad de
la acumulacin.

- COLESTEROL Y STERES DE COLESTEROL:

Las acumulaciones que se manifiestan a nivel histolgico como vacuolas
intracelulares se reconocen en varios procesos patolgicos:

Aterosclerosis: en las placas de aterosclerosis, las clulas
musculares lisas y los macrfagos de la capa intimal de la aorta y
las grandes arterias se rellenan de vacuolas lipdicas, la mayora
constituidas por colesterol y steres de colesterol.
Xantomas: la acumulacin intracelular de colesterol dentro de los
macrfagos es tambin caractersticas de los estadios
hiperlipemia adquiridos y hereditarios.
Colesterilosis: acumulacin focal de macrfagos cargados de
colesterol en la lmina propia vesicular.
Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C: esta enfermedad por
depsito lisosmico se debe a mutaciones que afectan a una
enzima implicada en la circulacin del colesterol y que determina
la acumulacin del colesterol en mltiples rganos.

- PROTENAS:

Las acumulaciones intracelulares de protenas suelen determinar
gotculas eosinfilas redondeadas, vacuolas o agregados
citoplasmticos. Tiene diversas causas:

Gotculas de reabsorcin en los tbulos renales proximales: se
encuentran en las nefropatas asociadas a prdida de protenas
por la orina (proteinuria). En los trastornos con una importante
prdida de protenas a travs del filtro glomerular, se produce un
aumento de la reabsorcin hacia las vesculas, y estas se
reconocen como gotculas hialinas rosadas dentro del citoplasma
de la clula tubular. El proceso es reversible.
Cuando las protenas se producen en exceso, como sucede en
algunas clulas plasmticas implicadas en la sntesis activa de
inmunoglobulinas. El RE se distiende de forma masiva y aparecen
grandes inclusiones eosinfilas homogneas, que se llaman
cuerpos de Russell.
Transporte intracelular y secrecin de protenas crticas
defectuosos: en la deficiencia de
1
-antitripsina, las mutaciones de
las protenas retrasan de un modo significativo su plegamiento, lo
que permite la aparicin de productos intermedios plegados de
forma parcial, que se segregan en el RE del hgado y no se
secretan. La deficiencia resultante de la enzima circulante
provoca enfisema. Las lesiones no se producen solo por la prdida
de la funcin de las protenas, sino tambin por el estrs del RE
causado por las protenas mal plegadas, que culmina con la
muerte de las clulas por apoptosis.
21

Acumulacin de protenas del citoesqueleto: las acumulaciones de
filamentos de queratina y neurofilamentos se asocian a
determinados tipos de lesiones celulares. La hialina alcohlica es
tpica de la hepatopata alcohlica y est constituida
principalmente por filamentos de queratina. El ovillo neurofibrilar
presente en el encfalo de la enfermedad de Alzheimer est
constituida por neurofilamentos y otras protenas.
Agregados de protenas anormales: las protenas anormales o mal
plegadas pueden depositarse en los tejidos e interferir en la
funcin normal. Los depsitos pueden ser intracelulares,
extracelulares o ambos tipos, y los agregados pueden ser causa
de cambios patolgicos de forma directa o indirecta.

- GLUCGENO:

El depsito intracelular excesivo de glucgeno se observa en pacientes
con una alteracin del metabolismo de la glucosa o el glucgeno. Se
reconocen como vacuolas claras dentro del citoplasma.

La diabetes mellitus es el principal ejemplo de un trastorno del
metabolismo de la glucosa. En este proceso se encuentra glucgeno en
las clulas epiteliales de los tbulos renales, en los hepatocitos, en las
clulas de los islotes de Langerhans y en los miocardiocitos.

- PIGMENTOS:

EXGENOS:

El mas frecuente es el carbn un contaminante ubicuo del aire en la vida
urbana. Cuando se inhala, es captado por los macrfagos alveolares y se
transporta a travs de los canales linfticos a los ganglios linfticos
regionales de la regin traqueobronquial. Las acumulaciones de este
pigmento ponen negros los tejidos pulmonares y los ganglios linfticos
afectados. Los tatuajes son una formad e pigmentacin exgena
localizada en la piel. Los pigmentos que se inoculan son fagocitados por
los macrfagos de la piel en los que se quedan incluidos durante todo el
resto de la vida del paciente embellecido.

ENDGENOS:

La lipofuscina esta constituida por polmeros de lpidos y fosfolpidos, no
resulta txica para la clula y sus funciones. Su importancia radica en
que se trata de un signo certero de lesiones por radicales libres y
peroxidacin lipdica.

La melanina es nico pigmento negro-parduzco. El nico pigmento que
se podra incluir en este grupo sera el cido homgentstico, un pigmento
negro que aparece en los pacientes con alcaptonuria, una enfermedad
metablica poco frecuente.

22

La hemosiderina es un pigmento cristalino o granular, amarillento o
pardo, que sirve como una de las principales formas de depsito de
hierro. El hierro se transporta en condiciones normales por protenas
transportadoras especficas, llamadas transferrinas. En la clula se
deposita unido a una protena, la apoferritina, formando micelas de
ferritina. La ferritina es un elemento de la mayor parte de las clulas.
Cuando se produce un exceso de hierro a nivel local o sistmico, la
ferritina forma grnulos de hemosiderina.

- DEPSITOS DE CALCIO:

Es el depsito anormal en los tejidos de sales de calcio, acompaadas
de cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales.
Existen dos tipos de calcificaciones patolgicas:

CALCIFICACIN DISTRFICA:

Se encuentra en zonas de necrosis, tanto coagulativa como caseosa o
por licuefaccin, tambin en zonas necrosis enzimtica grasa.
Independientemente de la localizacin del depsito, las sales de calcio
se reconocen macroscpicamente como grnulos o agregados finos
blanquecinos, que suelen raspar al corte.

CALCIFICACIN METAFSICA:

La calcificacin metafsica puede afectar a los tejidos normales cuando
existe una hipercalcemia. Puede tener cuatro causas principales:

o Aumento de la secrecin de hormona paratiroidea (PTH),
con la consiguiente reabsorcin sea, como sucede en el
hiperparatiroidismo por tumores de la paratiroides y en la
secrecin ectpica de la protena relacionada con la PTH
por lo tumores malignos.
o Destruccin del tejido seo, secundaria a tumores
medulares primarios o metstasis esquelticas difusas,
recambio acelerado o inmovilizacin.
o Trastornos relacionados con la vitamina D, como la
intoxicacin por la misma, la sarcoidosis y la hipercalcemia
idioptica de la lactancia, caracterizada por una
sensibilidad anormal por la vitamina D.
o La insuficiencia renal, que determina la retencin de fosfato
con un hiperparatiroidismo secundario.

18. ENVEJECIMIENTO CELULAR:

El envejecimiento celular es consecuencia de un deterioro progresivo
de la funcin y viabilidad de las clulas, causado por alteraciones
genticas y por la acumulacin de lesiones celulares y moleculares por
los efectos de la exposicin a influencias exgenas.

23

BLOQUE 2: INFLAMACIN

1. VISIN GENERAL DE LA INFLACIN:

Para que los organismo sobrevivan tienen que tener una respuesta
orientada a recuperar los tejidos daados y eliminar el agente
lesionante, esta respuesta se denomina inflamacin. Se trata de una
respuesta fundamentalmente protectora, diseada para liberar al
organismo de la causa inicial de la lesin inicial.

La inflamacin es una reaccin tisular compleja que consiste
bsicamente en respuestas de los vasos y los leucocitos. Las reacciones
vascular y celular de la inflamacin se activan mediante factores
solubles producidos por diversas clulas o generados a partir de
protenas plasmticas, y se activan o producen respuesta al estmulo
inflamatorio.

La inflacin puede ser:

- Aguda: se inicia de forma rpida y dura poco (horas o pocos das).
Se caracteriza por la exudacin de lquido y protenas
plasmticas, y la emigracin de leucocitos sobretodo neutrfilos.
- Crnica: puede aparecer despus de la inflacin aguda o ser
insidiosa desde el comienzo. Dura ms y se asocia a la presencia
de linfocitos y macrfagos, proliferacin vascular, fibrosis y
destruccin tisular.

La inflamacin termina cuando se elimina el agente responsable del
dao. Y se puede entremezclar de forma estrecha con el proceso de
reparacin tisular. La inflacin puede resultar lesiva en algunas
situaciones, cuando se dirige de manera inadecuada frente a los tejidos
propios y no se controla de forma adecuada, se convierte en la causa de
lesiones y enfermedades.

La inflamacin puede estar implicada en diversas enfermedades, que no
se consideran debidas de forma primaria a alteraciones de la respuesta
del anfitrin.

2. INFLAMACIN AGUDA:

Sirve para hacer llegar los leucocitos y protenas plasmticas, como los
anticuerpos, al foco de infeccin o lesin tisular. Est constituida por
tres componentes esenciales: alteraciones del calibre vascular que
aumentan el flujo de sangre; cambios estructurales de los microvasos
que permiten la salida de la circulacin de las protenas plasmticas y
los leucocitos; emigracin de los leucocitos de la microcirculacin.




24

- ESTMULOS PARA LA INFLAMACIN AGUDA:

Puede estimularse de diferentes maneras:

Infecciones o toxinas microbianas se encuentran entre las causas
ms frecuentes e importantes de la inflamacin.
La necrosis tisular de cualquier origen, incluida la isquemia, los
traumatismos y las lesiones fsicas y qumicas. Se sabe que varias
molculas liberadas por las clulas necrticas inducen la
inflamacin.
Los cuerpos extraos inducen tpicamente una inflacin, porque
provocan lesiones tisulares traumticas o porque contienen
microrganismos.
Las reacciones inmunitarias son reacciones en las que el sistema
inmune, que en condiciones normales debera ser protector,
produce lesiones en los tejidos del individuo. (enfermedades
autoinmunes).

Todas las reacciones inflamatorias conservan las mismas
caractersticas bsicas, aunque distintos estmulos pueden inducir
reacciones con algunas caractersticas concretas.

- REACCIN DE LOS VASOS:

Los vasos sufren una serie de cambios que tratan de maximizar la salida
de las protenas plasmticas y las clulas circulantes de la circulacin
para llegar al foco de la infeccin o de la lesin tisular. La salida de
lquido, protenas y clulas se llama exudacin. Su presencia indica un
aumento de la permeabilidad normal de los pequeos vasos de la zona
lesionada y, por tanto, una reaccin inflamatoria. El transudado es un
lquido pobre en protenas con escasas o nulas clulas. El edema es un
exceso de lquido en el espacio intersticial de los tejidos o las cavidades
serosas. El pus, es un exudado purulento rico en leucocitos, restos de
clulas muertas y, en muchos casos, microbios.

CAMBIOS DEL FLUJO Y EL CALIBRE VASCULAR:
Los cambios del flujo y el calibre vascular comienzan poco despus de la
lesin y consisten en lo siguiente:

o La vasodilatacin es una de las manifestaciones ms
precoces de la inflamacin aguda. Este cambio provoca un
aumento de flujo, que es la causa del calor y enrojecimiento
(eritema) en el foco inflamatorio. La vasodilatacin se
induce por la accin de varios mediadores como la
histamina y el NO, sobre el musculo liso vascular.
o Despus hay un aumento de la permeabilidad de los
microvasos, con la salida de un lquido rico en protenas
hacia los tejidos extravasculares
o La prdida de lquido y el aumento del dimetro vascular
condicionan un enlentecimiento del flujo de sangre, la
25

concentracin de eritrocitos en los vasos pequeos y un
aumento de la viscosidad de la sangre. Estos cambios
condicionan la dilatacin de los vasos pequeos, que estn
llenos de eritrocitos que se desplazan con lentitud en un
proceso que se llama estasis, que se conoce como
congestin tisular.
o Cuando se desarrolla la estasis, se produce una
acumulacin de leucocitos, sobretodo neutrfilos, a lo largo
del endotelio vascular.

AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR (FUGA
VASCULAR):

Varios mecanismos son responsables del aumento de la permeabilidad
vascular:

o La contraccin de las clulas endoteliales que aumenta los
espacios entre estas clulas es el mecanismo ms frecuente
de fuga vascular y se activa por histamina, bradicinina,
leucotrienos y otros mediadores.
o Lesiones endoteliales que causan necrosis con
desprendimiento de las clulas endoteliales.
o El aumento de l transporte de lquidos y protenas, llamado
transcitosis, a travs de la clula endotelial.

Aunque estos mecanismos de aumento de la permeabilidad vacuolar se
describen por separado, todos posiblemente acten al mismo tiempo
pero en diferente grado.

RECLUTAMIENTO Y ACTIVACIN DE LOS LEUCOCITOS:

RECLUTAMIENTO:

El viaje que realizan los leucocitos desde la luz vascular al tejido
intersticial (extravacin) se puede dividir en los siguientes pasos:

o Marginacin, rodamiento y adherencia al endotelio. El
endotelio vascular en situacin normal no activada no se
une a las clulas circulantes ni impide su paso. Durante la
inflamacin, el endotelio se activa y se puede ligar a los
leucocitos.
o Migracin a travs del endotelio y la pared vascular.
o Migracin dentro de los tejidos en direccin al estmulo
quimiotctico.

ACTIVACIN:

Las concentraciones elevadas de muchos factores quimiotcticos
activan a los leucocitos. Estas respuestas tambin pueden ser inducidas
26

por la fagocitosis y por los complejos antgenos anticuerpo, con las
siguientes:

o Produccin de metabolitos del cido araquidnico: a partir
de fosfolpidos, debido a la activacin de la fosfolipasa A2
por el DAG y al incremento del calcio intracelular.
o Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales, y
activacin del estallido oxidativo.
o Modulacin de las molculas de adhesin leucocitaria.

Otro fenmeno en la activacin de los linfocitos es el denominado
cebado, que consiste en el aumento de la velocidad e intensidad de la
activacin leucocitaria por exposicin de esta clula a un mediador que,
por si mismo, produce una activacin muy escasa.

Los leucocitos expresan varios receptores que reconoces estmulos
externos y emiten seales activadoras:

o Receptores para los productos microbianos: receptores de
tipo seuelo que reconocen componentes de los microbios.
o Receptores acoplados a protena G presentes en los
neutrfilos, macrfagos y muchos otros tipos de leucocitos.
o Receptores para las opsoninas: los leucocitos expresan
receptores para las protenas que recubren los microbios.
o Receptores para las citosinas: los leucocitos expresan
receptores para las citosinas que se expresan en respuesta
a los microbios.

3. DESENLACE DE LA INFLAMACIN AGUDA:

La inflamacin disminuye sencillamente porque los mediadores
inflamatorios se producen en brotes rpidos, solo mientras persiste el
estmulo, porque su semivida es corta y se degradan tras su liberacin.
La semivida de los neutrfilos en los tejidos tambin es corta y mueren
mediante apoptosis a las pocas horas de salir de la sangre. Adems,
conforme se desarrolla la inflamacin, el mismo proceso activa una serie
de seales de interrupcin que al final la terminan.

4. PATRONES MORFOLGICOS DE LA INFLACIN AGUDA:

- INFLAMACIN SEROSA:

Se caracteriza por la extravasacin de un lquido poco espeso, que
puede derivar del plasma o de la secrecin de las clulas mesoteliales
que revisten las cavidades pleural, peritoneal y pericrdica. La
acumulacin de lquido en estas cavidades se llama derrame. Las
ampollas cutneas tras una quemadura es un ejemplo de este tipo de
inflamacin.


27

- INFLAMACIN FIBRINOSA:

Cuando aumenta la permeabilidad vascular, algunas molculas de
mayor tamao, como el fibringeno, consiguen atravesar la barrera
vascular y se forma fibrina, que se deposita en el espacio extracelular.
Se desarrolla un exudado fibrinoso cuando las fugas vasculares son
amplias o en presencia de un estmulo procoagulante local. Es
caracterstico del revestimiento de las cavidades corporales, como las
meninges, el pericardio o la pleura.

- INFLAMACIN SUPURATIVA:

Este tipo de inflamacin se caracteriza por la produccin de grandes
cantidades de pus, que contiene neutrfilos, necrosis licuefactiva y
lquido de edema. Los abscesos son acumulaciones localizadas de tejido
inflamatorio purulento.

- INFLAMACIN ULCERATIVA:

Una lcera es un defecto local o excavacin de la superficie de un
rgano o tejido que se produce por la descamacin del tejido necrtico
inflamado. Las ulceraciones solo se producen cuando existe necrosis
tisular con la consiguiente inflamacin en una superficie cercana.

5. MEDIADORES QUMICOS DE LA INFLAMACIN:

- MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR:

HISTAMINA Y SEROTONINA:

Son las dos principales aminas vasoactivas.

Las principales fuentes de histamina son los mastocitos que aparecen en
condiciones normales en el tejido conjuntivo adyacente a los vasos
sanguneos. La histamina se encuentra en los grnulos de los mastocitos
y se libera mediante desgranulacin en respuesta a diversos estmulos.
La histamina induce la dilatacin de las arteriolas y aumenta la
permeabilidad de las vnulas.

La serotonina es un mediador vasoactivo preformado cuyas acciones se
parecen a las de la histamina. Est en las plaquetas y en algunas clulas
neuroendocrinas. La liberacin de serotonina de las plaquetas se
estimula cuando las plaquetas se agregan tras entrar en contacto con el
colgeno, la trombina, la adenosina difosfato y los complejos antgeno-
anticuerpo.

METABOLITOS DEL CIDO ARAQUIDNICO (AA):

Las clulas responden a los estmulos activadores generando molculas
lipdicas de sealizacin de corto alcance (eicosanoides) a partir del
28

cido araquidnico (AA) derivado de la membrana celular. Los
eicosanoides son sintetizados por dos clases de enzimas principales:

o Las ciclooxigenasas (inhibidas por la aspirina) generan
prostaglandinas y trombozanos.
o Las lipoxigenasas producen leucotrienos y lipoxinas.

Algunos de los productos eicosanoides y sus efectos incluyen:

o La prostaciclina y la prostaglandina E
2
causan
vasodilatacin.
o La prostanglandina E
2
aumenta la sensibilidad da los
estmulos dolorosos, y puede mediar en la fiebre.
o El tromboxano A2 causa vasoconstriccin.
o Los leucotrienes aumentan la permeabilidad vascular y
causan vasoconstriccin, adems de ser un potente
quimiotctico.
o Las lipoxinas pueden ser reguladores endgenos negativos
de la accin de los leucotrienos.

Las interacciones clula-clula son importantes en la biosntesis de
leucotrienos y de lipoxinas.

FACTOR ACTIVADOR DE LAS PLAQUETAS (PAF):

El PAF es un mediador derivado de fosfolpidos producidos por las
clulas cebadas y otros leucocitos despus de varios estmulos,
incluidas las reacciones mediadas por la IgE. El PAF causa agregacin y
liberacin plaquetaria, broncoconstriccin, vasodilatacin, aumento de
la permeabilidad vascular, aumento de la adhesin leucocitaria. As, el
PAF puede causar la mayora de las caractersticas cardinales de la
inflacin.

CITOCINAS Y QUIMIOCINAS:

Las citocinas son protenas producidas, principalmente, por linfocitos y
macrfagos activados (pero tambin por el endotelio, epitelio y clulas
del tejido conjuntivo) que modulan la funcin de otros tipos de clulas.
Las quimiocinas son citocinas que tambin estimulan el movimiento
leucocitario.

o Factor de necrosis tumoral e interleucina-1:

Son las citocinas principales que median en la inflamacin; son
producidas principalmente por los macrfagos activados. Sus acciones
ms importantes en la inflamacin incluyen efectos sobre el endotelio,
los leucocitos e induccin de las reacciones sistmicas de fase aguda:

1- La secrecin est estimulada por endotoxina, inmunocomplejos,
toxinas, lesin fsica y una variedad de productos inflamatorios.
29

2- El TNF y la IL-1 inducen la actividad endotelial, que incluye la
induccin de molculas de adhesin endoteliales y mediadores
qumicos, enzimas asociadas con la remodelacin de la matriz y
aumentos en la trombogenicidad endotelial.
3- IL-1 y TNF inducen respuestas sistmicas de fase aguda asociadas
con infeccin y lesin.
4- El TNF-, tambin regula la masa corporal al promover la
movilizacin de los lpidos y las protenas, y por supresin del
apetito. La produccin mantenida de TNF contribuye a la
caquexia.

o Quimiocinas:

Las quimiocinas son una familia de pequeas protenas expresadas por
una amplia gama de tipos celulares; actan principalmente como
quimioatrayentes y activadores de los leucocitos.

OXIDO NITRICO (NO):

Fue originalmente identificado como un factor endotelial que causaba
dilatacin vascular al relajar el msculo liso, de aqu el nombre
alternativo de factor relajante derivado del endotelio.

o El NO acta en su ambiente local para inhibir la agregacin
y adhesin plaquetarias y destruir microbios y clulas
tumorales.
o El NO es sintetizado a partir de la arginina, oxgeno
molculas, NADPH y otros cofactores, por la oxido ntrico
sintasa.
o El NO desempea varios papeles importantes durante una
respuesta inflamatoria. El eNOS es importante para le
mantenimiento de tono vascular, y la produccin de NO por
medio del iNOS, es un mecanismos compensador para
reducir el reclutamiento de leucocitos. La produccin de NO
por macrfagos activados tambin es importante en la
patogenia del shock sptico.
o El NO est implicado en las respuestas a la infeccin. El NO
y las formas de oxgeno reactivo se combinan para formar
metabolitos antimicrobianos, pueden causar daos en la
clula del husped.

CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS:

La liberacin del contenido de los grnulos lisosomales por los
neutrfilos y monocitos contribuye a la respuesta inflamatoria, as como
a la lesin celular.

o Los neutrfilos tienen dos tipos de grnulos: los especficos
y los azurfilos mayores.
30

o Ambos tipos de grnulos pueden vaciarse de modo
prematuro en vacuolas fagocticas que no rodeen
completamente el marial inmerso; otra posibilidad es que los
contenidos pueden ser secretados de modo directo
extracelularmente, o ser liberados despus de la muerte
celular.
o Los constituyentes lisosomales pueden potenciar la
permeabilidad vascular y la quimiotaxis, as como causar
lesin tisular.

RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXGENO:

o Lesin de las clulas endoteliales, que causan aumento de
la permeabilidad vascular.
o Inactivacin de antiproteasas, que da lugar a una actividad
proteasas sin oposicin.
o Lesin en mltiples tipos celulares.

NEUROPPTIDOS:

Desempean un papel en la iniciacin y propagacin de las respuestas
inflamatorias. La sustancia P, por ejemplo, es un mediador poderoso de
la permeabilidad vascular, trasmite seales dolorosas, regula la presin
sangunea y estimula la secrecin de clulas inmunitarias y endocrinas.
La liberacin local de sustancia P lleva a la entrada de plasma y a la
amplificacin de un estmulo inflamatorio inicial.

- MEDIADORES DERIVADOS DEL PLASMA:

SISTEMA DEL COMPLEMENTO:

o Las protenas del complemento se hallan presentes como
formas inactivas en el plasma, y se enumeran de C1 a C9;
muchas de estas protenas se activan y se convierten en
proteasas, que degradan otras protenas del complemento
en una cascada de amplificacin.
o La etapa ms importante para el funcionamiento biolgico
del complemento es la activacin del tercer componente,
C3. La escisin de C3 se produce por la C3 convertasa en la
va clsica tras la fijacin de C1 a complejos antgeno-
anticuerpo; la va alternativa, desencadenada por molculas
de superficie microbianas y polisacridos complejos; la va
de las lectinas, en la que la lectina fijadora de manosa del
plasma se une al hidrato de carbono microbiano y activa C1.
o El desdoblamiento de C3 da lugar a dos fragmentos
funcionalmente distintos, C3a y C3b. C3a se libera y C3b se
une covalentemente a la clula o a la molcula en la que el
complemento est siendo activado. C3b y otros fragmentos
del complemento se combinan para desdoblar C5 en C5a y
C5b. C5b se une a los componentes tardos (C6-C9),
31

culminando en la formacin del complejo de ataque de
membrana.
o Las funciones biolgicas del complemento se clasifican en
dos categoras generales: la lisis celular inducida por CAM y
los cambios inducidos por fragmentos del complemento en
la permeabilidad vascular, quimiotaxia y opsonizacin.
o La activacin del complemento se halla ntimamente
regulada por protenas reguladoras asociadas con las
clulas. Los defectos de DAF causan hemoglobinuria
paroxstica nocturna, caracterizada por lisis recurrente de
hemates mediada por el complemento y anemia. La
deficiencia en el inhibidor C1 causa edema angioneurtico
hereditario, caracterizado por edema episdico,
potencialmente mortal.

SISTEMA DE CININAS:

Los ciningenos son protenas plasmticas que son desdobladas por
proteasas especficas denominadas calicrenas, para generar
brandicinina, nonapptido vasoactivo que causa dilatacin vascular,
aumento de la permeabilidad vascular y dolor.

SISTEMA DE COAGULACIN:

El sistema de coagulacin se divide en dos sistemas interrelacionados,
designados como vas intrnseca y extrnseca, que convergen para
activar un mecanismo hemosttico.

o La va intrnseca: consiste en una serie de proenzimas
plasmticas que pueden ser activadas por el factor de
Hageman (factor XII), lo que da lugar a la activacin de
trombina, desdoblamiento de fibringeno, y generacin de
un cogulo de fibrina. Durante este proceso, se forman
fibrinopptidos que inducen la permeabilidad vascular y son
quimiotcticos para los leucocitos. La trombina tambin
tiene propiedades inflamatorias, causando un aumento de la
adhesin leucocitaria al endotelio al unirse a receptores
activados por proteasas.
o Aunque induce la coagulacin, el factor XIIa puede activar
tambin el sistema fibrinoltico, produciendo plasmina, que
degrada la fibrina, solubilizando de este modo el cogulo. La
plasmina contribuye a la inflamacin al desdoblar C3 para
producir fragmentos de C3, formando productos de
degradacin de la fibrina que aumentan la permeabilidad
vascular y activan el factor XII.





32



6. INFLAMACIN CRNICA:

La inflamacin crnica es un proceso prolongado (semanas o meses) en
el que la inflamacin activa, la destruccin tisular y los intentos de
cicatrizacin se suceden de modo simultneo. Puede producirse la
inflamacin crnica:

- Despus de una inflamacin aguda, ya sea porque el estmulo
desencadenante persiste o porque la cicatrizacin normal se
halla, de algn modo, interrumpida.
- Por repetidos brotes de inflamacin aguda.
- Con frecuencia, como una respuesta de bajo grado sin una
inflamacin aguda anterior, debido a:
o Infeccin persistente por microbios intracelulares de baja
toxicidad directa pero capaces de provocar respuestas
inmunolgicas.
o Exposicin prolongada a sustancias exgenas o endgenas
potencialmente txicas.
o Reacciones inmunitarias, sobre todo las dirigidas contra los
propios tejidos.

En contraste con la inflamacin aguda, que se caracteriza por cambios
vasculares, edema e infiltracin neutrfila, la inflamacin crnica se
caracteriza por:

- Infiltracin por clulas inflamatorias mononucleares: que incluyen
macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas.
- Destruccin tisular: en gran parte inducida por lesin persistente
y las clulas inflamatorias.
- Intentos de cicatrizacin mediante sustitucin por tejido
conjuntivo, conseguido por la proliferacin vascular
(angiognesis) y fibrosis.

- CLULAS INFLAMATORIAS CRNICAS Y MEDIADORES:

Los macrfagos son las clulas dominantes en la inflamacin crnica:

Los macrfagos derivan de los monocitos circulantes inducidos
para emigrar a travs del endotelio por las quimiocinas u otros
quimioatrayentes. Despus de alcanzar el tejido extravascular, los
monocitos se transforman en macrfagos.
Los macrfagos son las figuras centrales en la inflamacin
crnica, debido a los numerosos productos biolgicos que
secretan despus de ser activados. Los macrfagos son activados
por citocinas producidas por las clulas T inmunoactivadas.
Aunque los productos de los macrfagos son importantes para la
defensa del husped, algunos mediadores inducen lesin tisular.
Comprenden estos las ROS y los derivados del NO, que son
33

txicos para las clulas, y proteasas que degradan la matriz
extracelular. Otros productos causan proliferacin de los
fibroblastos, produccin de tejido conjuntivo y angiognesis.
En la inflamacin crnica persiste la acumulacin de macrfagos
por el reclutamiento continuado de monocitos, debido a la
expresin continua de las molculas de adhesin y de factores
quimiotcticos.
Los linfocitos son movilizados en las reacciones inmunitarias
mediadas por anticuerpos y por clulas, y se hallan implicados
incluso en la inflacin no inmunitaria. Los linfocitos T activados,
activan los monocitos y los macrfagos; los macrfagos activados,
a su vez, influyen sobre la funcin de los linfocitos T y B. Las
clulas plasmticas son clulas B terminalmente diferenciadas,
que producen anticuerpos dirigidos contra cualquier antgeno
extrao o componentes tisulares alterados.
Los eosinfilos son caractersticos de las reacciones inmunitarias
mediadas por IgE y de las infecciones parasitarias. El
reclutamiento de eosinfilos depende de la eotaxina, una
quimiocina CC. Estas clulas tienen grnulos que contienen la
protena bsica mayor, una molcula catinica que es txica para
los parsitos, pero tambin lisa el epitelio de los mamferos.
Las clulas cebadas se hallan ampliamente distribuidas por los
tejidos conjuntivos, y participan tanto en la inflamacin aguda
como crnica. Expresan receptores de superficie que se unen a la
porcin Fc de la IgE. En las reacciones agudas, la unin de
antgenos especficos a estos anticuerpos IgE lleva a la
desgranulacin de las clulas cebadas y a la liberacin de
mediadores. Se produce este tipo de respuesta durante las
reacciones anafilcticas a los alimentos, veneno de insectos o
medicamentos.

- INFLAMACIN GRANULOMATOSA:

Esta forma distintiva de inflamacin crnica se caracteriza por acmulos
focales de macrfagos activados (granulomas); la activacin de los
macrfagos se refleja por un aumento de volumen y aplanamiento
celular (los denominados macrfagos epiteliales).

Los agregados de macrfagos epitelioides en la inflamacin
granulomatosa se hallan rodeados por un anillo de linfocitos que
elaboran factores necesarios para inducir la activacin de los
macrfagos. Los macrfagos activados pueden fusionarse para
formar clulas gigantes multinucleadas, y puede haber una
necrosis central en algunos granulomas (sobre todo en los de
causa infecciosa).
Los granulomas a cuerpo extrao son desencadenados por
cuerpos extraos relativamente inertes, mientras que los
granulomas inmunitarios estn formados por respuestas
mediadas por clulas T a antgenos persistentes. El IFN-g derivado
de las clulas T causa la transformacin de los macrfagos en
34

clulas epiteloides y en causado por el bacilo tuberculoso: el
granuloma recibe el nombre de tubrculo, y muestra clsicamente
necrosis caseosa central.
La inflamacin granulomatosa es una reaccin inflamatoria
distintiva, con relativamente pocas causas posibles, ya sean
infecciosas o no.

7. EFECTOS SISTMICOS DE LA INFLAMACIN:

Los cambios sistmicos asociados con la inflamacin reciben el nombre
de respuesta de fase aguda o en los casos ms graves sndrome
sistmico de respuesta inflamatoria sistmica (SSRI). Estos representan
las respuestas a las endotoxinas producidas por los productos
bacterianos o por los estmulos inflamatorios. La respuesta de fase
aguda consta:

- Fiebre: se produce una elevacin de la temperatura en respuesta
a los pirgenos, sustancias que estimulan la sntesis de
prostaglandinas en el hipotlamo.
- Protenas de fase aguda: son protenas plasmticas, la mayora
sintetizadas en el hgado, cuya sntesis aumenta varios cientos de
veces en respuesta a los estmulos inflamatorios.
- Leucocitosis: es una caracterstica comn en las reacciones
inflamatorias. Se produce por una liberacin acelerada de clulas
de la mdula sea, clsicamente con cifras aumentadas de
neutrfilos inmaduros en la sangre.
- Otras manifestaciones son un aumento del pulso y de la presin
sangunea, disminucin de la sudacin, principalmente por
redireccin del flujo de sangre desde el lecho cutneo al lecho
vascular profundo; temblores, escalofros, anorexia, somnolencia
y malestar, probablemente debido a los efectos de las citocinas.
- En las infecciones bacterianas graves, las grandes cantidades de
organismos y de endotoxina en la sangre estimulan la produccin
de grandes cantidades de citocinas especialmente TNF e IL-1.


35

BLOQUE 3: REPARACIN TISULAR

1. CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR: CICLO CELULAR.

Las poblaciones celulares en los tejidos adultos estn reguladas por
tasas relativas de proliferacin, diferenciacin y muerte por apoptosis
de las clulas:

La proliferacin celular puede implicar estmulos fisiolgicos o
patolgicos.
Est controlada por seales solubles o dependientes del contacto.
Las seales pueden ser estimuladoras o inhibidoras.
Puede lograrse un aumento de la proliferacin celular por
acontecimiento del ciclo celular o por la reactivacin del ciclo
celular en clulas quiescentes.

- CAPACIDAD PROLIFERATIVA DE LOS TEJIDOS:

El ciclo celular consta de las fases G
1
(presinttica), S (sntesis de ADN),
G
2
(premittica) y M (mittica); las clulas quiescentes se hallan en un
estado fisiolgico denominado G
0
. Aunque la mayora de los tejidos
maduros estn compuestos principalmente de clulas G
0
(que pueden
entrar peridicamente en el ciclo celular), tambin se hallan presentes
varias combinaciones de clulas en continua combinacin de clulas en
continua divisin, clulas terminalmente diferenciadas, y clulas madre.
Los tejidos se clasifican en tres grupos, de acuerdo con su capacidad
proliferativa:

En divisin continua (lbiles): las clulas proliferan durante toda
su vida, reemplazando a las que son destruidas, como los epitelios
de las superficies y las clulas hemopoyticas de la mdula sea.
Clsicamente, las clulas maduras derivan de las clulas madre
con una capacidad variable para diferenciarse.
Quiescentes (estables): las clulas se hallan normalmente
implicadas en una replicacin de bajo nivel pero son capaces de
una rpida divisin en respuesta a estmulos, como es el caso de
los fibroblastos o las clulas del hgado.
Sin divisin (permanentes): las clulas no pueden dividirse en la
vida postnatal, como las neuronas y los msculos esquelticos.

- CLULAS MADRE:

Las clulas madre se caracterizan por una prolongada capacidad de
autorrenovacin y replicacin asimtrica, es decir, con cada divisin
celular, una clula retiene la propiedad de autorrenovacin mientras que
la otra se diferencia para convertirse en una clula madura que no se
divide.


36

CLULAS MADRE EMBRIONARIAS:

Estas clulas madre pluripotentes son capaces de diferenciarse en
cualquier tipo tisular. Aisladas de los blastocitos normales, las clulas
madre embrionarias (CME) pueden ser mantenidas como lneas
celulares indiferenciadas o ser inducidas para diferenciarse a lo largo de
una variedad de linajes celulares. Las clulas CME son:

o Utilizadas para identificar las seales requeridas para la
diferenciacin tisular normal.
o Capitales en la generacin de animales congnitamente
deficientes en genes especficos por inactivacin o
supresin de un gen en una clula CME, y luego incorporar
la clula CME modificada en un blastocito en desarrollo.
o Potencialmente utilizables en la repoblacin de rganos
lesionados.

CLULAS MADRE ADULTAS:

Los tejidos adultos normales contienen pequeas cifras de clulas
madre adultas localizadas en nichos nicos para cada tejido; en
comparacin con las CME, estas clulas tienen una capacidad de
diferenciacin ms restringida, y tienden a ser especficas del linaje. No
obstante, en la mdula sea y las clulas madre tisulares fuera de la
mdula sea se dan clulas madre adultas con un potencial de
diferenciacin relativamente amplio.

o La mdula sea contiene clulas madre hemopoyticas
(CMH) capaces de regenerar todos los elementos celulares
de la sangre; la mdula sea tambin contiene clulas
estrales multipotenciales.
o Las CMH son capaces de diferenciarse en neuronas,
hepatocitos y otros linajes de clulas adultas, fenmeno que
se denominan transdiferenciacin.
o Las clulas madre tambin pueden fusionarse con las
clulas husped, transfiriendo material gentico y dando la
falsa impresin de transdiferenciacin.
o A pesar de la enorme plasticidad (amplitud del potencial de
diferenciacin), las CMH no contribuyen de modo
significativo a la homeostasis tisular normal ni al
reemplazamiento de los tejidos lesionados; su papel puede
estar en la produccin local de factores de crecimiento para
promover la cicatrizacin.
o Las clulas progenitoras adultas multipotenciales (CPAM)
tambin se encuentran en la mdula sea y en multitud de
otros tejidos; estas clulas proliferan en cultivo sin
senescencia, y tienen una gran capacidad de desarrollo.



37

2. FACTORES DE CRECIMIENTO:

Existe un amplio nmero de factores de crecimiento conocidos; algunos
actan sobre mltiples tipos celulares, mientras que otros tienen unas
clulas diana restringidas. Adems de estimular la proliferacin, pueden
afectar al movimiento, contractilidad, diferenciacin y angiognesis,
todos ellos procesos importantes en la cicatrizacin de las heridas.

- Factor de crecimiento epidrmico (EGF) y factor de crecimiento
transformador alfa (TGF-). Tiene una extensa homologa y ejerce
su efecto principalmente por unin al mismo receptor de EGF,
protena transmembrana con actividad tirosina cinasa intrnseca.
Son mitgenos para las clulas epiteliales, hepatocitos y
fibroblastos.
- Factor de crecimiento hepatocitario (HGF): est producido por los
fibroblastos, clulas endoteliales y hepatocitos; tiene efectos
mitgenos sobre la mayora de las clulas epiteliales, y tambin
promueve el desarrollo embrionario. El receptor de HGF se halla
hiperexpresado en muchos tumores.
- Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): es una
familia de protenas que promueven la formacin de vasos
sanguneos en el comienzo del desarrollo (vasculognesis) y
desempean un papel central en el crecimiento de los vasos
nuevos en los adultos (angiognesis); es particularmente
importante en la angiognesis asociada con los estos
inflamatorios crnicos y en la cicatrizacin de las heridas. Los
miembros del VEGF actan unindose a los receptores con la
actividad tirosina cinasa intrnseca. El VEGFR2 se expresa por las
clulas endoteliales (CE), y es el principal receptor para la
vasculognesis y la angiognesis, VEGF-C y D se unen al VEGFR-3
para inducir la proliferacin del endotelio linftico
(linfangiognesis).
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF): es una
familia de protenas que se localizan en los grnulos- de las
plaquetas, aunque tambin se elaboran por las CE, macrfagos y
clulas del msculo liso. Al unirse a los distintos receptores o ,
el PDGF causa migracin y proliferacin de los fibroblastos,
monocitos y clulas del msculo liso.
- Factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF): son una familia
de factores de crecimiento que incluyen formas cidas y bsicas;
son segregados por una amplia variedad de clulas, y se unen al
heparn sulfato de la matriz extracelular para formar reservorios
de factores inactivos. El FGF bsico, en particular, tiene la
capacidad de inducir todas las etapas necesarias para la
angiognesis, y los miembros FGF se hallan centralmente
implicados en la reparacin de heridas, desarrollo tisular y
hemopoyesis.
- TGF-: pertenece a una gran familia de factores de crecimiento
con muy diversas funciones. Producidos por una variedad de tipos
celulares (especialmente macrfagos), el TGF-b es un inhibidor
38

del crecimiento de la mayora de las clulas epiteliales, y tiene
potentes efectos antiinflamatorios. Tambin promueve la fibrosis
al estimular la quimiotaxia, proliferacin y sntesis de la matriz
extracelular de los fibroblastos, y por inhibicin de la degradacin
del colgeno.

Las citocinas son principalmente importantes como mediadores de las
respuestas inmunitarias e inflamatorias, sin embargo, muchas tienen
tambin actividades promotoras del crecimiento.

3. MECANISMOS DE SEALIZACIN:

Los ligandos de los factores de crecimiento se unen a receptores
especficos en las clulas diana; la unin a los receptores transmite
seales intracelulares para inducir la transcripcin gnica y promover la
entrada en el ciclo celular. Los esquemas generales de la sealizacin
intercelular son:

- Autocrina: las clulas responden a las sustancias sealizadoras
producidas por ellas mismas.
- Paracrina: una clula produce sustancias que afectan a las clulas
diana en la proximidad.
- Endocrina: las clulas sintetizan hormonas que circulan en la
sangre para actuar en dianas distantes.

- VISIN PANORMICA SOBRE LOS RECEPTORES Y LAS VAS DE
TRANSDUCCIN DE SEAL:

Las interacciones receptor-ligando inducen clsicamente la dimeracin
o trimerizacin de los receptores, lo que a continuacin transduce una
seal; los receptores monomricos tambin pueden transducir seales,
pero generalmente solo despus del reclutamiento de protenas
adaptadoras citoslicas secundarias. De modo simplificado, la
sealizacin se produce por la generacin de cascadas de protenas
cinasas secuenciales que estn comprometidas en la entrada en el ciclo
celular.

Receptores con actividad cinasa intrnseca: la mayora de los
receptores de los factores de crecimiento tienen actividades
tirosina cinasa intrnsecas que se estimulan tras la unin a
ligandos. A continuacin, las cinasas activas fosforilan las
molculas efectoras de la fase posterior, lo que lleva a su
activacin. Las tirosinas fosforiladas del receptor tambin
permiten el acoplamiento y activacin de varias protenas
citoslicas, incluidas las de la va de sealizacin Ras, las vas del
inositol trifosfato-3 cinasa, la fosfolipasa C (PLC) en la va de la
protena cinasa C, y miembros de la familia de cinasas SRc.
Ras activado se un a Raf, que fosforila una familia de protenas
cinasas activadas por mitgenos (MAP).
39

La activacin de PLC lleva a la produccin de inositol 1, 4, 5-tri-
fosfato (IP3), seguida de la liberacin de calcio a partir del RE, y
formacin de diacilglicerol con activacin de la protena cinasa C.
Receptores son actividad cinasa intrnseca: estos receptores se
asocian con protenas cinasas citoslicas y las activan.
Receptor ligados a la protena G: estos receptores contienen 7
dominios transmembrana; incluyen los receptores de las
quimiocinas, as como los receptores para las adrenalinas y el
glucagn. La unin al ligando activa una seal que transduce el
complejo de la protena G generndose segundos mensajeros
intracelulares, incluidos el calcio y el AMPc.
Receptores de las hormonas esteroides: los ligandos para estos
receptores son lipoflicos y, por consiguiente, difunden
directamente a travs de las membranas plasmticas; los
receptores son clsicamente factores de transcripcin
intracelulares que son activados por la unin a ligandos.

- FACTORES DE TRANSCRIPCIN:

Estos factores incluyen productos de genes promotores del crecimiento
y genes inhibidores del ciclo celular; tienen un diseo modular con
dominios separados para la unin al DNA y regulacin transcripcional. El
resultado final de la mayora de las seales de transcripcin es una
alteracin de la transcripcin gnica regulada por los cambios en la
actividad del factor de transcripcin. En general, las respuestas rpidas
demandadas por la sealizacin celular no permiten una nueva sntesis
de factores de transcripcin, sino que ms bien se basan en las
modificaciones postranslacionales que permiten la migracin del factor
de transcripcin al interior del ncleo. Las modificaciones incluyen
dimerizacin o liberacin de inhibidores unidos constitutivamente.

- CICLO CELULAR Y REGULACIN DE LA PROLIFERACIN
CELULAR:

En general, la proliferacin celular est estimulada por alguna
combinacin de factores de crecimiento solubles y sealizacin a partir
de componentes de la matriz extracelular (ECM). Hitos de la regulacin
del ciclo celular:

Una cascada de vas de fosforilacin de protenas en la que se
implican ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Las
CDK son protenas cinasas expresadas constitutivamente que se
vuelven activas solo despus de formar complejos con ciclinas
especficas. Las ciclinas son protenas reguladoras cuyas
concentraciones aumentan o disminuyen durante el ciclo celular.
Diferentes combinaciones de ciclina y de CDK se asocian con
cada una de las transiciones importantes en el ciclo celular. Los
complejos ciclina-CDK regulan el ciclo celular por fosforilacin de
diversas protenas diana. Y esto complejos se hallan regulados por
chabolismo o por unin de inhibidores de CDK.
40

Los puntos de control proporcionan un mecanismo de vigilancia
para asegurarse de que las transiciones crticas en el ciclo celular
se producen en el orden correcto y de que los fenmenos
importantes se completan normalmente.

4. MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIONES CLULA-MATRIZ:

La MEC influye de modo acusado sobre el crecimiento y la funcin
celulares; consta de protenas estructurales fibrosas y glucoprotenas
adhesivas incluidas en un gel de proteoglucanos y cido hialurnico.
Estas macromolculas se ensamblan en una matriz intersticial, presente
en los espacios entre las clulas, o en una membrana basal, yuxtapuesta
a las membranas plasmticas de la clula.

- COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR:

COLGENO:

Estas protenas del tejido conjuntivo proporcionan la resistencia a la
tensin. Genricamente, por lo menos alguna parte de cada molcula de
colgeno est compuesta de una triple hlice de estas cadenas
polipeptdicas trenzadas, y cada una de ellas tiene una secuencia
repetitiva primaria de glicina-X-Y. Hay por lo menos 27 tipos de
colgeno. Los tipos I, II, III, V y XI son los colgenos fibrilares, y son los
ms abundantes; el colgeno de la piel y del hueso es principalmente del
tipo I, mientras que el colgeno del cartlago es del tipo II. El tipo IV
forma sbanas en vez de fibrillas, y es el colgeno principal que se
encuentra en la membrana basal (MB). Otros colgenos pueden formar
mallas de MEC, o participar en el anclaje celular.

Los procolgenos son sintetizados como cadenas a individuales,
seguidas por la hidroxilacin enzimtica de prolinas y lisinas. A
continuacin se alinean tres cadenas para formar una triple hlice, y el
producto es secretado. En el espacio extracelular, los fragmentos
globulares C y N terminales son desdoblados proteolticamente, y la
lisina oxidasa oxida las lisinas y las hidroxilisinas para permitir un
entrecruzamiento intercatenario y estabiliza las fibrillas.

ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELSTICAS:

La elastina proporciona elasticidad a la MEC. Las fibras elsticas
constan de una porcin central de elastina con un andamiaje asociado
de fibrilina, una glucoprotena de 350kD. Los defectos genticos de la
fibrilina dan lugar a la formacin de fibras elsticas anormales.

PROTENAS DE ADHESIN CELULAR:

Estas protenas se clasifican en cuatro familias principales: familia de las
inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y selectinas. En las
membranas celulares actan como receptores que se unen a molculas
41

similares o diferentes en otras clulas. Las cadherinas y las integrinas
son protenas transmembrana que unen la superficie celular (y por ello la
MEC) con el citoesqueleto intracelular.

o Cadherinas: median en las interacciones del calcio con las
cadherinas de las clulas adyacentes, e interactan con el
citoesqueleto por medio de las cateninas; la cadherinas se
unen a cateninas , que se unen a las cateninas , que se
conectan a la actina. Las interacciones intercelulares
mediadas por las cadherinas y las cateninas desempean
papeles principales en la motilidad y la diferenciacin
celular; dan cuenta tambin de la inhibicin por contacto de
la proliferacin celular que se producen cuando las clulas
se tocan. En la carcinognesis se hallan mutaciones de la
catenina .
o Integrinas: participan en la adhesin intercelular, as como
en la adhesin a la MEC por unin con la fibronectina y la
laminina.
o Fibronectina: se une a muchas molculas. Una escisin
alternativa del RNAm de la fibronectina produce
fibronectina tisular o fibronectina plasmtica.
o Laminina: es la glucoprotena ms abundante en la MB; tiene
dominios de unin tanto para la MEC como para los
receptores de la superficie celular.
o la unin de los ligandos a las integrinas causa el
agrupamiento y la formacin de complejos de adhesin
focal; estos funcionan como receptores activados para
desencadenar vas de transduccin de seales. Hay una
superposicin funcional entre la sealizacin de las
integrinas y la de los receptores de crecimiento; ambos
transmiten seales ambientales que la clula integra para
regular la proliferacin, apoptosis o la diferenciacin.
o Otras molculas importantes de adhesin secretadas son:
SPARC: contribuye a la remodelacin tisular despus
de la lesin, y es inhibidora de la angiognesis.
Trombopondinas: una familia de grandes protenas
multifuncionales; algunas inhiben la angiognesis.
Osteopontina: regula la calcificacin y media en la
migracin leucocitaria.
Tenacinas: grandes protenas multimricas
implicadas en la morfognesis y adhesin celulares.

PROTEOGLUCANOS Y CIDO HIALURNICO:

Estos componentes de la MEC tienen una protena central unida a uno o
ms polisacridos denominados glucosaminoglucanos, grandes
polmeros repetidos de disacridos modificados. Los proteoglucanos
tambin pueden ser protenas integrales de membrana. El cido
hialurnico es una gran molcula con muchas repeticiones de
disacridos; sirve como ligando para los receptores de la superficie
42

celular y otras protenas de la porcin central. Este cido se une a
grandes cantidades de agua, dando turgencia a la MEC y capacidad
para resistir la comprensin.

- REGENERACIN CELULAR Y TISULAR:

La regeneracin implica la restitucin de tejido idntico al perdido por la
lesin, mientras que la cicatrizacin es una respuesta linfoproliferativa
que parchea ms que restaura un tejido. Algunos tejidos pueden
reconstituirse completamente despus de una lesin. En los tejidos
incapaces de regenerarse, la reparacin se lleva a cabo por el depsito
de MEC, producindose una cicatriz. Si la lesin persiste, la inflamacin
se vuelve crnica, y la lesin y la reparacin tisular pueden producirse
de manera simultanea. El depsito de MEC de este tipo se llama fibrosis
(cualquier depsito anormal de tejido conjuntivo recibe este nombre). La
secuencia de cicatrizacin implica:

Una respuesta inflamatoria para el eliminar el estmulo inicial,
eliminar el tejido daado e iniciar el depsito de MEC.
Proliferacin y migracin de clulas parenquimatosas del tejido
conectivo.
Formacin de nuevos vasos sanguneos y de tejido de granulacin.
Sntesis de protenas de la MEC.
Remodelacin tisular.
Contraccin de la herida y adquisicin de la resistencia de la
herida.

La reparacin comienza en la inflamacin. A las 24h de la lesin, los
fibroblastos y las clulas endoteliales (CE) vasculares comienzan a
proliferar para formar el tejido de granulacin. Histolgicamente los
fibroblastos proliferantes, con numerosos vasos sanguneos nuevos en
una matriz laxa. El intersticio es edematoso porque en los nuevos vasos
hay fugas, lo que permite el paso de hemates y protenas.

5. ANGIOGNESIS:

Es crtica para la cicatrizacin de las heridas, para el crecimiento
tumoral y para la vascularizacin de los tejidos isqumicos. Durante el
desarrollo embrionario, los vasos se originan por vasculognesis. En los
tejidos adultos la formacin vascular recibe la denominacin de
angiognesis (o neovascularizacin), se produce por ramificacin de los
vasos prexistentes y por el reclutamiento de clulas precursoras
endoteliales (CPE) a partir de la mdula sea.

- ANGIOGNESIS A PARTIR DE CLULAS PRECURSORAS
ENDOTELIALES:

En el desarrollo embrionario, un hemangioblasto precursor comn
genera tanto clulas madre hematopoyticas como angioblastos, estos
proliferan, migran a sitios perifricos y pueden diferenciarse en CE,
43

pericitos y clulas musculares lisas vasculares. Las CPE similares a los
angioblastos se almacenan tambin en la mdula sea adulta y pueden
iniciar la angiognesis: participan en la sustitucin de la CE perdidas, en
la endotelizacin de los implantes vasculares y en la neovascularizacin
de los rganos isqumicos, heridas cutneas y tumores.

- ANGIOGNESIS A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES:

Se produce por etapas:

El NO dilata los vasos existentes.
El VEGF induce un aumento de la permeabilidad.
Las metaloproteinasas degradan la membrana basal (MB).
El activador de plasmingeno desestructura el contacto entre las
clulas CE.
Las CE proliferan y migran hacia el estmulo angiognico.
Se produce la maduracin de la CE, que incluye la inhibicin del
crecimiento y la remodelacin en los tubos capilares.
Se reclutan clulas periendoteliales (pericitos en el caso de los
capilares pequeos y clulas musculares lisas vasculares en los
vasos de mayor tamao.

- FACTORES DE CRECIMIENTO Y RECEPTORES IMPLICADOS EN
LA ANGIOGNESIS:

El VEGF y las angiopoyetinas (Ang) son los factores ms importantes, el
receptor de tirosina cinasa VEGFR-2 es el receptor ms importante para
la angiognesis. Las interacciones VEGF/VEGFR-2:

Movilizan las CPE a partir de la mdula sea, y favorecen su
proliferacin y diferenciacin en los lugares de la angiognesis.
Estimulan la proliferacin y la motilidad de las CE existentes,
promoviendo los brotes capilares.

La estabilidad de nuevos vasos frgiles requiere el reclutamiento de
pericitos y de clulas musculares lisas, y el depsito de protenas de la
MEC, participan en este proceso las angiopoyetinas 1 y 2, PDGF y TGF-.

La angiopoyetina 1 interacta con el receptor de CE Tie2 para
reclutar clulas periendoteliales. La interaccin media tambin en
la maduracin vascular desde tubos endoteliales simples hasta la
elaboracin de estructuras vasculares mas elaboradas, y ayuda a
mantener la quiescencia de las CE. Las interacciones
angiopoyetina 2-Tie2 tiene el efecto contrario, las CE se vuelven
ms sensibles a la estimulacin por el VEGF.
El PDGFG recluta clulas musculares lisas.
El TGF- estabiliza los vasos neoformados al favorecer la
produccin de la MEC.

44

- PROTENAS DE LA MEC COMO REGULADORES DE LA
ANGIOGNESIS:

La migracin dirigida de las CE en la angiognesis se halla controlada
por:

Integrinas: son crticas para la formacin y mantenimiento de los
vasos recin formados.
Protenas matrizcelulares: que incluyen la trombospondina 1,
SPARC, y tenacina C.
Proteasas: que remodelan el tejido durante la invasin de las CE.

6. MIGRACIN DE FIBROBLASTOS Y DEPSITOS DE LA MEC:

- MIGRACIN DE FIBROBLASTOS:

El aumento de la permeabilidad vascular origina una extravasacin de
protenas plasmticas, proporcionando una matriz provisional para el
crecimiento de los fibroblastos.

- DEPSITO DE LA MEC:

A medida que progresa la reparacin, las cifras de CE y de fibroblastos
disminuyen. Los fibroblastos sintetizan y depositan ms colgeno y otros
componentes de la MEC. La sntesis de la MEC est estimulada por
factores de crecimiento y citocinas secretadas por los fibroblastos y los
leucocitos en las heridas en cicatrizacin. La degradacin de la MEC
disminuye tambin. En ltimo trmino, el andamio de tejido de
granulacin se convierte en una cicatriz compuesta por fibroblastos y de
colgeno.

7. REMODELACIN TISULAR:

La sustitucin del tejido de granulacin por una cicatriz implica, en
ltimo trmino, cambios en la composicin de la MEC. Adems de
accionar la sntesis de la MEC, los diversos factores de crecimiento
tambin modulan la sntesis y la activacin de las metaloproteinasas de
matriz (MMP), una familia de ms de 20 enzimas que degradan la MEC, la
produccin de MMP se ve inhibida por el TGF-. Las MMP son secretadas
como proenzimas y son activadas extracelularmente, para su actividad
requieren zinc.

Las colagenasas intersticiales escinden los colgenos fibrilares de
los tipos I, II y III.
Las gelatinasas degradan el colgeno amorfo, as como la
fibronectina.
Las estromalisinas actan sobre una variedad de componentes de
la MEC, como proteoglucanos, laminina, fibronectina y colgenos
amorfos.
45

Las ADAM son MMP de membrana que liberan proteolticamente
los dominios extracelulares de protenas de superficie celular.

Las MMP activadas son rpidamente inhibidas por diversos inhibidores
tisulares de metaloproteinasas (TIMP). El efecto neto de la sntesis de la
MEC frente a la degradacin da lugar al desbrindamiento de las zonas
lesionadas y a la remodelacin de los tejidos conectivos.

46

BLOQUE 4: NEOPLASIA

1. AGENTES CARCINOGNICOS:

- CARCINOGNESIS QUMICA:

La transformacin neoplsica causada por agentes qumicos es un
proceso dinmico de mltiples pasos. Puede dividirse en dos estadios:

Iniciacin: es la induccin de ciertos cambios irreversibles
(mutaciones) en el genoma de las clulas. Las clulas iniciadas no
son clulas transformadas, no tienen autonoma de crecimiento no
caractersticas fenotpicas singulares. En contraste con las
clulas normales originan tumores cuando son estimuladas
apropiadamente por agentes promotores.
Promocin: es la induccin de tumores en clulas previamente
iniciadas por agentes qumicos denominados promotores. El
efecto de estos es de duracin relativamente corta y es reversible,
los promotores no afectan al DNA y no son tumorignicos.

INICIACIN DE LA CARCIOGNESIS:

La gran mayora de los carcingenos qumicos reciben la denominacin
de procarcingenos porque requieren la activacin metablica in vivo
para producir carcingenos activos. Solo unos pocos agentes
alquilantes y acilantes son carcingenos de accin directa. La
activacin de los procarcingenos en la mayora de los casos depende
de las oxigenasas de los citocromos microsomales P-450. Los individuos
que heredan formas muy inducibles de estas enzimas incurren en un
mayor riesgo de neoplasia de pulmn relacionada con el tabaco, por
ejemplo. Varios factores, como la edad, el sexo y las hormonas, tambin
modulan la actividad de las enzimas microsmicas y, por tanto, la
potencia de los procarcingenos.

DIANAS MOLECULARES DE LOS CARCINGENOS QUMICOS:

Todos los carcingenos y procarcingenos de accin directa son
compuestos electroflicos muy reactivos que pueden reaccionar con
reas nucleoflicas de la clula. El DNA es la diana primaria y ms
importante de los carcingenos qumicos. Por lo tanto, inducen
mutaciones en protooncogenes, genes supresores de tumores y genes
reguladores la apoptosis. As, el oncogn RAS se encuentra mutado con
frecuencia en tumores inducidos qumicamente en roedores. Dado que
las secuencias especficas son elegidas como diana por diferentes
agentes qumicos, un anlisis de las mutaciones encontradas en los
tumores humanos puede permitir establecer una relacin con
carcingenos especficos. No obstante, los cambios en el DNA inducidos
por carcingenos no necesariamente llevan a la iniciacin de la
carcinognesis, porque puede repararse la lesin en el DNA. Sin
embargo, si est alterada la capacidad de reparacin del DNA, aumenta
47

de modo significativo el riesgo de cncer. Dado que los carcingenos
qumicos son mutagnicos, una prueba sencilla in vitro en busca de
carcinogeneicidad es la prueba Ames, que utiliza la capacidad de los
carcingenos potenciales para inducir mutaciones en cepas
seleccionadas de la bacteria Salmonella typhimurium.

CLULA INICIADA:

Las alteraciones no reparadas en el DNA son las primeras etapas
esenciales en la iniciacin de los tumores; sin embargo, tambin debe
replicarse el DNA daado para hacer que los cambios sean
permanentes. Muchos agentes qumicos son metablicamente
inactivados en el hgado, pero no inducen tumores a menos que las
clulas hepticas proliferen en los 3 a 4 das de la formacin de aductos
de DNA. Las clulas quiescentes pueden no verse afectadas por
carcingenos qumicos a menos que se aporte tambin un estmulo
mittico.

PROMOCIN DE LA CARCINOGNESIS:

El fenmeno mutagnico inicial en la mayora de los casos requiere la
exposicin posterior a los promotores, entre los que figuran las
hormonas, los frmacos, los fenoles y los steres de forbol. Los steres
de forbol son los promotores utilizados ms ampliamente en los modelos
experimentales; no son mutagnicos, y parecen ejercer sus efectos por
mecanismos epigenticos. El tetradecanoil forbol acetato (TPA),
promotor utilizado habitualmente, es un potente activador de la protena
cinasa C, una enzima que es un elemento clave en las vas de promocin
de seales. La activacin de esta protena lleva a una serie de
reacciones de fosforilacin que promueve la proliferacin y
diferenciacin celular. La mayor parte de los promotores, en ltimo
trmino, afectan a la expansin clonal y a la diferenciacin aberrante de
las clulas iniciadas.

QUMICOS CARCINOGNICOS:

- Agentes alquilantes: comprenden los agentes de accin directa,
como ciclofosfamida y busulfn, empleados en el tratamiento del
cncer y como inmunosupresores. Los pacientes que reciben este
tratamiento tienen un mayor riesgo de padecer una segunda
neoplasia.
- Hidrocarburos aromticos y policclicos: se hallan presentes en el
humo de los cigarrillos, y pueden ser importantes en la patogenia
del cncer de pulmn.
- Aminas aromticas y colorantes azoicos: la -naftilamina,
colorante anilnico utilizado en las industrias del caucho, fue en el
pasado responsable de cnceres de vejiga en trabajadores
expuestos.
- Carcingenos naturales: la aflatoxina B
1
, producida por el hondo
Aspergillus flavus, es un potente hepatocarcingeno en animales,
48

y se cree que es en parte responsable de la elevada incidencia de
cncer heptico en frica. El hongo crece sobre cereales
mohosos y cacahuetes, y la toxina se ingiere con los alimentos
contaminados.
- Nitrosaminas y amidas: pueden ser sintetizados en el tracto
gastrointestinal a partir de los nitritos ingeridos o derivados de las
protenas digeridas, y pueden contribuir a la induccin del cncer
gstrico.
- Agentes miscelneos: el asbesto, el cloruro de vinilo y metales
como el nquel son carcingenos. Predisponen a los individuos
expuestos al desarrollo de cncer. Hormonas como los estrgenos
pueden desempear un papel causal en el cncer endometrial.

- CARCINOGNESIS POR RADIACIN:

La energa de las radiaciones en forma de rayos UV y la radiacin
ionizante pueden causar cncer.

RAYOS ULTRAVIOLETA (UV):

La radiacin UV natural, especialmente la UVB derivada del sol, puede
causar cncer de piel. Se hallan en mayor riesgo los individuos de piel
blanca que viven en lugares donde reciben gran cantidad de luz solar;
los carcinomas y melanomas de la piel expuesta son particularmente
habituales en Australia y Nueva Zelanda. Dos mecanismos pueden estar
implicados en la induccin UV del cncer:
o Lesin en el DNA por la formacin de dmeros de pirimidina.
o Inminosupresin (pero, hasta ahora, demostrada solo en
modelos animales).

RADIACIN IONIZANTE:

Las radiaciones electromagnticas y las radiaciones de partculas son
carcinognicas. La capacidad de las radiaciones ionizantes para causar
cncer estriba en su capacidad para inducir mutaciones. Dichas
mutaciones pueden ser consecuencia de un efecto directo de la energa
de la radiacin o de un efecto indirecto mediado por la generacin de
radicales libres de agua u oxgeno. Las radiaciones de partculas (como
las partculas y los neutrones) son ms carcinognicas que la
radiacin electromagntica (rayos X, rayos gamma).

La evidencia del efecto carcinognico de la radiacin ionizante procede
de varios orgenes:

- Los mineros que trabajan con minerales radioactivos tienen un
mayor riesgo de cncer de pulmn.
- La incidencia de ciertas formas de leucemia aument mucho en
los supervivientes de las bombas atmicas de Japn.
- La radiacin teraputica sobre el cuello de los nios se ha
asociado con el posterior desarrollo de cncer de tiroides.
49


En los seres humanos, hay una jerarqua de la vulnerabilidad celular a
las neoplasias inducidas por radiaciones:

- Son comunes las leucemias mieloides, seguidas por el cncer de
tiroides en los nios.
- Los cnceres de mama y pulmn son inducidos con menor
frecuencia por las radiaciones.
- La piel, el hueso y el intestino son los menos susceptibles a la
carcinognesis por radiacin.

- CARCINOGNESIS VRICA Y MICROBIANA:

Se sabe que hay una variedad de virus de DNA y RNA que causan cncer
en animales, y algunos estn implicados en el cncer humano:

Papilomavirus humano (VPH).
Virus de Epstein-Barr (VEB).
Virus de la hepatitis B (VHB).
Herpesvirus del sarcoma de Kaposi (HVSK).

VIRUS DNA ONCOGNICOS:

Los genomas de los virus de DNA oncognicos se integran y forman una
asociacin estable con el genoma de la clula husped. El virus no
puede completar su ciclo replicativo porque los genes vricos esenciales
se interrumpen durante la integracin del DNA vrico; en consecuencia,
el virus puede permanecer latente durante aos. Los genes vricos que
se transcriben en los comienzos del ciclo vital vrico son clsicamente
importantes en la transformacin celular.

- Virus del papilomavirus humano:

Se han identificado aproximadamente 70 tipos genticamente distintos
del VPH. Algunos tipos causan papilomas escamosos benignos en los
humanos. Las evidencias que apoyan el papel del VPH en las neoplasias
humanas son:

o Los carcinomas escamosos del crvix uterino contienen los
tipos 16 o 18 del VPH en ms del 90% de los casos. Estos
virus se hallan tambin contenidos en precursores
presuntos del cncer invasivo.
o Las verrugas genitales con escaso potencial de malignidad
estn causadas por tipos distintos de VPH.
o El anlisis molecular de los carcinomas de crvix asociados
al VPH revela la integracin clonal de los genomas vricos en
el DNA de la clula husped. Durante la integracin, el DNA
vrico se interrumpe de tal modo que lleva a la
hiperexpresin de las protenas vricas E6 y E7. Estas
protenas tienen el potencial de transformar las clulas al
50

unirse e inhibir funciones de los productos de los genes
supresores de tumores Rb y p53.

- Virus de Epstein-Barr:

Este miembro de la familia herpesvirus se asocia con cuatro neoplasias
humanas:

o Linfoma de Burkitt: es un tumor de los linfocitos B que se
asocia con la translocacin t(8;14). En ciertas partes de
frica, el linfoma de Burkitt es endmico, y prcticamente
todas las clulas tumorales del paciente portan el genoma
del VEB. Sin embargo, es improbable que el VEB solo pueda
causar el linfoma de Burkitt. En individuos normales, la
proliferacin de las clulas B desencadenada por el VEB es
autolimitada y controlada. En pacientes con desregulacin
inmunolgica sutil o manifiesta, el VEB causa una
proliferacin sostenida de las clulas B porque los genes del
VEB interfieren con las vas reguladoras del crecimiento de
las clulas B. Estas clulas pueden adquirir mutaciones
adicionales, como la translocacin t(8;14), y en ltimo
trmino se convierten en autnomas.
o El carcinoma nasofarngeo: es endmico en el sur de China
y en otras regiones, y en todos esos tumores el genoma
probablemente acta conjuntamente con otros factores.
o Los linfomas de clulas B en pacientes inmunosuprimidos:
especialmente en los que tienen el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pueden asociarse con
el VEB. El papel de las respuestas inmunitarias normales
por el VEB se ilustra por la presencia de linfomas de clulas
B en pacientes con sida o con tratamiento con frmacos
inmunosupresores. Estos pacientes tienen proliferaciones
de clulas B policlonales que se transforman en linfomas
monoclonales. En los enfermos trasplantados, la retirada de
los frmacos inmunosupresores puede causar la regresin
de las proliferaciones inducidas por el VEB.
o Algunas formas del linfoma de Hodgkin se han asociado con
el VEB.

- Virus de la hepatitis B:

Hay una estrecha asociacin entre la infeccin por el VHB y cncer de
hgado en muchas partes del mundo. El mecanismo mediante el cual el
VHB causa cncer es multifactorial:

o Al causar lesin hematocelular y la hiperplasia regenerativa
resultante, aumenta el nmero de clulas mitticamente
activas sometidas a lesin mutacional por agentes
medioambientales como las aflatoxinas.
51

o El VHB codifica un elemento regulador denominado HBx que
causa la activacin transcripcional de varios
protooncogenes.
o La protena HBx se une tambin al p53 y puede activarla.

El virus de la hepatitis C (VHC) se asocia tambin con el cncer de
hgado. Se cree que se debe a la capacidad del VHC para causar lesin
heptica y la posterior regeneracin, como se ha comentado
posteriormente.

VIRUS RNA ONCOGNICOS:

Solo un retrovirus humano, el virus linfotrpico de clulas T tipo 1 (HTLV-
1) ha sido implicado firmemente en la carciognesis:

- Este virus tiene un fuerte tropismo por las clulas T C4+, y causan
una leucemia de clulas T en el 3 al 5% de los individuos
infectados, con un periodo latente de 40 a 60 aos.
- La leucemia/linfoma asociada al HTLV-1 es endmica en algunas
partes de Japn y de la cuenca caribea. En otros lugares es
espordica, incluido Estados Unidos.
- Se detecta DNA proviral del HTLV-1 en el DNA de clulas T
leucmicas. La integracin muestra un patrn clonal.
- No est claro el mecanismo de la transformacin inducida por el
HTLV-1; el HTLV-1 no contiene oncogenes y no se encuentra
integrado cerca de un protooncogen.
- El genoma del HTLV-1 contiene una regin nica denominada
regin tax. Las protenas codificadas por el gen TAX activan la
transcripcin de un factor de crecimiento de las clulas T, la
interleucina-2 (IL-2), as como su receptor, estableciendo de este
modo un circuito de estimulacin autocrina. La expansin
policlonal resultante de clulas T tiene un mayor riesgo de
desarrollo de mutaciones adicionales que pueden, en ltimo
trmino, dar lugar a un tumor monoclonal de clulas T.

Helicobacter pylori no cauda consecuencias clnicas en la gran mayora
de los individuos infectados; sin embargo, en el 20 al 30% de casos, la
infeccin lleva a la lcera pptica, al linfoma gstrico y al carcinoma. Se
cree que la infeccin crnica por H. pylori induce secrecin de citocinas
en las clulas T reactivas a H. pylori que sostiene el crecimiento de la
poblacin de clulas B policlonales. Estas clulas B dependientes de
clulas T llegan en ltimo trmino ha convertirse en monoclonales e
independientes de las clulas T al acumular mutaciones. El tumor
resultante recibe la denominacin de linfoma de la zona marginal o
MALToma. Antes de convertirse en independientes de las clulas T la
proliferacin de clulas B responde al tratamiento antibitico.




52

2. NOMENCLATURA:

Todos los tumores tienen dos componentes bsicos: las clulas
neoplsicas transformadas y estroma de soporte compuesto por
elementos no transformados, como tejido conjuntivo y vasos
sanguneos.

- TUMORES BENIGNOS:

Los nombres de estos tumores clsicamente terminan con el sufijo
oma, como fibroma, angioma, osteoma o leiomioma. La nomenclatura de
los tumores epiteliales benignos se basa tanto en la histognesis como
en la estructura:

Adenomas: tumores epiteliales benignos que se originan en
glndulas o que forman patrones glandulares.
Cistoadenomas: adenomas que producen grandes masas
qusticas.
Papilomas: tumores epiteliales que forman proyecciones
digitaliformes microscpicas o macroscpicas.
Plipo: tumor que se proyecta desde la mucosa a la luz de una
vscera hueca.

- TUMORES MALIGNOS:

Los tumores malignos reciben la denominacin de cnceres, y se
clasifican en dos grandes categoras generales:

Carcinomas: se originan en las clulas epiteliales.
Sarcomas: se originan en los tejidos mesenquimales.

La nomenclatura de los tipos especficos de carcinomas o sarcomas se
basa en su aspecto y presunto origen histogentico. As, los tumores
epiteliales malignos con patrones de crecimiento glandular reciben el
nombre de adenocarcinomas, mientras que los sarcomas que se
originan en las clulas musculares lisas o que se asemejan a ellas
reciben el nombre de leiomiosarcomas.

Algunos tumores parecen tener ms de un tipo de clula
parenquimatosa. Dos importantes miembros de esta categora son:

Los tumores mixtos y que derivan de una capa de clulas
germinales que se diferencian en ms de un tipo de clulas
parenquimatosas.
Los teratomas, que estn compuestos por una variedad de tipos
clulas parenquimatosas representativas de ms de una capa de
clulas germinales, por lo general las tres. Se originan de clulas
totipotenciales que retienen la capacidad de formar tejidos
endodrmicos, ectodrmicos y mesodrmicos. Dichos tumores se
encuentran principalmente en los testculos y en el ovario.
53


Hay dos lesiones no neoplsicas de tejidos que, macroscpicamente, se
asemejan a los tumores; adems sus nombres son engaosamente
similares a stos:

Coristomas: restos ectpicos de tejidos no transformados.
Hamartomas: masas desorganizadas del tejido propio de una
localizacin particular.

3. CARACTERSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y
MALIGNAS:

La distincin entre tumores benignos y malignos se basa en el aspecto y
en la conducta, para lo cual se utilizan cuatro criterios:

- Cambio maligno de la clula diana.
- Ritmo de crecimiento.
- Invasin local.
- Metstasis a distancia.

- DIFERENCIACIN Y ANAPLASIA:

La diferenciacin es el grado en que las clulas tumorales se asemejan a
las clulas normales comparables. Las clulas del interior de la mayora
de los tumores benignos remendan a las clulas normales
correspondientes. As, los adenomas tiroideos estn compuestos por
folculos tiroideos de aspecto normal, y las clulas de los lipomas tienen
el aspecto del tejido adiposo normal. Aunque las neoplasias malignas
son, en general, menos diferenciadas que los correspondientes
homlogos benignos, pueden oscilar entre bien diferenciadas y mal
diferenciadas.

La falta de diferenciacin recibe la denominacin de anaplasia, y es la
seal de identidad de las clulas malignas. Para caracterizar la
anaplasia se utilizan los siguientes rasgos citolgicos:

Pleomorfismo nuclear y celular: variacin en la forma y en tamao
de las clulas y los ncleos.
Hipercromasia: ncleos oscuros que contienen habitualmente
nuclolos prominentes.
Cociente ncleo/citoplasma: se aproxima a 1:1 en el lugar de 1:4 o
1:6, lo que refleja el crecimiento del ncleo.
Mitosis abundantes: reflejan la actividad proliferativa. Las figuras
mitticas pueden ser anormales.
Perdida de polaridad: las clulas anaplsicas muestran una
orientacin alterada, y tienden a formar masas anrquicas
desorganizadas.
Clulas tumorales gigantes: contienen un gran ncleo polipoide o
mltiples ncleos.

54

Los tumores anaplsicos mal diferenciados muestran tambin una
desestructura total de la arquitectura tisular. As, es un tumor maligno
anaplsico del crvix uterino se pierde la orientacin normal entre las
clulas epiteliales escamosas. Los tumores bien diferenciados, ya sean
benignos o malignos, tienden a retener las caractersticas funcionales
de sus homlogos normales. Puede haber produccin hormonal por los
tumores endocrinos o produccin de queratina por los tumores de
clulas escamosas.

El trmino displasia hace referencia a un crecimiento desordenado, pero
no neoplsico. Suele encontrarse en los epitelios. Puede haber
Pleomorfismo, hipercromasia y prdida de la orientacin normal, sin
cambios suficientes para merecer la designacin de tumor maligno. Los
grados leves de displasia no siempre dan lugar a cncer, y con
frecuencia son reversibles cuando se elimina la causa desencadenante.
No obstante, se considera que cuando los cambios displsicos son
acusados y la lesin afecta a la totalidad del grosor del epitelio nos
hallamos ante un carcinoma un situ. Esta lesin es un precursor, en
muchos casos, de carcinoma invasivo.

- RITMO DE CREMIMIENTO:

La mayora de los tumores malignos crecen ms rpidamente que los
tumores benignos. No obstante, algunas neoplasias crecen lentamente
durante aos, y solo entonces entran en una fase de crecimiento rpido;
otros se expanden rpidamente desde comienzo. El crecimiento de las
neoplasias que se originan en tejidos sensibles a las hormonas puede
verse afectado por las variaciones normales asociadas con el embarazo
y la menopausia. En ltimo trmino, la progresin de los tumores y sus
ritmos de crecimiento estn determinados por un exceso de produccin
celular con respecto a la prdida de clulas.

Los tumores de crecimiento rpido pueden tener un recambio
celular elevado, es decir, los ritmos de proliferacin y de
apoptosis son elevados.
La proporcin de clulas en una poblacin tumoral que se hallan
proliferando activamente se denomina fraccin de crecimiento.
Esta fraccin las clulas tumorales tienen un profundo impacto
sobre la susceptibilidad a la intervencin teraputica, porque la
mayora de los tratamientos anticancerosos actan sobre las
clulas en proliferacin.
Los tumores malignos crecen ms rpidamente que los benignos.
En general el ritmo de crecimiento de los tumores se relaciona con
el nivel de diferenciacin.

- INVASIN LOCAL:

En las lesiones benignas, a diferencia de las malignas, la invasin local
se caracteriza por:

55

Tumores benignos: la mayora de los tumores benignos crecen
como masas expandibles y cohesivas que desarrollan un borde de
tejido conectivo condensado, o cpsula, en la periferia. Estos
tumores no atraviesan la cpsula ni los tejidos normales
circundantes, y el plano de diseccin entre la cpsula y los tejidos
circundantes facilita la enucleacin quirrgica.
Tumores malignos: son invasivos e infiltrativos. Carecen de una
cpsula bien definida y de plano de diseccin. Por lo que es ms
difcil la enucleacin.

- METSTASIS:

El proceso de metstasis implica la invasin de linfticos, vasos
sanguneos o cavidades del organismo, que se sigue del transporte y
crecimiento de asas secundarias de clulas tumorales, que son
discontinuas con respecto al tumor primario. Esta es la caracterstica
asilada ms importante que distingue los tumores benignos de los
malignos. Con la notable excepcin de los tumores cerebrales y de los
carcinomas basocelulares de la piel, casi todos los tumores malignos
tienen capacidad de producir metstasis.

VAS DE DISEMINACIN:

Las metstasis se producen por tres rutas:

o Diseminacin a las cavidades del organismo: se produce por
siembre en las superficies de los espacios peritoneal,
pleural, pericardio o subaracnoideo. El carcinoma del
ovario, por ejemplo, se disemina transperitonealmente a la
superficie del hgado o a otras vsceras abdominales.
o Invasin de los linfticos: va seguido de transporte de
clulas tumorales a los ganglios linfticos regionales y, en
ltimo trmino, a otras partes del organismo; es habitual en
la diseminacin inicial de los carcinomas. Aunque los
tumores no contienen linfticos funcionales, los vasos
linfticos de los mrgenes del tumor son suficientes para
facilitar la diseminacin linftica. Los ganglios del drenaje
linftico de los tumores se hallan con frecuencia
hipertrofiados; en algunos casos, es el resultado del
crecimiento de clulas tumorales metastsicas, pero en
otros casos puede ser consecuencia de hiperplasias linfoide
reactiva a antgenos tumorales.
o Diseminacin por va hematgena: esta es la forma
caracterstica de todos los sarcomas, pero tambin es la
ruta principal de ciertos carcinomas. Debido a sus paredes
delgadas, las venas se invaden con mayor frecuencia que
las arterias, y la metstasis sigue el patrn del flujo venoso;
comprensiblemente, el pulmn y el hgado son los sitios ms
habituales de metstasis por va hematgena. Otros lugares
importantes son el cerebro y los huesos.
56

4. BASES MOLECULARES DEL CNCER:

El cncer es una enfermedad gentica. La lesin gentica no letal es la
parte fundamental de la carcinognesis. La lesin gentica puede ser
adquirida en las clulas somticas por agentes medioambientales o
heredados en la lnea germinal.

Los tumores se desarrollan como progenie clonal de una nica clula
progenitora genticamente daada; puede comprobarse dicha
monoclonalidad de los tumores por estudio de los marcadores ligados al
cromosoma X.

Hay cuatro clases de genes reguladores normales que son diana de la
lesin gentica:

- Protooncogenes promotores del crecimiento.
- Genes supresores de tumores inhibidores del crecimiento.
- Genes reguladores de la apoptosis.
- Genes reguladores de la lesin celular.

Los defectos en la reparacin del DNA predisponen a mutaciones
genmicas (fenotipo mutador) y, por tanto, a la transformacin
neoplsica.

La carcinognesis es un proceso con mltiples etapas. Las
caractersticas de un tumor maligno se adquieren por etapas, proceso
que recibe el nombre de progresin tumoral. A nivel gentico, la
progresin es el resultado de la acumulacin de mutaciones sucesivas.

- ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN
MALIGNA:

Ciertos cambios fundamentales en la fisiologa celular contribuyen al
desarrollo de un fenotipo maligno, los genes que contribuyen a la
transformacin maligna actan en las siguientes vas:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento.
Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.
Evasin de la apoptosis.
Defectos en la reparacin del DNA.
Potencial replicativo ilimitado.
Angiognesis sostenida.
Capacidad para invadir y metastatizar.
Capacidad para escapar al reconocimiento y regulacin
inmunitaria.

- CICLO CELULAR NORMAL:

La progresin ordenada de las clulas a travs del ciclo celular est
orquestada por ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por
57

sus inhibidores. Las CDK se expresan de modo constitutivo y accionan el
ciclo celular fosforilando ciertas protenas efectoras: la actividad de las
CDK est regulada por la unin de las ciclinas que son sintetizadas y
degradadas de modo selectivo durante el ciclo celular. Despus de la
activacin de las CDK por ciclinas, la ciclina cinasa es degradada y la
actividad disminuye rpidamente. El proceso es el siguiente:

El complejo ciclina D-CDK4 desempea un papel crtico en la
regulacin del ciclo celular por fosforilacin de la oncoprotena
retinoblastoma (RB). La RB es un interruptor central para la
replicacin del DNA y modula el punto de restriccin G
1
/S: en su
estado inactivo hipofosforilado normal est unido al factor de
transcripcin 2 (EF2) y evita la replicacin del DNA. Cuando RB se
hiperfosforila por los complejos ciclina D-CDK4, E2F se libera,
permitiendo as la replicacin del DNA y la progresin a la fase S
del ciclo celular.
El siguiente punto de decisin importante en el ciclo celular es la
transicin G
2
/M. Los complejos ciclina-CDK2 y ciclina B-CDK1
disminuyen la estabilidad microtubular, inducen la separacin
cromosmica, etapas crticas para empezar la mitosis.
Los inhibidores de las CDK son reguladores importantes de la
actividad ciclina-CDK. Las dos clases principales son la familia
Cip/Kip y la familia INK4/ARF. La activacin transcripcional de p21
est controlada por p53. Este vigila durante el ciclo celular y
desencadena los mecanismos de control que enlentecen o paran
la progresin del ciclo celular en las clulas lesionadas.
En el punto de control G
1
/S, la parada del ciclo celular esta
mediada principalmente por p53, por medio de la produccin de
p21. El punto de comprobacin G
2
/M implica a las dos vas: la
dependiente y la independiente de p53.

- AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE CRECIMIENTO:

La autonoma del crecimiento del tumor se produce cuando se
desencadena la proliferacin celular en ausencia de seales promotoras
de crecimiento. La proliferacin celular normal implica las siguientes
fases, que pueden ser alteradas potencialmente por los oncogenes:

Unin del factor de crecimiento al receptor de la superficie
celular.
Activacin transitoria y limitada del receptor del factor de
crecimiento, con activacin de las protenas de transduccin de
seales en el lado citoplasmtico de la membrana plasmtica.
Transmisin de la seal al ncleo, mediante segundos mensajeros.
Induccin y activacin de los factores nucleares reguladores que
inician la transcripcin del DNA.
Entrada y progresin de la clula a travs del ciclo celular.


58

PROTOONCOGENES, ONCOGENES Y ONCOPROTENAS:

Los oncogenes son genes que promueven el crecimiento celular
autnomo de las clulas cancerosas. Los protooncogenes son genes
celulares normales que afectan al crecimiento y a la diferenciacin. Las
oncoprotenas son los productos normales de los oncogenes, se
asemejan a los productos normales de los protooncogenes, con la
excepcin de que se hallan desprovistas de elementos reguladores
normales.

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por:

- Transduccin en retrovirus (oncogn vrico o v-onc).
- Cambios in situ que afectan a la expresin y/o la funcin de los
protooncogenes, convirtindolos as en c-onc (oncogenes
celulares). La expresin constitutiva de los protooncogenes
normales da lugar a oncoprotenas que dotan a las clulas de
autosuficiencia en el crecimiento.

La mayora de los tumores humanos no estn causados por v-onc, sino
ms bien por c-onc. Se detecta la presencia de c-onc por transferencia
de DNA derivado del tumor a lneas celulares de fibroblastos de ratn. Si
el DNA del tumor contiene secuencias transformantes (c-onc), los
fibroblastos transfectados adquieren las caractersticas de crecimiento
de las clulas neoplsicas: prdida de la inhibicin por contacto,
crecimiento en agar blando y formacin de tumores en ratones
inmunosuprimidos. Los productos de los protooncogenes se organizan
en la siguiente lista atendiendo a su papel en la transduccin de seales.

- Factores de crecimiento: algunos protooncogenes codifican
factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDFG) (por el protooncogen SIS). Muchos
tumores que producen factores de crecimiento tambin son
sensibles a los efectos promotores del crecimiento de los factores
de crecimiento que secretan y, por tanto, sujetos a estimulacin
endocrina.
- Receptores de los factores de crecimiento: varios oncogenes
codifican factores de crecimiento. Se han observado alteraciones
estructurales (mutaciones) e hiperexpresin de los genes de
receptores en asociacin con la transformacin maligna. Las
mutaciones en varios tipos tirosincinasa de los receptores de
factores de crecimiento llevan a su activacin constitutiva sin
unirse a sus ligandos.

La hiperexpresin implica habitualmente a miembros de la familia de
receptores de factores de crecimiento epidrmicos. En los cnceres de
mama, que tienen c-erb B2 amplificado, el pronstico es malo,
presumiblemente porque sus clulas son sensibles a cantidades
menores de factores de crecimiento.

59

- Protenas transductoras de seales: estas protenas son
bioqumicamente heterogneas, la mejor estudiada es la familia
RAS de las protenas ligadoras de trifosfato de guanina (GTP)
(protena G).

ONCOGEN RAS:

Aproximadamente del 15 al 20% de todos los tumores humanos portan
protenas RAS mutadas, la gran mayora de las protenas RAS difieren de
sus homlogas los protooncogenes normales en mutaciones puntuales.
Las protenas RAS normales alternan entre estado activado transmisor
de seales (unidas a GTP) y un estado quiescente inactivo (unidas a
GDP). La conversin de RAS inactivo est mediada por su actividad
GTPasa intrnseca, y aumenta por una familia de protenas activadoras
de GTPasa (GAP). Las protenas RAS mutadas se unen a GAP, pero an
carecen de actividad GTPasa, y por tanto permanecen atrapadas unidas
a GTP y permanentemente activadas transmitiendo seales, en este
estado, RAS activa la va de las MAP cinasas y promueve la mitosis.

- Alteraciones en las tirosina cinasas no receptoras: un ejemplo de
esta categora es el gen c-ABL, que en su forma normal ejerce una
actividad tirosina cinasa estrechamente regulada. En la leucemia
mieloide crnica, la translocacin de c-ABL con fusin en el gen
BCR produce una protena hbrida con actividad tirosina cinasa
potente no regulada.
- Factores de transcripcin: los productos de los oncogenes MYC,
JUN, FOS y MYB son protenas nucleares. Se expresan de modo
muy controlado durante la proliferacin de las clulas normales, y
regulan la transcripcin de los genes relacionados con el
crecimiento. Sus versiones oncognicas se asocian clsicamente
con hiperexpresin. La desregulacin de la expresin de MYC se
da en el linfoma de Burkitt, en los neuroblastos y en el carcinoma
de clulas pequeas pulmonar.
- Ciclinas y CDKs: la hiperexpresin de ciclina D y de CDK4 es
comn en muchos tipos de neoplasias con prdida de punto de
restriccin en la transicin G
1
/S.

5. GENES Y VAS IMPLICADAS EN LA CARCINOGNESIS:

El cncer puede originarse no solo por la activacin de oncogenes
promotores de crecimiento, sino tambin por inactivacin de genes que
normalmente suprimen la proliferacin celular (genes supresores de
tumores).

- GEN RB:

El gen RB localizado en el cromosoma 13q14 es el gen supresor de
tumores prototipo. Es importante en la patogenia del retinoblastoma de
la infancia, el 40% de los retinoblastomas son familiares y el resto son
60

espordicos. Para explicar la ocurrencia familiar y la espordica se ha
propuesto la hiptesis del doble impacto:

Ambos alelos normales del locus Rb deben estar inactivados para
que se desarrolle el retinoblastoma.
En lo casos familiares, los nios heredan una copia defectuosa del
gen RB en la lnea germinal, la otra copia es normal. Se desarrolla
el retinoblastoma cuando se pierde el gen RB normal en los
retinoblastos como consecuencia de una mutacin somtica.
En los casos espordicos, se pierden ambos alelos RB
homocigticas para los genes supresores de tumores mutados.
Dado que las clulas heterocigticas son normales, estos genes
reciben tambin el nombre de genes cancerosos recesivos.

El producto del gen RB regula el avance de las clulas desde G
1
a la fase
S del ciclo celular. En las mutaciones RB se pierde la regulacin del
factor de transcripcin E2F, y las clulas continan en ciclo en ausencia
de un estmulo de crecimiento. Varios virus de DNA oncognicos
sintetizan protenas que unen a pRb y desplazan los factores de
transcripcin E2F, contribuyendo as a que las clulas se ciclen de modo
persistente, el factor de transformacin del crecimiento (TGF-) es una
citocina inhibidora del crecimiento que aumenta por regulacin de los
inhibidores de CDK, previniendo de ese modo la hiperfosforilacin de
RB.

- GEN p53, GUARDIAN DEL GENOMA:

La funcin del gen p53 es prevenir la propagacin de las clulas
lesionadas genticamente. Cuando se daa el DNA por la luz
ultravioleta, sustancias qumicas o irradiacin, aumenta de forma
regulada la transcripcin de p53 normal que, a su vez, induce la
transcripcin de genes que causan la parada del ciclo celular y la
reparacin del DNA. La parada del ciclo celular en G
1
est mediada por
la transcripcin dependiente de p53 el inhibidor de CDK p21. Si puede
repararse el DNA durante la pausa en el ciclo celular, se permite a la
clula que contine a la fase S. Sin embargo, si no puede reparase el
dao en el DNA, p53 induce la apoptosis, aumentado la transcripcin del
gen proapopttico BAX. El gen supresor de tumores p53 est mutado en
ms del 50% de todas las neoplasias humanas. Los que heredan una
copia mutante del gen p53 se hallan en mayor riesgo de desarrollar
tumores malignos por la inactivacin del segundo alelo normal de las
clulas somticas. Con la prdida homocigtica de p53, el dao del DNA
no se repara, y las clulas portadoras de genes mutados continan
dividindose y dan lugar al cncer. De modo similar al gen RB, p53
puede ser tambin inactivo funcionalmente por productos oncognicos
de virus de DNA.




61

- VA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO BETA (TGF-):

La unin a los receptores de TGF- incrementa la transcripcin de genes
inhibidores del crecimiento, incluyendo los inhibidores CDK. El gen que
codifica para el receptor de TGF- de tipo II est inactivado en ms del
70% de los carcinomas de colon que se desarrollan en los pacientes
HNPCC, en el cncer de colon espordico con inestabilidad de
microsatlites y en los carcinomas gstricos en pacientes HNPCC. Los
receptores de TGF- mutados impiden el efecto de contencin del
crecimiento inducido por TGF-. Adems, los mediadores en fases
posteriores de la cascada de sealizacin del TGF- tambin estn
mutados o inactivados en los carcinomas pancreticos y colorrectales.

- VA DE LA CATENINA, BETA-POLIPOSISADENOMATOSA DE
COLON (APC/-CATENINA):

En los nacidos con un alelo mutado para este gen, se desarrollan miles
de plipos adenomatosa en el colon, de los que uno o ms llegan ha
convertirse en carcinomas de colon. Tambin se encuentran mutaciones
en APC con prdida homocigtica en el 70 al 80% de los carcinomas
espordicos de colon. La protena APC normal se une a la -catenina, y
eta se transloca al ncleo incrementando la proliferacin celular y
aumentando la transcripcin de c-MYC, ciclina D1 y otros genes. As,
APC es un regulador negativo de la -catenina.

6. EVASIN DE LA APOPTOSIS:

La acumulacin de clulas neoplsicas requiere no solo la activacin de
oncogenes o la inactivacin de genes supresores de tumores, sino
tambin mutaciones en los genes que regulan la apoptosis. El gen
prototipo de este grupo, BCL2, previene la muerte celular programada
(apoptosis) por medio de la va mitocondrial. La hiperexpresin de BCL2
presumiblemente aumenta la supervivencia celular, y si las clulas estn
genticamente daadas, continan acumulando mutaciones adicionales
en oncogenes y genes supresores de tumores.

- POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO:

La enzima telomerasa no est activa en la mayora de las clulas
somticas, en consecuencia, los telmeros celulares se acortan
progresivamente con cada ciclo de proliferacin, hasta que llega un
momento en que la clula ya no puede replicar su DNA y,
posteriormente, se para en un estado terminalmente sin divisin,
denominado senescencia replicativa. Las clulas neoplsicas superan
esta limitacin al reactivar la telomerasa, ms del 90% de los tumores
humanos muestran actividad telomerasa.



62

- DESARROLLO DE LA ANGIOGNESIS SOSTENIDA:

Aun con las anomalas genticas que desregulan el crecimiento y la
supervivencia celular, los tumores no pueden desarrollarse ms de 1 a
2mm de dimetro sin inducir el crecimiento de los vasos sanguneos
para aportar nutrientes y eliminar residuos. El crecimiento de nuevos
vasos tambin puede estimular la proliferacin del tumor por la
produccin endotelial de protenas, como el factor de crecimiento
insulinoide y PDFG. Los tumores inducen la angiognesis elaborando
protenas de crecimiento endotelial, como el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblstico bsico
(bFGF). Sin embargo, los nuevos vasos del tumor difieren de la
vasculatura normal por ser tortuosos, de contorno irregular y por tener
muchas fugas. El cambio, a un fenotipo angiognico en los tumores se
asocia un potencial de crecimiento muy acusado y puede asociarse con
la prdida de inhibidores de la angiognesis. Adems, de los factores
angiognicos, las clulas tumorales tambin producen factores
antiangiognicos. El crecimiento del tumor est controlado por el
equilibrio entre estos dos factores.

7. CAPACIDAD DE INVADIR Y METASTATIZAR:

Estudios experimentales en animales indican que las clulas en el
interior de un tumor primario son heterogneas con respecto a sus
capacidades metastsicas. Solo ciertos subclones pueden completar
todas las etapas y son capaces de formar tumores secundarios en
localizaciones distantes.

- INVASIN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR:

Las clulas tumorales han de unirse, degradar y atravesar la matriz
extracelular en varias etapas de la cascada metastsica. La invasin de
la matriz extracelular puede resolverse en cuatro etapas:

Separacin unas de otras de las clulas tumorales: las clulas
tumorales permanecen unidas unas a otras por varias molculas
de adhesin, que incluyen una familia de glucoprotenas
denominadas cadherinas. En varios carcinomas, hay una
disminucin de cadherinas epiteliales (E), presumiblemente
reduciendo la cohesin de las clulas tumorales.
Unin a los componentes de la matriz: las clulas tumorales se
unen a la laminina y a la fibronectina por medio de receptores de la
superficie celular. La unin mediada por receptores es una etapa
importante en la invasin.
Degradacin de la matriz celular: despus de la unin, las clulas
tumorales segregan enzimas proteolticas que degradan los
componentes de la matriz y crean unas vas de paso para la
migracin. En modelos experimentales puede relacionarse la
capacidad de las variantes celulares tumorales para degradar la
matriz extracelular con su capacidad metastsica. Las enzimas
63

que son importantes a este respecto son las colagenasas de tipo
IV (separan el colgeno de la membrana basal), catepsina D (una
cistena-proteinasa), y el activador del plasmingeno de tipo
urocinasa. Estas enzimas actan sobre una amplia variedad de
sustratos como lamininas, fibronectina y proteoglucanos.
Migracin de las clulas tumorales: estn poco comprendidos los
factores que favorecen la migracin de las clulas tumorales en
los caminos creados por la degradacin de la matriz extracelular.
En este proceso se hallan implicados los factores de motilidad
endocrinos y los productos de desdoblamiento de la matriz
celular.

- DISEMINACIN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CLULAS
TUMORALES:

En la circulacin sangunea, las clulas tumorales forman mbolos por
agregacin y adhirindose a los leucocitos circulantes, y sobre todo a
las plaquetas. Las clulas tumorales agregadas tienen, por tanto, cierta
proteccin contra las clulas efectoras antitumorales del husped. La
localizacin en la que se alojan los mbolos de las clulas tumorales y se
produce el crecimiento secundario est influida por varios factores:

Drenaje vascular y linftico desde el tumor primario.
Interaccin de las clulas tumorales con receptores especficos
de una localizacin determinada.
El microambiente del rgano o la localizacin.

8. INESTABILIDAD GENMICA:

- BASES MOLECULARES DE LA CARCINOGNESIS EN MLTIPLES
PASOS:

Ninguna alteracin gentica es suficiente por s sola para inducir
tumores in vivo. Son mltiples los controles ejercidos por mltiples
categoras de genes que han de perderse para que aparezcan clulas
cancerosas. Esta situacin se ve ejemplificada por la secuencia que va
del adenoma al carcinoma de colon. La evolucin de adenomas benignos
a carcinomas est marcada por el aumento y el efecto aditivo de las
mutaciones que afectan a los genes RAS, APC, p53 y los genes SMAD 2 y
SMAD 4 en 18q. La acumulacin de mutaciones, consecuencia quiz de
la inestabilidad gentica de las clulas cancerosas, puede promoverse
por la prdida de p53, de genes de reparacin del DNA, o por ambas.
Los genes que regulan la proliferacin celular de modo ms o menos
especfico de un tipo determinado de tejido como APC, NF-1 y RB,
reciben la denominacin de genes guardianes, mientras que lo que
regulan la estabilidad genmica (genes reparadores del DNA) reciben el
nombre de genes cuidadores. Estos regulan la probabilidad de que una
clula particular desarrolle un fenotipo mutador que permite las
mutaciones de los genes guardianes.

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PROGRESIN Y HETEROGENEIDAD DE LOS TUMORES:

Con el tiempo, los tumores pueden volverse ms agresivos y adquirir un
mayor potencial de malignidad, la adquisicin de nuevas mutaciones, el
aumento del crecimiento acelerado, la invasividad, la angiognesis y la
capacidad para formar metstasis de los tumores, se manifiesta
secuencialmente en subpoblaciones celulares, as, a pesar de que los
tumores tienen un origen monoclonal, cuando llegan a ser clnicamente
manifiestos, son extraordinariamente heterogneos.

- CAMBIOS CARIOTPICOS DE LOS TUMORES:

Las translocaciones y las inversiones son reordenamientos
cromosmicos que pueden activar a los protooncogenes. Estos cambios
se producen por:

Eliminacin de los elementos reguladores normales en los
protooncogenes, de este modo, son propensos a la sobre-
expresin.
Formacin de nuevos genes hbridos que, de modo fortuito,
codifican molculas quimricas promotoras del crecimiento.

- EPIGENTICA:

La metilacin de los promotores sin cambios en las secuencias de las
bases de DNA puede causar la inactivacin de genes supresores de
tumores. Las estrategias teraputicas para desmetilar secuencias de
DNA seleccionadas pueden ser eficaces en estos casos.