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Ann Dermatol Venereol

2006;133:375-9
Articles scientifiques
Cas clinique
Pseudo-acrodermatite entropathique secondaire
un dficit en acides amins ramifis
au cours du traitement dune leucinose
I. TEMPLIER (1), J.-L. REYMOND (1), M.-A. NGUYEN (2), C. BOUJET (3), S. LANTUEJOUL (4),
J.-C. BEANI (1), M.-T. LECCIA (1)
Rsum
Introduction. Des tableaux cliniques proches de lacrodermatite
entropathique ont t dcrits au cours de dficits acquis en zinc, en
acides gras essentiels, en acides amins ou de troubles du mtabolisme
de la biotine. Nous rapportons le cas dune enfant atteinte dune
leucinose qui a dvelopp un tableau de pseudo-acrodermatite
entropathique li une carence iatrogne en valine et en isoleucine.
Observation. Le diagnostic de leucinose a t port chez une enfant de
5 mois ayant des troubles neurologiques svres devant llvation trs
importante des taux plasmatiques et urinaires des acides amins ramifis
(leucine, valine, isoleucine). Sept jours aprs la mise en place dun
rgime dexclusion de ces acides amins, les taux de valine et disoleucine
se sont effondrs alors que persistait un taux trs lev de leucine. Dans
le mme temps, apparaissaient une dermatose pri-orificielle et acrale et
des diarrhes. Le dosage du zinc plasmatique tait normal. Le diagnostic
de pseudo-acrodermatite entropathique li un dficit en isoleucine et
en valine tait alors voqu. La rintroduction de ces acides amins
permettait une gurison rapide des lsions cutanes.
Discussion. Plusieurs observations de pseudo-acrodermatites
entropathiques apparues aprs la mise en place dun rgime dexclusion
protique chez des enfants suspects ou atteints de diffrentes
aminoacidopathies ont t rapportes dans la littrature. Les
manifestations cutanes ont t associes llvation du rapport
leucine/isoleucine, et/ou un dficit en isoleucine ou une carence en
valine. Si les mcanismes pathogniques exacts de latteinte cutane
restent peu connus, ces tableaux tmoignent du rle essentiel des acides
amins ramifis dans la croissance et la diffrenciation kratinocytaire.
Larrt de la croissance des kratinocytes en cas de dpltion du milieu
de culture en isoleucine montre le rle particulirement important de cet
acide amin dans le mtabolisme pidermique.
Summary
Introduction. Clinical pictures resembling acrodermatitis enteropathica
have been described in acquired zinc deficiency and deficiencies of other
nutrients such as biotin, essential fatty acids and amino acids as well as
biotin metabolism disorders. We describe the case of an infant with
maple syrup urine disease who developed an acrodermatitis-like
syndrome due to iatrogenic valine and isoleucine deficiency.
Case-report. A diagnosis of maple syrup urine disease was made in a
5-month-old infant girl with severe neurologic disorders with extremely
high levels of the three branched-chain amino acids (leucine, valine and
isoleucine) in plasma and urine. Seven days after the start of therapy with
a diet excluding these branched-chain amino acids, plasma isoleucine
and valine concentrations were low while plasma leucine remained
elevated. At the same time, a periorificial and acral dermatitis appeared
together with diarrhea. Serum zinc concentrations were normal. A
diagnosis of acrodermatitis enteropathica-like syndrome secondary to
isoleucine and valine deficiency was suspected. Valine and isoleucine
supplementation resulted in rapid resolution of the eruption.
Discussion. Several cases of acrodermatitis enteropathica-like eruptions
resulting from therapeutic protein restriction diets have been described
in infants with different aminoacidopathies. The accompanying
dermatosis was associated with a raised plasma leucine/isoleucine ratio
and/or isoleucine deficiency, or valine deficiency. While the exact
pathogenesis of the skin lesions has not been established, these
observations show that branched-chain amino acids are essential for
normal growth and differentiation of keratinocytes. The essential role of
isoleucine is further substantiated by the fact that its presence is critical
in keratinocyte culture media, with growth arrest occurring upon its
depletion.
(1) Service de Dermatologie, (2) Service de Pdiatrie, (3) Dpartement de Biologie
Intgre, (4) Service de Pathologie Cellulaire, CHU Michallon, Grenoble.
Tirs part : I. TEMPLIER, Dpartement Pluridisciplinaire de Mdecine, Service
de Dermatologie, CHU, La Tronche, BP217, 38043 Grenoble Cedex 9.
E-mail : ITemplier@chu-grenoble.fr
Acrodermatitis enteropathica-like syndrome secondary to branched-
chain amino acid deficiency during treatment of maple syrup urine
disease.
I. TEMPLIER, J.-L. REYMOND, M.-A. NGUYEN, C. BOUJET,
S. LANTUEJOUL, J.-C. BEANI, M.-T. LECCIA
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I. TEMPLIER, J.-L. REYMOND, M.-A. NGUYEN et al.
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acrodermatite entropathique est une maladie hr-
ditaire rare, transmise selon le mode autosomique
rcessif, lie un dfaut gntique de labsorption
intestinale du zinc. Elle se manifeste essentiellement par des
lsions cutanes prdominant sur les zones pri-orificielles et
acrales, une alopcie et des diarrhes. Des manifestations cli-
niques proches de celles observes au cours de lacrodermatite
entropathique ont t dcrites au cours de dficits acquis en
zinc de causes varies, de troubles du mtabolisme de la bioti-
ne, de dficits en acides gras essentiels ou en acides amins.
Nous rapportons le cas dune enfant atteinte de leucinose qui
a dvelopp un tableau cutan vocateur dune acrodermatite
entropathique en rapport avec une carence iatrogne en aci-
des amins ramifis et plus particulirement en isoleucine.
Observation
Un nourrisson de sexe fminin, n 38 semaines damnor-
rhe et 5 jours, tait vu lge de 5 mois, pour des troubles
neurologiques svres associant des accs hypertoniques, des
pleurs immotivs et un important retard des acquisitions pos-
turales et cognitives. Lhypothse dune maladie mtabolique
tait voque en raison de linstallation progressive des trou-
bles aprs un intervalle libre de quelques semaines suivant
une grossesse et un accouchement normaux, lexistence dune
odeur caractristique de sirop drable des urines et dune c-
tose. La chromatographie plasmatique des acides amins trou-
vait des taux sriques anormalement levs dacides amins
ramifis [leucine 4 110 mol/l (normales : 107-157), valine
1 151 mol/l (186-264), isoleucine 749 mol/l (56-90)] et la
prsence dalloisoleucine normalement indtectable, dans le
sang, permettant de confirmer le diagnostic de leucinose ou
maple syrup urine disease (MSUD) . Une alimentation sp-
cifique (MSUD Analog) dpourvue de leucine, valine et isoleu-
cine et apportant en quantits quilibres tous les autres
acides amins ainsi que des lipides, glucides, minraux, vita-
mines et oligo-lments tait mise en place par voie entrale,
associe une surveillance rgulire des aminoacidogrammes
plasmatiques. Sept jours plus tard, les taux disoleucine
(4 mol/l) et de valine (40 mol/l) taient effondrs alors que
persistaient des taux trs levs de leucine (2 601 mol/l).
Dans le mme temps, apparaissaient un rythme des plis
axillaires et inguinaux et des diarrhes. Les lsions cutanes
saggravaient malgr la mise en place dun traitement antimy-
cosique et voluaient progressivement vers des placards
Fig. 1. Atteinte cutane priorale.
Fig. 3. Lsions cutanes de la rgion prinale.
Fig. 2. Placards rythmateux et rosifs des rgions axillaires.
Fig. 4. rythme acral.
L
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Pseudo-acrodermatite entropathique et dficit en acides amins ramifis
rythmateux et rosifs des rgions priorale, axillaires et pri-
nale (fig. 1, 2, 3) associs un rythme acral (fig. 4). Le dia-
gnostic dacrodermatite entropathique tait voqu mais le
dosage du zinc plasmatique tait normal (13 mol/l), ne per-
mettant pas de retenir ce diagnostic. Une biopsie cutane tait
ralise, montrant lexamen histologique un piderme
dpaisseur ingale souvent papillomateux et acanthosique,
comportant des cellules dystrophiques, clarifies avec un
noyau un peu irrgulier, et surmont dune parakratose d-
pourvue de microabcs (fig. 5), ces aspects tant vocateurs,
bien que non spcifiques, dune acrodermatite entropathi-
que. Lensemble des donnes cliniques, histologiques et bio-
chimiques et celles de la littrature nous conduisaient
voquer le diagnostic de pseudo-acrodermatite entropathique
lie une carence iatrogne en acides amins ramifis et no-
tamment en isoleucine. La supplmentation en valine et en
isoleucine, dbute trois jours plus tt la dose de 50 mg/jour
tait majore 150 mg/jour permettant une normalisation des
taux de leucine et disoleucine, la gurison spectaculaire des l-
sions cutanes et la confirmation de lhypothse diagnostique.
Discussion
Cette observation rapporte la survenue dun tableau de pseu-
do-acrodermatite secondaire une carence iatrogne en iso-
leucine et valine, chez un nourrisson ayant une leucinose,
traite par un rgime dexclusion des acides amins ramifis.
La leucinose est une maladie mtabolique hrditaire rare,
transmise selon le mode autosomique rcessif, lie un blo-
cage enzymatique du catabolisme des acides amins chane
ramifie (leucine, isoleucine et valine). Laugmentation des
taux tissulaires de ces acides amins et plus particulirement
de la leucine et de ses mtabolites, qui sont neurotoxiques, est
responsable de lapparition aprs un intervalle libre de quel-
ques heures quelques semaines dans la forme classique, de
troubles neurologiques svres qui entranent le dcs avant
la premire anne de vie en labsence de traitement. Ce der-
nier, au moment du diagnostic, a pour but de normaliser le
plus rapidement possible les concentrations sriques en aci-
des amins ramifis. Cette normalisation est obtenue par lin-
troduction dun rgime spcifique qui peut tre initialement
associ une puration endogne et exogne des mtabolites
toxiques par dialyse pritonale, hmodialyse ou exsanguino-
transfusion en fonction du degr durgence thrapeutique.
Cette puration exogne na pas t ralise dans notre obser-
vation dans la mesure o les troubles neurologiques avaient
dbut plusieurs semaines auparavant. Le rgime spcifique
de la leucinose est une prparation dittique (Maple Syrup
Urine Disease Analog) totalement exempt de leucine, isoleu-
cine et valine et apportant tous les autres nutriments nces-
saires la croissance et au dveloppement normal de lenfant.
Aprs normalisation de leur taux, les acides amins ramifis,
qui sont des acides amins essentiels, doivent tre progressi-
vement rintroduits pour couvrir les besoins de lorganisme
et viter toute situation carentielle dltre. La rintroduction
de lisoleucine et de la valine, dont les taux diminuent plus ra-
pidement, doit tre plus prcoce, dautant plus que laugmen-
tation de ces deux composs semble jouer un rle moindre
dans les manifestations cliniques et biologiques de la leucino-
se. Un quilibre entre les trois acides amins est toutefois in-
dispensable, puisque la diminution ou laugmentation de
lun deux peut entraner une augmentation ou une diminu-
tion paradoxale des deux autres. Ce rgime, poursuivi vie
dans la forme classique, doit maintenir en permanence des
taux sriques normaux dacides amins ramifis, tout en ap-
portant des quantits suffisantes pour couvrir les besoins de
lorganisme, sans jamais les dpasser puisque lexcdent
nest pas dgrad. Linstauration puis le maintien de cet qui-
libre ncessitent la ralisation daminoacidogrammes trs r-
guliers [1]. Dans notre observation, la rintroduction de la
valine et de lisoleucine na t dbute que 13 jours aprs le
dbut du rgime spcifique, alors que les aminoacidogram-
mes de contrle montraient un effondrement des taux sri-
ques de ces deux acides amins et que lenfant avait dj les
manifestations cliniques dun syndrome carentiel (diarrhes
et lsions cutanes pri-orificielles) depuis quelques jours.
Une supplmentation doses suffisantes na t mise en pla-
ce que 4 jours plus tard, lorsque le diagnostic de pseudo-acro-
dermatite entropathique lie une carence en valine et
isoleucine a t port. Ainsi, si le rgime de la leucinose est
relativement bien codifi, comme nous lavons dcrit prc-
demment, des erreurs dquilibration lorigine de carences
en acides amins ramifis peuvent survenir, comme dans no-
tre observation. Celles-ci peuvent tre lies labsence de
schma parfaitement strotyp et la ncessit dadapter le
rgime chaque individu, dans la mesure o il existe des for-
mes de gravit diffrentes et des variations individuelles dans
la rponse au traitement. Elles peuvent galement sexpliquer
par une connaissance insuffisante du rgime et des cons-
quences dune carence en isoleucine et en valine, lie la ra-
ret de la leucinose.
Lacrodermatite entropathique est une maladie transmise
selon le mode autosomique rcessif en rapport avec un dfi-
cit en zinc li une mutation dun gne codant pour une pro-
tine transporteuse intervenant dans labsorption intestinale
Fig. 5. Aspect des lsions en microscopie optique.
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I. TEMPLIER, J.-L. REYMOND, M.-A. NGUYEN et al.
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de cet oligolment [2]. Elle se manifeste principalement par
une dermatose acrale et priorificielle, une alopcie et des
diarrhes. Des tableaux cliniques proches de lacrodermatite
entropathique, o il nexiste pas de dficit en zinc gnti-
quement dtermin, regroups sous le terme de pseudo-
acrodermatites entropathiques ont t rapports au cours
de dficits acquis en zinc de causes varies (nutrition paren-
trale exclusive prolonge [3], alcoolisme chronique [4], SIDA
[5] ), de carences en acides gras essentiels [6], de troubles
du mtabolisme de la biotine [7, 8], de dficit en arginine [9]
ou encore au cours de carences iatrognes en isoleucine.
Diliberti et al. ont dcrit pour la premire fois en 1973 la
survenue de lsions cutanes proches de celles observes au
cours de lacrodermatite entropathique chez un enfant at-
teint dune leucinose, trait par un rgime dexclusion des
acides amins ramifis [10]. Par la suite, de nombreux
auteurs ont rapport des tableaux similaires, inconstamment
associs des diarrhes et une pancytopnie, chez des en-
fants ayant, soit des dficits enzymatiques responsables
danomalies du catabolisme des acides amins ramifis tels
que ceux qui existent dans la leucinose [11-15], les acidmies
propionique ou mthylmalonique [16-18], soit dautres ami-
noacidopathies comme lacidurie glutarique de type I [19] ou
lhyperglycinmie non ctosique [20]. Pour la plupart de ces
auteurs, les lsions cutanes sont la consquence du dficit
en acides amins ramifis et plus particulirement en isoleu-
cine, secondaire aux restrictions protiques mis en place
pour traiter ces diffrentes maladies mtaboliques [10-15, 17].
Certains auteurs ont toutefois suggr que les lsions cuta-
nes pourraient rsulter dans certains cas dun syndrome d-
ficitaire plus complexe impliquant de multiples nutriments
et/ou tre des manifestations de la maladie mtabolique elle-
mme [16, 18, 19]. En effet, chez certains enfants atteints
dacidmie propionique ou mthylmalonique, les lsions cu-
tanes, qui peuvent alors galement prendre laspect de pla-
cards rythmateux rosifs proches de ceux de lpidermolyse
staphylococcique aigu, ont prcd le diagnostic de lami-
noacidopathie. Elles sont aussi apparues avant la mise en pla-
ce de tout rgime dexclusion, parfois en labsence de dficit
franc en acides amins ramifis, et ont rgress aprs lintro-
duction des mesures dittiques spcifiques [19]. Dans
dautres cas, si les lsions cutanes sont apparues aprs la
mise en place du rgime dexclusion, elles nont pu tre re-
lies un dficit prcis. Par ailleurs, quand il existait effecti-
vement un dficit en zinc ou en certains acides amins, la
supplmentation des lments dficitaires na pas toujours
permis damliorer les lsions cutanes. Enfin, certains en-
fants qui avaient un dficit de tous les acides amins nont eu
aucune manifestation cutane [18].
Dans notre observation, les lsions cutanes sont apparues
lors de la chute des taux sanguins disoleucine et de valine qui
a suivi la mise en place du rgime dexclusion des acides ami-
ns ramifis, et alors que persistaient des taux levs de leuci-
ne chez un nourrisson prsentant une leucinose. Elles ont
guri aprs la rintroduction de la valine et de lisoleucine
dans lalimentation, suggrant fortement le rle du dficit ou
du dsquilibre en acides amins ramifis dans la pathognie
des lsions observes. Dans les premires observations impli-
quant les acides amins ramifis, les auteurs suggraient que
ctait laugmentation du ratio plasmatique leucine/isoleuci-
ne, cest--dire leffondrement des taux plasmatiques diso-
leucine alors que persistent des taux de leucine levs, qui
tait responsable de lapparition des lsions cutanes. Ces l-
sions suivaient en effet lvolution de ce ratio et disparais-
saient avec sa normalisation. Par ailleurs, des travaux
pralables avaient permis de montrer la survenue dun syn-
drome pellagrode chez des humains soumis un rgime
comportant un ratio leucine/isoleucine lev. Par la suite,
plusieurs auteurs ont expliqu ces lsions soit par lassocia-
tion dun dficit en isoleucine et dun ratio plasmatique leuci-
ne/isoleucine lev, soit le plus souvent uniquement par le
dficit en isoleucine. Bosch et al. ont confirm le rle primor-
dial de lisoleucine en rapportant la survenue dun tableau
dacrodermatite entropathique chez une enfant indemne de
maladie mtabolique, au cours dun dficit iatrogne en iso-
leucine, en labsence danomalie du ratio plasmatique leuci-
ne/isoleucine. Aucune lsion cutane na par contre t
observe chez une autre enfant ayant un dficit iatrogne iso-
l en leucine [22]. In vitro, le rle essentiel de lisoleucine dans
le maintien de lhomostasie des cellules pidermiques a t
montr par Shippley et Pittelkow qui, en tudiant linfluence
de diffrents facteurs nutritionnels sur la croissance et la dif-
frenciation des kratinocytes, ont montr quune dpltion
du milieu de culture en isoleucine provoquait un arrt de la
croissance des kratinocytes en phase G1 du cycle cellulaire.
La rintroduction de lisoleucine dans le milieu de culture a
permis une reprise du cycle cellulaire normal [23]. Le rle de
la valine dans la pathognie des lsions cutanes est par con-
tre moins document. Toutefois, lors du deuxime pisode
drythrodermie exfoliative rapporte par Northrup et al. chez
une enfant atteinte dune leucinose, existait un dficit isol en
valine suggrant quune carence en cet acide amin pourrait
tre responsable de lapparition de lsions cutanes [24].
Dans notre observation, on peut supposer que lensemble des
anomalies, cest--dire les dficits en valine et en isoleucine et
laugmentation du ratio plasmatique leucine/isoleucine, ont
particip lapparition des lsions cutanes. Le dficit en iso-
leucine a toutefois vraisemblablement jou un rle primor-
dial, comme le suggrent les donnes de la littrature.
Cette observation confirme le rle essentiel des acides ami-
ns ramifis, et plus particulirement de lisoleucine dans le
mtabolisme pidermique. La survenue de lsions cutanes
proches de celles observes dans lacrodermatite entropathi-
que au cours de dficits en arginine suggre que dautres aci-
des amins pourraient tre essentiels au maintien de
lhomostasie cutane [9]. Par ailleurs, la similarit des lsions
cutanes observes au cours dautres troubles mtaboliques
impliquant, outre le zinc et les acides amins, des vitamines
du groupe B [7, 8] ou les acides gras essentiels [6] a conduit
plusieurs auteurs proposer que ces altrations cutanes puis-
sent rsulter dun mcanisme pathognique commun. Ce der-
nier pourrait impliquer des anomalies du mtabolisme des
acides amins et/ou du mtabolisme des acides gras essentiels
de la ligne omga 6, et plus prcisment de lacide arachido-
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Pseudo-acrodermatite entropathique et dficit en acides amins ramifis
nique et des prostaglandines puisque tous les nutriments im-
pliqus dans la survenue des tableaux dacrodermatite
entropathique interviennent sur ces voies mtaboliques [7,
12, 17]. Laltration de ces mtabolismes essentiels la prolif-
ration et la diffrenciation cellulaire pourrait expliquer la n-
crose kratinocytaire, mais aussi la souffrance dautres tissus
o le renouvellement cellulaire est galement trs rapide,
comme les muqueuses digestives et le tissu hmatopotique,
galement atteints au cours de lacrodermatite entropathique
et des tableaux apparents [14]. Au niveau cutan, on peut sup-
poser que le turn-over kratinocytaire est particulirement im-
portant sur les zones pri-orificielles et acrales, ce qui
expliquerait latteinte prfrentielle et initiale de ces zones.
Le(s) mcanisme(s) pathognique(s) exact(s) des lsions cu-
tanes observes au cours de lacrodermatite entropathique et
des syndromes apparents restent toutefois imparfaitement
compris. Ces affections constituent cependant dexcellents
modles pour la ralisation de travaux exprimentaux qui
pourraient permettre de mieux comprendre le rle des diff-
rents nutriments dans le mtabolisme pidermique et leurs in-
teractions. Cette observation rappelle par ailleurs limportance
dune surveillance troite et rpte des aminoacidogrammes
lors de linstauration dun rgime spcifique de leucinose et la
ncessit de rintroduire les acides amins ramifis, et tout
particulirement lisoleucine et la valine, ds la normalisation
de leur taux pour viter toute situation carentielle.
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