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Vol. 6 Nm1 MEDICINA PALIATIVA

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C. CENTENO, E. BRUERA
Palliative Care Program, Grey Nuns Community Health Centre.
Division of Palliative Care Medicine, University of Alberta
Edmonton, Canad
Uso apropiado de opioides y neurotoxicidad
RESUMEN
La mayora de los pacientes con cncer padecen dolor antes de la
muerte. Aunque se ha demostrado que este dolor se diagnostica y se trata
por debajo de las cifras reales, tambin es cierto que el uso de opioides ha
aumentado en los ltimos 20 aos, principalmente en pases avanzados,
pero tambin en otros que estn en vas de desarrollo. En Espaa e Hispa-
noamrica coexisten dos patrones de tratamiento del dolor en el cncer.
Hay sectores en los que el uso de morfina todava no alcanza niveles satis-
factorios y, al tiempo, en otras zonas, s se trata de modo adecuado el dolor
por cncer, principalmente donde se trabaja en programas de cuidados
paliativos. Adems, en estos pases existe todava una falta clara de dispo-
nibilidad de otros agonistas opioides distintos de la morfina.
El cambio en el patrn de uso de opioides, con su empleo precoz y en
dosis crecientes, ha determinado tambin la aparicin de la neurotoxici -
dad como un importante efecto secundario de los tratamientos del dolor
en el cncer. El Sndrome de Neurotoxicidad Inducida por Opioides (NIO)
abarca alteraciones cognitivas, confusin y delirio, alucinaciones, mioclo-
nias, convulsiones e hiperalgesia. El conocimiento de las caractersticas
clnicas de esta forma de toxicidad y una vigilancia atenta de estos pacien-
tes puede facilitar su reconocimiento y un abordaje adecuado.
PALABRAS CLAVE:
Neurotoxicidad inducida por opioides. Patrones de uso de opioides.
Alteracin cognitiva. Delirio. Alucinaciones. Mioclonas.
ABSTRACT
Most cancer patients develop pain before they die. Even though it has
been proved that this kind of pain is not diagnosed and treated in all of the
existing cases, the use of opioid analgesics has increased in the last 20
years. This increment has taken place mainly in developed countries, but
also in some developing ones. In Spain and South America, two patterns
of treatment coexist. Sometimes the use of morphine does not reach satis-
factory levels, however, especially in palliative care programs, pain caused
by cancer is adequately treated. In any case, in these countries there still
exists an obvious lack of availability of opioid agonistic drugs.
This change in the pattern of use of opioids, earlier use and increasing
doses, has determined the appearance of neurotoxicity as an important
side effect in treatments of pain caused by cancer. The Opioid Induced
Neurotoxicity Syndrome (OIN) includes cognitive alterations, confusion
and delirium, hallucinations, myoclonus, convulsions and hyperalgesy.
Knowledge of the clinical characteristics of this kind of toxicity and close
attention to these patients can facilitate the recognition of the NIO and its
suitable treatment.
KEY WORDS:
Opioid induced neurotoxicity. Patterns of opioid use. Delirium. Hallu-
cinations. Myoclonus. Cognitive failure
INTRODUCCIN
L
os pacientes con cncer avanzado presentan con fre-
cuencia sntomas que afectan desfavorablemente a su
bienestar o calidad de vida. La inmensa mayora de
estos pacientes (aproximadamente el 80%) tendrn dolor
antes de la muerte (1). Diversos estudios han demostrado
que el dolor por cncer es diagnosticado y tratado con opioi-
des por debajo de lo que sera conveniente (2-4). El incre-
mento de disponibilidad de los analgsicos, una mayor for-
macin mdica y el desarrollo de programas de Cuidados
Paliativos, han hecho aumentar de manera espectacular el
consumo de opioides, tanto en pases desarrollados como en
el resto (5,6). Este aumento en la utilizacin de los opioides
ha llevado a situar a la toxicidad neurolgica en sus diversas
manifestaciones como uno de los efectos adversos ms
importantes de los opioides. El propsito de este artculo es
revisar el cambio en el patrn de uso de opioides y las carac-
tersticas clnicas y diagnstico de la neurotoxicidad induci-
da por opioides.
Recibido: 9 de Septiembre de 1998
Aceptado: 11 de Octubre de 1998
Med Pal 1999; Vol. 6, pag. 3-12
C. CENTENO, ET AL MEDICINA PALIATIVA
4 12
PATRONES DE USO DE OPI OI DES
Numerosos investigadores han documentado el infra-
tratamiento del dolor por cncer (2,5,7-9). Los datos de la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS), sobre los prime-
ros aos de la dcada de los ochenta muestran un bajo nivel
mundial de utilizacin de opioides. Aunque el consumo
mundial de morfina aument 2,5 veces entre 1972 y 1987,
la mayor parte de este incremento fue posterior a 1984.
Adems, ese gran incremento se limita a los diez pases ms
consumidores, todos del mundo desarrollado (5). Datos
ms recientes muestran un incremento espectacular en el
uso de opioides, tambin en algunos pases en vas de desa-
rrollo (10-12). Pero la legislacin sobre narcticos, las nor -
mas de dispensacin y las dificultades econmicas conti-
nan siendo los principales obstculos a un uso ptimo de
los analgsicos en estos pases en desarrollo (13).
En el mundo desarrollado, el temor infundado a la mor-
fina la opiofobia, contina siendo una barrera al con-
trol adecuado del dolor por cncer (2,14-17). Tambin la
falta de formacin de los profesionales de la salud es otro
impedimento (18-20).
En los ltimos quince aos, numerosas organizaciones
como la OMS, la Asociacin Internacional para el estudio
del dolor (IASP), o la Asociacin Americana de Oncologa
Clnica (ASCO) han puesto de relieve la necesidad de mejo-
rar en el tratamiento del dolor empleando analgsicos
opioides. Se han publicado diversas guas como la de la
OMS(Cancer Pain Relief) (21) o la publicada por el Minis-
terio de Sanidad Espaol (22).
Estos esfuerzos han conducido a un incremento gene-
ralizado del uso de opioides (12). Ahora estn siendo utili-
zados a dosis ms altas y en estadios ms tempranos del
cncer que hace 5 10 aos (4). Al tiempo, se ha puesto de
relieve la trascendencia de la monitorizacin del estado
cognitivo y de los pacientes que reciben opioides (23-29).
En Espaa el consumo de morfina dista mucho de ser
equiparable al de los pases ms consumidores. Segn los
ltimos datos disponibles (30) Espaa ocupa el 11 lugar en
Europa en cuanto al consumo de morfina con 9 mg por
habitante y ao. Est precedida por Dinamarca, Suecia,
Reino Unido, Francia, Islandia, Irlanda, Noruega, Austria,
Suiza, Holanda y Alemania, casi todos con ms de 20
mg/h/a, y es seguida de Blgica, Finlandia y Luxemburgo.
Espaa se encuentra todava por debajo de lo que la OMS
estima como ptimo para el tratamiento del dolor en el
cncer.
Los agonistas opioides disponibles en Espaa y sus
presentaci ones se muestran en l a Tabl a I comparados con
otros pases. En Espaa se ha extendido en l os ltimos 10
aos la util i zacin de preparados orales de morfina de
li beracin retardada. Contrariamente a lo ocurri do en
otros pases, pri mero se i ntrodujo el preparado de l ibera-
cin retardada en 1988. Slo en 1995 se comerciali z la
presentaci n de morfina en comprimi dos de l iberacin
normal, pero su uso dista de estar generali zado. En junio
TABLA I
PRESEN TACIO N ES DE O PIO IDES M AYO RES DISPO N IBLES EN O FICIN AS DE FARM ACIA EN ESPA A, ARG EN TIN A,
VEN EZUELA Y CAN AD
Opiode- dosificacin Presentacin Espaa Argentina Venezuela Preparados comerciales en Canad
Morfina Comprimidos 5, 10, 20, 25, 30 y 50 mg
Gotas 20 y 50 mg/ ml
Jarabe 1, 5, 10 y 20 mg/ ml
Supositorios 5, 10, 20 y 30 mg
Ampollas 0,5, 1, 2,10, 5, 25 y 50 mg/ ml
Morfina - 12 horas Comprimidos 5, 10, 15, 30, 60 y 100 mg
Supositorios 30, 60,100 y 200 mg
Morfina - 24 horas Cpsulas 20, 50 y 100 mg
Hidromorfona Comprimidos 1, 2, 4 y 8 mg
Jarabe 1 mg/ ml
Supositorios 1, 2, 3, 4, 8 mg
Ampollas 2,10, 20 y 50 mg/ ml
Hidromorfona - 12 horas Comprimidos 3, 6, 12 y 24 mg
Oxycodona Comprimidos 5, 10, 20 y 30 mg
Supositorios 10 y 20 mg
Oxycodona - 12 horas Comprimidos 10, 20, 40 y 80 mg
Metadona Cpsulas 10, 20, 40, 50, 80, 100 y 200 mg
Supositorios 10-600 mg
Fentanil Trasdrmico 25, 50, 75 y 100 mcg/ hora
Ampollas 50 mcg/ ml
5
Vol. 6 Nm1 USO A PRO PIA DO DE O PIO IDES Y N EURO TO XICIDA D
15
de 1998 se ha aprobado el empl eo de fentanil en prepara-
dos de administraci n transdrmica. Otras agonistas
como Hidromorfona y Oxycodona no estn comerci ali za-
dos en Espaa. Tampoco otras presentaci ones de morfi na.
Metadona es de prescripci n exclusi va hospitalaria y no
est en las ofi cinas de farmaci a. Prximamente estar dis-
ponible en Espaa un preparado comerci al de morfina en
jarabe, pero no se espera l a i ntroduccin de nuevas for-
mulaci ones u otras presentaci ones. El desarrol lo de l os
Cuidados Pal iativos contribuye a un uso mayor de medi-
cacin opi oi de. Se ha publ icado reci entemente un Di rec-
tori o de Cuidados Pali ati vos en Espaa (31). En l se esti-
ma que al menos uno de cada cuatro paci entes con cncer
terminal en Espaa se ati ende dentro de alguno de l os 143
programas especficos de Cui dados Pali ativos que existen
en l a actual idad.
Respecto a Latinoamrica, en 1994, la OMS auspi ci el
primer encuentro bianual de profesi onal es de l a salud y
representantes de los gobi ernos en Florianpol is, Brasil,
en su esfuerzo por promover el uso racional de medi-
camentos opioides y el tratamiento adecuado de l os
paci entes con cncer. Desde la Declaracin de Florianpo-
l is (32) se han producido mejoras en el consumo de opi oi-
des. Como expl ica el ltimo informe (6), despus de un
nuevo encuentro en Santo Domingo en 1996, existen dife-
rencias entre los pases que han desarrol lado programas de
Cui dados Pali ativos y los que todava no disponen de ell os.
Hay una tendencia al aumento en el consumo de morfina
en aquellos pases con programas de Cui dados Pali ativos.
Mientras que en aquell os otros que no disponen de progra-
mas, los nivel es de consumo son muchos ms bajos y a
veces nul os (ver Tabla II). Este patrn de util izacin de
opioides en cada pas no parece reflejar la infl uenci a de
una determinada poltica o si tuaci n social. Ms bien
demuestra el i mpacto de los esfuerzos de l os diferentes
profesi onal es que trabajan en el campo de los cuidados
pal iati vos para fomentar una demanda entre l os profesio-
nales de la medi cina de analgsi cos opi oides.
En los ltimos aos los pases latinoamericanos dispo-
nen de nuevas formulaciones de medicacin opioide (6)
(ver Tabla I). Algunos pases han comenzado a importar
opioides que no estaban disponibles hace unos aos.
Colombia est importando metadona y parches de fentanil;
Venezuela y Repblica Dominicana, parches de fentanil
transdrmico, y Ecuador, morfina de liberacin retardada.
En otros pases ahora se dispone de morfina en concentra-
ciones que no estaban antes disponibles. As ocurre en Cos-
ta Rica, Chile, Mxico y Argentina. A pesar de todo en la
citada reunin de pases Latinoamericanos en Santo
Domingo se volvi a recomendar a los gobiernos aumentar
el nmero de opioides disponibles en diferentes concentra-
ciones y formulaciones.
Tanto en l os pases desarroll ados (16) como en el resto
(6), y en diversas regi ones dentro de un mi smo pas, se
dan simultneamente dos patrones de conducta ante el
tratamiento del dol or. El vi ejo patrn es de sub-trata-
miento generalizado a causa de l a fal ta de disponi bi li dad
de medicamentos (33,34) o de la opi ofobi a (15,16); l os
pacientes as tratados mueren con pobre control del
dol or, y hay pocas ocasiones de detectar neurotoxici dad
i nducida por opioides (NIO) en estos casos. El nuevo
patrn es el de un tratamiento precoz y correcto con
opioides. En Espaa y en Amrica Latina tambin coexisten
estos dos patrones de tratami ento del dolor en di sti ntas
proporci ones. Dentro de un mi smo pas existen sectores
en los que el uso de morfi na no al canza niveles sati sfacto-
ri os y, al ti empo, sobre todo en otros programas avanza-
dos de cui dados pali ativos, s se trata de modo adecuado el
dol or por cncer.
En cambio, en el nuevo patrn (6,7,35), el buen control
del dolor puede ir acompaado con frecuencia de NIO. Los
pacientes con cncer reciben antes tratamiento para su
dolor y con dosis ms altas de opioides, gracias a lo cual
viven con mayor confort y mejor control del dolor. Sin
embargo, esta situacin favorable de incremento del uso de
opioides y de una mayor vigilancia de su situacin neurop-
sicolgica ha permitido detectar con mayor frecuencia los
efectos neuropsicolgicos adversos o neurotoxicidad indu-
cida por opioides (NIO). En Espaa slo algunos centros
han comenzado a reportar estudios sobre neurotoxicidad
(36). Dada la evolucin del consumo de morfina y el pro-
greso de los programas de Cuidados Paliativos en Espaa y
en muchos puntos de Latinoamrica, puede aventurarse
que el sndrome de neurotoxicidad puede estar infradiag-
nosticado en la actualidad. En los prximos aos ser
imprescindible un conocimiento profundo tanto de las
caractersticas clnicas de esta forma de toxicidad, como de
las posibilidades de tratamiento que existen, y de los mto-
dos de prevencin ya experimentados en otros Centros.
TABLA II
TEN DEN CIAS DEL CO N SUM O DE O PIO DES EN
LATIN O AM ERICA (6 , 1 2 4 )
(Da tos publica dos en 1 9 9 6 y 1 9 9 7 )
TEN DEN C IA Relacin consumo de PAISES
morfina y meperidina (* )
Aumento del consumo M ayor consumo de Argentina
de morfina morfina que meperidina C osta Rica
M xico
Repblica Dominicana
M ayor consumo de C olombia
meperidina C hile
que de morfina Brasil
N ulo consumo Reportan algn consumo Bahamas
de morfina de meperidina Barbados
Bolivia
G uatemala
Panam
Per
Venezuela
C onsumo nulo Honduras
de meperidina El Salvador
Ecuador
Haiti
Jamaica
G uatemala
* La meperidina, aunque esampliamente utilizada para el tratamiento
del dolor postquirrgico, no es de eleccin para el tratamiento del
dolor crnico en enfermos con cncer debido a la elevada toxicidad
que produce el acmulo de metabolitos.
C. CENTENO, ET AL MEDICINA PALIATIVA
6 16
METABOLI SMO DE LOS OPI OI DES Y
NEUROTOXI CI DAD
Estudios sobre animales de experimentacin y expe-
riencias clnicas (37) sugieren que los frmacos opioides
estn directamente involucrados en la produccin de sus
efectos txicos y que aunque es conocido el papel central de
sus metabolitos en la toxicidad, tambin los progenitores
pueden provocarla directamente. Estos fenmenos han
sido mejor descritos en el caso de la morfina (Figura 1).
Es sabi do que l a morfi na, como l a mayora de l os
opioi des, sufre metabol ismo hepti co. En el hgado la
morfi na es conj ugada con ci do gl ucurnico y, entre
otros, se producen sus metabol i tos ms estudiados que
son morfi na-3-gl ucurni co (M3G) y morfi na-6-gl ucur-
ni co (M6G). (Tambin se sabe que alrededor de un 5% de
morfi na se metabol iza a Normorfina, pero hasta ahora no
se ha demostrado que tenga importanci a cl ni ca). M3G y
M6G se han rel acionado di rectamente con efectos txi-
cos, pero M3G princi pal mente con l os que podamos ll a-
mar efectos txi cos cl sicos y M6G con ms frecuenci a
con l os efectos neurotxicos ms recientemente descri-
tos. Posi blemente tambi n l a normorfi na podra estar
i mpli cada en l a neurotoxici dad aunque por su escasa con-
centracin su papel no es rel evante. Los efectos cl si cos
supondran cierto gr ado de hipoacti vi dad neuronal en l a
mayora de los casos. Y l os nuevos efectos neurotxi cos
suponen hi perexci tabil i dad.
Los efectos adversos de los analgsicos opioides son
conocidos desde hace tiempo. Sir William Osler (38), hace
cien aos, fue el primero en describir el edema agudo de
pulmn no cardiognico en pacientes que reciban morfina
(39). Este efecto ha sido descrito recientemente de nuevo
en pacientes que reciben dosis altas de morfina alcanzadas
en rpida escalada. Otros efectos frecuentes y bien conoci-
dos son sedacin, nuseas, estreimiento, depresin respi-
ratoria y retencin urinaria (40). La sedacin y las nuseas
suelen estar presentes en los primeros das de tratamiento,
pero con frecuencia se desarrolla tolerancia rpidamente y
estos efectos desaparecen en pocos das con el uso conti-
nuado. Con el estreimiento por desgracia no ocurre lo
mismo y ello obliga a prescribir laxantes sistemticamente.
No hay evidencia de que un agonista concreto provoque
ms nuseas, estreimiento o sedacin que otros. Sin
embargo, diveros autores estn de acuerdo en que existe
diferente sensibilidad individual que explica porqu un
paciente concreto puede experimentar menos efectos
secundarios a un opioide dado (41-43).
Estos efectos txicos c l s i c o s se han relacionado con el
metabolito M6G. Se trata de un compuesto con gran afinidad
por los receptores opioides tipo . En modelos de experi-
mentacin animal su potencia analgsica es 200 veces supe-
rior a la morfina (44). Tambin ha demostrado capacidad
analgsica en personas. Seis pacientes con cncer recibieron
inyeccin intravenosa de M6G y disminuyeron en 5 puntos la
intensidad del dolor valorado en escala analgica visual (45).
Otro estudio sobre 14 pacientes que recibieron morfina en
infusin venosa encontr correlacin entre analgesia y nive-
les plasmticos de M6G (46). Pero no slo produce analgesia,
tambin puede ser el responsable de la toxicidad ms conoci-
da de los opioides. En animales de experimentacin induce
ms depresin respiratoria que la morfina. Se han descrito
casos de pacientes con insuficiencia renal que desarrollaron
depresin respiratoria das despus de suspenderse la admi-
nistracin de morfina. Aunque no se encontraron niveles
detectables de morfina en el plasma, los niveles de M6G esta-
ban muy altos (47). Tambin se ha publicado un caso en el
que los niveles plasmticos de M6G correlacionaban con el
nivel de nuseas y confusin del paciente mejor que con el
nivel de morfina (48). Sin embargo otros estudios no han
podido demostrar relacin entre niveles de M6G, mioclonas
y deterioro cognitivo, sugiriendo por tanto un papel de otros
metabolitos (49).
El otro metabol i to ms conoci do, M3G, ti ene poca
afi nidad por l os receptores opi oi des y por tanto car ece de
efecto anal gsi co. Su ni vel de i nteraccin permanece
desconoci do pero se ha relacionado con l os nuevos e f e c-
tos neur otxi cos de los opi oi des. M3G es entre ci nco y
vei nte veces ms potente que la morfi na provocando
exci tacin del Si stema Nervi oso Central en admi ni stra-
ci n i ntraventr i cul ar (50). Esta hiperfunci n ner vi osa se
ha comprobado en di versos estudi os en forma de aumen-
to de acti vi dad regi strable en EEG, hi peral gesia y agi ta-
ci n motora en ani mal es de experi mentacin (50). La
admi ni st raci n i ntratecal de M3G resul ta en hiperalgesi a
y al odi ni a l ocali zadas (51). El M3G es el responsabl e de
ci erta atenuacin de la anal gesia (52,53) per o este anta-
goni smo no se produce a ni vel del receptor opioi de, si no
precisamente por otros mecani smos que l l evan a l a hi pe-
rexci tabi l idad neur onal . En concreto M3G ti ene afi nidad
dbi l por l os receptores NMDA (54), i mpl icados en l a
inhi bi n de l a respuesta al dolor crni co, y tambi n
i nterfi ere con la gl i ci na (55), que es el ms potente i nhi -
bidor de l a transmi sin ner vi osa a ni vel si npti co. En
paci entes con marcada toxi ci dad neuropsi qui tri ca se
han encontrado concentr aci ones pl asmticas aumenta-
das de M3G (56). Se trataba de enfermos que reci bi eron
dosi s al tas y mant eni das de opi oides o que presentaban
i nsufi ci encia renal .
























Fig. 1. M ecanism os potenciales de toxicidad de la m orfina.
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Vol. 6 Nm1 USO APRO PIA DO DE O PIO IDES Y N EURO TO XICIDA D
17
S NDROME DE NEUROTOXI CI DAD I NDUCI DA POR
OPI OI DES
El sndrome de toxicidad neuropsicolgica de los opioi-
des se ha descrito recientemente e incluye alteraciones
cognitivas y sedacin severa, estado confusional agudo o
delirio, alucinaciones, mioclonias, convulsiones e hiperal-
gesia (57,58). Los pacientes que muestren todos o algunos
de estos efectos y estn sometidos a tratamientos con anal-
gsicos mayores pueden estar sufriendo neurotoxicidad
inducida por opioides (NIO) (Tabla III). La NIO es ms fre-
cuente en pacientes que reciben altas dosis de opioides por
perodos de tiempo prolongados, a menudo junto con
medicamentos psicotropos. La depleccin de fluidos y el
fallo renal estn tambin presentes con frecuencia. Otros
factores de riesgo se muestran en la Tabla IV.
Alt er aciones cognit ivas
Las alteraciones cognitivas se observan con frecuencia
en pacientes con cncer avanzado. Son ms frecuentes
cuanto ms avanzada est la enfermedad y hasta un 80% de
los pacientes lo experimentan en algn momento. De
hecho en las ltimas 48 horas la disfuncin cognitiva pue-
de esperarse como parte de la disfuncin global del pacien-
te moribundo. En un estudio prospectivo realizado sobre
pacientes admitidos a una Unidad de Cuidados Paliativos
(59), en el momento de la admisin, se detectaron altera-
ciones cognitivas en el 34% de los pacientes. En un estudio
retrospectivo ms reciente sobre 348 pacientes de la misma
Unidad, se apreci deterioro cognitivo en el 44% de los
pacientes en el momento de la admisin (28).
Las alteraciones cognitivas pueden expresarse clnica-
mente como confusin, dficit de atencin, menor capaci-
dad de retencin, disminucin de habilidades manuales o
alteracin de la capacidad de realizar elementales operacio-
nes matemticas (60). Conviene no olvidar que el estado
confusional agudo o delirio es la principal explicacin de
una alteracin cognitiva en los pacientes con cncer termi-
nal (61). Por tanto al detectar disfuncin cognitiva hay que
pensar siempre en la posibilidad de que forme parte de este
cuadro sindrmico superior.
No es infrecuente que la disfuncin cognitiva pase desa-
percibida en un primer momento al equipo asistencial: en
el estudio citado (59) pas desapercibida al mdico y a la
enfermera hasta en un 20% de todos los casos. Algunos
estudios tambin sugieren que tpicamente el paciente
reconoce peor su alteracin cognitiva que otros sntomas
txicos como las nuseas (60). El paciente con alteraciones
cognitivas alterna momentos de confusin con momentos
de mayor claridad sensorial. En todos estos casos se aade
entonces otro problema al control del dolor que es la difi-
cultad en su evaluacin (62). Un tercio de los episodios de
dficit pueden mejorar espontneamente o tras identificar-
se el desencadenante cuando esto es posible.
Aunque las alteraciones cognitivas pueden ser debidas a
mltiples causas, el tratamiento con opioides juega un
papel fundamental (59,63-65). Cambios cognitivos pueden
verse en pacientes que han sufrido recientemente un incre-
mento significativo en la dosis de opioide, pero estos cam-
bios desaparecen cuando el tratamiento se mantiene una
semana aproximadamente (26,65). Las alteraciones cogni-
tivas pueden ser ms severas con altas dosis de opioides con
actividad agonista-antagonista, que con opioides agonistas
puros. La disfuncin cognitiva con opiceos es ms marca-
da en pacientes que reciben medicacin psicotropa y en
aquellos otros que tienen algn deterioro cognitivo previo
(66,67). En estos casos el deterioro consiste en una prdida
lenta de capacidades ms que en un aumento del nmero
de errores, fallos o lapsus en la capacidad de juicio (66,67).
Los primeros estudios sobre la funcin cognitiva y los
efectos sedantes de los opioides se realizaron con dosis ni-
cas administradas a voluntarios sanos (68). Ms tarde se
realizaron investigaciones con dosis mltiples, pero de
nuevo en poblacin sana, encontrndose cambios cogniti-
vos asociados a diversos opioides (66,67). McNairy y colabo-
radores examinaron pacientes admitidos en un programa
de control del dolor y encontraron que aquellos que tenan
mayores dosis de opioides puntuaban significativamente
menos en los test de resolucin de problemas complejos
(69). Sin embargo, estos pacientes tambin tomaban otras
drogas psicoactivas. En un estudio descriptivo en cncer
con pacientes que tomaban opioides se encontr que la
mayora presentaba deterioro de su funciones intelectuales.
Slo tenan intacta la cognicin 8 de 35 (28%) pacientes
(65). Tambin con pacientes oncolgicos en los que se
estudi su capacidad cognitiva y el tiempo de reaccin a un
estmulo, aquellos que eran tratados con opioides necesita-
ban ms tiempo de reaccin comparados con controles de
poblacin sana (70,71) y con pacientes con cncer que no
eran tratados con opioides (72). En pacientes con cncer
que tomaban habitualmente morfina se realizaron una
serie de test psicolgicos y neurolgicos encaminados a
evaluar su capacidad para conducir vehculos y fueron
comparados con otros que no tomaban opioides. Aunque
TABLA III
SN DRO M E DE N EURO TO XICIDAD IN DUCIDA
PO R O PIO IDES (N IO )
Alteracionescognitivas
Sindrome confusional agudo o delirio
Alucinaciones
M ioclonias
C onvulsiones
Hiperalgesia
TABLA IV
FACTO RES DE RIESG O DE N EURO TO XICIDAD IN DUCIDA
PO R O PIO DES (N IO )
Dosisaltasde opioides
Tratamiento prologado con opioides
Alteracionescognitivaso delirio previo
Deshidratacin
Insuficiencia Renal
Empleo de psicofrmacos simultneos (benzodiaze-
pinasy tricclicos)
Edad avanzada
C. CENTENO, ET AL MEDICINA PALIATIVA
8 18
las diferencias encontradas no fueron significativas, los que
tomaban morfina se desenvolvan peor, estaban ms lentos
y cometan ms errores. Este estudio mostr adems que
los pacientes con cncer, estn tomando morfina o no, tie-
nen disminuida su capacidad para conducir vehculos com-
parados con controles sanos. En el mismo sentido se
encuentran los hallazgos de Clemons (73) que examin
pacientes con cncer avanzado con dosis estable de morfina
oral y compar esta muestra con otra de pacientes con cn-
cer avanzado que no tomaban morfina y con otra de pobla-
cin sana de edad similar. Los pacientes con cncer pun-
tuaban menos que los controles sanos en todas las
evaluaciones, y aquellos que tomaban morfina adems
mostraron mayor pobreza en razonamiento gramatical,
menor capacidad de alerta y peor funcin cognitiva global
que los otros dos grupos (74).
Est ado confusional agudo o delir io
El delirio, o estado confusional agudo, ha sido definido
como un sndrome orgnico cerebral transitorio caracteri-
zado por la presentacin aguda de trastornos cognitivos y
de la atencin, acompaados por alteraciones de la percep-
cin y de la conducta psicomotora (75) (tabla V). La DSM-
IV (76) establece cuatro cri teri os di agnsti cos de del iri o:
a) trastornos en el nivel de conciencia y la capacidad de
atencin, b) alteraciones cognitivas (memoria, orientacin,
lenguaje y percepcin) no debidas a demencia, c) presenta-
cin aguda (horas o das) y curso fluctuante, d) evidencia
de un proceso subyacente relacionado etiolgicamente con
la alteracin, o de una sustancia inductora, o de mltiples
causas contrayentes. Segn estos nuevos criterios diagns-
ticos de la DSM-IV, la presencia de alteraciones de la per-
cepcin, alucinaciones o ilusiones, y de trastornos de la
conducta psicomotora, agitacin o hipoactividad, no son
esenciales para el diagnstico. En concordancia con la defi-
nicin aceptada, basta la presentacin aguda de un trastor-
no cognitivo con alteracin en el nivel de atencin para
hablar de delirio. La demencia en cambio se caracteriza por
una historia de prdida gradual de mltiples funciones cog-
nitivas. Su inicio es insidioso, con olvidos y otros trastor-
nos de la memoria. A menudo el paciente intenta ocultar
estos fallos. En pacientes mayores el delirio caracterstica-
mente se superpone a la demencia preexistente.
Recientemente, diversos autores han documentado que
el delirio es una de las complicaciones neuropsiquitricas
ms frecuentes en los pacientes con cncer avanzado
(26,77). En estos pacientes el delirio se presenta con com-
binaciones de deterioro cognitivo, fluctuaciones en el nivel
de conciencia (a menudo empeora por la noche), cambios
en el ritmo vigilia-sueo, agitacin psicomotriz de diversa
intensidad, alucinaciones, ilusiones y otras percepciones
anormales (78). Los vnculos del paciente con su entorno
estn disminuidos y a menudo el paciente aparece como
temeroso y hosco. A veces puede parecer enfadado y exigen-
te. Actualmente est bien aceptado que el delirio puede
presentarse tanto como agitacin -delirio hiperactivo-,
como con post raci n -del iri o hipoactivo-. A menudo
c o existen en formas mixtas la hipo e hiperactividad (97).
Aunque la depresin puede causar dficit cognitivos, la
experiencia clnica (28) sugiere que lo contrario parece ser
ms comn; a saber, pacientes con delirio hipoactivo carac-
terizado por hipersomnolencia, introversin, e hipoactivi-
dad son con frecuencia mal diagnosticados de depresin.
Un reciente estudio desarrollado con pacientes no oncol-
gicos revel que aproximadamente el 44% de los pacientes
remitidos a un servicio de psiquiatra por depresin, de
hecho presentaban delirio (79).
El delirio en el cncer es con frecuencia un sndrome
multifactorial. En pacientes con cncer, los siguientes pro-
blemas pueden desencadenar un estado confusional agudo
por disfuncin cerebral: infecciones (puede ser una infec-
cin urinaria oligosintomtica), alteraciones metablicas
(hipercalcemia, hiponatremia, hiperglucemia), fallo org-
nico (renal, heptico), metstasis cerebrales, anemia e
hipoxemia y ciertos frmacos. La impactacin fecal y la
retencin urinaria, aunque no son causas especficas de
delirio, pueden asociarse con exacerbaciones del deterioro
cognitivo.
La toxicidad a los opioides puede ser la nica causa de
delirio en un determinado paciente (59,80). Algunos auto-
res (81) sealan que la oxycodona puede causar menos deli-
rio en pacientes ancianos y que el fentanilo, hasta donde
ahora conocemos, est libre de metabolitos txicos por lo
que se asocia a delirio con menor frecuencia tambin. En
un paciente en tratamiento con opioides todas las otras
causas deben ser excluidas y se debe intentar un tratamien-
to etiolgico cuando sea posible. Hay que tener en cuenta
que a veces coexisten algunas de las otras causas citadas y
los opioides intervienen agravando ese delirio. En enfermos
que toman opioides debe considerarse la deshidratacin
como una causa potencial de delirio reversible (82) que se
debe a la acumulacin de metabolitos txicos.
Otros medicamentos como las benzodiacepinas y los que
tienen efectos anticolinrgicos, son capaces de causar o agra-
var el delirio (83,84). Se deben considerar las posibles inte-
racciones farmacocinticas entre la morfina y otros medi-
camentos. Las concentraciones de morfina en plasma
aumentan cuando se administran antidepresivos (85) o rani-
tidina (86). Otros frmacos a considerar son los estimulantes
del SNC, fenotiazinas, corticosteroides y antivirales. Algunas
TABLA V
FUN CIO N ES SUPERIO RES Q UE PUEDEN
VERSE AFECTADAS EN EL DELIRIO
C O G N IC I N O rientacin
M emoria
Lenguaje
Respuesta emocional
Etc.
N IVEL DE C O N C IEN C IA C oncentracin
N ivel de vigilancia
PERC EPC I N Alucinaciones
Ilusiones
O trostrastornos
C O N DUC TA Agitacin
PSIC O M O TO RA Hipoactividad
Formasmixtas
9
Vol. 6 Nm1 USO APRO PIA DO DE O PIO IDES Y N EURO TO XICIDA D
21
veces pudiera interpretarse el delirio de los opioides como
una complicacin final de la enfermedad. Este es un punto
crucial ya que sino se advierte que se trata simplemente de
toxicidad del tratamiento, esta percepcin equivocada podra
llevar a no tratar un sndrome fcilmente reversible.
El delirio es frecuentemente subdiagnosticado (26) a
pesar de su alta prevalencia en pacientes con cncer. El cl-
nico debe mantener un alto nivel de sospecha para recono-
cer que la agitacin o la hipoactividad en un paciente trata-
do con opioides puede ser una manifestacin de toxicidad.
Instrumentos de evaluacin sencillos y asequibles, como el
Test Mini-Mental (MMSE) (87) o la Escala de Valoracin de
Delirio del Memorial Centre (MDAS) (27), son tiles para
realizar un diagnstico elemental de delirio y para la moni-
torizacin de la respuesta a la estrategia adoptada.
Alucinaciones
Las alucinaciones han sido descritas como parte integran-
te del delirio. Sin embargo tambin pueden darse en pacien-
tes con perfecto nivel de conciencia y funciones intelectuales
intactas (88); este sndrome, con perfecto estado cognitivo, se
ha llamado alucinosis orgnica (76). Dada la elevada frecuen-
cia del delirio en pacientes con cncer en las ltimas semanas
de vida, es posible encontrar una evolucin desde las aluci-
naciones al delirio, pero no es obligado, y con ms frecuencia
puede tratarse de una situacin aislada o en el marco de otros
sntomas txicos, pero no necesariamente con delirio.
La experiencia clnica muestra que pocas veces el enfermo
manifiesta espontneamente la aparicin de alucinaciones. Es
necesario estar advertido y preguntar sistemticamente al
explorar toxicidad para descubrirlas. Su miedo a ser considera-
do como enfermo psiquitrico puede ser causa de esa reticen-
cia en revelar la situacin a los cuidadores. En algunos casos
un repentino cambio de nimo (ansiedad o depresin) puede
ser el nico signo del desarrollo de alucinosis orgnica (89).
Muchos trabajos han descrito alucinaciones en pacientes
que tomaban analgsicos opioides (88,90-96). Suele tratarse
de enfermos con historia de larga exposicin a los narcticos.
Esto sugiere que la acumulacin de metabolitos puede ser la
causa de este sntoma. La mayora de los autores describen
alucinaciones visuales: los pacientes refieren que ven perso-
nas, animales, luces que no son reales. Se ha sugerido que
las alucinaciones tctiles ocurren con ms frecuencia (Brei-
bart, comunicacin personal) (97); en estos casos el paciente
puede referir que siente que alguien les llama con unos
toquecitos y que al volverse no encuentran a nadie all, o
que sienten como si alguien les pasara la mano por el rostro,
por ejemplo. Tambin pueden darse alucinaciones auditivas.
Se debe descartar cuidadosamente otras causas de aluci-
naciones en el paciente de cncer avanzado, incluidas las alte-
raciones metablicas, las metstasis cerebrales o menngeas,
la interaccin de los tratamientos con el alcohol, un sndrome
de abstinencia a otras sustancias (40) o la presencia de otras
drogas psicoactivas como benzodiazepinas y antidepresivos.
Mioclonias y convulsiones
Se ha demostrado que altas dosis de morfina inducen
mioclonias en animales y en personas. El trmino mioclo-
nias se aplica a movimientos repentinos, rpidos, breves e
involuntarios de uno o varios miembros. Son causados por
contracciones musculares activas que pueden afectar a un
solo msculo o a un determinado nmero de fibras muscu-
lares (36). El paciente o la familia puede referir que ha teni-
do sustos o sobresaltos en los brazos, en las piernas o
en todo el tronco. En las mioclonias relacionadas con los
opioides, las contracciones se extienden a todo un grupo
muscular. Pueden manifestarse en ambas extremidades
como sacudidas dolorosas simtricas o tambin pueden ir
acompaadas de importantes contracciones abdominales.
Se les ha llamado tambin mioclonias multifocales porque
tienden a involucrar reas diferentes cada vez. Este dato
puede servir para diferenciarlas de otros movimientos
espontneos, cortos y repentinos de los miembros como
son las convulsiones motoras-focales que afectan siempre
al mismo grupo muscular.
Se puede intentar explorar las mioclonias observando al
paciente tendido en la cama, con los ojos cerrados y con los
miembros en relajacin. Tambin parece que son ms fre-
cuentes en el sueo que en la vigilia (36,38). Muchas perso-
nas han experimentado alguna vez algunos repentinos
sobresaltos en el momento de comenzar a conciliar el sue-
o. En ese caso se trata de un fenmeno fisiolgico que
ocurre de manera aislada en esos instantes. Cuando se pre-
senta en enfermos que reciben narcticos ocurren de un
modo repetitivo (desde una o dos veces al da hasta cada
pocos minutos), en el sueo y en la vigilia, y muchas veces
con carcter progresivo. Las mioclonias suelen ser ms
preocupantes para los familiares que molestas para el
paciente. Pero, aunque se presenten sin otros sntomas
txicos, pueden ser la advertencia de que el enfermo ha
comenzado a presentar neurotoxicidad y se debe plantear
alguna maniobra teraputica con los opioides.
En un pequeo estudio prospectivo realizado con
pacientes tratados con dosis altas de morfina parenteral, 12
de 19 pacientes desarrollaron mioclonias, y un paciente
desarroll hiperalgesia (100). La frecuencia de las mioclo-
nias no se ha vinculado a las concentraciones plsticas de
morfina o a la dosis empleada: un estudio describi una
serie de diecisis pacientes con mioclonias con dosis diarias
de morfina desde 12 mg a 1200 mg, ocho pacientes reciban
dosis inferiores a los 100 mg/da (99). Sin embargo s se ha
asociado al uso concomitante de antidepresivos, antipsic-
ticos y agentes antinflamatorios no esteroideos (100). Las
mioclonias se han descrito en personas despus de la admi-
nistracin de morfina (101-105), hidromorfona (106,107),
meperidina (108-110), fentanilo y sus derivados (37,111-
113), y diamorfina (114). Probablemente todos los opioides
son capaces de producir mioclonias cuando se dan en dosis
suficientes, si el enfermo presenta deshidratacin concomi-
tante o insuficiencia renal, o como resultado de interaccio-
nes medicamentosas.
Las mioclonias suponen otra manifestacin de la hipe-
rexcitabilidad neuronal (115,116) que provocan los opioi-
des o sus metabolitos. Pueden representar un fenmeno
pre-epilptico ya que si no son tratadas puede desembocar
en convulsiones generalizadas tnico-clnicas. Las convul-
siones que se presentan tras rpidas escaladas de altas dosis
de opioides, sugieren que se trata de una complicacin de
esa neuroexcitabilidad de los opioides (117). Las convulsio-
nes generalizadas son particularmente frecuentes con la
administracin crnica de meperidina (118) que produce
metabolitos con larga vida media y con capacidad de acu-
C. CENTENO, ET AL MEDICINA PALIATIVA
10 22
mulacin. En caso de presentarse convulsiones en un
paciente que recibe opioides se debe plantear el diagnstico
diferencial con otras posibles causas de convulsiones como
metstasis cerebrales, carcinomatosis menngea, fallo org-
nico, sepsis y coagulacin intravascular diseminada.
Hiper algesia y alodinia
La hiperalgesia y la alodinia son dos de las manifestacio-
nes ms molestas de neurotoxicidad y se han descrito
recientemente. Aunque los trminos son utilizados indis-
tintamente con frecuencia (porque a menudo se presentan
simultneamente), es importante reconocer que se trata de
fenmenos distintos. La alodinia es la induccin de dolor
por un estmulo inocuo y representa la estimulacin de
nociceptores por estmulos no nociceptivos. Por contraste
la hiperalgesia supone la respuesta dolorosa exagerada a un
estmulo doloroso. En la hiperalgesia se da una alteracin
en la intensidad de la respuesta dolorosa y en la alodinia en
su cualidad.
Se ha observado hiperalgesia y alodinia cuando se admi-
nistran altas dosis de morfina (parenteral o intratecal) en
personas (100,101,103,118-120) y en animales de experi-
mentacin (121-123). Sjgren et al. (103,105) han descrito
bien esta toxicidad. Comunicaron 8 casos de pacientes que
presentaron hiperalgesia y mioclonias despus de dosis
altas de morfina intravenosa y tambin describieron otra
serie de cuatro pacientes que desarrollaron hiperalgesia
despus de administracin sistmica de morfina. Tambin
se ha descrito la hiperalgesia como la presentacin de
dolor paradjico (120) porque puede presentarse como
un tipo de dolor que no slo no responde a la morfina sino
que aumenta al incrementar la dosis. Esto tiene relevancia
clnica ya que los profesionales pueden malinterpretar este
fenmeno, no reconocindole como un efecto adverso neu-
rotxico, y respondiendo a l con un mayor incremento de
la dosis de opioide en un intento de control del dolor.
CONCLUSI ONES
Por datos de experimentacin sobre animales, ensayos
realizados con pacientes y experiencia clnicas, existe evi-
dencia de que la mayora de los opioides o sus metabolitos
pueden provocar efectos neurotxicos que se corresponden
con un estado de hiperexcitabilidad del Sistema Nervioso.
Asistimos a un cambio en el patrn de uso de opioides,
con su empleo ms precoz y en dosis crecientes, que ha
determinado tambin la aparicin de la neurotoxicidad
como un importante efecto secundario de los tratamientos
del dolor en el cncer. Es muy posible que en Espaa y en
otros puntos de Latinoamrica, en los prximos aos, se
asista a un aumento en el nmero de casos de NIO dado el
nivel de utilizacin de opioides que se va alcanzando.
El Sndrome de Neurotoxicidad Inducida por Opioides
(NIO) abarca alteraciones cognitivas, confusin y delirio,
alucinaciones, mioclonias, convulsiones e hiperalgesia. El
conocimiento de las caractersticas clnicas de esta forma
de toxicidad y una vigilancia atenta de estos pacientes pue-
de facilitar el reconocimiento de NIO y su abordaje adecua-
do.
CORRESPONDENCI A
Carlos Centeno
Centro Regional de Medicina Paliativa y Tratamiento del Dolor
Hospital Martnez Anido
37192 Los Montalvos (Salamanca)
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