BPF Med Veter Esteriles

Normas sobre medicamentos
de la Unin Europea
Volumen 4
Normas de correcta
V Y
bricacin
Medicamentos de uso humano
ledicamentos veterinarios
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Puede obtenerse informacin sobre la Unin Europea a travs del servidor Europa en la
siguiente direccin de Internet: http://europa.eu.int.
Al final de la obra figura una ficha bibliogrfica.
Luxemburgo: Oficina de Publicaciones Oficiales de las Comunidades Europeas, 1999
ISBN 92-828-6455-3
Comunidades Europeas, 1999
Reproduccin autorizada, con indicacin de la fuente bibliogrfica
Printed in Italy
Normas sobre medicamentos
de la Unin Europea
Volumen 4
Normas de correcta
fabricacin
y medicamentos veterinarios
Edicin de 1999
COMISIN EUROPEA
Direccin General III - Industria
Productos farmacuticos y cosmticos
NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNION
EUROPEA
Volumen 1 Legislacin farmacutica
Volumen 2 Nota explicativa para los solicitantes
Volumen 3 Directrices
Volumen 4 Normas de correcta fabricacin
Medicamentos de uso humano y medicamentos veterinarios
Volumen 5 Legislacin farmacutica
Medicamentos veterinarios
Volumen 6 Nota explicativa para los solicitantes
Volumen 7 Directrices
Volumen 8 Limites maximos de residuos
Volumen 9 Farmacovigilancia
Medicamentos de uso humano y medicamentos veterinarios
PREFACIO
La industria farmacutica de la Comunidad Europea mantiene un elevado nivel de Garanta de
Calidad en el desarrollo, control y fabricacin de medicamentos. El sistema de autorizaciones de
comercializacin garantiza que todos los medicamentos son evaluados por una autoridad
competente para asegurar el cumplimiento de los niveles actuales de seguridad, calidad y eficacia.
Por otro lado, el sistema de autorizaciones de fabricacin garantiza que todos los productos
autorizados en el mercado europeo son fabricados solamente por fabricantes autorizados, cuyas
actividades son inspeccionadas peridicamente por las autoridades competentes. Las
autorizaciones de fabricacin se exigen a todos los fabricantes de medicamentos de la Comunidad
Europea, con independencia de que sus productos se vendan dentro o fuera de la Comunidad.
La Comisin adopt en 1991 dos directivas que establecen principios y directrices de Normas de
Correcta Fabricacin (GMP) para medicamentos, la primera relativa a medicamentos de uso
humano (Directiva 91/356/CEE). En la Gua de normas correctas de fabricacin se publican
directrices detalladas de acuerdo con esos principios que se utilizarn en la evaluacin de las
solicitudes de autorizacin de fabricacin y servirn de instrumento para la inspeccin de los
fabricantes de medicamentos.
Los principios de Normas de Correcta Fabricacin y las directrices detalladas se aplicarn a todas
las operaciones que requieran la autorizacin a que hacen mencin el artculo 16 de la Directiva
75/319/CEE y el artculo 24 de la Directiva 81/851/CEE modificada. Tambin son importantes
para todos los dems procesos farmacuticos de fabricacin a gran escala, como los que se llevan a
cabo en hospitales, para la preparacin de productos utilizados en ensayos clnicos, y para la
venta al por mayor, en su caso.
Todos los Estados Miembros y la industria misma coinciden en afirmar que las exigencias de
Normas de Correcta Fabricacin aplicables a la fabricacin de medicamentos veterinarios son las
mismas que las aplicables a la fabricacin de medicamentos para uso humano. En dos anexos
especficos, uno para medicamentos veterinarios y otro para medicamentos inmunolgicos
veterinarios se hacen determinados ajustes a las directrices de las Normas de Correcta
Fabricacin.
La Gua se presenta en captulos, cada uno de los cuales va encabezado por un principio. El
captulo 1, sobre gestin de la calidad, desarrolla el concepto fundamental de Garanta de Calidad
aplicado a la fabricacin de medicamentos. A continuacin, cada captulo tiene un principio en el
que se esbozan los objetivos de garanta de la calidad de dicho captulo y un texto que ofrece
suficientes detalles para que los fabricantes se den cuenta de los puntos fundamentales que deben
observar cuando apliquen el principio.
Adems de los principios generales de las Normas de Correcta Fabricacin presentadas en los 9
captulos de esta Gua, se incluye una serie de anexos que dan detalles acerca de reas especficas
de actividad. En el caso de algunos procesos de fabricacin, se aplicarn simultneamente
diferentes anexos (p. ej., anexo sobre preparados estriles y sobre radiofrmacos o sobre
medicamentos biolgicos).
Se ha aadido, despus de los anexos, un glosario de los trminos utilizados en la Gua.
Ill
Prefacio
La primera edicin de la Gua se public en 1989 e inclua un anexo sobre fabricacin de
medicamentos estriles. En esta nueva edicin no se han modificado ni los requisitos bsicos ni el
primer anexo, y los fabricantes deben atenerse a las disposiciones de los mismos al menos desde
el 1 de enero de 1992. En esta segunda edicin se han incluido nueve anexos ms sobre
fabricacin de medicamentos destinados a uso en el hombre.
Se aprobaron en 1991 y, aunque se les dio amplia difusin antes de aprobarlos, se acord que los
fabricantes tendran de plazo hasta el 1 de enero 1993 para cumplir sus disposiciones. La
Directiva 91/412/CEE relativa a las Normas de Correcta Fabricacin para medicamentos
veterinarios entrar en vigor el 23 de julio de 1993 y los fabricantes de medicamentos veterinarios
debern atenerse a las disposiciones de la Gua, incluidos los dos nuevos anexos sobre
medicamentos veterinarios, no ms tarde de esa fecha.
Por lo que respecta a la fabricacin de los principios activos, se acord considerar como referencia
adecuada para los fabricantes y como fundamento para la inspeccin por las autoridades
competentes la "Directriz para la fabricacin de principios activos farmacolgicos" publicada por
la Convencin de Inspeccin Farmacutica de 6 de junio de 1987 (disponible en la Secretaria de la
AELC, Ginebra)
La Gua no tiene el objetivo de tratar los aspectos de seguridad del personal que interviene en la
fabricacin. Esto puede revestir particular importancia en la fabricacin de determinados
medicamentos como los biolgicos, radiactivos y de elevada actividad, pero stos caen bajo el
amparo de otras disposiciones comunitarias o de la legislacin nacional.
En toda la Gua se parte del supuesto de que los requisitos de la autorizacin de comercializacin
relativos a la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos se incorporan sistemticamente a
todos los acuerdos que realiza el titular de la autorizacin de fabricacin en relacin con la
fabricacin, control y comercializacin de sus productos.
Esta Gua se ha escrita con la intencin de que sustituya a las directrices nacionales u otros
requisitos relativos a las Normas de Correcta Fabricacin.
Se admite que existen mtodos aceptables, distintos de los descritos en la presente Gua, que
responden a las normas del presente documento. Esta Gua no pretende restringir de ninguna
forma el desarrollo de cualesquiera nuevos conceptos o nuevas tecnologas, que se hayan validado
y proporcionen un nivel de Garanta de Calidad equivalente al menos al nivel establecido en la
Gua.
Se revisar peridicamente y est previsto modificarla para mantenerla actualizada.
IV
INDICE
PREFACIO i
DIRECTIVAS 1
Directiva 91/356/CEE de l a Comisin de 13 de junio de 1991 por l a que se establecen los
principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos de uso
humano 3
Directiva 91/412/CEE de la Comisin de 23 de julio de 1991 por la que se establecen los
principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos
veterinarios 11
GUA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIN DE MEDICAMENTOS 19
EXIGENCIAS BSICAS 21
CAPTULO 1 GESTIN DE LA CALIDAD 23
Principio 23
Garant a de Calidad 23
Control de Calidad 25
CAPTULO 2 PERSONAL 27
Principio 27
Normas generales 27
Personal responsable 27
Formacin 29
Higiene del personal 30
CAPTULO 3 LOCALES Y EQUIPO 31
Principio 31
Locales 31
Normas generales 31
Zona de produccin 31
Zonas de almacenamiento 32
Zonas de Control de Calidad 33
Zonas auxiliares 33
Equipo 34
CAPTULO 4 DOCUMENTACIN 35
Principio 35
Normas generales 35
Documentos necesarios 36
Especificaciones 36
Especificaciones de los mat eri al es de part i da y de acondicionamiento 36
Especificaciones de productos intermedios y a granel 37
Especificaciones de los productos t ermi nados 37
Frmul a Pat rn y Mtodo Pat rn 37
Instrucciones de acondicionamiento 38
Indice
Protocolos de produccin de lotes 38
Protocolo de Acondicionamiento de Lotes 39
Procedimientos y registros 40
Recepcin 40
Muestreo 41
Ensayos 41
Otros 41
CAPTULO 5 PRODUCCIN 43
Principio 43
Normas generales 43
Prevencin de la contaminacin cruzada en la produccin 44
Validacin 45
Materiales de partida 45
Operaciones de elaboracin productos intermedios y a granel 46
Materiales de acondicionamiento 47
Operaciones de acondicionamiento 47
Productos terminados 48
Materiales rechazados, recuperados y devueltos 49
CAPTULO 6 CONTROL DE CALIDAD 51
Principio 51
Normas generales 51
Buenas prcticas de laboratorio en control de calidad 51
Documentacin 52
Muestreo 52
Ensayos 53
CAPTULO 7 FABRICACIN Y ANALSIS POR CONTRATO 55
Principio 55
Normas generales 55
Agente contratante 55
Agente contratado 56
Contrato i 56
CAPTULO 8 RECLAMACIONES Y RETIRADA DE PRODUCTOS 59
Principio 59
Reclamaciones 59
Retiradas 60
CAPTULO 9 AUTOINSPECCIN 61
Principio 61
ANEXOS 63
ANEXO 1 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS ESTRILES 65
Principio 65
Normas generales 65
Tecnologa de aislador 68
Tecnologa de soplado/llenado/seWado 69
Productos esterilizados al final del proceso 69
Preparacin asptica 70
vi
Indice
Personal 70
Locales 72
Equipo 73
Desinfeccin 73
Elaboracin 74
Esterilizacin 75
Esterilizacin por calor 76
Calor hmedo 77
Calor seco 77
Esterilizacin por radiacin 77
Esterilizacin con xido de etileno 78
Filtracin de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase final 79
Acabado de productos estriles 79
Control de calidad 80
ANEXO 2 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS BIOLGICOS PARA USO HUMANO.... 81
Objetivo 81
Principio 81
Personal 82
Instalaciones y equipo 83
Alojamiento y cuidado de los animales 84
Documentacin 85
Produccin 85
Materiales departida 85
Sistema de lote de siembra y de banco de clulas 85
Principios de funcionamiento 86
ANEXO 3 FABRICACIN DE RADIOFRMACOS 89
Principio 89
Personal 89
Produccin 90
Distribucin y retirada 90
ANEXO 4 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS
MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLGICOS 91
Fabricacin de premezclas para alimentos medicamentosos 91
Fabricacin de ectoparasiticidas 92
Fabricacin de medicamentos veterinarios que contengan penicilinas 92
Conservacin de las muestras (punto 1.4 viii y punto 6.14) 92
Medicamentos veterinarios estriles 92
ANEXO 5 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS INMUNOLGICOS VETERINARIOS... 93
Principio 93
Personal 93
Instalaciones 94
Equipo 97
Animales y sus alojamientos 98
Desinfeccin y/o eliminacin de residuos 99
a *
Vil
Indice
Produccin 99
Materiales de partida 99
Medios 100
Sistema de lote de siembra y de banco de dulas 100
Principios de funcionamiento 101
ANEXO 6 FABRICACIN DE GASES MEDICINALES 105
Personal 105
Produccin y control de calidad 106
Etiquetado 108
Almacenamiento y entrega 108
ANEXO 7 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES 109
Principios 109
Instalaciones 109
reas de almacenamiento 109
rea de produccin 109
Documentacin 109
Especificaciones de los materiales de partida 109
Instrucciones de elaboracin 110
Toma de muestras 110
ANEXO 8 TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE
ALMACENAMIENTO 113
Principio 113
Personal 113
Material de acondicionamiento 114
ANEXO 9 FABRICACIN DE LQUIDOS, CREMAS Y POMADAS 115
Principios 115
Produccin 115
ANEXO 10 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS EN AEROSOL PRESURIZADO CON
DOSIFICADOR, PARA INHALACIN 117
Principio 117
General 117
ANEXO 11 SISTEMAS INFORMATIZADOS 119
Principio 119
Personal 119
Validacin 119
Sistema 119
VIII
Indice
ANEXO 12 USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES EN LA FABRICACIN DE
MEDICAMENTOS 123
Introduccin 123
Responsabilidades 123
Dosimetra 124
Validacin del proceso 124
Prueba de puesta en marcha de la planta 125
General 125
Irradiadores Gamma 125
Irradiadores de haz de electrones 126
Nueva prueba de puesta en marcha 127
Instalaciones 127
Procesado 127
Irradiadores Gamma 128
Irradiadores de haz de lectrones 128
Documentacin 129
Control microbiolgico 129
ANEXO 13 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIN 131
Introduccin 131
Gestin de la calidad 132
Personal 132
Locales y equipo 132
Documentacin 133
Pedido 133
Expediente de especificaciones del producto 133
Frmula de fabricacin e instrucciones de elaboracin 134
Instrucciones de acondicionamiento 134
Instrucciones de etiquetado 134
Registros de fabricacin y acondicionamiento de los lotes 135
Produccin 136
Operaciones de fabricacin 136
Principios aplicables al producto de comparacin 136
Cdigo de aleatorizacin 137
Operaciones de enmascaramiento 137
Aprobacin de lotes 138
Libre circulacin 138
Fabricacin y anlisis por contrato 138
Reclamaciones 138
Retiradas y devoluciones 139
Envo - Devolucin - Destruccin 139
Envo 139
Devoluciones 140
Destruccin 140
ANEXO 14 FABRICACIN DE PRODUCTOS DERIVADOS DE SANGRE O PLASMA
HUMANO 141
Principio 141
IX
Indice
Gestin de calidad 142
Locales y equipo 142
Recogida de sangre 142
Procedimientos de fraccionamiento y purificacin 144
Archivo de muestras 146
Productos celulares y sangre completa 146
GLOSARIO 147
GLOSARIO 149
DIRECTIVAS
DIRECTIVA 91/356/CEE DE LA COMISIN
Directiva 91/356/CEE de la Comisin de 13 de junio de 1991 por
la que se establecen los principios y directrices de las
prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos de uso
humano
(DO n L 193 de 17. 7. 1991, p. 30)
LA COMISIN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Econmica Europea,
Vista la Directiva 75/319/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximacin de
las disposiciones legales, reglamentarias o administrativas sobre especialidades farmacuticas O,
cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 89/381/CEE (
2
), y, en particular, su artculo
19 bis,
Considerando que todos los medicamentos de uso humano fabricados o importados en la
Comunidad, incluidos los medicamentos destinados a la exportacin, deben fabricarse de acuerdo
con los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin de medicamentos;
Considerando que, de conformidad con las legislaciones nacionales, los Estados Miembros pueden
exigir el respecto de esos principios de las prcticas correctas de fabricacin en el curso de la
fabricacin de medicamentos destinados a pruebas clnicas;
Considerando que las lneas directrices detalladas, mencionadas en el artculo 19 bis de la
Directiva 75/319/CEE, han sido publicadas por la Comisin previa consulta a los servicios de
inspeccin farmacutica de los Estados Miembros en forma de una Gua de las Normas de
Correcta Fabricacin de medicamentos;
Considerando que es necesario que todos los fabricantes procedan a la gestin eficaz de la calidad
de sus operaciones de elaboracin, y que esto implica la aplicacin de un sistema de garanta de la
calidad farmacutica;
Considerando que los agentes que representan a las autoridades competentes deben informar
acerca del cumplimiento por el fabricante de las prcticas correctas de fabricacin y que estos
informes deben ser remitidos a las autoridades competentes de otro Estado miembro que haya
presentado al respecto una solicitud razonada;
Considerando que los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin deben
referirse principalmente al personal, instalaciones y equipo, documentacin, produccin, control
de calidad, contratos de ejecucin de obra, reclamaciones y retirada de productos y a la
autoinspeccin;
() DO n L 147 de 9. 6. 1975, p. 13.
2
) DO n L 181 de 28. 6. 1989, p. 44.
Directiva 91/356/CEE de la Comisin
Considerando que los principios y directrices que establece la presente Directiva se ajustan al
dictamen del Comit para la adaptacin al progreso tcnico de las Directivas sobre la eliminacin
de los obstculos tcnicos al comercio en el sector de las especialidades farmacuticas creado por
el artculo 2 ter de la Directiva 75/318/CEE de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximacin de
las legislaciones de los Estados Miembros sobre normas y protocolos analticos, txico-
farmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de especialidades farmacuticas (
3
), cuya ltima
modificacin la constituye la Directiva 89/341/CEE (
4
),
HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
CAPTULO I
Di sposi ci ones gener al es
Artculo 1
La presente Directiva establece los principios y directrices de las prcticas correctas de
fabricacin de medicamentos de uso humano cuya elaboracin exige la autorizacin a la que se
refiere el artculo 16 de la Directiva 75/319/CEE.
Artculo 2
A los efectos de la presente Directiva, ser de aplicacin la definicin de medicamento establecida
en el punto 2 del artculo 1 de la Directiva 65/65/CEE del Consejo (
5
). Adems se entender por:
- fabricante, todo titular de la autorizacin a la que se refiere el artculo 16 de la Directiva
75/319/CEE;
- persona cualificada, la persona a la que se refiere el artculo 21 de la Directiva 75/319/CEE;
- Garanta de Calidad farmacutica, el conjunto de medidas adoptadas con objeto de
asegurar que los medicamentos sean de la calidad requerida para el uso al que estn
destinados;
- prcticas correctas de fabricacin, la parte de la Garanta de Calidad que asegura que los
medicamentos son elaborados y controlados de manera constante de acuerdo con las normas
de calidad apropiadas para el uso al que estn destinados.
Artculo 3
Los Estados Miembros velarn, por medio de inspecciones repetidas como las previstas en el
artculo 26 de la Directiva 75/319/CEE, por que los fabricantes respeten los principios y
directrices de las prcticas correctas de fabricacin que establece la presente Directiva.
DO n L 147 de 9. 6. 1975, p. 1.
C) DO n L 142 de 25. 5. 1989, p. 11.
(
5
) DO n 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.
Par a la i nt erpret aci n de estos principios y directrices, los fabricantes y los agent es de la
autoridad competente seguirn las directrices detalladas a que se refiere el artculo 19 bis de la
Directiva 75/319/CEE. Est as directrices detalladas han sido publicadas por la Comisin en la
Gua de Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos y en sus Anexos (Oficina de
Publicaciones Oficiales de las Comuni dades Europeas, Normas sobre medicamentos de la
Comunidad Europea, volumen TV).
Artculo 4
Los fabricantes vel arn por que t odas las operaciones de elaboracin se lleven a cabo de
conformidad con las prcticas correctas de fabricacin y con la autorizacin de fabricacin.
Par a los medicamentos importados de pases terceros, los importadores se asegurarn de que los
medicamentos hayan sido elaborados por fabricantes debi dament e autorizados que se hayan
ajustado a Normas de Correcta Fabricacin equivalentes, por lo menos, a las establecidas por la
Comunidad.
Artculo 5
Los fabricantes velarn por que todas las operaciones de elaboracin sujetas a una autorizacin
de comercializacin se lleven a cabo de conformidad con la informacin facilitada en la solicitud
de autorizacin de comercializacin aceptada por las autoridades competentes.
Los fabricantes revi sarn peridicamente sus mtodos de elaboracin a la luz del progreso
cientfico y tcnico. Si empre que resul t e necesari a una modificacin del expedi ent e de
autorizacin de la comercializacin, la propuesta de modificacin se present ar a las autoridades
competentes.
CAPITULO II
Pri nci pi os y di rect ri ces de l as Prct i cas Correct as de Fabri caci n
Artculo 6
Gestin de la calidad
Los fabricantes establecern y aplicarn un sistema eficaz de garant a de la calidad farmacutica
en el que participarn activamente la direccin y el personal de los distintos servicios implicados.
Artculo 7
Personal
1. Los fabri cant es debern disponer de personal compet ent e y con l as cualificaciones
adecuadas en todas sus instalaciones fabriles y en nmero suficiente para alcanzar el objetivo de
garant a de la calidad farmacutica.
2. Las tareas del personal directivo y de supervision, incluido el personal cualificado,
responsable de la aplicacin de las prcticas correctas de fabricacin debern definirse en la
descripcin de funciones. Las relaciones jerrquicas debern definirse en un organigrama. Los
organigramas y las listas de funciones se aprobarn con arreglo a los procedimientos internos del
fabricante.
3. El personal a que se refiere el apartado 2 deber disponer de los poderes suficientes para
poder desempear correctamente sus funciones.
4. El personal recibir formacin inicial y permanente sobre la teora y aplicacin de los
conceptos de garanta de la calidad y de prcticas correctas de fabricacin.
5. Se establecern y aplicarn programas de higiene adaptados a las actividades que vayan a
llevarse a cabo. Estos programas incluirn procedimientos relativos a la salud, la higiene y
vestuario del personal.
Artculo 8
Locales y equipo
1. Los locales y el equipo destinados a la fabricacin debern estar ubicados, diseados,
construidos, adaptados y mantenidos de forma conveniente a las operaciones que deban
realizarse.
2. La disposicin, el diseo y la utilizacin de los locales y equipo debern tener por finalidad
reducir al mnimo el riesgo de errores y hacer posible una limpieza y mantenimiento eficaces con
objeto de evitar la contaminacin, la contaminacin cruzada y, en general, cualquier efecto
negativo sobre la calidad del producto.
3. Los locales y el equipo destinados a la realizacin de operaciones de elaboracin esenciales
para la calidad de los productos debern reunir las condiciones adecuadas.
Artculo 9
Documentacin
1. Los fabricantes debern disponer de un sistema de documentacin compuesto por las
especificaciones, frmulas de fabricacin, instrucciones de elaboracin y acondicionamiento,
procedimientos y protocolos relativos a las diferentes operaciones de elaboracin que lleve a cabo.
Los documentos debern ser claros, exentos de errores y actualizados. Deber disponerse de
documentos previamente establecidos para las operaciones y las condiciones generales de
elaboracin, as como los documentos especficos para la fabricacin de cada lote. Este conjunto de
documentos deber permitir reconstituir el proceso de fabricacin de cada lote. La documentacin
relativa a los lotes deber conservarse por lo menos hasta un ao despus de la fecha de
caducidad de los mismos o, por lo menos, hasta cinco aos desde la certificacin a que se refiere el
apartado 2 del artculo 22 de la Directiva 75/319/CEE.
2. Cuando se utilice un sistema de t rat ami ent o de datos electrnico, fotogrfico o de otro tipo
en lugar de la documentacin escrita, los fabricantes debern obtener la validacin del sistema
demost rando que los dat os es t ar n adecuadament e al macenados dur ant e el perodo de
almacenamiento previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas debern ser fcilmente
accesibles en forma legible. Los datos almacenados electrnicamente est arn protegidos contra la
prdida o alteracin de los mismos (por ejemplo, duplicacin o copia de seguridad y transferencia
a otro sistema de almacenamiento).
Artculo 10
Produccin
Las diferentes operaciones de produccin se llevarn a cabo de acuerdo con instrucciones y
procedimientos previ ament e establecidos y de conformidad con l as prct i cas correctas de
fabricacin. Deber disponerse de recursos adecuados y suficientes par a la realizacin de
controles durant e el proceso de fabricacin.
Se adopt arn las medidas tcnicas y/o de organizacin adecuadas para evitar la contaminacin
cruzada y las mezclas de productos.
Cualquier nueva fabricacin o modificacin i mport ant e de un proceso de fabricacin deber ser
validada. Las fases crticas de los procesos de fabricacin sern revalidadas peridicamente.
Artculo 11
Control de calidad
1. Los fabricantes establecern y mant endr n un departamento de control de la calidad. Este
depart ament o ser independiente de otros y est ar bajo la autoridad de una persona que tenga
las cualificaciones necesarias.
2. El depart ament o de control de la calidad deber disponer de uno o ms laboratorios de
control con el personal y equipo adecuados para llevar a cabo los anlisis y pruebas necesarios en
relacin con los mat eri al es de par t i da y los mat eri al es de acondicionamiento as como los
controles de los productos intermedios y acabados. Podr aut ori zarse, de conformidad con el
artculo 12, el recurso a laboratorios externos una vez concedida la autorizacin a que se refiere la
letra b) del artculo 5 de la Directiva 75/319/CEE.
3. Durant e el control definitivo de los productos acabados previo a su vent a o distribucin, el
depart ament o de control de la calidad, adems de los resultados analticos, t endr en cuenta los
otros elementos indispensables como las condiciones de produccin, los resultados de los controles
durant e el proceso, el examen de los documentos de fabricacin y la conformidad de los productos
con sus especificaciones (incluido el acondicionamiento final).
4. Se guar dar n muest ras de cada lote de productos acabados dur ant e al menos un ao a
part i r de la fecha de caducidad. A menos que en el Estado miembro donde se realice la fabricacin
se exija un perodo ms largo, debern conservarse muest ras de los materiales de part i da (que no
sean disolventes, gases y agua) durant e un mnimo de dos aos desde la liberacin del producto
t ermi nado. Dicho perodo podr abreviarse si su estabilidad, mencionada en la especificacin
pert i nent e, es inferior. Todas est as muest r as debern ponerse a disposicin de las autoridades
competentes.
Para determinados medicamentos fabricados individualmente o en pequeas cantidades, o
cuando su almacenamiento pudiere plantear problemas especiales, se podrn definir otras
condiciones de muestreo y de conservacin de muestras en acuerdo con la autoridad competente.
Artculo 12
Contratos de ejecucin de obra
1. Cualquier operacin de elaboracin, o relacionada con la fabricacin, que se lleve a cabo en
virtud de un contrato estar sujeta a un contrato escrito entre la parte que encomienda la obra y
el ejecutante.
2. El contrato deber precisar las responsabilidades de cada parte y, en particular, el respeto
de las prcticas correctas de fabricacin por parte del ejecutante y la manera en que la(s)
persona(s) cualificada(s) responsable (s) de la aprobacin asumir(n) su plena responsabilidad.
3. El ejecutante no subcontratar ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confiados en
virtud del contrato sin la autorizacin escrita de la otra parte contratante.
4. El ejecutante respeter los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin y
se someter a las inspecciones que lleven a cabo las autoridades competentes de conformidad con
lo dispuesto en el artculo 26 de la Directiva 75/319/CEE.
Artculo 13
Reclamaciones y retirada de productos
Los fabricantes debern disponer de un sistema de registro y de examen de las reclamaciones, as
como de un sistema eficaz de retirada rpida y permanente de los medicamentos presentes en la
red de distribucin. Toda reclamacin relativa a deficiencias ser registrada y examinada por el
fabricante. El fabricante informar a la autoridad competente de cualquier deficiencia que
pudiere provocar la retirada de un medicamento o restricciones anormales del suministro.
Siempre que sea posible, se indicar tambin el pas de destino. Toda retirada de un medicamento
se efectuar de conformidad con el artculo 33 de la Directiva 75/319/CEE.
Artculo 14
Autoinspeccin
Los fabricantes procedern a efectuar autoinspecciones repetidas que formarn parte del sistema
de garanta de la calidad para controlar la aplicacin y el respeto de la prcticas correctas de
fabricacin y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarn registros de tales
autoinspecciones y de toda medida correctora adicional.
8
CAPI TULO III
Disposiciones finales
Artculo 15
Los Est ados Miembros adopt arn las disposiciones legales, regl ament ari as y admi ni st rat i vas
necesarias para cumplir la presente Directiva, a ms t ardar, el 1 de enero de 1992. Informarn
inmediatamente de ello a la Comisin.
Cuando los Estados Miembros adopten dichas disposiciones, st as har n referencia a la presente
Directiva o irn acompaadas de dicha referencia en su publicacin oficial. Los Estados Miembros
establecern las modalidades de la mencionada referencia.
Artculo 16
Los destinatarios de la presente Directiva sern los Estados Miembros.
Hecho en Bruselas, el 13 de junio de 1991.
Por la Comisin
Martin BANGEMANN
Vicepresidente
9
DIRECTIVA 91/412/CEE DE LA COMISIN
Directiva 91/412/CEE de la Comisin de 23 de julio de 1991 por
la que se establecen los principios y directrices de las
prcticas correctas de fabricacin de los medicamentos
veterinarios
LA COMISIN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,
Visto el Trat ado constitutivo de la Comunidad Econmica Europea,
Vi st a la Directiva 81/851/CEE del Consejo, de 28 de sept i embre de 1981, rel at i va a la
aproximacin de las legislaciones de los Estados Miembros sobre medicamentos veterinarios (
x
),
cuya l t i ma modificacin la constituye la Directiva 90/676/CEE (
2
) y, en particular, su artculo
27 bis,
Vista la Directiva 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990, por la que se ampla el
mbito de aplicacin de la Directiva 81/851/CEE relativa a la aproximacin de las legislaciones de
los Estados Miembros sobre medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones
adicionales para los medicamentos veterinarios inmunolgicos (
3
),
Considerando que todos los medicamentos veterinarios fabricados o importados en la Comunidad,
incluidos los medicamentos destinados a la exportacin, deben fabricarse de acuerdo con los
principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin;
Considerando que, de conformidad con las legislaciones nacionales, los Estados Miembros pueden
exigir el respeto de esos principios de prcticas correctas de fabricacin en el curso de la
fabricacin de medicamentos destinados a pruebas clnicas;
Considerando que las directrices detalladas contempladas en el artculo 27 bis de la Directiva
81/851/CEE han sido publicadas por la Comisin en consulta con los servicios de inspeccin
farmacut i ca de los Est ados Miembros en forma de un Gua de las Normas de Correcta
Fabricacin de medicamentos;
Considerando que es necesario que todos los t i t ul ares de una autorizacin de fabricacin asuman
una gestin eficaz de la calidad de sus operaciones de elaboracin, y que esto implica la aplicacin
de un sistema de Garant a de Calidad farmacutica;
Considerando que los agentes que represent an a las aut ori dades competentes deben informar
acerca del cumplimiento de las prcticas correctas de fabricacin y que estos informes deben ser
remitidos a las autoridades competentes de cualquier Estado miembro que haya presentado al
respecto una solicitud razonada;
Considerando que los principios y directrices de las prcticas correctas de fabricacin deben
referirse principalmente al personal, instalaciones y equipo, documentacin, produccin, control
de calidad, cont rat os de ejecucin de obra, reclamaciones y r et i r ada de productos y a la
autoinspeccin;
O D O n L 317 de 6. 11. 1981, p. 1.
(2) D O n L 373 de 31. 12. 1990, p. 15.
(3) D O n L 373 de 31. 12. 1990, p. 26.
11
Directiva 91/412/CEE
Considerando que los principios y directrices que establece la presente Directiva se ajustan al
dictamen del Comit para la adaptacin al progreso tecnico de las Directivas sobre la eliminacin
de los obstculos tcnicos al comercio en el sector de los medicamentos veterinarios creado por el
artculo 2 ter de la Directiva 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981, relativa a la
aproximacin de las legislaciones de los Estados Miembros sobre las normas y protocolos
analticos, toxicofarmacolgicos y clnicos en mat eri a de pruebas de medicamentos
veterinarios (
4
), cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 87/20/CEE (
5
),
HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
CAPITULO I
Di sposi ci ones gener al es
Artculo 1
Esta Directiva establece los principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de
Correcta Fabricacin de medicamentos veterinarios cuya elaboracin exige la autorizacin a la
que se refiere el artculo 24 de la Directiva 81/851/CEE.
Artculo 2
A los efectos de esta Directiva ser de aplicacin la definicin de medicamento establecida en el
punto 2 del artculo 1 de la Directiva 65/65/CEE del Consejo (
6
), as como la definicin de
medicamento veterinario fijada en el apartado 2 del artculo 1 de la Directiva 81/851/CEE.
Adems,
- por fabricante se entender todo titular de la autorizacin a la que se refiere el artculo 24
de la Directiva 81/851/CEE;
- por persona cualificada se entender la persona a la que se refiere el artculo 29 de la
Directiva 81/851/CEE;
- por Garanta de Calidad farmacutica se entender la totalidad des las medidas adoptadas
con objeto de asegurar que los medicamentos veterinarios sean de la calidad requerida para
el uso al que estn destinados;
- por Normas de Correcta Fabricacin se entender la parte de la Garanta de Calidad que
asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante de
acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que estn destinados.
Artculo 3
Mediante la continua realizacin de las inspecciones a las que se refiere el artculo 34 de la
Directiva 81/851/CEE, los Estados Miembros procurarn que los fabricantes respeten los
principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de Correcta Fabricacin que
establece la presente Directiva.
(*) DO n L 317 de 6. 11. 1981, p. 16.
(
5
) DO n L 15 de 17. 1. 1987, p. 34.
(") DO n 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.
12
Par a la interpretacin de estos principios y directrices a los que deben ajustarse las Normas de
Correcta Fabricacin, los fabricantes y los agentes de la aut ori dad competente seguirn las
directrices detalladas a las que se refiere el artculo 27 bis de la Directiva 81/851/CEE. Est as
directrices det al l adas est n publicadas por la Comisin en la Gua de Normas de Correcta
Fabricacin de medicamentos y en sus anexos (Oficina de Publicaciones Oficiales de las
Comunidades Europeas, Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen TV).
Artculo 4
Los fabricantes procurarn que t odas las operaciones de elaboracin se lleven a cabo de
conformidad con las Normas de Correcta Fabricacin y con la autorizacin de fabricacin.
Par a los medi cament os vet eri nari os i mport ados de pa ses t erceros, los i mport adores se
asegur ar n de que los medi cament os hayan sido elaborados por fabricantes debi dament e
autorizados que se hayan ajustado a Normas de Correcta Fabricacin equivalentes, como mnimo,
a las establecidas por la Comunidad.
Artculo 5
Los fabricantes garant i zarn que todas las operaciones de elaboracin sujetas a una autorizacin
de comercializacin se lleven a cabo de conformidad con la informacin facilitada en la solicitud
de autorizacin de comercializacin aceptada por las autoridades competentes.
Los fabricantes revi sarn peridicamente sus mtodos de elaboracin a la luz del progreso
cientfico y tcnico. Siempre que resul t e necesari a una modificacin en el expediente de la
autorizacin de comercializacin, la propuesta de modificacin se present ar a las autoridades
competentes.
CAPITULO II
Pri nci pi os y di rect ri ces a l os que deben aj ust arse l as Normas de
Correcta Fabri caci n
Artculo 6
Gestin de calidad
Los fabricantes establecern y aplicarn un sistema eficaz de garant a farmacutica en el que
participarn activamente la direccin y el personal de los distintos servicios implicados.
Artculo 7
Personal
1. Los fabri cant es debern disponer de personal compet ent e y con las cualificaciones
adecuadas en todas sus instalaciones fabriles y en nmero suficiente para alcanzar el objetivo de
garant a de la calidad farmacutica.
13
2. Las tareas del personal directivo y de supervision, incluido el personal cualificado,
responsable de la aplicacin de las prcticas correctas de fabricacin debern definirse en la
descripcin de funciones. Las relaciones jerrquicas debern definirse en un organigrama. Los
organigramas y las listas de funciones se aprobarn con arreglo a los procedimientos internos del
fabricante.
3. El personal a que se refiere el apartado 2 deber disponer de los poderes suficientes para
poder desempear correctamente sus funciones.
4. El personal recibir formacin inicial y permanente sobre la teora y la aplicacin de los
conceptos de Garanta de Calidad y de prcticas correctas de fabricacin.
5. Se establecern y aplicarn programas de higiene adaptados a las actividades que se vayan
a llevarse a cabo. Estos programas incluirn procedimientos relativos a la salud, la higiene y el
vestuario del personal.
Artculo 8
Locales y equipo
1. Los locales y el equipo destinados a la fabricacin debern estar ubicados, diseados,
construidos, adaptados y mantenidos de forma conveniente a las operaciones que deben
realizarse.
2. aL disposicin, el diseo y utilizacin de los locales y equipo debern tener por finalidad
reducir al mnimo el riesgo de errores y hacer posible una limpieza y mantenimiento eficaces con
objeto de evitar la contaminacin, la contaminacin cruzada y, en general, cualquier efecto
negativo sobre la calidad del producto.
3. Los locales y el equipo destinados a la realizacin de operaciones de elaboracin esenciales
para la calidad de los productos debern reunir las condiciones adecuadas.
Artculo 9
Documentacin
1. Los fabricantes debern disponer de un sistema de documentacin compuesto por las
especificaciones, frmulas de fabricacin, instrucciones de elaboracin y acondicionamiento,
procedimientos y protocolos relativos a las diferentes operaciones de elaboracin que lleve a cabo.
Los documentos debern ser claros, exentos de errores y actualizados. Deber disponerse de
documentos previamente establecidos para las operaciones y las condiciones generales de
elaboracin, as como de documentos especficos para la fabricacin de cada lote. Este conjunto de
documentos deber permitir reconstituir el proceso de fabricacin de cada lote. La documentacin
relativa a los lotes deber conservarse por lo menos hast a un ao despus de la fecha de
caducidad de los mismos, o, por lo menos, hasta cinco aos desde la certificacin a que se refiere el
apartado 2 del artculo 30 de la Directiva 81/851/CEE.
14
2. Cuando se utilice un sistema de t rat ami ent o de datos electrnico, fotogrfico o de otro tipo
en lugar de la documentacin escrita, los fabricantes debern obtener la validacin del sistema
demost rando que los dat os est ar n adecuadament e al macenados dur ant e el perodo de
almacenamiento previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas debern ser fcilmente
accesibles en forma legible. Los datos almacenados electrnicamente est arn protegidos contra la
prdi da y el deterioro (por ejemplo, duplicacin o copia de seguridad y transferencia a otro
sistema de almacenamiento).
Artculo 10
Produccin
Las diferentes operaciones de produccin se llevarn a cabo de acuerdo con instrucciones y
procedimientos previ ament e establecidos y de conformidad con l as prct i cas correctas de
fabricacin. Deber disponerse de recursos adecuados y suficientes par a la realizacin de
controles durant e el proceso de fabricacin.
Se adopt arn las medidas tcnicas y/o de organizacin adecuadas para evitar la contaminacin
cruzada y las mezclas de productos.
Cualquier nueva fabricacin o modificacin importante de un proceso de fabricacin deber ser
validado. Las fases crticas de los procesos de fabricacin sern revalidadas peridicamente.
Artculo 11
Control de calidad
1. Los fabricantes establecern y mant endrn un departamento de control de la calidad. Este
depart ament o ser independiente de otros y est ar bajo la autoridad de una persona que tenga
las cualificaciones necesarias.
2. El departamento de control de calidad deber disponer de uno o ms laboratorios de control
con el personal y equipo adecuados para llevar a cabo los anlisis y pruebas necesarios en relacin
con los materiales de partida y los materiales de acondicionamiento, as como los controles de los
productos intermedios y acabados. Podr autorizarse, de conformidad con el artculo 12, el recurso
a laboratorios externos una vez concedida la autorizacin a que se refiere el apart ado 2 del
artculo 10 de la Directiva 81/851/CEE.
3. Durant e el control definitivo de los productos acabados previo a su vent a o distribucin, el
depart ament o de control de calidad, adems de los resultados analticos, t endr en cuenta los
otros elementos indispensables como las condiciones de produccin, los resultados de los controles
durant e el proceso, el examen de los documentos de fabricacin y la conformidad de los productos
con sus especificaciones (incluido el acondicionamiento final).
4. Se guar dar n muest r as de cada lote de productos acabados dur ant e al menos un ao a
part i r de la fecha de caducidad. A menos que en el Estado miembro donde se realice la fabricacin
se exija un perodo ms largo, debern conservarse muest ras de los materiales de partida (que no
sean disolventes, gases y agua) durant e un mnimo de dos aos desde la liberacin del producto
t ermi nado. Dicho perodo podr abreviarse si su estabilidad, mencionada en la especificacin
pert i nent e, es inferior. Todas estas muest ras debern ponerse a disposicin de las autoridades
competentes.
15
Para determinados medicamentos fabricados individualmente o en pequeas cantidades, o
cuando su almacenamiento pudiere plantear problemas especiales, se podrn definir otras
condicionas de muestreo y de conservacin de muestras de acuerdo con la autoridad competente.
Artculo 12
Contratos de ejecucin de obra
1. Cualquier operacin de elaboracin, o relacionada con la fabricacin, que se lleve a cabo en
virtud de un contrato, estar sujeta a un contrato escrito entre la parte que encomienda la obra y
el ejecutante.
2 El contrato deber precisar las responsabilidades de cada parte y, en particular, el respeto
de las prcticas correctas de fabricacin por parte del ejecutante y la manera en que la(s)
persona(s) cualificada(s) responsable(s) de la aprobacin de cada lote asumir(n) su plena
responsabilidad.
3. El ejecutante no subcontratar ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confiados en
virtud del contrato sin la autorizacin escrita de la otra parte contratante.
4. El reejecutante respetar los principios y directrices de las prcticas correctas de
fabricacin y se someter a las inspecciones que lleven a cabo las autoridades competentes de
conformidad con lo dispuesto en el artculo 26 de la Directiva 81/851/CEE.
Artculo 13
Reclamaciones y retirada de productos
Los fabricantes debern disponer de un sistema de registro y de examen de las reclamaciones, as
como un sistema eficaz de retirada rpida y permanente de los medicamentos presentes en la red
de distribucin. Toda reclamacin relativa a deficiencias ser registrada y examinada por el
fabricante. El fabricante informar a la autoridad competente de cualquier deficiencia que
pudiere provocar la retirada de un medicamento o restricciones anormales del suministro.
Siempre que sea posible, se indicar tambin el pas de destino. Toda retirada de un medicamento
se efectuar de conformidad con el artculo 42 de la Directiva 81/851/CEE.
Artculo 14
Autoinspeccin
Los fabricantes procedern a efectuar autoinspecciones repetidas que formarn parte del sistema
de garanta de la calidad para controlar la aplicacin y el respeto de las prcticas correctas de
fabricacin y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarn registros de tales
autoinspecciones y de toda medida correctora adicional.
16
CAPITULO III
Di sposi ci ones finales
Artculo 15
Los Est ados Miembros adopt arn las disposiciones legales, regl ament ari as y admi ni st rat i vas
necesarias para cumplir la presente Directiva, a ms t ar dar el 23 de julio de 1993. Informarn
i nmedi at ament e de ello a la Comisin.
Cuando los Estados Miembros adopten dichas disposiciones, stas har n referencia a la presente
Directiva o i rn acompaadas de dicha referencia en su publicacin oficial. Los Estados Miembros
establecern las modalidades de la mencionada referencia.
Artculo 16
Los destinarlos de la presente Directiva sern los Estados Miembros.
Hecho en Bruselas, el 23 de julio de 1991.
Por la Comisin
Mart i n BANGEMANN
Vicepresidente
17
GUIA DE NORMAS DE CORRECTA
FABRICACIN DE MEDICAMENTOS
EXIGENCIAS BSICAS
CAPITULO 1 GESTION DE LA CALIDAD
Pri nci pi o
El t i t ul ar de una autorizacin de fabricacin debe fabricar los medicamentos asegurando que los
mi smos son adecuados para su uso previsto, cumplen los requi si t os de la autorizacin de
comercializacin y no exponen a los pacientes a riesgos debidos a defectos en la seguridad, calidad
o eficacia. El logro de este objetivo de calidad es responsabilidad de la direccin de la empresa y
exige la participacin y el compromiso del personal de muchos depart ament os diferentes y a todos
los niveles dentro de la empresa, de los proveedores de la empresa y de los distribuidores. Par a
conseguir el objetivo de calidad de forma fiable, es necesaria la existencia de un sistema de
Garant a de Calidad, diseado globalmente y aplicado de forma adecuada, segn Las Normas de
Correcta Fabricacin y de Control de Calidad. Este sistema debe est ar documentado en todos sus
aspectos y es necesario verificar su efectividad. Todas las par t es del si st ema de Garant a de
Calidad deben estar dotadas de forma conveniente de personal competente y de locales, equipos e
instalaciones adecuadas y suficientes. El t i t ul ar de la autorizacin de comercializacin y La
Persona o Personas Cualificadas tienen adems otras responsabilidades legales.
1.1 Los conceptos bsicos de Garant a de Calidad, Normas de Correcta Fabricacin y Control de
Calidad guardan una estrecha relacin entre s. Estos conceptos se describen a continuacin
par a l l amar la atencin sobre sus relaciones y sobre su i mport anci a fundamental en la
produccin y control de medicamentos.
Garanta de Calidad
1.2 La garant a de Calidad es un amplio concepto que se refiere a todos los t emas que afectan,
individual o colectivamente, a la calidad de un producto. Consiste en la suma total de las
actividades organizadas con el objetivo de garant i zar que los medi cament os posean la
calidad requerida para su uso previsto. En consecuencia, la Garant a de Calidad incorpora
las Normas de Correcta Fabricacin j unt o con otros factores que escapan al mbito de la
presente Gua.
El sistema de Garant a de Calidad adecuado para la fabricacin de medicamentos debe
asegurar que:
i) Los medicamentos se di sean y desarrollan de forma que se t enga en cuent a lo
requerido por las Normas de Correcta Fabricacin y l as Buenas Prct i cas de
Laboratorio;
ii) Las operaciones de produccin y control estn claramente especificadas y se adoptan
las Normas de Correcta Fabricacin;
iii) Las responsabilidades del personal directivo est n claramente especificadas;
iv) Se toman medidas para la fabricacin, abastecimiento y utilizacin de los materiales
correctos de partida y de acondicionamiento;
v) Se realizan todos los controles necesarios de los productos intermedios y cualquier
otro tipo de controles durant e el proceso y validaciones;
23
Captulo 1 Gestin de la calidad
vi) El producto terminado se ha elaborado y controlado de forma correcta, segn
procedimientos definidos;
vii) Los medicamentos no se venden o suministran antes de que una Persona Cualificada
haya certificado que cada lote de produccin se ha producido y controlado con arreglo
a los requisitos de la Autorizacin de Comercializacin y cualquier otro tipo de
disposiciones relativas a la produccin, control y aprobacin de medicamentos;
viii) Existen disposiciones adecuadas para garantizar, en la medida de lo posible, que los
medicamentos se almacenan, distribuyen y manipulan posteriormente de forma que
su calidad se mantiene ntegra hasta la fecha de caducidad;
ix) Hay un procedimiento de autoinspeccin y/o auditora de la calidad que evala
peridicamente la efectividad y aplicabilidad del sistema de Garanta de Calidad.
Normas de Correcta Fabricacin de medicamentos
1.3 Las Normas de Correcta Fabricacin son la parte de Garanta de Calidad que garantiza que
los productos se producen de forma homognea y se controlan para conseguir los niveles de
calidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la Autorizacin de
Comercializacin.
Las Normas de Correcta Fabricacin se refieren tanto a la produccin como al control de
calidad. Los requisitos bsicos de las NCF son los siguientes:
i) todos los procesos de fabricacin deben definir claramente, y revisarse de forma
sistemtica teniendo en cuenta la experiencia y demostrar que son capaces de
fabricar de forma homognea medicamentos de la calidad necesaria y que cumplan
sus especificaciones;
ii) las fases crticas de los procesos de fabricacin y los cambios significativos de dichos
procesos deben estar validados;
iii) debe disponerse de todo lo necesario para el cumplimiento de las NCF, como:
a) personal cualificado
b) espacio y locales adecuados;
c) equipos y servicios convenientes;
d) materiales, envases y etiquetas correctos;
e) instrucciones y procedimientos aprobados;
f) almacenamiento y transporte adecuados;
iv) las instrucciones y procedimientos deben estar escritos en una hoja de instrucciones
con un lenguaje claro e inequvoco, aplicable especficamente a las instalaciones de
que se disponga;
v) es necesario formar a los operarios para que realicen los procedimientos de forma
correcta;
24
vi) es necesario registrar datos durant e la fabricacin, de forma manual y/o mediante
instrumentos de registro, para demostrar que se cumple en la realidad todas las fases
requeridas por los procedimientos e instrucciones definidas y que la cantidad y la
calidad del producto son las previstas. Es necesario regi st rar e investigar a fondo
cualquier desviacin significativa;
vii) debe conservarse de forma ntegra y accesible un protocolo de fabricacin, adems de
los datos de la distribucin, que permita reconstruir la historia completa de un lote;
viii) la distribucin de los productos a mayoristas debe minimizar el riesgo de disminuir la
calidad;
ix) debe disponerse de un sistema de ret i rada de los lotes de producto, a part i r de sus
puntos de distribucin y venta;
x) es necesario exami nar l as recl amaci ones sobre los productos comercializados,
investigar las causas de los defectos de calidad y t omar las medi das convenientes
respecto a los productos defectuosos y para evitar la repeticin de estos casos.
Control de Calidad
1.4 El Control de Calidad es la parte de las Normas de Correcta Fabricacin que se refiere al
muest r eo, especificaciones y ensayos, y a los procedi mi ent os de organi zaci n,
documentacin y aprobacin que garant i zan la ejecucin real de los ensayos necesarios y
per t i nent es y que los mat eri al es no quedan aprobados par a su uso ni los productos
aprobados para su distribucin y vent a, has t a que su calidad haya sido considerada
satisfactoria.
Los requisitos bsicos de Control de Calidad son que:
i) se dispone de las instalaciones, personal cualificado y procedimientos aprobados
necesarios para la realizacin del muestreo, inspeccin y control de los materiales de
par t i da, mat eri al es de acondicionamiento, productos i nt ermedi os, a granel y
terminados y, en su caso, para controlar las condiciones ambientales para cumplir las
NCF;
ii) el muestreo de los materiales de partida, materiales de acondicionamiento, productos
intermedios, a granel y terminados se realiza por personal y mtodos aprobados por
el control de calidad;
iii) los mtodos de ensayo estn validados;
iv) se registran datos, de forma manual y/o con instrumentos de registro, para demostrar
que se aplican realmente los procedimientos necesarios de muest reo, inspeccin y
ensayo. Es necesario registrar e investigar a fondo cualquier desviacin;
v) los productos terminados contienen los principios activos con arreglo a la composicin
cuali y cuant i t at i va de la Autorizacin de Comercializacin, poseen la pureza
necesaria y se encuentran en envase apropiado y correctamente etiquetado;
25
vi) se lleva un registro con los resultados de la inspeccin, y se evalan formalmente los
ensayos realizados en los materiales y productos intermedios, a granel y terminados
conforme a sus especificaciones. La valoracin de los productos incluye la revisin y
evaluacin de la correspondiente documentacin de produccin y el estudio de las
desviaciones de los procedimientos especificados;
vii) no se autoriza la venta ni la distribucin de ningn lote de producto ante de que una
persona Cualificada certifique que dicho producto cumple los requisitos de la
Autorizacin de Comercializacin;
viii) se conservan suficientes muestras de referencia de los materiales de partida y de los
productos para posibilitar el futuro examen del producto en caso necesario, y el
producto se mantiene en su envase final, salvo que se produzcan envases
excepcionalmente grandes.
26
CAPITULO 2 PERSONAL
Pri nci pi o
El establecimiento y mant eni mi ent o de un si st ema satisfactorio de Garant a de Calidad y la
correcta fabricacin de medicamentos depende de las personas. Por est a razn, debe haber
suficiente personal cualificado para realizar todas las t areas que corresponden al fabricante. Cada
per sona debe comprender cl ar ament e que responsabi l i dades le son at r i bui das y est as
responsabilidades debern figurar en instrucciones escritas. Todo el personal debe conocer las
Normas de Correcta Fabricacin que le afecten y debe recibir formacin inicial y continuada,
incluyendo instrucciones referentes a la higiene, segn sus necesidades.
Normas general es
2.1 El fabricante debe disponer de una cantidad adecuada de personal con la cualificacin y
experiencia prctica necesarias. Una sola persona no debe acumular responsabilidades en
exceso de forma que quede amenazada la calidad.
2.2 El fabri cant e debe disponer de un organi grama. El personal que ejerza cargos de
responsabilidad debe t ener una descripcin de sus t ar eas especificadas recogidas en un
documento escrito y debe disponer de la aut ori dad suficiente par a cumpi r con su
responsabilidad. Est as t areas pueden delegarse en otras personas con un nivel satisfactorio
de cualificacin. No debe haber l agunas ni superposi ci ones i nexpl i cadas en l as
responsabilidades del personal que t enga relacin con la aplicacin de las Normas de
Correcta Fabricacin.
Personal responsable
2.3 El personal responsable se compone del responsable de Produccin, del responsable del
Control de Calidad, y, si al menos una de est as personas no es responsable de las t ar eas
descritas en el artculo 22 de la Directiva 75/319/CEE, la Persona o Personas Cualificadas
designadas a t al fin. Normalmente, estos puestos de responsabilidad deben ser ocupados
por personal en dedicacin exclusiva. Los responsables de Produccin y de Control de
Calidad deben ser mut uament e i ndependi ent es. En grandes organizaciones, puede ser
necesario delegar algunas de las funciones recogidas en los puntos 2.5, 2.6 y 2.7.
27
Captulo 2 Personal
2.4 Las obligaciones de la Persona o Personas Cualificadas se describen detalladamente en al
artculo 22 de la Directiva 75/319/CEE y pueden resumirse de la forma siguiente:
a) en el caso de medicamentos fabricados dentro de la Comunidad Europea, una
Persona Cualificada debe garant i zar que cada lote se ha producido y
ensayado/comprobado con arreglo a las directivas y la autorizacin de
comercializacin (*);
b) en el caso de medicamentos fabricados fuera de la Comunidad Europea, una Persona
Cualificadda debe garantizar que todo lote importado ha sido objeto, en el pas
importador, de las pruebas especificadas en la letra b) del apartado 1 del artculo 22;
c) una Persona Cualificada debe certificar en un registro o documento equivalente,
cuando se realizan las operaciones y antes de la aprobacin, que cada lote de
produccin cumple lo dispuesto en artculo 22.
Las personas responsables de estas tareas deben poseer la cualificacin requerida en el
artculo 23 de la misma Directiva y estarn de forma permanente y continua a disposicin
del titular de la Autorizacin de Fabricacin para desempear sus responsabilidades. Estas
responsabilidades pueden delegarse, pero slo en otra u otras Personas Cualificadas.
2.5 El responsable del depart ament o de Produccin suele t ener las siguientes
responsabilidades:
i) garantizar que los productos se fabrican y almacenan con arreglo a la documentacin
pertinente con el fin de obtener la calidad prevista;
ii) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de produccin y garantizar su
estricto cumplimiento;
iii) garantizar que los protocolos de produccin son evaluados y firmados por una
persona autorizada antes de su envo al departamento de control de calidad;
iv) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y equipo;
v) garantizar que se realizan las validaciones adecuadas;
vi) garantizar que se da la formacin inicial y continuada necesaria para el personal de
su departamento, y que dicha formacin se adeca a las necesidades.
2.6 El responsable del departamento de Control de Calidad suele tener las siguientes
responsabilidades :
i) aprobar o rechazar, segn proceda, los materiales de partida, los materiales de
acondicionamiento y los productos intermedios, a granel y terminados;
ii) evaluar los protocolos de cada lote;
iii) garantizar que se realizan todas las pruebas necesarias;
iv) aprobar las especificaciones, instrucciones de muestreo, mtodos de ensayo y dems
procedimientos de control de calidad;
v) aprobar y controlar los anlisis por contrato;
(' ) Con arreglo a la Directiva 75/319/CEE y la Jurisprudencia del tribunal de Justicia de las Comunidades Europeas
(Asunto 247/81), los medicamentos que hayan sido controlados de forma adecuada en la CEE por una persona
cualificada no tienen que volver a someterse a control o comprobacin en ningn otro Estado miembro de la
Comunidad.
28
Captulo 2 Personal
vi) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y equipos;
vii) garant i zar que se realizan las validaciones necesarias;
viii) garant i zar que se da la formacin inicial y continuada necesaria para el personal de
su departamento y que dicha formacin se adeca a las necesidades.
En el Captulo 6 se recogen otras t areas del departamento de Control de Calidad.
2.7 Los responsabl es de Produccin y Control de Cal i dad suel en compart i r o ejercer
conjuntamente ciertas responsabilidades relativas a la calidad. Est as responsabilidades
pueden incluir, en relacin con las disposiciones nacionales:
- aut ori zaci n de procedimientos escritos y otros document os, incluyendo sus
mo dificaciones ;
- seguimiento y control de las condiciones ambientales de la fabricacin;
- higiene industrial;
- validacin de procesos;
- formacin;
- aprobacin y control de proveedores de material;
- aprobacin y control de fabricantes contratados;
- designacin y control de las condiciones de al macenami ent o de mat er i al es y
productos;
- conservacin de protocolos;
- control del cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricacin
- inspeccin, investigacin y muestreo con el fin de controlar los factores que puedan
afectar a la calidad.
Formaci n
2.8 El fabricante debe asegurar la formacin de todo el personal cuyo trabajo se desarolle en
zonas de produccin o en laboratorios de control (incluyendo al personal tcnico, de
mant eni mi ent o y de limpieza), y la de cualquier otro personal cuyas actividades puedan
afectar a la calidad del producto.
2.9 Adems de la formacin bsica en la teora y en la prctica de las Normas de Correcta
Fabricacin, el personal de reciente contratacin debe recibir una formacin adecuada a las
t ar eas que le sean asi gnadas. Tambin debe proporcionarse formacin continuada y su
efectividad prctica debe evaluarse de forma peridica. Debe disponerse de programas de
formacin, aprobados por el responsable de produccin o por el responsable de control de
calidad, segn convenga. Debe conservarse un archivo de formacin.
29
Captulo 2 Personal
2.10 El personal que trabaje en zonas con riesgo de contaminacin, como las zonas limpias o
zonas donde se manejen sustancias muy activas, txicas, infecciosas o sensibilizantes, debe
recibir formacin especfica.
2.11 Se restringir el acceso de los visitantes o del personal no formado a las zonas de
produccin y control de calidad. Si esta fuera inevitable, se les dar informacin previa,
especialmente sobre la higiene personal y la ropa protectora establecida. Dichos visitantes
deben ser objeto de estrecha supervisin.
2.12 El concepto de Garanta de Calidad y toda las medidas que puedan mejorar su comprensin
y aplicacin deben tratarse a fondo durante las sesiones de formacin.
Higiene del personal
2.13 Hay que establecer programas detallados de higiene y adaptarlos a las diferentes
necesidades de la fbrica. Estos programas deben incluir procedimientos relativos a la
salud, prcticas higinicas y ropa del personal. El personal que desarrolle su trabajo en las
zonas de produccin y control debe comprender y seguir est ri ct ament e dichos
procedimientos. La direccin de la empresa debe fomentar estos programas de higiene y
discutirlos ampliamente durante las sesiones de formacin.
2.14 Es necesario garantizar, en la medida de lo posible, que no interviene en la fabricacin de
medicamentos ninguna persona afectada por una enfermedad infecciosa o que tenga
heridas abiertas en la superficie del cuerpo por la ropa.
2.15 Todo el personal debe someterse a examen mdico en el momento de su contratacin.
Corresponde al fabricante asegurarse de que se dan instrucciones para que se pongan en su
conocimiento todos los estados de salud que puedan ser de importancia para la fabricacin.
Despus de primer reconocimiento mdico, deben realizarse otros reconocimientos cuado
sea necesario para el trabajo y la salud personal.
2.16 Toda persona que penetre en la zona de fabricacin debe llevar ropa protectora adecuada a
las operaciones que deba realizar.
2.17 Se prohibir comer, beber, mascar o fumar, asi como guardar comida, bebida, tabaco o
accesorios del fumador y medicamentos personales en las zonas de produccin y
almacenamiento. En general, debe prohibirse cualquier prctica antihiginica en las zonas
de fabricacin o en cualquier otra zona donde el producto pueda verse afectado
negativamente.
2.18 Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el producto expuesto, asi
como cualquier otra parte del equipo que entre en contacto con los productos.
2.19 Hay que instruir al personal sobre el uso de los equipos lavamanos.
2.20 En las directrices complementarias se tratan los requisitos especficos de la fabricacin de
grupos especiales de productos, como por ejemplo los preparados estriles.
30
CAPTULO 3 LOCALES Y EQUIPO
Pri nci pi o
Los locales y el equipo deben emplazarse, disearse, construirse, adapt arse y mant enerse de
forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su disposicin y diseo deben tender a
minimizar el riesgo de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la
contaminacin cruzada, la acumulacin de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto
negativo sobre la calidad de los productos.
Locales
Normas generales
3.1 Los locales deben si t uarse en un entorno que, considerndolo j unt o con las medi das
necesari as par a proteger la fabricacin, present e un riesgo m ni mo de provocar l a
contaminacin de los materiales o productos.
3.2 Los locales deben mant enerse cui dadosament e, garant i zando que l as operaciones de
reparacin y mantenimiento no supongan ningn riesgo par a la calidad de los productos.
Los locales deben limpiarse y, en su caso, desinfectarse con arreglo a instrucciones
detalladas recogidas por escrito.
3.3 La iluminacin, t emperat ura, humedad y ventilacin deben ser adecuadas de forma que no
afecten negat i vament e, de maner a directa o indirecta, a los productos farmacuticos
durant e su fabricacn y almacenamiento ni a la precisin del funcionamiento del equipo.
3.4 Los locales deben disearse y equiparse de forma que se consiga una mxi ma proteccin
contra la ent rada de insectos u otros animales.
3.5 Deben tomarse medidas para evitar la ent rada de personal no autorizado. Las zonas de
produccin, almacenamiento y control de calidad no deben utilizarse como lugar de paso por
el personal que no trabaje en las mismas.
Zona de produccin
3.6 Con el fin de minimizar el riesgo de graves problemas mdicos debidos a la contaminacin
cruzada, debe disponerse de instalaciones separadas y diseadas especficamente para los
fines de produccin de medicamentos especiales, como productos muy sensibilizantes (por
ejemplo, peni ci l i na) o pr epar ados biolgicos (como por ejemplo procedent es de
mi croorgani smos vivos). La produccin de al gunos ot ros product os, como ciertos
ant i bi t i cos, hor monas, citotxicos, medi cament os muy activos y product os no
farmacuticos, no debe realizarse en las mi smas instalaciones. Par a estos productos, en
casos excepcionales, puede aceptarse el principio de trabajo por campaas en las mismas
instalaciones, siempre que se adopten precauciones especficas y se realicen las necesarias
validaciones. La fabricacin de productos txicos, como plaguicidas y herbicidas, no debe
permitirse en locales utilizados para fabricar medicamentos.
31
Captulo 3 Locales y equipo
3.7 Los locales deben disponerse preferentemente de forma que la produccin pueda realizarse
en zonas conectadas segn un orden lgico, correspondiente a la secuencia de las
operaciones y a los niveles requeridos de limpieza.
3.8 La adecuacin del espacio de trabajo y de almacenamiento durante el proceso debe permitir
la colocacin ordenada y lgica del equipo y materiales de forma que se minimice el riesgo
de confusin entre diferentes medicamentos o sus componentes, se evite la contaminacin
cruzada y disminuya el riesgo de omisin o ejecucin errnea de cualquier fase de la
fabricacin o del control.
3.9 Cuando haya expuestos al ambiente materiales de partida o de acondicionamiento
primario, o productos intermedios o a granel, las superficies interiores (paredes, suelos y
techos) deben ser lisas, sin grietas ni fisuras, no deben liberar partculas y deben permitir
su limpieza de forma fcil y efectiva y, en caso necesario, debe ser posible desinfectarlas.
3.10 Las conducciones, puntos de luz y ventilacin y otros servicios deben disearse y situarse de
forma que se evite la creacin de recovecos difciles de limpiar. En la medida de lo posible,
estos equipos deben tener acceso desde el exterior de las zonas de fabricacin para las
operaciones de mantenimiento.
3.11 Los sumideros deben ser del tamao adecuado y tener receptculos con sifones. En la
medida de lo posible, hay que evitar los canales abiertos pero, si son necesarios, deben ser
poco profundos para facilitar su limpieza y desinfeccin.
3.12 Las zonas de produccin deben ventilarse de forma eficaz, con instalaciones de control del
aire (temperatura y, en caso necesario, humedad y filtracin) adecuadas a los productos
manipulados, a las operaciones realizadas y al medio ambiente exterior.
3.13 La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente en una sala de
pesadas separada y diseada para este uso.
3.14 En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante las operaciones de muestreo,
mezclado, elaboracin o envasado de productos secos), deben tomarse medidas especficas
para evitar la contaminacin cruzada y facilitar la limpieza.
3.15 Los locales para el acondicionamiento de medicamentos deben estar diseados
especficamente y dispuestos de forma que se eviten las confusiones y la contaminacin
cruzada.
3.16 Las zonas de produccin deben estar bien iluminadas, especialmente donde se lleven a cabo
controles visuales en lnea.
3.17 Los controles durante el proceso pueden hacerse dentro de la zona de produccin siempre
que no supongan ningn peligro para la produccin.
Zonas de almacenamiento
3.18 Las zonas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad para permitir el
almacenamiento ordenado de las diversas categoras de materiales y productos: materiales
de partida y acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados, productos en
cuarentena, aprobados, rechazados, devueltos o retirados.
32
3.19 Las zonas de almacenamiento deben est ar diseadas o adapt adas para garant i zar unas
buenas condiciones de al macenami ent o. En especial, deben ser l i mpi as y secas y
mant enerse dentro de unos lmites aceptables de t emperat ura. En caso de que se necesiten
condiciones especiales de almacenamiento (por ejemplo, de t emperat ura o humedad), estas
condiciones deben procurarse y comprobarse.
3.20 Las naves de recepcin y despacho de mercancas deben proteger de las inclemencias del
tiempo a los mat eri al es y productos. Las zonas de recepcin deben est ar di seadas y
equi padas para permitir la limpieza, en caso necesario, de los envases del mat eri al de
ent rada ant es de su almacenamiento.
3.21 Cuando la cuarentena se haga mediante almacenamiento en una zona separada, esta zona
debe est ar indicada claramente y su acceso debe quedar restringido al personal autorizado.
Cualquier sistema eventual que sust i t uya a la cuarent ena fsica debe proporcionar una
seguridad equivalente.
3.22 Normalmente debe existir una zona separada para el muestreo de materiales de partida. Si
el muestreo se realiza en la zona de almacenamiento, debe llevarse a cabo de forma que se
evite la contaminacin cruzada.
3.23 Debe disponerse de zonas separadas para el almacenamiento de mat eri al es o productos
rechazados, retirados o devueltos.
3.24 Los materiales o productos muy activos deben almacenarse en una zona segura.
3.25 Los mat eri al es impresos de envasado se consi deran de i mport anci a crtica par a la
conformidad del medicamento y debe prest arse especial atencin a su almacenamiento
seguro.
Zonas de Control de Calidad
3.26 Los laboratorios de Control de Calidad deben estar separados de las zonas de produccin.
Est o es especialmente i mport ant e en el caso de laboratorios de control de productos
biolgicos, microbiolgicos y radioistopos, que tambin deben estar separados entre s.
3.27 Los laboratorios de control deben estar diseados de forma adecuada a las operaciones que
deban realizarse en los mismos. Debe haber suficiente espacio par a evitar confusiones y
contaminacin cruzada. Debe disponerse del suficiente espacio de al macenami ent o en
condiciones adecuadas para las muest ras y los archivos.
3.28 Puede ser necesario disponer de salas separadas para proteger i nst rument os sensibles del
efecto de las vibraciones, interferencias elctricas, humedad etc.
3.29 Es necesario establecer resuisitos especiales en los laboratorios que manipulen sustancias
especiales, como muest ras biolgicas o radiactivas.
Zonas auxiliares
3.30 Las salas de descanso y cantinas deben est ar separadas de las dems zonas.
33
3.31 Las instalaciones de vestuarios, lavabos y servicios sanitarios deben ser de fcil acceso y
adecuados al nmero de usuarios. Los servicios sanitarios no deben estar en comunicacin
directa con las zonas de produccin o almacenamiento.
3.32 Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las zonas de produccin, en la
medida de lo posible. Siempre que se conserven en la zona de produccin piezas y
herramientas, deben mantenerse en espacios o cajones reservados a tal fin.
3.33 Las reas destinadas a albergar animales deben estar bien aisladas de las dems reas, con
instalaciones independientes de acondicionamiento de aire y con entrada aparte (acceso
para animales).
Equipo
3.34 El equipo de fabricacin debe estar diseado, emplazado y mantenido de forma adecuada a
su uso previsto.
3.35 Las operaciones de reparacin y mantenimiento no deben suponer ningn peligro para la
calidad de los productos.
3.36 El equipo de fabricacin debe estar diseado de forma que pueda limpiarse de forma fcil y
completa. La limpieza debe realizarse con arreglo a procedimientos detallados recogidos por
escrito y el equipo conservarse en estado limpio y seco.
3.37 El equipo de lavado y limpieza debe seleccionarse y utilizarse de forma que no sea fuente de
contaminacin.
3.38 El equipo debe instalarse de forma que se evite todo riesgo de error o contaminacin.
3.39 El equipo de produccin no debe suponer ningn peligro para los productos. Las partes del
equipo de produccin que entren en contacto con el producto no deben reaccionar con ste,
adicionarse al mismo ni absorberlo de forma que quede afectada la calidad del producto y,
en consecuencia, se origine algn peligro.
3.40 Para las operaciones de produccin y control debe disponerse de balanzas y equipos de
medicin de la escala y precisin adecuadas.
3.41 El equipo de medicin, pesada, registro y control debe calibrarse y comprobarse a intervalos
definidos segn mtodos adecuados. Debe conservarse un archivo de estas pruebas.
3.42 Las conducciones fijas deben estar rotuladas claramente para indicar su contenido y,
cuando sea apropiado, la direccin del flujo.
3.43 Las conducciones de agua destilada, desionizada y, en su caso, de otros tipos deben tratarse
con arreglo a procedimientos escritos que detallen los lmites de la contaminacin
microbiolgica y las medidas que deben tomarse.
3.44 El equipo defectuoso debe retirarse, a ser posible, de las zonas de produccin y control de
calidad, o, al menos, debe quedar rotulado claramente como defectuoso.
34
CAPITULO 4 DOCUMENTACIN
Pri nci pi o
Una buena documentacin constituye una part e fundamental del sistema de Garant a de Calidad.
La documentacin escrita claramente evita los errores propios de la comunicacin oral y permite
seguir la hi st ori a de los lotes. Las especificaciones, frmulas, mtodos e instrucciones de
fabricacin procedimientos y registros deben est ar exentos de error y present arse en forma
escrita. La legibilidad de los documentos es de importancia primordial.
Normas generales
4.1 Las especificaciones describen de forma detallada los requisitos que tienen que cumplir los
productos o materiales utilizados u obtenidos durant e la fabricacin. Est as especificaciones
sirven como base de la evaluacin de la calidad.
La frmula patrn, el mtodo patrn y las instrucciones de acondicionamiento determinan a todos los
mat er i al es de part i da utilizados y establecen t odas las operaciones de elaboracin y
acondicionamiento.
Los procedimientos indican la forma de realizar ciertas operaciones como las de limpieza,
vestido, control del medio ambiente, muestreo, ensayos y equipo.
Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto, incluyendo su distribucin, y
t ambi n todas las dems circunstancias i mport ant es que pueden afectar a la calidad del
producto final.
4.2 Los documentos deben disearse, prepararse, revisarse y distribuirse cuidadosamente, y
deben aj ust arse a las part es correspondientes de los expedientes de autorizacin de
fabricacin y comercializacin.
4.3 Los documentos tienen que ser aprobados, firmados y fechados por personas autorizadas y
adecuadas.
4.4 Los documentos deben estar redactados de forma que se evite toda ambigedad; su ttulo,
nat ur al eza y objetivo deben figurar cl arament e. La disposicin debe ser ordenada y de
forma que permita una fcil comprobacin. Los documentos reproducidos deben ser claros y
legibles. La reproduccin de documentos de trabajo a part i r de documentos pat rn no debe
permitir la introduccin de ningn error en el proceso de reproduccin.
4.5 Los documentos deben revisarse peridicamente y mant enerse actualizados. Cuando se
haya revisado un documento, debe preverse un sistema para evitar el uso inadvertido de los
documentos ya sustituidos.
4.6 Los documentos no deben ser manuscritos; sin embargo, cuando los documentos requi eran
la introduccin de datos, estas ent radas pueden escribirse a mano con letra clara, legible e
indeleble. Debe dejarse espacio suficiente para permitir la realizacin de dichas ent radas.
35
Captulo 4 Documentacin
4.7 Cualquier modificacin realizada en un dato escrito en un documento debe firmarse y
fecharse; la modificacin no debe impedir la lectura del dato inicial. En su caso, habr que
indicar la causa de la modificacin.
4.8 Los protocolos deben realizarse o completarse en el momento en que se lleva a cabo cada
actividad y de forma que puedan seguirse todas las actividades significativas relativas a la
fabricacin de los medicamentos. Los datos se conservarn en el archivo hasta, al menos, un
ao despus de la fecha de caducidad del producto terminado.
4.9 Los datos pueden quedar registrados mediante sistemas electrnicos de tratamiento de
datos, o medios fotogrficos o de otro tipo fiable, pero deben conservarse procedimientos
detallados relativos al sistema utilizado y hay que comprobar la exactitud de los registros.
Si la documentacin se maneja con mtodos electrnicos de tratamiento de datos, stos slo
podrn ser introducidos o modificados en el ordenador por personas autorizadas y habr
que llevar un registro de cambios y supresiones; el acceso debe restringirse mediante el uso
de contraseas u otros medios y el resultado de la introduccin de datos fundamentales
debe comprobarse independientemente. Los archivos de lotes conservados electrnicamente
deben protegerse mediante copias de seguridad en cinta magntica, papel u otros medios.
Es especialmente importante que se pueda acceder fcilmente a los datos durante el perodo
en que se conserven.
Documentos necesarios
Especificaciones
4.10 Debe disponerse de especificaciones autorizadas y fechadas adecuadamente para los
materiales de partida y acondicionamiento y para los productos terminados; cuando
corresponda, tambin exitirn para productos intermedios o a granel.
Especificaciones de los materiales de partida y de acondicionamiento
4.11 Las especificaciones de los materiales de partida y acondicionamiento impreso o primario
deben incluir, cuando corresponda:
a) una descripcin de los materiales, con los puntos siguientes:
- denominacin del producto y cdigo interno de referencia;
- referencia, en su caso, a una monografa de farmacopea;
proveedores aprobados y, a ser posible, productor original de los productos
- una muestra del material impreso;
b) normas para el muestreo y ensayo o referencia a los procedimientos;
c) requisitos cuali y cuantitativos con lmites de aceptacin;
d) condiciones de almacenamiento y precauciones;
e) perodo mximo de almacenamiento antes de repetir el examen
36
Especificaciones de productos intermedios y a granel
4.12 Debe disponerse de especificaciones de productos i nt ermedi os y a granel si estos se
adquieren o se expiden, o si los datos obtenidos con los productos intermedios se utilizan
para la evaluacin del producto terminado. Las especificaciones deben ser similares a las
especificaciones de los mat eri al es de par t i da o de los productos t ermi nados, segn
convenga.
Especificaciones de los productos terminados
4.13 Las especificaciones de los productos terminados deben incluir:
a) la denominacin del producto y el cdigo de referencia, en su caso;
b) la frmula o su referencia;
c) descripcin de la forma farmacutica y del envase;
d) instrucciones del muestreo y ensayo o referencia a estos procedimientos;
e) requisitos cuali y cuantitativos, con los lmites de aceptacin;
f) condiciones de almacenamiento y precauciones, en su caso;
g) perodo de caducidad.
Frmula Patrn y Mtodo Patrn
Par a cada producto y lote que se fabrique debe disponerse de la Frmul a Pat rn y del Mtodo
Patrn autorizados oficialmente. Estos documentos pueden combinarse para formar uno solo.
4.14 La Frmul a Patrn debe incluir:
a) la denominacin del product o, con un cdigo de referenci a del product o
correspondiente a su especificacin;
b) descripcin de la forma farmacutica, actividad del producto y t amao del lote;
c) lista de todos los materiales de part i da que deben ut i l i zarse, con sus cantidades
respectivas, descritos con su denominacin y una referencia que sea exclusiva de cada
mat eri al ; debe mencionarse cualquier sustancia que pueda desaparecer durant e la
elaboracin;
d) declaracin del rendi mi ent o final previsto con los l mi t es de aceptacin, y de
rendimientos intermedios significativos, en su caso.
4.15 El Mtodo Patrn debe incluir:
a) una declaracin del emplazamiento de la elaboracin y la maqui nari a principal que
se vaya a utilizar;
b) los mtodos, o su referencia, que se vayan a utilizar par a preparar la maqui nari a
fundamental (por ejemplo, limpieza, ensamblaje, calibrado, esterilizacin);
c) instrucciones detalladas del proceso paso a paso (por ejemplo, comprobaciones de
mat eri al , t rat ami ent os previos, secuencia de la adicin de mat eri al es, tiempos de
mezclado, temperaturas);
37
d) instrucciones de todos los controles durante el proceso con sus lmites;
e) en caso necesario, los requisitos de almacenamiento a granel de los productos,
incluyendo el envase, el etiquetado y las condiciones especiales de almacenamiento
cuando corresponda;
f) cualquier precaucin especial que deba tenerse en cuenta.
Instrucciones de acondicionamiento
4.16 Debe haber instrucciones de acondicionamiento autorizadas oficialmente para cada
producto, tamao y tipo de envase. Normlamente estas instrucciones deben incluir o hacer
referencia a los siguientes puntos:
a) denominacin del producto;
b) descripcin de su forma farmacutica, y actividad en su caso;
c) tamao del envase expresado en trminos de nmero de unidades, peso o volumen
del producto en el envase final;
d) relacin completa de todos los materiales de acondicionamiento necesarios para un
tamao normal de lote, con inclusin de las cantidades, tamaos y tipos, con el
nmero de cdigo o referencia correspondiente a las especificaciones de cada material
de acondicionamiento;
e) en su caso, un ejemplo o reproduccin de los correspondientes materiales de
acondicionamiento impresos, y muestras que indiquen donde deben marcarse el
nmero del lote y la fecha de caducidad del producto;
f) precauciones especiales que deban tenerse en cuenta, incluyendo el examen
cuidadoso de la zona y del equipo para garantizar la disponibilidad de la lnea antes
de que empiecen las operaciones;
g) descripcin de la operacin de acondicionamiento, con inclusin de cualquier
operacin auxiliar significativa y el equipo que debe utilizarse;
h) pormenores de los controles durante el proceso con instrucciones sobre la toma de
muestras y los lmites de aceptacin.
Protocolos de produccin de lotes
4.17 Debe conservarse un protocolo de produccin por cada lote que se elabore, que estar
basado en las partes ms importantes de la Frmula Patrn y Mtodo Patrn vigentes.
Debe estudiarse el sistema de preparacin de estos protocolos para evitar errores de
transcripcin. En l deber figurar el nmero del lote que se est fabricando.
Antes de iniciar la elaboracin, debe comprobare y registrarse que el equipo y el lugar de
trabajo estn libros de productos, documentos o materiales anteriores no necesarios para el
proceso que se va a realizar, y que el equipo est limpio y en situacin adecuada para
utilizarse.
38
La siguiente informacin, al ser realizada cada accin durant e el proceso de produccin,
debe quedar registrada, y al finalizar, el registro debe ser visado por la persona responsable
de las operaciones de produccin:
b) fechas y horas del inicio, de las fases i nt ermedi as i mport ant es y del trmino de la
produccin;
c) nombre del responsable de cada fase de la produccin;
d) iniciales de los operarios de las diferentes fases significativas de la produccin y, en
su caso, de la persona que supervise cada una de est as operaciones (por ejemplo, la
pesada);
e) nmero de lote y/o nmero de control analtico, as como las cant i dades de cada
material de part i da pesadas en la realidad (con inclusin del nmero de lote y de la
cantidad aadida de cualquier material recuperado o reelaborado);
f) cualquier operacin o acontecimiento importante en la elaboracin y equipo principal
utilizado;
g) registro de los controles durant e el proceso, iniciales de la persona o personas que los
realicen y resultados obtenidos;
h) cantidad del producto obtenida en diferentes fases i mport ant es de la fabricacin
(rendimiento);
i) anotacin de l as incidencias que hayan surgido, incluyendo la justificacin de
cualquier desviacin, con autorizacin firmada, respecto a la Frmul a y al Mtodo
Patrn.
Protocolo de Acondi ci onami ento de Lotes
4.18 Debe conservarse un Protocolo de Acondicionamiento par a cada lote total o parcialmente
elaborado. Este Protocolo se basar en las part es ms i mport ant es de las instrucciones de
acondicionamiento y est ar diseado de forma que se eviten errores de transcripcin. El
Protocolo debe llevar el nmero de lote y la cant i dad de producto a granel que debe
acondicionarse, as como el nmero de lote y la cantidad prevista de producto terminado
que se vaya a obtener.
Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, debe comprobarse y registrarse
que el equipo y el l ugar de trabajo est n libres de productos, documentos o mat eri al es
anteriores no necesarios para las operaciones previstas del envasado, y que el equipo est
limpio y en situacin adecuada para su utilizacin.
La siguiente informacin debe consignarse en el momento en que se realice cada actividad y
el protocolo, t r as ser completado, debe ser visado y firmado por el responsabl e o
responsables de las operaciones de acondicionamiento:
b) fecha o fechas y hora de las operaciones de acondicionamiento;
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c) nombre del responsable que realice la operacin de acondicionamiento;
d) iniciales de los operarios de las diferentes fases importantes;
e) registros de las comprobaciones de la identidad y conformidad con las instrucciones
de acondicionamiento, con inclusin de los resultados de los controles durante el
proceso;
f) datos de las operaciones de acondicionamiento realizadas, con referencias del equipo
y las lneas de acondicionamiento utilizadas;
g) en la medida de lo posible, muestras del material de acondicionamiento impreso que
se haya utilizado, incluyendo muestras con el nmero del lote, fecha de caducidad y
cualquier impresin suplementaria
h) notas sobre cualquier problema especial, especificando cualquier desviacin de las
instrucciones de acondicionamiento con autorizacin escrita por la persona adecuada;
i) cantidades y nmero de referencia o identificacin de todos los materiales impresos
de acondicionamiento y productos a granel producidos, utilizados, destruidos o
devueltos a almacn y las cantidades de producto obtenido, con el fin de obtener el
balance adecuado.
Procedimientos y registros
Recepcin
4.19 Debe disponerse de procedimientos y registros escritos de la recepcin de cada entrega de
todo el material de partida y de acondicionamiento primario e impreso.
4.20 Los registros de la recepcin deben incluir:
a) denominacin del material en la nota de entrega y envases;
b) denominacin del producto dentro del laboratorio y/o cdigo (si es diferente del punto
a);
c) fecha de recepcin;
d) nombre del proveedor y, a ser posible, nombre del fabricante;
e) nmero de lote o referencia del fabricante;
f) cantidad total y nmero de envases recibidos;
g) nmero de lote asignado tras la recepcin;
h) observaciones (por ejemplo, sobre el estado de los envases).
4.21 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre el etiquetado interior, cuarentena y
almacenamiento de los materiales de partida, materiales de acondicionamiento y otros
materiales, en su caso.
40
Muestreo
4.22 Debe disponerse de procedimientos escritos de muestreo que incluyan la persona o personas
autorizadas para tomar muest ras, los mtodos y equipo que deben utilizarse, las cantidades
que deben t omarse y cual qui er precauci n que deba observarse par a evi t ar la
contaminacin del material o cualquier alteracin de su calidad (vase el punto 13 del
Captulo 6).
Ensayos
4.23 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre los ensayos de los materiales y productos
en las diferentes fases de la fabricacin, describiendo los mtodos y equipos que deben
ut i l i zarse. Las pruebas real i zadas deben quedar regi st rada (vase el punt o 17 del
captulo 6)
Otros
4.24 Debe disponerse de procedimientos escritos de aprobacin y rechazo de mat eri al es y
productos, especialmente de la aprobacin para la venta del producto terminado por part e
de la persona o Personas Cualificadas con arreglo a los requisitos del artculo 22 de la
Directiva 75/319/CEE.
4.25 Deben conservarse registros de la distribucin de cada lote del producto para posibilitar su
ret i rada del mercado en caso necesario (vase el Captulo 8).
4.26 Debe disponerse de procedimientos escritos y de los registros correspondientes de las
actividades realizadas o de las conclusiones alcanzadas, en su caso, sobre:
- validaciones
- montaje del equipo y calibracin;
- mantenimiento, limpieza y desinfeccin;
- t emas de personal, como formacin, vestuario, higiene;
- control de las condiciones ambientales;
- control de la entrada de insectos y otros animales;
- reclamaciones;
- ret i rada de productos;
- devoluciones.
4.27 Debe disponerse de instrucciones cl aras de funcionamiento del equipo pri nci pal de
fabricacin y de control.
4.28 Los equipos ms importantes deben t ener un cuaderno en el que se registren, en su caso,
l as validaciones, calibraciones y operaciones de mant eni mi ent o, limpieza o reparacin,
mencionando los datos y la identidad de las personas que realicen estas operaciones.
4.29 La utilizacin de los equipos ms i mport ant es y las zonas donde se hayan elaborado los
productos deben quedar registrados convenientemente por orden cronolgico.
41
CAPITULO 5 PRODUCCIN
Pri nci pi o
Las operaciones de produccin debern seguir procedimientos claramente definidos y cumplir las
Normas de Correcta Fabricacin con el fin de obtener productos de la calidad requeri da con
arreglo a las Autorizaciones de Fabricacin y Comercializacin.
Normas general es
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
La produccin debe ser realizada y supervisada por personal competente.
Toda manipulacin de materiales y productos, como recepcin y cuarent ena, muest reo,
almacenamiento, etiquetado, fraccionamiento, elaboracin, envasado y distribucin debe
realizarse con arreglo a procedimientos o instrucciones escritas y, en su caso, debe quedar
registrada.
Todos los materiales de ent rada deben someterse a pruebas para garant i zar que el envo
corresponde al pedido. Los envases se limpiarn cuando sea necesario y se et i quet arn con
los datos establecidos.
Cualquier deterioro de los envases u otro problema que pueda afectar negativamente a la
calidad de un mat eri al deber investigarse, regi st rarse y ser objeto de un informe al
departamento de control de calidad.
Los materiales de partida y los productos terminados debern mant enerse en cuarent ena,
fsica o administrativamente, inmediatamente despus de su recepcin o elaboracin, hast a
que se haya aprobado su utilizacin o distribucin.
Los productos intermedios y a granel adquiridos como t al es deben t r at ar se a su recepcin
como si fueran materiales de partida.
Todos los mat eri al es y productos deben al macenar se en l as condiciones adecuadas
establecidas por el fabricante y de forma ordenada para permitir la separacin de lotes y la
rotacin de las existencias.
Debern realizarse comprobaciones de rendimiento y balance de cantidades en la medida
necesaria para garantizar que no existen discrepancias que excedan los lmites aceptables.
5.9 No debern realizarse de forma simultnea o consecutiva en la misma sala operaciones con
distintos productos salvo que no haya peligro de confusin ni contaminacin cruzada.
5.10 En todas las fases de la elaboracin, los productos y mat eri al es debern protegerse de la
contaminacin microbiana o de otro tipo.
43
Captulo 5 Produccin
5.11 Durante el trabajo con materiales y productos secos, debern adoptarse precauciones
especiales para evitar la produccin y difusin de polvo. Esto afecta especialmente a la
manipulacin de materiales muy activos o sensibilizantes.
5.12 Durante todo el proceso, todos los materiales, envases a granel, equipos importantes y, en
su caso, salas utilizadas debern rotularse, o identificarse de otra forma, con indicacin del
producto o material que se est elaborando, su potencia (en su caso) y nmero de lote.
Cuando proceda, esta indicacin deber mencionar tambin la fase de produccin.
5.13 Las etiquetas aplicadas a los envases, equipos o locales debern ser claras, inequvocas y de
un formato aprobado por la empresa. Frecuentemente es til utilizar colores para indicar la
situacin (por ejemplo, en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio,....) adems de la
expresin escrita.
5.14 Deber comprobarse que las conducciones y otros elementos de los equipos utilizados para
transporte de algunos productos de una zona a la otra estn conectadas de forma correcta.
5.15 En la medida de lo posible, deber evitarse cualquier desviacin de las instrucciones o
procedimientos. Si se producen desviaciones, stas debern ser aprobadas por escrito por
una persona competente, con participacin del departamento de Control de Calidad cuando
as convenga.
5.16 El acceso a los locales de produccin quedar limitado al personal autorizado.
5.17 Deber evitarse utilizar para la produccin de productos no farmacuticos las zonas y el
equipo destinados a la produccin de medicamentos.
Prevencin de la contaminacin cruzada en la
produccin
5.18 Deber evitarse la contaminacin de un material de partida o de un producto por otro
material o producto. Este riesgo de contaminacin cruzada accidental se origina por la
liberacin incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles u organismos procedente de
materiales y productos en proceso, de residuos en la maquinaria y de la ropa de los
operarios. La significacin de este riesgo vara segn el tipo de contaminante y de producto
contaminado. Entre los contaminantes ms peligrosos figuran los materiales muy
sensibilizantes, los preparados biolgicos tales como microorganismos vivos, ciertas
hormonas, citotxicos y otros materiales muy activos. Los productos en los que la
contaminacin tiene ms importancia son los administrados por inyeccin, en grandes dosis
y/o durante un tiempo prolongado.
5.19 La contaminacin cruzada deber evitarse mediante las medidas tcnicas u organizativas
adecuadas, por ejemplo:
a) produccin en zonas separadas (necesarias para productos como penicilinas, vacunas
vivas, preparados bacterianos vivos y algunos otros productos biolgicos) o por
campaas (separacin temporal) seguidas de la limpieza adecuada;
b) existencia de esclusas y sistemas de extraccin de aire adecuados;
44
Captulo 5 Produccin
c) di smi nuci n del riesgo de cont ami naci n causado por la reci rcul aci n o
reintroduccin de aire tratado insuficientemente o no tratado;
d) uso de ropa protectora dentro de las zonas en que se elaboran productos con riesgo
especial de contaminacin cruzada;
e) uso de procedimientos de limpieza y descontaminacin de efectividad conocida, ya
que la limpieza poco eficaz del equipo es una fuente comn de contaminacin
cruzada;
f) uso de sistemas cerrados de produccin;
g) pruebas para detectar residuos y utilizacin de etiquetas con la situacin de limpieza
del equipo.
5.20 Las medi das adopt adas par a evi t ar la cont ami naci n cruzada y su efectividad se
comprobarn peridicamente con arreglo a procedimientos establecidos.
Validacin
5.21 Los estudios de validacin debern reforzar las Normas de Correcta Fabricacin y se
real i zarn con arreglo a procedimientos definidos. Quedarn registrados sus resultados y
conclusiones.
5.22 Cuando se adopte una nueva frmula de fabricacin o mtodo de preparacin, debern
t omarse medi das par a demost rar su idoneidad par a l a elaboracin r ut i nar i a. Deber
demost rarse que el proceso definido, utilizando los mat eri al es y el equipo especificados,
origina un producto que presenta de forma homognea la calidad requerida.
5.23 Debern validarse las modificaciones i mport ant es del proceso de fabricacin incluyendo
cualquier cambio en el equipo o en los mat eri al es que puedan afectar a la calidad del
producto y/o a la reproducibilidad del proceso.
5.24 Los procesos y procedimientos debern ser objeto de revalidacin peridica de forma crtica
para garant i zar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos.
Materiales de partida
5.25 La adquisicin de mat eri al es de part i da es una operacin i mport ant e en la que debe
participar el personal que conozca especialmente a fondo a los proveedores.
5.26 Los mat er i al es de par t i da debern proceder sol ament e de proveedores aprobados
mencionados en la especificacin correspondiente y, cuando sea posible, directamente del
productor. Se recomienda que las especificaciones establecidas por el fabricante par a los
materiales de partida se discutan con los proveedores. Es beneficioso que todos los aspectos
de la produccin y control del material de part i da en cuestin, incluyendo los requisitos de
manipulacin etiquetado y envasado, as como l as reclamaciones y los procedimientos de
devolucin, sean discutidos con el fabricante o el proveedor de los mismos.
45
Captulo 5 Produccin
5.27 En cada entrega de material se comprobar la integridad de los envases y sus cierres, as
como la correspondencia entre la nota de entrega y las etiquetas del proveedor.
5.28 Si una entrega de material est compuesta por diferentes lotes, cada lote deber
considerarse por separado a efectos de muestreo, ensayos y aprobacin.
5.29 Los materiales de partida en la zona de almacenamiento debern estar etiquetados de
forma adecuada (vase el punto 13 del captulo 5). Las etiquetas deben proporcionar al
menos la siguiente informacin:
- la denominacin del producto y el cdigo interno de referencia, en su caso;
- un nmero de lote dado en la recepcin;
- en su caso, la situacin del contenido (por ejemplo, en cuarentena, en estudio,
aprobado, rechazado);
- en su caso, fecha de caducidad o fecha a partir de la cual es necesario volver a
analizarlo.
Cuando se utilicen sistemas de almacenamiento totalmente informatizados, toda la
informacin anterior no deber necesariamente figurar de forma legible en la etiqueta.
5.30 Deber haber procedimientos o medidas adecuados para garantizar la identidad del
contenido de cada envase de material de partida. Debern identificarse los envases a granel
de los que se hayan tomado muestras (vase el captulo 6).
5.31 Solo podrn utilizarse los materiales de partida que hayan sido aprobados por el
departamento de Control de Calida y que no hayan pasado su fecha de caducidad.
5.32 Los materiales de partida slo debern ser fraccionados por personal designado a tal fin, y
siguiendo un procedimiento escrito para garantizar que los materiales correctos se pesan o
miden de forma precisa y se ponen en recipientes limpios y etiquetados adecuadamente.
5.33 Toda porcin de material pesada o medida, as como su peso o volumen, debe someterse a
comprobacin independiente y esta comprobacin debe quedar registrada.
5.34 Los materiales fraccionados para su utilisacin en cada lote deben mantenerse unidos y
etiquetados como tales de forma visible.
Operaciones de elaboracin productos intermedios y a
granel
5.35 Antes de iniciar cualquier operacin de elaboracin, deber garantizarse que la zona de
trabajo y el equipo estn limpios y exentos de cualquier material de partida, producto,
residuo de productos o documentos no necesarios para la operacin en curso.
5.36 Los productos intermedios y a granel deben mantenerse en las condiciones adecuadas.
5.37 Los procesos fundamentales debern estar validados (vase "Validacin " en el presente
Captulo).
5.38 Debern realizarse y registrarse los controles durante el proceso y del medio ambiente que
sean necesarios.
46
Captulo 5 Produccin
5.39 Deber registrarse e investigarse cualquier desviacin i mport ant e respecto al rendimiento
previsto.
Materiales de acondi ci onami ento
5.40 La adquisicin, manipulacin y control de los materiales de acondicionamiento primarios e
impresos recibirn una atencin similar a la prestada a los materiales de partida.
5.41 Se pr est ar especial atencin al mat eri al impreso. Est e mat er i al se conservar en
condiciones de seguridad adecuadas de forma que se evite el acceso no autorizado al mismo.
Las etiquetas cortadas y dems material impreso suelto deber conservarse y transportarse
en envases cer r ados i ndependi ent es par a evi t ar confusi ones. El mat er i al de
acondicionamiento deber utilizarse slo despus de haber sido aprobado por el personal
autorizado con arreglo a un procedimiento aprobado y documentado.
5.42 Cada ent rega o cada lote de mat eri al de acondicionamiento impreso o primario deber
recibir un nmero especfico de referencia o una seal de identificacin.
5.43 El mat eri al de acondicionamiento primario o impreso que haya quedado obsoleto o
caducado deber destruirse y su eliminacin quedar registrada.
Operaciones de acondi ci onami ento
5.44 Cuando se establezca un programa de operaciones de acondicionamiento, deber prestarse
especial atencin par a mi ni mi zar el riesgo de cont ami naci n cruzada, confusin o
sustitucin. No debern acondicionarse diferentes productos en estrecha proximidad salvo
que exista una separacin fsica entre ellos.
5.45 Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, ser necesario asegurarse de que
la zona de trabajo, las lneas de acondicionamiento, las mqui nas impresoras y el resto de
la maqui nari a est n limpios y libres de cualquier producto, mat eri al o documento utilizado
previamente, si estos no son necesarios para la operacin en curso. La conformidad de la
lnea se decidir con arreglo a una relacin adecuada de comprobaciones.
5.46 La denominacin y el nmero de lote del producto que se est manejando debern figurar
en cada puesto o lnea de acondicionamiento.
5.47 Todos los productos y mat eri al es de acondicionamiento que se vayan a utilizar deben
exami narse en el momento de su entrega al depart ament o de acondiccionamiento para
compr obar su cant i dad, i dent i dad y conformi dad con l as i nst r ucci ones de
acondicionamiento.
5.48 Los recipientes utilizados para el llenado deben est ar limpios ant es de est a operacin. Debe
prestarse atencin para evitar la presencia de cualquier contaminante, como fragmentos de
vidrio y partculas metlica, y eliminarlos en caso de est ar presentes.
5.49 En general, las operaciones de llenado y cerrado deben ir seguidas lo ms rpi dament e
posible del etiquetado. En caso contrario, deben utilizarse procedimientos adecuados para
garant i zar la exclusin de confusiones o errores en el etiquetado.
47
Captulo 5 Produccin
5.50 Deber comprobarse y registrarse la correcta realizacin de cualquier operacin de
impresin (por ejemplo, nmero de cdigo, fecha de caducidad) que se lleve a cabo
independientemente o durante el envasado. Debe prestarse especial atencin a la impresin
a mano que debe revisarse a intervalos regulares.
5.51 Debe ponerse especial cuidado cuando se utilicen etiquetas cortadas y cuando se realice la
sobreimpresin fuera de la lnea. Las etiquetas en bobina son preferibles normalmente a las
etiquetas cortadas, ya que ayudan a evitar confusiones.
5.52 Debe comprobarse que los lectores de cdigo electrnicos, contadores de etiquetas o
instrumentos similares funcionan correctamente.
5.53 La informacin impresa y grabada en el material de acondicionamiento debe estar bien
marcada y no decolorarse ni borrarse.
5.54 El control del producto en lnea durante el envasado debe incluir al menos las siguientes
comprobaciones:
a) aspecto general de los envases;
b) si los envases estn completos;
c) si se utilizan los productos y materiales de acondicionamiento correctos;
d) si son correctas las sobreimpresiones;
e) funcionamiento correcto de los controles de lnea.
Las muestras tomadas de la lnea de acondicionamiento no deben volver a la misma.
5.55 Los productos que hayan intervenido en un hecho inhabitual slo podrn reintroducirse en
el proceso despus de someterse a inspeccin, investigacin y aprobacin por personal
autorizado de modo especial. Esta operacin deber quedar registrada detalladamente.
5.56 Deber investigarse y explicarse satisfactoriamente, antes de la aprobacin del producto,
cualquier discrepancia significativa o inhabitual observada durante el balance de la
cantidad de producto a granel y materiales impresos de acondicionamiento con el nmero
de unidades producidas.
5.57 Tras la realizacin de una operacin de acondicionamiento, deber destruirse cualquier
material de acondicionamiento que haya quedado con el nmero del lote y esta destruccin
quedar registrada. Deber seguirse un procedimiento documentado si se devuelven a
almacn materiales impresos sin cdigo de lote.
Productos terminados
5.58 Los productos terminados debern mantenerse en cuarentena hasta su aprobacin final en
las condiciones establecidas por el fabricante.
5.59 En el Captulo 6 (Control de calidad) se describen la evaluacin de los productos terminados
y la documentacin necesaria antes de que el producto quede aprobado para su venta.
5.60 Tras la aprobacin, los productos terminados se almacenarn como existancias utilizables
en las condiciones establecidas por el fabricante.
48
Captulo 5 Produccin
Materiales rechazados, recuperados y devuel tos
5.61 Los mat er i al es y productos rechazados debern marcarse cl arament e como t al es y
al macenarse apar t e en zonas rest ri ngi das. Est os mat er i al es ser n devueltos a los
proveedores o, en su caso, reelaborados o destruidos. Cualquier medida adoptada deber ser
aprobada y registrada por personal autorizado.
5.62 La reelaboracin de productos rechazados debe ser una medi da excepcional y slo se
per mi t i r si no queda afectada la calidad del producto final, si se cumpl en las
especificaciones y si se realiza con arreglo a un procedimiento definido y autorizado t ras
evaluacin de los riesgos implicados. Deber conservarse un registro de la reelaboracin.
5.63 La introduccin total o parcial de lotes anteriores, conformes a la calidad requerida, en un
lote del mismo producto en una fase det ermi nada de la fabricacin deber ser autorizada
previamente. Est a recuperacin se realizar con arreglo a un procedimiento definido t r as
evaluacin de los riesgos implicados, incluyendo cualquier posible efecto sobre la caducidad.
Est a recuperacin quedar registrada.
5.64 El depart ament o de control de calidad deber considerar la necesidad de realizar pruebas
suplementarias de cualquier producto terminado que se haya reelaborado o al que se haya
incorporado un producto recuperado.
5.65 Los productos devueltos del mercado que hayan salido del control del fabricante sern
destruidos salvo que su calidad sea satisfactoria sin ninguna duda; estos productos pueden
destinarse a su venta de nuevo, reetiquetado o incorporacin al producto a granel de un lote
posterior, slo despus de haber sido evaluados a fondo por el depart ament o de control de
calidad con arreglo a un procedimiento escrito. En est a evalucin deber tenerse en cuenta
la nat ur al eza del producto, las condiciones especiales de al macenami ent o que pueda
requerir, su estado y antecedentes y el tiempo t ranscurri do desde su distribucin. En el
caso de que surgiera alguna duda sobre la calidad del producto, ste debera considerarse
no adecuado par a su redi st ri buci n o reutilizacin, aunque podr a real i zarse una
reelaboracin qumica elemental par a recuperar el principio activo. Cual qui er medida
adoptada deber registrarse convenientemente.
49
CAPITULO 6 CONTROL DE CALIDAD
Pri nci pi o
El control de calidad se refiere al muestreo, especificaciones y ensayos as como a la organizacin,
documentacin y procedimientos de aprobacin que garant i cen la realizacin de los ensayos
pertinentes y necesarios y la no aprobacin de los materiales para su uso ni de los productos para
su vent a o distribucin hast a que su calidad haya sido considerada satisfactoria. El control de
calidad no se limita a operaciones de laboratorio, sino que debe intervenir en todas las decisiones
que puedan afectar a la calidad del producto. La independencia del control de calidad respecto a
la produccin se considera fundamental para el funcionamiento satisfactorio del mismo (vase
tambin el Captulo 1).
Normas general es
6.1 Cada t i t ul ar de una autorizacin de fabricacin debe tener un departamento de Control de
Calidad. Est e departamento debe ser independiente de los dems y est ar bajo la autoridad
de una persona con las cualificaciones y experiencia adecuadas y con uno o ms laboratorios
de control a su disposicin. Contar con los recursos adecuados para garant i zar que todas
las decisiones de control de calidad se realizan en la prctica de forma fiable.
6.2 Las principales obligaciones del jefe de Control de Calidad se resumen en el captulo 2. El
depar t ament o de control de calidad en conjunto t endr t ambi n ot ras t ar eas , como
establecer, validar y aplicar todos los procedimientos de control de calidad, conservar las
muest r as de referencia de mat eri al es y productos, garant i zar el etiquetado correcto de
envases de mat eri al es y productos, realizar el control de la estabilidad de los productos,
part i ci par en la investigacin de reclamaciones rel at i vas a la calidad del producto, etc.
Todas est as operaciones se realizarn con arreglo a procedimientos escritos y, en su caso,
quedarn registradas.
6.3 La evaluacin de los productos t ermi nados abar car todos los factores significativos
incluyendo las condiciones de produccin resul t ado de los controles dur ant e el proceso,
revisin de la documentacin de fabricacin (acondicionamiento incluido), conformidad con
la especificacin del producto terminado y examen del producto acabado final.
6.4 El personal de control de calidad t endr acceso a las zonas de produccin con fines de
muestreo e investigacin segn convenga.
Buenas prcti cas de laboratorio en control de cal i dad
6.5 Los locales y equipos del laboratorio de control debern cumplir los requisitos generales y
especficos de las zonas de control de calidad recogidos en el Captulo 3.
51
Captulo 6 Control de calidad
6.6 El personal, locales y equipos de los laboratorios debern ser adecuados a las tareas
impuestas por la naturaleza y la escala de las operaciones de fabricacin. El recurso a
laboratorios externos, con arreglo a los principios detallados en el Captulo 7 (Anlisis por
contrato), puede aceptarse por causas especiales, pero debe quedar reflejado en los
protocolos de control de calidad.
Documentacin
6.7 La documentacin de laboratorio debe seguir los principios dados en el Captulo 4. Una
parte importante de esta documentacin se refiere a control de calidad y el departamento
de control de calidad debe tener a su disposicin los siguientes documentos:
- especificaciones;
- procedimientos de muestreo;
- procedimientos de control y resultados de las pruebas (incluyendo los documentos de
trabajo utilizados en el anlisis y/o cuadernos de laboratorio);
- informes y/o certificados analticos;
- datos del control del medio ambiente, cuando sea necesario;
- registros de validacin de los mtodos de ensayo, en su caso;
- procedimientos para la calibracin de instrumentos y mantenimiento del equipo y
registro de los datos obtenidos.
6.8 Cualquier documentacin de control de calidad relativa a un lote deber conservarse un ao
tras la fecha de caducidad del lote y, al menos cinco aos desde la fecha de la certificacin
mencionada en el artculo 22.2 de la Directiva 75/319/CEE.
6.9 Respecto a algunos tipos de datos (por ejemplo resultados de pruebas analticas,
rendimientos, controles del medio ambiente, ...) se recomienda que los registros se
conserven de forma que se puedan evaluar las tendencias.
6.10 Adems de la informacin incluida en el Protocolo del Lote, deben conservarse otros datos
originales como cuadernos y/o registros de laboratorio de forma que sea fcil su consulta.
Muestreo
6.11 La toma de muestras debe realizarse con arreglo a procedimientos escritos y aprobados que
describan:
- el mtodo de muestreo;
- el equipo que debe utilizarse;
- la cantidad de muestra que debe tomarse;
- instrucciones para la eventual subdivisin de la muestra;
- tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la muestra;
- identificacin de los envases muestreados;
52
- precauciones especiales que deban observarse, especi al ment e en relacin con el
muestreo de material estril o nocivo;
- las condiciones de almacenamineto;
- instrucciones de limpieza y almacenamiento del equipo de muestreo.
6.12 Las muest ras de referencia debern ser representativas del lote de materiales o productos
de los que se tomen. Tambin podrn tomarse otras muest ras para controlar la part e ms
delicada de un proceso (por ejemplo, inicio o final de un proceso).
6.13 Los envases con su muest ra deben llevar una etiqueta que indique el contenido, el nmero
de lote, la fecha de muestreo y los envases de los que se han tomado muest ras.
6.14 Debern conservarse muest ras de referencia de cada lote de producto terminado hast a un
ao despus de la fecha de caducidad. Los product os t er mi nados se conservarn
normal ment e en su envase final y se mant endr n en las condiciones recomendadas. Las
muest ras de material de partida (distintos de los disolventes, gases y agua) se conservarn
durant e un mnimo de dos aos (*) si su estabilidad lo permite. Las muest ras de referencia
de mat eri al es y productos t endr n el t amao suficiente para permi t i r al menos repetir un
examen completo.
Ensayos
6.15 Los mtodos analticos debern estar validados. Todas las operaciones de control descritas
en la autorizacin de comercializacin debern real i zarse con arreglo a los mtodos
aprobados.
6.16 Los resultados obtenidos se registrarn y comprobarn para asegurar que son coherentes
entre s. Todos los clculos se examinarn detalladamente.
6.17 Los ensayos realizados quedar n regi st rados en los correspondientes protocolos que
incluirn, al menos, los siguientes datos:
a) denominacin del material o producto y, en su caso forma farmacutica;
b) nmero de lote y, en su caso, fabricante y/o proveedor;
c) referencias de las especificaciones y procedimientos de ensayos pertinentes;
d) resultados de los ensayos, con observaciones y clculos, y referencia a los eventuales
certificados de anlisis;
e) fechas de los ensayos;
f) iniciales de las personas que realicen los ensayos;
g) iniciales de las personas que verifiquen los ensayos y los clculos, en su caso;
h) declaracin inequvoca de aprobacin o rechazo (u otra decisin sobre la consideracin
del producto), fecha y firma del responsable designado.
'*) En la Repblica Federal de Alemania, Francia y Grecia, deben conservarse muest ras de los materiales de part i da
tanto tiempo como del producto terminado correspondiente.
53
6.18 Todos los controles durante el proceso, incluso los realizados en la zona de produccin por
personal de produccin, debern llevarse a cabo con arreglo a mtodos aprobados por
control de calidad y sus resultados quedarn registrados.
6.19 Deber prestarse especial atencin a la calidad de los reactivos de laboratorio, material de
vidrio y soluciones volumtricas, patrones de referencia y medios de cultivo; todo este
material se preparar con arreglo a procedimientos escritos.
6.20 Los reactivos de laboratorio previstos para un uso prolongado se rotularn con la fecha de
preparacin y la firma de la persona que los haya preparado. La fecha de caducidad de
reactivos inestables y medios de cultivo se reflejar en la etiqueta, junto con las condiciones
especficas de almacenamiento. Adems, en el caso de las soluciones volumtricas, se
indicarn la ltima fecha de valoracin y el ltimo factor vigente.
6.21 Cuando sea necesario, deber indicarse en el envase la fecha de recepcin de cualquier
sustancia utilizada en las pruebas (por ejemplo, reactivos y patrones de referencia).
Debern seguirse las instrucciones de uso y almacenamiento. En algunos casos puede ser
necesario realizar una prueba de identificacin y/o de otro tipo para comprobar los reactivos
en el momento de su recepcin o antes de su utilizacin.
6.22 Los animales utilizados para comprobar componentres, materiales o productos, se
mantendrn en cuarentena antes de su utilizacin, cuando as convenga. Estos animales se
mantendrn y controlarn de forma que quede garantizada su idoneidad para el uso
previsto. Los animales estarn identificados y se llevarn registros adecuados que reflejen
las circunstancias de su utilizacin.
54
CAPITULO 7 FABRICACIN Y ANLISIS POR
CONTRATO
Principio
La fabricacin y analisis por contrato debern definirse, aprobarse y controlarse correctamente
para evitar malentendidos que puedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto o del
trabajo. Exi st i r un contrato por escrito ent re el cont rat ant e y el cont rat ado en el que se
establezcan claramente las obligaciones de cada part e. El contrato delimitar la forma en que la
persona Cualificada, que apr ueba cada lote de producto par a su vent a, ejerce su pl ena
responsibilidad.
Nota:
El presente Captulo trata de las responsibilidades de los fabricantes en relacin con las
Autoridades Competentes de los Estados Miembros respecto a la concesin de Autorizaciones de
Comercializacin y Fabricacin. En ningn caso interfiere con la responsibilidad del contratante y
contratado, respectivamente frente a los consumidores; este aspecto depende de otras disposiciones
de la legislacin nacional y comunitaria.
Normas general es
7.1 Se formalizar un contrato por escrito que cubra la fabricacin y/o anlisis acordados y
cualquier otro acuerdo tcnico relacionado.
7.2 Todos los acuerdos de fabricacin y anlisis por contrato, incluyendo cualquier modificacin
de tipo tcnico que se proponga, debern est ar en consonancia con la Autorizacin de
Comercializacin del producto en cuestin.
Agente contratante
7.3 El cont rat ant e es responsable de evaluar la competencia del contratado para realizar de
forma conveniente el trabajo necesario y de garant i zar por medio del contrato que se siguen
las Normas de Correcta Fabricacin descritas en la presente gua.
7.4 El cont rat ant e sumi ni st rar al contratado toda la informacin necesaria para realizar las
operaciones contradas correctamente de acuerdo con la autorizacin de comercializacin y
cualquier otro requisito legal. El cont rat ant e comprobar que el contratado es totalmente
consciente de cualquier problema relacionado con el producto o con el trabajo que pudiera
originar un riesgo en sus locales, equipo, personal, otros materiales y otros productos.
55
Captulo 7 Fabricacin y analisis por contrato
7.5 El contratante comprobar que todos los materiales y productos elaborados que le sean
entregados por el contratado cumplen sus especificaciones o que los productos han sido
aprobados por una Persona Cualificada.
Agente contratado
7.6 El contratado deber disponer de locales y equipo, conocimientos y experiencia y personal
competente adecuado para realizar satisfactoriamente el trabajo encargado por el
contratante. La fabricacin por contrato podr ser realizada slo por un fabricante que sea
titular de una autorizacin de fabricacin.
7.7 El contratado comprobar que todos los productos o materiales que le sean entregados son
adecuados para su fin previsto.
7.8 El contratado no pasar a un tercero ninguna parte del trabajo que le haya sido confiado
con arreglo al contrato sin que el contratante lo haya estudiado y aprobado previamente.
Los acuerdos celebrados entre el contratado y cualquier tercero debern garantizar que la
informacin de la fabricacin y de los anlisis est disponible de la misma manera que entre
el contratante y el contratado originales.
7.9 El contratado se abstendr de cualquier actividad que pueda afectar negativamente a la
calidad del producto fabricado y/o analizado para el contratante.
Contrato
7.10 Deber redactarse un contrato entre el contratante y el contratado que especifique sus
responsabilidades respectivas respecto a la fabricacin y control del producto. Los aspectos
tcnicos del contrato debern ser elaborados por personas competentes con un conocimiento
suficiente de la tecnologa farmacutica, anlisis y Normas de Correcta Fabricacin. Todos
los acuerdos de fabricacin y anlisis deben ser conformes a la autorizacin de
comercializacin y recibir la aprobacin de ambas partes.
7.11 El contrato deber especificar la forma en que la Persona Cualificada que libera el lote para
su venta garantiza que cada lote ha sido fabricado y comprobado para cumplir los requisitos
de la Autorizacin de Comercializacin.
7.12 El contrato debe describir claramente quin es responsable de la adquisicin de materiales,
comprobacin y aprobacin de materiales, realizacin de la produccin y controles de
calidad, incluidos los controles durante el proceso, y quin tiene la responsabilidad de tomar
muestras y analizarlas. En el caso de anlisis por contrato, el contrato deber establecer si
el contratado debe tomar muestras en los locales del fabricante.
56
Captulo 7 Fabricacin y analisis por contrato
7.13 El contratante deber conservar, o t ener a su disposicin los protocolos de produccin, as
como las muest r as de referencia. Todo dato i mport ant e par a eval uar la calidad de un
producto en caso de reclamacin o sospecha de al gn defecto, debe ser accesible y est ar
especificado en los procedimientos de ret i rada de productos defectuosos del contratante.
7.14 El contrato debe permitir el acceso del contratante a las instalaciones del contratado.
7.15 En caso de anlisis por contrato, el contratado debe aceptar que puede ser inspeccionado
por las autoridades competentes.
57
CAPITULO 8 RECLAMACIONES Y RETIRADA DE
PRODUCTOS
Pri nci pi o
Todas las reclamaciones y cualquier informacin relativa a productos posiblemente defectuosos
deben ser objeto de revisin a fondo con arreglo a procedimientos escritos. Con el fin de prever
t odas las contingencias y de acuerdo con el artculo 28 de la Directiva 75/319/CEE, debe
establecerse un sistema para retirar del mercado, en caso necesario, de manera rpida y eficaz los
productos defectuosos o sospechosos de serlo.
Recl amaci ones
8.1 Deber designarse un responsable para t r at ar las reclamaciones y decidir las medidas que
deban adopt ar se; este responsabl e cont ar con suficiente personal auxi l i ar. Si el
responsable es diferente de la persona cualificada, est a l t i ma deber ser informada de
cualquier reclamacin, investigacin o retirada.
8.2 Deber haber procedimientos escritos que descri ban l as medi das a t omar en caso de
reclamacin sobre posibles defectos en un producto, incluyendo la necesidad de considerar
su retirada.
8.3 Cualquier reclamacin relativa a un defecto en un producto deber registrarse con todos los
pormenores originales y someterse a investigacin a fondo. El responsable de control de
calidad deber intervenir en el estudio de dichos probemas.
8.4 Si se descubre o sospecha un defecto en un lote, habr que considerar si es necesario
comprobar otros lotes para det ermi nar si se han visto t ambi n afectados. En especial,
deber n i nvest i garse otros lotes que puedan cont ener par t es reel aboradas del lote
defectuoso.
8.5 Todas las decisiones y medidas adopt adas como resul t ado de una reclamacin debern
registrarse y se har referencia a las mi smas en los correspondientes protocolos del lote.
8.6 Los registros de reclamaciones debern revisarse peridicamente par a buscar cualquier
indicacin de problemas especficos o repetitivos que requi eran atencin especial y la
eventual ret i rada de productos comercializados.
8.7 Se deber informar a las Aut ori dades Compet ent es cuando un fabricante considere
necesario t omar alguna medida en relacin con una fabricacin posiblemente defectuosa,
deterioro de algn producto o cualquier otro problema grave de calidad de un producto.
59
Captulo 8 Reclamaciones y retirada de productos
Retiradas
8.8 Deber nombrarse un responsable de la ejecucin y coordinacin de la retirada de
productos, as como el suficiente personal para tratar todos los aspectos de las retiradas con
el grado adecuado de urgencia. Este responsable deber ser independiente de la
organizacin de ventas y comercializacin. Si esta persona es diferente de la Persona
Cualificada, ste ltimo deber ser informado de cualquier operacin de retirada.
8.9 Deber haber procedimientos establecidos por escrito, comprobados y actualizados
peridicamente cuando sea necesario, con el fin de organizar las actividades de retirada.
8.10 En cualquier momento debe ser posible iniciar las operaciones de retirada con rapidez.
8.11 Todas las autoridades competentes de todos los pases en que se hayan distribuido los
productos debern ser informadas rpidamente si se tiene la intencin de retirar algn
producto por ser, o poder ser, defectuoso.
8.12 El responsable o responsables de las retiradas debern tener fcil acceso a los registros de
distribucin, que contendrn suficiente informacin sobre los distribuidores mayoristas y
sobre los clientes abastecidos directamente (con direcciones, nmeros de telfono dentro y
fuera de la jornada laboral, lotes y cantidades entregadas), siendo este punto de aplicacin
tambin a los productos exportados y muestras mdicas.
8.13 Los productos retirados se identificarn y almacenarn independientemente en una zona
segura mientras se est a la espera de una decisin sobre su destino final.
8.14 Quedar registrada la evolucin del proceso de retirada y se elaborar un informe final, en
el que se incluir un balance entre las cantidades de los productos que se hayan entregado
y las que se hayan recuperado.
8.15 La efectividad de las disposiciones sobre retirada de productos deber evaluarse de vez en
cuando.
60
CAPITULO 9 AUTOINSPECCIN
Pri nci pi o
Ser necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplicacin y cumplimiento
de las Normas de Correcta Fabricacin y proponer las necesarias medidas correctoras.
9.1 Los siguientes aspectos t endr n que exami narse peridicamente siguiendo un programa
preestablecido para verificar su conformidad con los principios de Garant a de Calidad:
asunt os de personal, locales, equipos, documentacin, produccin, control de calidad,
distribucin de medicamentos, medidas de t rat ami ent o de reclamaciones y ret i radas de
productos y autoinspeccin.
9.2 Las autoinspecciones t endrn que ser realizadas de forma independiente y pormenorizada
por una persona o personas competentes nombradas a t al efecto por la empresa. Tambin
pueden ser t i l es las inspecciones i ndependi ent es real i zadas por expertos ajenos a la
empresa.
9.3 Todas las autoinspecciones debern quedar regi st radas. Los informes incluirn todas les
observaciones realizadas durant e las inspecciones y, en su caso, las propuestas de medidas
correct oras. Tambi n quedar n r egi st r adas l as decl araci ones sobre las actividades
emprendidas como consecuencia de la autoinspeccin.
61
ANEXOS
ANEXO 1 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS
ESTRILES
Pri nci pi o
La fabricacin de medicamentos estriles est sujeta a requisitos especiales para minimizar los
riesgos de contaminacin microbiana, de partculas y de pirgenos. Depende en gran part e de la
habi l i dad, formacin y actitud del personal implicado. La gar ant a de calidad reviste una
i mport anci a especial y esta fabricacin debe seguir est ri ct ament e mtodos de preparacin y
procedimientos establecidos y validados cuidadosamente. La confianza en la esterilidad u otros
aspectos de la calidad no debe basarse exclusivamente en un proceso final o en los ensayos sobre
producto terminado.
Nota:
Estas gua no establece mtodos detallados para determinar la calidad microbiolgica, de
partculas del aire, superficies, etc. Se hace referencia a otros compendios, tales como las normas
CEN/ISO.
Normas general es
1. La fabricacin de medicamentos estriles debe realizarse en zonas limpias en las que se
acceda a travs de esclusas para el personal o para equipos y materiales. Las zonas limpias
debern mant enerse con un grado adecuado de limpieza y est arn dotadas de aire que haya
pasado a t ravs de filtros de eficacia apropiada.
2. Las diversas operaciones de preparacin de los componentes, preparacin del producto y
llenado debern realizarse en zonas separadas dentro de la zona limpia. Las operaciones de
fabricacin se clasifican en dos categoras: en primer lugar, aquellas en que el producto se
esteriliza al final y, en segundo lugar, aquellas que se realizan aspt i cament e en todas o
al gunas de sus fases.
3. Las zonas limpias para la fabricacin de medicamentos estriles se clasifican segn las
caract er st i cas requeri das del entorno. Cada operacin de fabricacin exige un grado
adecuado de limpieza del entorno en estado de funcionamiento par a mi ni mi zar los riesgos
de contaminacin microbiana o de partculas en el producto o los mat eri al es que se estn
mani pul ando. A fin de cumplir las condiciones "en funcionamiento", est as zonas deben
di searse de forma que alcancen ciertos niveles especificados de limpieza del aire en
situacin de "en reposo". La situacin "en reposo" es aquella en que la instalacin est
completa con su equipo de produccin instalado y en funcionamiento pero sin que est
presente el personal. La situacin "en funcionamiento" es aquella en que la instalacin est
funcionando de la forma definida de trabajo con el personal especificado trabajando.
65
Anexo 1 Fabricacin de medicamentos estriles
Para la fabricacin de medicamentos estriles hay normalmente 4 grados de zonas limpias:
Grado A: La zona especfica de operaciones de alto riesgo como por ejemplo, llenado,
bandejas de tapones, ampollas, viales abiertos y realizacin de conexiones aspticas. Estas
condiciones se consiguen normalmente en cabina de flujo laminar. Los sistemas de flujo
laminar deben proporcionar una velocidad homognea del aire de 0,45 m/s 20% (valor
orientativo) en el punto de trabajo.
Grado B: Entorno para la zona de grado A en el caso de preparacin y llenado asptico.
Grados C y D: Zonas limpias para realizar fases menos crticas de la fabricacin de
medicamentos estriles.
En el cuadro siguiente se recoge la clasificacin de partculas del aire correspondiente a
estos grados.
Grado
A
B(a)
C(a)
D(a)
en reposo (b) en funcionamiento
nmero mximo permitido de partculas/m3 igual o superior a
0,5 um
3 500
3 500
350 000
3 500 000
5 um
0
0
2 000
20 000
0,5 um
3 500
350 000
3 500 000
sin definir (c)
5 um
0
2 000
20000
sin definir (c)
Notas:
(a) Con el fin de alcanzar los grados de aire B, C y D, el nmero de renovaciones del aire
debe ser proporcional al tamao de la sala y al equipo y personal presentes en la
misma. El sistema de aire debe estar provisto de filtros adecuados, como los HEPA,
para los grados A, B, y C.
(b) Las orientaciones dadas para el nmero mximo permitido de partculas en la
situacin "en reposo" corresponde aproximadamente a la Norma Federal 209 E de
EE.UU. y a las clasificaciones ISO de la forma siguiente: los grados A y se
corresponden con la clase 100, M 3.5, ISO 5; el grado C con la clase 10.000, M 5.5,
ISO 7 y el grado D con la clase 100.000, M 6.5, ISO 8.
(c) El requisito y lmite de esta zona dependern de la naturaleza de las operaciones que
se realicen en ella.
66
En los cuadros siguientes se dan ejemplos de operaciones que deben realizarse en los
diversos grados (vanse tambin los apartados 11 y 12).
Grado
A
C
D
Ejemplos de operaciones con productos esterilizados al final (vase el apart ado
11)
Llenado de medicamentos, cuando exista riesgo inusual
Preparaci n de soluciones, cuando exi st a riesgo i nusual . Llenado de
medicamentos
Preparacin de soluciones y componentes para su llenado posterior
Grado
A
C
D
Ejemplo de operaciones para preparacin asptica (vase el apartado 12)
Preparacin y llenado aspticos
Preparacin de soluciones par a filtrar
Manipulacin de componentes t ras su lavado
Las condiciones de partculas indicadas en el cuadro par a la situacin "en reposo" deben
recuperarse en ausencia de personal t r as un breve periodo de "limpieza" de 15-20 mi nut os
(valor orientativo), una vez finalizadas las operaciones. Las condiciones de partculas para
el grado A en funcionamiento que figuran en el cuadro deben mant ener se en la zona
inmediata al producto siempre que el producto o el envase abierto est expuesto al entorno.
Se acepta que no siempre puede demostrarse la conformidad con las normas de partculas
en el punto de llenado, debido a la produccin de partculas o gotitas procedentes del propio
producto.
Deben supervi sarse l as zonas "en funcionamiento", a fin de cont rol ar el ni vel de
part cul as de los distintos grados.
Par a cont rol ar el nivel de cont ami naci n mi crobi ana de los di st i nt os grados "en
funcionamiento", deben monitorizarse las reas.
Cuando se realicen operaciones aspticas, la monitorizacin debe ser frecuente utilizando
mtodos como placas de sedimentacin, muestreo volumtrico del aire y de superficies (por
ejemplo, hisopos y pl acas de contacto). Los mt odos de muest r eo ut i l i zados "en
funcionamiento" no deben interferir en la proteccin de l a zona. Los resul t ados de la
monitorizacin deben estudiarse al revisar la documentacn del lote para la liberacin del
producto terminado. Las superficies y el personal deben supervisarse t r as las operaciones
crticas. Tambin es necesario realizar una monitorizacin microbiolgica adicional distinta
a la de produccin como, por ejemplo, t r as l a validacin de si st emas, l i mpi eza y
desinfeccin.
67
Lmites recomendados para la monitoriacin microbiolgica de las zonas limpias "en
funcionamiento".
Grado
A

C
D
Lmites recomendados de la contaminacin microbiana (a)
muestra de
aire ufc/m
3
<1
10
100
200
placas de
sedimentacin
(dimetro 90 mm)
ufc/4 horas (b)
<1
5
50
100
placas de contacto
(dimetro 55 mm)
ufe/placa
<1
5
25
50
impresin de guantes 5
dedos
ufe/guante
< 1
5
-
-
Notas:
(a) Se trata de valores medios.
(b) Las placas de sedimentacin individuales deben exponerse durante menos de 4
horas.
Deben establecerse lmites adecuados de alerta y adopcin de medidas segn los resultados
de la monitorizacin microbiana y de partculas. Si se superan estos lmites, los
procedimientos de trabajo deben establecer medidas correctoras.
Tecnologa de aislador
7. La utilizacin de la tecnologa de aislador para reducir las intervenciones humanas en las
zonas de elaboracin puede producir un descenso significativo del riesgo de contaminacin
microbiolgica procedente del entorno en los productos de fabricacin asptica. Existen
muchos diseos posibles de aisladores y equipos de transferencia. El aislador y su entorno
deben disearse de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas
respectivas. Los aisladores se construyen de diversos materiales, ms o menos resistentes a
las perforaciones y a las fugas. El equipo de transferencia puede variar entre diseos de
una puerta simple o doble, hasta sistemas totalmente hermticos que incorporan
mecanismos de esterilizacin.
La entrada y salida de materiales de la unidad constituye una de las mayores fuentes
posibles de contaminacin. En general, el rea del interior del aislador es el lugar donde se
hacen las manipulaciones de riesgo elevado, aunque se reconoce que puede no existir flujo
laminar en la zona de trabajo de estos equipos. La clasificacin de aire requerida para el
entorno de fondo depende del diseo del aislador y de su aplicacin. Debe controlarse y. en
caso de elaboracin asptica, debe ser al menos de grado D.
8. Los aisladores deben utilizarse slo despus de la validacin adecuada. Esta validacin
debe tener en cuenta todos los factores crticos de la tecnologa de los aisladores, por
ejemplo la calidad del aire del interior y del exterior (entorno de fondo) del aislador,
desinfeccin del mismo, proceso de transferencia e integridad del aislador.
68
La monitorizacin debe realizarse de forma sistemtica e incluir pruebas frecuentes de la
ausencia de fugas del aislador y del sistema de guante/manga.
Tecnol og a de soplado/llenado/seZZacZo
10. Las unidades de soplado/llenado/sellado son mqui nas diseadas especficamente para que
en una operacin cont i nua, se formen los reci pi ent es a par t i r de un gr anul ado
termoplstico, se llenan y se sellan, todo en una sola mqui na automtica. El equipo de
soplado/llenado/sellado utilizado para la produccin asptica, que est provisto de un chorro
eficaz de aire de grado A, puede instalarse en un entorno al menos de grado C, siempre que
se utilice vestimenta de grado A/B. El entorno debe cumplir los lmites microbiolgicos y de
partculas "en reposo" y slo el lmite microbiolgico "en funcionamiento". El equipo de
soplado/llenado/sellado utilizado para la fabricacin de productos esterilizados al final del
proceso debe instalarse en un entorno al menos de grado D.
Con est a tecnologa particular, debe prest arse especial atencin a los siguientes puntos:
diseo y calificacin del equipo, validacin y reproduci bi l i dad de la limpieza y l a
esterilizacin in situ, clasificacin del entorno de fondo de sala limpia donde se encuentre el
equipo, formacin y vestimenta de los trabajadores, e intervenciones en la zona crtica del
equipo, incluido el eventual montaje asptico ant es del comienzo de la operacin de llenado.
Product os est eri l i zados al fi nal del proces o
11. La preparacin de componentes y de la mayora de los productos debe hacerse al menos en
un entorno de grado D para que sea bajo el riesgo de contaminacin microbiana y de
partculas, adecuado par a filtracin y esterilizacin. Cuando el producto t enga un riesgo
elevado o inusual de contaminacin microbiana por ejemplo, porque el producto favorezca
activamente el crecimiento microbiano o deba pasar mucho tiempo ant es de la esterilizacin
o sea preciso elaborarlo necesariamente en recipientes no cerrados, la preparacin debe
realizarse en un entorno de grado C.
El llenado de productos esterilizados al final del proceso debe realizarse en un entorno al
menos de grado C.
Cuando par a el producto exista un riesgo i nusual de contaminacin por el entorno, por
ejemplo debido a que la operacin de llenado sea lenta o los recipientes tengan cuello ancho
o estn expuestos necesari ament e durant e ms de unos segundos ant es de su cierre, el
llenado debe hacerse en una zona de grado A con un fondo al menos de grado C. La
preparacin y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones debe real i zarse
generalmente en un entorno de grado C antes de la esterilizacin final.
69
Preparacin asptica
12. Una vez lavados, los componentes deben manipularse en un entorno al menos de grado D.
La manipulacin de componentes y materiales de partida estriles, salvo que se sometan a
esterilizacin o filtracin a travs de un filtro que retenga los microorganismos en una fase
posterior del proceso, debe realizarse en un entorno de grado A con fondo de grado B.
La preparacin de soluciones que deban esterilizarse por filtracin durante el proceso debe
hacerse en un entorno de grado C. Si no se filtran, la preparacin de materiales y productos
debe hacerse en un entorno A con fondo de grado B.
La manipulacin y el llenado de productos preparados aspticamente deben hacerse en un
entorno de grado A con fondo de grado B.
La transferencia de recipientes parcialmente cerrados, como los utilizados en la
liofilizacin, antes de completar su cerrado, debe hacerse en un entorno de grado A con
fondo de grado o bien en bandejas de transporte cerradas en un entorno de grado B.
La preparacin y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estriles deben
hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B, cuando el producto est expuesto y
no se filtre posteriormente.
Personal
13. En las zonas limpias slo debe estar presente el nmero mnimo de personas necesarias;
esto es especialmente importante durante la elaboracin asptica. Las inspecciones y
controles debern realizarse fuera de las zonas limpias en la medida de lo posible.
14. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento) empleado en estas zonas debe
recibir formacin regular en disciplinas relativas a la correcta fabricacin de productos
estriles Esta formacin debe hacer referencia a la higiene y a los elementos bsicos de
microbiologa. Cuando sea necesario el acceso de personal externo que no haya recibido
dicha formacin (por ejemplo, personal contratado de construccin o mantenimiento), se le
prestar especial atencin a su formacin y supervisin.
15. El personal que haya intervenido en la elaboracin de materiales de tejidos animales o de
cultivos de microorganismos distintos de los utilizados en el proceso de fabricacin en curso,
no deber penetrar en las zonas de produccin estril salvo que hayan seguido
procedimientos de entrada rigurosos y claramente definidos.
16. Es fundamental conseguir altos niveles de higiene personal y limpieza. El personal de
fabricacin de preparados estriles debe recibir instrucciones para que comunique cualquier
situacin que pueda causar la liberacin de cantidades o tipos anormales de contaminantes;
es deseable realizar chequeos sanitarios peridicos para detectar tales situaciones. Las
medidas que deban tomarse respecto al personal que pueda suponer un riesgo
microbiolgico indebido debern ser decididas por una persona competente designada a tal
efecto.
70
17. El cambio y el lavado de ropa se aj ust arn a un procedimiento escrito para minimizar la
contaminacin de la vest i ment a de la zona limpia o l a introduccin de contaminantes en
dicha zona.
18. En las zonas limpias no debern llevarse relojes de pulsera, maquillaje ni joyas.
19. La vest i ment a y su calidad sern adecuados al proceso y al grado de la zona de trabajo.
Deber llevarse de forma que proteja al producto de la contaminacin.
A continuacin se describe la vestimenta necesaria para cada grado:
Grado D: Deber quedar cubierto el cabello y, en su caso, la barba. Deber llevarse un
traje protector general y zapatos o cubrezapatos adecuados. Debern tomarse medidas para
evitar la ent rada en la zona limpia de contaminacin procedente del exterior.
Grado C: Deber quedar cubierto el cabello, y en su caso, la barba y el bigote. Deber
llevarse un traje de pantaln de una o dos piezas, recogido en las muecas y con cuello alto,
j unt o con zapatos o cubrezapatos adecuados. Est a ropa no debe liberar prcticamente
ninguna fibra ni partcula.
Grado A/B: El cabello y, en su caso, la barba y el bigote se cubri rn con un tocado que se
introducir en el cuello del traje; deber utilizarse una mscara para evitar la emisin de
gotitas. Se ut i l i zarn guant es apropiados esterilizados de caucho o plstico, sin polvos de
talco, y se llevar calzado esterilizado o desinfectado. Las part e inferior de los pantalones se
introducirn en el calzado y las mangas en los guant es. La vest i ment a protectora no debe
liberar prcticamente ni nguna fibra ni partcula y debe ret ener las partculas producidas
por el cuerpo.
20. La vestimenta de exterior no debe introducirse en los vestuarios que llevan a las salas de
grado y C. Cada trabajador de las reas de grado A/B recibir su vest i ment a protectora
limpia y estril (esterilizada o desinfectada de forma adecuada) en cada sesin de trabajo, o
al menos una vez al da si los resultados de monitorizacin justifican est a medida. Los
guant es se desinfectarn peridicamente dur ant e l as operaciones. Las mscaras y los
guant es se cambiarn al menos en cada sesin de trabajo.
21. La vest i ment a de las zonas l i mpi as se lavar y t r a t a r de forma que no acumul e
cont ami nant es adicionales que pueda liberar posteriormente. Est as operaciones debern
aj ust arse a procedimientos escritos. Es recomendabl e di sponer de i nst al aci ones de
l avander a i ndependi ent es par a est a vest i ment a. El t r at ami ent o i nadecuado de la
vestimenta deteriora las fibras y puede aument ar el riesgo de liberacin de partculas.
71
Locales
22. En las zonas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin
fisuras, con el fin de minimizar la liberacin o acumulacin de partculas o microorganismos
y permitir la aplicacin repetida de agentes de limpieza, y desinfectantes en su caso.
23. Para reducir la acumulacin de polvo y facilitar la limpieza, no debe haber recovecos
difciles de limpiar y debe haber un nmero mnimo de repisas, estantes, armarios y equipo.
Las puertas deben disearse cuidadosamente para evitar los citados recovecos difciles de
limpiar, por esta razn no son recomendables las puertas correderas.
24. Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contaminacin procedente del espacio
situado por encima de los mismos.
25. Las conducciones, caeras y dems elementos necesarios debern instalarse de manera
que no se creen recovecos, aberturas sin sellar y superficies que sean difciles de limpiar.
26. Los fregaderos y sumideros estarn prohibidos en las zonas de grado A/B utilizadas para la
fabricacin asptica. En otras zonas, habr sifones entre la mquina o fregadero y los
sumideros. Los sumideros del suelo de las salas de menor grado de limpieza deben estar
provistos de trampillas o tapas hermticas para evitar el reflujo.
27. Los vestuarios estarn diseados como esclusas y se utilizarn para proporcionar una
separacin fsica de las diferentes fases de cambio de vestimenta, para minimizar as la
contaminacin microbiana y por partculas de la vestimenta protectora. Los vestuarios
estarn barridos de forma eficaz por aire filtrado. La fase final del vestuario deber tener,
en situacin de reposo, el mismo grado que la zona a la que conduzca. A veces es
recomendable utilizar vestuarios separados para la entrada y la salida de las zonas limpias.
En general, slo habr lavabos en la primera fase de los vestuarios.
28. Las puertas de una esclusa no se abrirn simultneamente. Deber disponerse de un
sistema de cierre alternativo o de un sistema de alarma visual y/o auditiva para evitar la
apertura simultnea de ms de una puerta.
29. La entrada de aire filtrado debe mantener una presin positiva y un flujo de aire respecto a
las zonas adyacentes de grado menor en todas las condiciones de trabajo y debe barrer
eficazmente la zona. Las salas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de
presin de 10-15 pascales (valores orientativos). Debe prestarse especial atencin a la
proteccin de la zona de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato al que estn expuestos
el producto y los componentes limpios que entren en contacto con el producto. Cuando sea
necesario manipular ciertos materiales como, por ejemplo, materiales o productos
patgenos, altamente txicos, radiactivos o virus y bacterias vivos, debern modificarse las
recomendaciones relativas a la entrada de aire y los gradientes de presin. Algunas
operaciones pueden exigir la descontaminacin de las instalaciones y el tratamiento del aire
que salga de la zona limpia.
72
30. Debe demostrarse que los sistemas de flujo aire no present an riesgo de contaminacin, es
decir, hay que comprobar que los flujos de aire no distribuyen part cul as generadas por
personas, operaciones o mqui nas a una zona de mayor riesgo para el producto.
31. Debe contarse con un sistema de al arma para detectar los fallos en el suministro de aire.
Las zonas entre las cuales es importante que haya una diferencia de presin debern contar
con el correspondiente indicador. Las diferencias de presin se regi st rarn peridicamente o
quedarn documentadas de otra manera.
Equi po
32. Las cintas t ransport adoras no deben pasar nunca a travs de la separacin ent re una zona
de grado A o y una zona de elaboracin de menor grado de limpieza de aire, salvo que la
propia cinta sea esterilizada continuamente (por ejemplo, en un t nel de esterilizacin).
33. En la medida de lo posible, los equipos, accesorios y servicios deben disearse e instalarse
de forma que las operaciones, el mantenimiento y las reparaciones puedan realizarse fuera
de la zona limpia. Si es necesario esterilizar, est a operacin se realizar, siempre que sea
posible, despus de mont ar por completo todo el equipo.
34. Cuando se hayan realizado operaciones de mant eni mi ent o del equipo dentro de la zona
limpia, est a zona deber limpiarse, desinfectarse o esterilizarse, en su caso, ant es de volver
a iniciar el proceso si no se han mant eni do dur ant e el trabajo los niveles exigidos de
limpieza o asepsia.
35. Las instalaciones de t rat ami ent o y los sistemas de distribucin de agua debern disearse,
construirse y mant enerse de forma que se asegure la produccin fiable de agua de calidad
apropiada. Est as instalaciones no funcionarn por encima de su capacidad prevista. El
agua par a inyectables se producir, conservar y distribuir de maner a que se evite el
creci mi ent o microbiano como, por ejemplo, medi ant e circulacin const ant e a una
t emperat ura superior a los 70
Q
C.
36. Todo el equipo, como los si st emas de esterilizacin, filtracin y t r at ami ent o de ai re,
respiraderos de aire y filtros de gas, sistemas de t rat ami ent o, generacin, almacenamiento
y distribucin de agua, deben ser objeto de mant eni mi ent o planificado y validacin; su
utilizacin de nuevo deber ser aprobada.
Desi nfecci n
37. La desinfeccin de las zonas limpias es especialmente i mport ant e. Est as zonas deber
limpiarse a fondo con arreglo a un programa fijado por escrito. Si se utilizan desinfectantes
se empl ear ms de un tipo. Debern real i zarse controles peridicos par a det ect ar la
aparicin de cepas resistentes.
38. Los desinfectantes y detergentes debern someterse a control en cuanto a su contaminacin
microbiana; l as diluciones se mant endr n en recipientes previ ament e limpiados y se
conservarn slo dur ant e un periodo definido si no se esterilizan. Los desinfectantes y
det ergent es utilizados en las zonas de grado A y deben ser est ri l es ant es de su
utilizacin.
73
39. La fumigacin de zonas limpias puede ser til para reducir la contaminacin microbiolgica
de lugares inaccesibles.
Elaboracin
40. Debern adoptarse precauciones para minimizar la contaminacin durante todas las fases
de elaboracin, incluidas las fases previas a la esterilizacin.
41. No debern elaborarse ni envasarse preparados de origen microbiano en zonas utilizadas
para la elaboracin de otros medicamentos; sin embargo, las vacunas de microorganismos
muertos o de extractos bacterianos pueden envasarse, previa inactivacin, en los mismos
locales que otros medicamentos estriles.
42. La validacin del proceso asptico debe incluir la simulacin del proceso utilizando un
medio nutritivo. La forma del medio de cultivo utilizado debe ser equivalente en general a
la forma farmacutica del producto. La prueba de simulacin del proceso debe imitar, lo
ms exactamente posible, el proceso de fabricacin asptica normal e incluir todas las fases
crticas posteriores de la fabricacin. La simulacin del proceso debe repetirse a intervalos
definidos y despus de cualquier modificacin significativa del equipo y proceso. El nmero
de envases utilizados para llenado con el medio de cultivo debe ser suficiente para que la
evaluacin sea vlida. Para lotes pequeos, el nmero de envases para el medio de cultivo,
debe ser al menos igual al tamao del lote del producto. La tasa de contaminacin debe ser
inferior al 0,1% con un nivel de confianza del 95%.
43. Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el proceso de elaboracin.
44. Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua t rat ada, debe
monitorizarse peridicamente para detectar su contaminacin qumica y biolgica y, en su
caso, las endotoxinas. Debe conservarse registros de los resultados de la monitorizacin y de
cualquier medida adoptada a este respecto.
45. Las actividades en las zonas limpias, especialmente cuando se estn realizando operaciones
aspticas, debern mantenerse a un nivel mnimo y el movimiento de personal deber ser
controlado y metdico, para evitar la liberacin excesiva de partculas y microorganismos
debido a movimientos excesivamente enrgicos. La temperatura y humedad del ambiente
no deben ser excesivamente altas, teniendo en cuenta la naturaleza de la vestimenta
utilizada.
46. La contaminacin microbiolgica de las mat eri as primas debe ser mnima. Las
especificaciones debern incluir requisitos de calidad microbiolgica cuando en la
monitorizacin se haya especificado esta necesidad.
47. Deber minimizarse la presencia en zonas limpias de los envases y materiales que puedan
desprender fibras.
48. Cuando sea pertinente, se t omarn medidas para minimizar la contaminacin por
partculas del producto final.
49. Los componentes, envases y equipos debern manipularse despus del proceso de limpieza
final de forma que no vuelvan a contaminarse.
74
50. El intervalo ent re el lavado y secado y la esterilizacin de los componentes, envases y
equipos, as como entre su esterilizacin y su utilizacin, deber ser lo ms breve posible y
est ar sometido a un lmite de tiempo adecuado a las condiciones de almacenamiento.
51. El tiempo que pase entre el inicio de la preparacin de una solucin y su esterilizacin o
filtracin a t ravs de un filtro de retencin microbiana, debe ser lo ms breve posible.
Deber haber un tiempo mximo autorizado establecido para cada producto, teniendo en
cuenta su composicin y el mtodo de almacenamiento previsto.
52. La carga biolgica ser controlada ant es de la esterilizacin. Habr lmites de trabajo de la
contaminacin i nmedi at ament e ant es de la esterilizacin que est ar n en funcin de la
eficacia del mtodo utilizado. Cuando sea per t i nent e, se cont rol ar la ausenci a de
pirgenos. Todas las soluciones, especi al ment e l as dest i nadas a inyecciones de gr an
volumen, debern pasar a t ravs de un filtro de retencin microbiana, a ser posible
i nmedi at ament e antes del envasado.
53. Los componentes, envases, equipo y dems artculos necesarios en la zona limpia, cuando se
est realizando un trabajo asptico debern esterilizarse e introducirse en l a zona mediante
equipos de esterilizacin de doble puert a situados en la pared, o mediante un procedimiento
que proporcione el mismo resul t ado de no i nt roduci r cont ami nant es. Los gases no
combustibles debern pasar a travs de filtros de retencin microbiana.
54. Deber validarse la eficacia de cualquier procedimiento nuevo, y la validacin se repetir a
i nt erval os programados en funcin de los resul t ados o cuando se realice al gn cambio
importante en el proceso o en el equipo.
Esteri l i zaci n
55. Deben validarse todos los procesos de esterilizacin. Se prest ar especial atencin cuando el
mtodo de esterilizacin adoptado no est descrito en la edicin vigente de la Farmacopea
Europea, o cuando se utilice con un producto que no sea una solucin acuosa u oleosa
simple. Siempre que sea posible, el mtodo preferido es el de esterilizacin por calor. En
cualquier caso, el proceso de esterilizacin debe realizarse de acuerdo con las autorizaciones
de comercializacin y fabricacin.
56. Antes de que se adopte un proceso de esterilizacin, deber demostrarse su idoneidad para
el producto y su eficacia para lograr las condiciones deseadas de esterilizacin en todas las
part es de cada tipo de carga que deba someterse a dicho proceso, medi ant e mediciones
fsicas e indicadores biolgicos cuando sea pert i nent e. La validez del proceso deber
verificarse a intervalos programados, al menos una vez al ao, y siempre que se hayan
aport ado modificaciones significativas al equipo. Debern conservarse registros de los
resultados.
57. Par a lograr una esterilizacin eficaz, todo el mat eri al deber someterse al t r at ami ent o
necesario y el proceso deber disearse para garant i zar que se consigue este objetivo.
58. Se establecern patrones validados de carga para todos los procesos de esterilizacin.
75
59. Los indicadores biolgicos se considerarn como un mtodo adicional de control de la
esterilizacin. Debern conservarse y utilizarse de acuerdo con las instrucciones del
fabricante, y su calidad se comprobar mediante controles positivos. En caso de que se
utilicen indicadores biolgicos, debern adoptarse precauciones estrictas para evitar la
transferencia de contaminacin microbiana a partir de los mismos.
60. Debe existir un medio claro para diferenciar los productos que no han sido esterilizados de
aquellos que s lo han sido. Cada cesto, bandeja u otro recipiente de productos o
componentes deber estar rotulado claramente con el nombre del material, su nmero de
lote y la indicacin de si ha sido o no esterilizado. Pueden utilizarse indicadores como cinta
de autoclave, cuando sea apropiado, para indicar si un lote (o subite) ha pasado o no por un
proceso de esterilizacin, pero estos indicadores no aseguran de forma fiable que el lote sea
estril en realidad.
61. Habr registros de la esterilizacin de cada ciclo de esterilizacin. Estos registros se
aprobarn como parte del procedimiento de aprobacin del lote.
Esterilizacin por calor
62. Cada ciclo de esterilizacin por calor deber regi st rarse en un grfico de
temperatura/tiempo con una escala suficientemente amplia o mediante otro equipo
adecuado que disponga de la precisin y exactitud necesarias. La posicin de las sondas de
temperatura utilizadas para controlar y/o registrar estos datos habr sido fijada durante la
validacin y, en su caso, habr sido tambin comprobado con una segunda sonda de
temperatura independiente situada en el mismo lugar.
63. Tambin podrn utilizarse indicadores qumicos o biolgicos, pero sin que sustituyan a las
mediciones fsicas.
64. Debe dejarse tiempo suficiente para que toda la carga alcance la temperatura necesaria
antes de iniciar el cmputo del tiempo de esterilizacin. Dicho tiempo tendr que
determinarse para cada tipo de carga que se vaya a tratar.
65. Despus de la fase de temperatura elevada en un ciclo de esterilizacin por calor, debern
tomarse precauciones para evitar la contaminacin de la carga esterilizada durante el
enfriamiento. Cualquier lquido o gas de refrigeracin en contacto con el producto deber
estar esterilizado, salvo que pueda demostrarse que no se aprobara el uso de ningn
envase que pudiera tener fugas.
76
Calor hmedo
66. El proceso se cont rol ar medi ant e medi ci ones de t emper at ur a y de presi n. La
i nst rument aci n par a aj ust ar las condiciones ser nor mal ment e i ndependi ent e de l a
i nst rument aci n de control y de los grficos de registro. Cuando se utilicen si st emas
automticos de ajuste y control para est as aplicaciones, debern est ar validados para
garant i zar el cumplimiento de los requisitos crticos del proceso. Los defectos del sistema y
del ciclo debern quedar registrados por el sistema y ser observados por el operario. La
lectura del indicador independiente de t emper at ur a debe comprobarse sistemticamente
frente al registro grfico durant e el periodo de esterilizacin. En caso de esterilizadores
provistos de un sumidero en el fondo de la cmara, puede ser necesario tambin registrar la
t emper at ur a en est e l ugar a lo largo de todo el periodo de esterilizacin. Deber
comprobarse frecuentemente la ausencia de fugas en la cmara cuando forme part e del ciclo
una fase de vaco.
67. Los artculos que se vayan a esterilizar, que no est n en envases cerrados, debern
envolverse en un mat eri al que permita la eliminacin del ai re y la penetracin del vapor
pero que impida la recontaminacin t r as la esterilizacin. Todas las part es de la carga
debern est ar en contacto con el agente esterilizador a la t emperat ura necesaria durant e el
tiempo necesario.
68. Debern t omarse medidas para garant i zar que el vapor utilizado en la esterilizacin tiene
la calidad adecuada y no contiene aditivos en un grado que pudi er a provocar la
contaminacin del producto o del equipo.
Calor seco
69. El proceso utilizado debe incluir l a circulacin de ai r e dent r o de l a cmar a y el
mantenimiento de una presin positiva para evitar la ent r ada de aire no estril. En el caso
de que se introduzca aire, ste deber pasar a t ravs de un filtro HEPA. Cuando este
proceso t enga tambin el objetivo de eliminar los pirgenos, debern utilizarse como part e
de la validacin pruebas con carga de endotoxinas.
Esterilizacin por radiacin
70. La esterilizacin por radiacin se utiliza pri nci pal ment e par a esterilizar mat eri al es y
product os sensi bl es al calor. Muchos medi cament os y al gunos mat er i al es de
acondicionamiento son sensibles a las radiaciones, por lo que este mtodo slo podr
permitirse cuando se haya confirmado experi ment al ment e la ausencia de efectos nocivos
sobre el producto. La irradiacin ul t ravi ol et a no const i t uye normal ment e un mtodo
aceptable de esterilizacin.
71. Durant e el procedimiento de esterilizacin deber medirse la dosis de radiacin. Con este
fin, se utilizarn indicadores dosimtricos, independientes de la t asa de dosis, que den una
medida cuantitativa de la dosis recibida por el propio producto. Los dosmetros se incluirn
en la carga en nmero suficiente y lo bast ant e prximos para garant i zar que siempre haya
un dosmetro en el i rradi ador. Cuando se utilicen dosmetros de plstico, no deber
excederse el periodo de validez fijado en su calibracin. Las absorbancias de los dosmetros
se leern en un corto periodo de tiempo despus de su exposicin a la radiacin.
77
72. Podrn utilizarse indicadores biolgicos como control adicional.
73. Los procedimientos de validacin deben garantizar que se tienen en cuenta los efectos de
las variaciones en la densidad de los envases.
74. Los procedimientos de manipulacin de materiales deben evitar la confusin entre
materiales irradiados y no irradiados. Cada paquete debe llevar discos de color sensibles a
la radiacin para distinguir entre envases que se han sometido a la radiacin y los que no.
75. La dosis de radiacin total deber administrarse durante de un periodo de tiempo
determinado previamente.
Esterilizacin con xido de etileno
76. Este mtodo slo deber utilizarse cuando no pueda seguirse ningn otro. Durante la
validacin del proceso, debe demostrarse que no se produce ningn efecto nocivo sobre el
producto y que las condiciones y el tiempo permitidos para la liberacin del gas son
suficientes para reducir el gas residual y los productos de reaccin a unos lmites aceptables
definidos segn el tipo de producto o material.
77. Es fundamental el contacto directo entre el gas y las clulas microbianas; debern tomarse
precauciones para evitar la presencia de microorganismos que puedan estar encerrados en
materiales como cristales o protenas desecadas. La naturaleza y la cantidad de los
materiales de acondicionamiento pueden afectar al proceso de forma significativa.
78. Antes de exponerse al gas, la humedad y la temperatura de los materiales deben
equilibrarse con los valores de las mismas requeridos por el proceso. El tiempo necesario
para ello se ajustar teniendo en cuenta la necesidad de reducir el tiempo previo a la
esterilizacin.
79. Cada ciclo de esterilizacin deber controlarse con indicadores biolgicos apropiados,
utilizando el nmero adecuado de unidades de indicadores distribuidas por toda la carga.
La informacin as obtenida deber incluirse en la documentacin del lote.
80. En cada ciclo de esterilizacin se llevarn registros del tiempo empleado en completar el
ciclo, de la presin, temperatura y humedad dentro de la cmara durante el proceso, y de la
concentracin del gas as como de la cantidad total de gas utilizada. La presin y la
temperatura debern registrarse a lo largo de todo el ciclo en una grfica. El registro o
registros debern incluirse en la documentacin del lote.
81. Tras la esterilizacin, la carga deber conservarse de forma controlada en condiciones de
ventilacin que permitan que el gas residual y los productos de reaccin se reduzcan hasta
el nivel definido. Este proceso deber ser validado.
78
Filtracin de medi camentos que no pueden esterilizarse
en su envase final
82. La mera filtracin no se considera suficiente cuando puede realizarse la esterilizacin en el
envase final. Respecto a los mtodos apl i cabl es act ual ment e, debe preferi rse la
esterilizacin por vapor. Si el producto no se puede esterilizar en su envase final, los
lquidos o soluciones pueden filtrarse a travs de un filtro estril de 0,22 mieras (o menos)
de poro nominal, o con propiedades al menos equivalentes de retencin de microorganismos,
pasando el producto a un recipiente previamente esterilizado. Estos filtros pueden eliminar
las bact eri as y hongos, pero no todos los vi rus o mi copl asmas. Debe considerarse el
complementar el proceso de filtracin con alguna forma de t rat ami ent o por calor.
83. Debido a los posibles riesgos adicionales del mtodo de filtracin respecto a otros procesos
de esterilizacin, puede ser recomendable realizar una segunda filtracin por medio de otro
filtro esterilizado de retencin microbiana, inmediatamente ant es del llenado. La filtracin
estril final debe realizarse lo ms cerca posible del punto de envasado.
84. Las caractersticas de liberacin de fibras de los filtros deben ser m ni mas.
85. Ser necesario comprobar ant es de su utilizacin, la integridad del filtro esterilizado, y
deber confirmarse i nmedi at ament e despus de su utilizacin por un mtodo adecuado,
como la prueba de punt o de burbuja, flujo de difusin o mant eni mi ent o de la presin. El
tiempo empleado en filtrar un volumen conocido de solucin a granel y la diferencia de
presin que debe aplicarse en el filtro debern det ermi narse durant e la validacin y ser
necesario r egi st r ar e i nvest i gar cual qui er diferencia i mpor t ant e que se d en estos
parmet ros dur ant e la fabricacin normal. Los resul t ados de estos controles quedarn
registrados en la documentacin del lote. Despus de cada utilizacin deber confirmarse
la integridad de los filtros crticos de las salidas de gas y de aire. La integridad de los dems
filtros deber confirmarse a intervalos apropiados.
86. No deber utilizarse el mismo filtro durant e ms de una j ornada de trabajo, salvo previa
validacin de dicho uso.
87. El filtro no deber afectar al producto reteniendo componentes de ste ni aadindole
sustancias.
Acabado de productos estriles
88. Los envases se cerrarn mediante mtodos validados adecuadamente. Los envases cerrados
por fusin como, por ejemplo, las ampollas de cristal o plstico debern someterse a una
prueba de integridad del 100%. De los otros envases se sometern muest ras a la prueba de
integridad segn procedimientos adecuados.
89. En los envases cerrados a vaco se comprobar el mant eni mi ent o de est e vaco t r as un
periodo adecuado y previamente determinado.
79
90. Los envases de productos parenterales llenos debern inspeccionarse individualmente para
detectar la contaminacin por materia extraa u otros defectos. Si la inspeccin se hace
visualmente, deber llevarse a cabo en condiciones adecuadas y controladas de iluminacin
y fondo. Los operarios que realicen la inspeccin debern someterse a controles peridicos
de agudeza visual, con gafas si las llevan, y se les permitir interrumpir frecuentemente
dicha inspeccin. Cuando se utilicen otros mtodos de inspeccin, el proceso deber
validarse y se comprobar peridicamente la eficacia del equipo. Los resultados quedarn
registrados.
Control de calidad
91. El ensayo de esterilidad aplicado al producto terminado deber considerarse slo como el
ltimo elemento de una serie de medidas de control mediante las que se garantiza la
esterilidad. El ensayo debe validarse respecto al producto correspondiente.
92. En aqullos casos en que se haya autorizado la aprobacin paramtrica, deber prestarse
especial atencin a la validacin y la supervisin de todo el proceso de fabricacin.
93. Las muestras que se tomen para el ensayo de esterilidad debern ser representativas del
conjunto del lote, pero entre ellas debern incluirse especialmente muestras tomadas de las
partes del lote que se consideren con mayor riesgo de contaminacin como, por ejemplo:
a) en el caso de productos que se hayan llenado aspticamente, las muestras incluirn
envases llenados al principio y al final del lote y despus de cualquier intervencin
significativa del trabajo
b) en el caso de productos que se hayan sometido a esterilizacin por calor en su envase
final, deber procurarse tomar muestras procedentes de la parte potencialmente ms
fra de la carga.
80
BIOLGICOS PARA USO HUMANO
Objetivo
Los mtodos utilizados en la fabricacin de medicamentos biolgicos son un factor crtico a la hora
de di sear el control regl ament ari o adecuado. Por ello, los medi cament os biolgicos pueden
definirse en gran parte haciendo referencia a su mtodo de fabricacin. Ent r an en el objetivo del
pr esent e anexo los medi cament os biolgicos pr epar ados por los si gui ent es mtodos de
fabricacin (*):
a) cultivos microbianos con exclusin de los que resultan de las tcnicas de ADNr;
b) cultivos microbianos y celulares, incluidos los que r esul t an de l as t cni cas de ADN
recombinante o de hibridoma;
c) extraccin a partir de tejidos biolgicos;
d) propagacin de agentes vivos en embriones o animales
(No todos los aspectos del presente anexo podrn aplicarse necesariamente a los productos de la
categora a)).
Nota:
Al esbozar esta directriz, se han tenido en cuenta debidamente los requisitos generales de la OMS
para los establecimientos de fabricacin y los laboratorios de control.
La present e directriz no establece requisitos detallados par a clases especficas de productos
biolgicos y se sugiere consultar ot ras directrices del Comit de especialidades Farmacut i cas
(CEF), por ejemplo la directriz sobre anticuerpos monoclonales y la directriz sobre productos de la
tecnologa del ADN recombinante ("Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea",
Volumen III).
Pri nci pi o
La fabricacin de medicamentos biolgicos implica determinadas consideraciones especficas que
surgen de la nat ural eza de los productos y de los procesos. La forma en que se producen,
controlan y administran los medicamentos biolgicos hacen necesarias precauciones particulares.
'*) Ent re los medicamentos biolgicos fabricados por estos mtodos se pueden seal ar : vacunas, inmunosueros,
antgenos, hormonas, citoquinas, enzimas y otros productos de fermentacin ( incluidos los anticuerpos monoclonales
y los productos derivados del ADNr).
81
Anexo 2 Fabricacin de medicamentos biolgicos para uso humano
Al contrario que los medicamentos convencionales, que se producen utilizando tcnicas fsicas y
qumicas capaces de un elevado grado de homogeneidad, la produccin de medicamentos
biolgicos implica procesos y materiales biolgicos, como el cultivo de clulas o la extraccin de
material a partir de organismos vivos. Estos procesos biolgicos pueden presentar una
variabilidad inherente por lo que la serie y naturaleza de los subproductos que se obtienen
tambin son variables. Adems, los materiales utilizados en estos procesos de cultivo
proporcionan buenos sustratos para el crecimiento de contaminantes microbianos.
El control de los medicamentos biolgicos suele implicar tcnicas de anlisis biollogico que tienen
un variabilidad mayor que las determinaciones fisicoqumicas. Por ello, tienen gran importancia
en la fabricacin de los medicamentos biolgicos los controles durante el proceso.
Personal
1. Todo el personal (incluido el de limpieza, mantenimiento o control de calida) empleado en
las reas en que se fabriquen medicamentos biolgicos debe recibir una formacin especfica
adicional relativa a los productos que se fabrican y al tipo de trabajo que realizan. Debe
darse al personal informacin y formacin pertinentes sobre higiene y microbiologa.
2. Las personas responsables de la produccin y del control de calidad deben tener una
formacin adecuada en las disciplinas cientficas pertinentes, como bacteriologa, biologa,
biometria, qumica, medicina, farmacia, farmacologa, virologa, inmunologa y medicina
veterinaria, adems de la experiencia prctica suficiente que les permita ejercer su funcin
de gestin en el proceso de que se trate.
3. Puede ser necesario tener en cuenta la situacin inmunolgica del personal con vistas a la
seguridad del producto. Todo el personal empleado en la produccin, mantenimiento,
ensayo y cuidado de los animales (as como los inspectores) deben ser vacunados, cuando
sea necesario, con vacunas especficas apropiadas y pasar revisiones peridicas de salud.
Aparte del problema obvio de la exposicin del personal a agentes infecciosos, toxinas
potentes o alrgenos, es necesario evitar el riesgo de contaminacin de un lote de
produccin con agentes infecciosos. En general, se excluir la presencia de visitantes en las
reas de produccin.
4. Cualquier cambio en la situacin inmunolgica del personal, que pueda afectar de forma
adversa a la calidad del producto, imposibilitar el trabajo en el rea de produccin. La
produccin de vacuna BCG se limitar a personal cuidadosamente vigilado mediante
controles regulares de la situacin inmunolgica o con radiografas de trax.
82
Dur ant e una j ornada de trabajo, el personal no debe pasar de aquellas reas en que es
posible la exposicin a organismos vivos o animales a zonas donde se estn manejando otros
productos u organismos diferentes. Si es inevitable dicho paso, el personal implicado en
cual qui era de estos tipos de produccin debe seguir medi das de descont ami naci n,
claramente definidas, incluido el cambio de ropa y zapatos y, si es necesario, una ducha.
Instal aci ones y equipo
6. La intensidad del control ambiental de la contaminacin microbiana y por partculas de las
instalaciones de produccin se adapt ar al producto y a la et apa de produccin, teniendo en
cuent a el nivel de contaminacin de los mat eri al es de part i da y el riesgo del producto
acabado.
7. El riesgo de contaminacin cruzada ent re medicamentos biolgicos, especialmente durant e
aquellas et apas del proceso de fabricacin en las que se utilizan organismos vivos, puede
requerir precauciones adicionales referentes a las instalaciones y al equipo, como el uso de
instalaciones y equipo separados, produccin por campaas y uso de sistemas cerrados. La
nat ural eza del producto y el equipo utilizado det ermi narn el nivel de separacin que se
necesita para evitar la contaminacin cruzada.
8. En principio, se ut i l i zarn instalaciones separadas par a producir vacuna BCG y par a el
manejo de organismos vivos utilizados en la produccin de tuberculina.
9. Se utilizarn instalaciones reservadas para el manejo de bacilius anthracis, de Clostridium
botulinum, y de Clostridium tetani, hast a que acabe el proceso de inactivacin.
10. Puede aceptarse una produccin por campaas en el caso de otros organismos formadores
de esporas, siempre que las instalaciones se reserven a este grupo de productos y no se
procese ms de un producto a la vez.
11. En el caso de productos como los anticuerpos monoclonales y los preparados por tcnicas de
ADNr, puede ser aceptable la produccin si mul t nea en el mismo rea utilizando sistemas
cerrados de biofermentadores.
12. Las et apas de procesado t ras la recolecin pueden realizarse si mul t neament e en el mismo
r ea de produccin, siempre que se t omen l as precauciones adecuadas par a evi t ar l a
contaminacin cruzada. Es el caso de las vacunas con virus muertos y de los toxicoides, este
proceso en paralelo slo se har despus de inactivar el cultivo o de una detoxification.
13. Par a procesar productos estriles se ut i l i zarn r eas de presin positiva, pero se puede
utilizar, por razones de contencin, una presin negativa en reas especficas en el punto de
exposicin de los patgenos.
Cuando se usen reas de presin negat i vas cabi nas de seguridad par a el t r at ami ent o
asptico de los patgenos, dichas zonas est ar n rodeadas de una zona estril de presin
positiva.
83
14. Las unidades de filtracin de aire sern especficas para el rea de procesado en cuestin, y
no debe haber recirculacin de aire a partir de reas en que se manejen organismos
patgenos vivos.
15. El diseo y distribucin de las reas de produccin y del equipo permitirn la limpieza y
descontaminacin efectivas (p.ej., mediante fumigacin). Se validar la adecuacin de los
procedimientos de limpieza y descontaminacin.
16. El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos se disear de forma que
mantenga los cultivos en estado puro e incontaminados por fuentes externas durante la
elaboracin.
17. Los sistemas de canalizacin, las vlvulas y los filtros de ventilacin se disearn
adecuadamente de forma que faciliten la limpieza y la esterilizacin. Se fomentar el uso de
sistemas de limpieza y de esterilizacin "in situ". Las vlvulas de los tanques de
fermentacin sern completamente esterilizables por vapor. Los filtros de ventilacin sern
hidrfobos y validados para establecer su duracin.
18. La contencin primaria se disear y controlar para demostrar que est libre de riesgos de
fugas.
19. Se descontaminarn de forma efectiva los efluentes que puedan contener microorganismos
patgenos.
20. Debido a la variabilidad de los productos o procesos biolgicos, habr que medir o pesar
durante el proceso de producin algunos aditivos o ingredientes (p. ej. tampones). En estos
casos, pueden tenerse en el rea de produccin pequeas cantidades de estas sustancias.
Alojamiento y cuidado de los animales
21. Se usan animales en la fabricacin de muchos productos biolgicos, por ejemplo, vacuna
antipoliomeltica (monos), antdotos para venenos de serpientes (caballos y cabras), vacuna
de la rabia (conejos, ratones y hamsters) y gonadotropina srica (caballos). Adems, pueden
usarse animales en el control de calidad de la mayor parte de los sueros y vacunas, p.ej.
vacuna de la tosferina (ratn), pirogenicidad (conejos), vacuna BCG (cobayas).
22. La Directiva 86/609/CEE establece requisitos generales para el alojamiento, cuidado y
cuarentena de los animales. Los alojamientos de los animales utilizados en la produccin y
control de productos biolgicos estarn separados de las reas de produccin y control. Se
vigilar y registrar el estado de salud de los animales de los que se derivan algunos
materiales de partida as como de aquellos que se utilizan para el control de calidad y los
ensayos de seguridad. El personal empleado en dichas reas dispondr de vestimenta
especial e instalaciones para cambiarse. Cuando se utilicen monos en la produccin o
control de calidad de medicametos biolgicos, se exige una consideracin especial como
establecen los actuales Requisitos de la OMS para Sustancias Biolgicas N 7.
84
Documentaci n
23. Las especificaciones rel at i vas a los mat eri al es biolgicos de par t i da pueden necesi t ar
documentacin adicional sobre la fuente, origen, mtodo de fabricacin y controles
aplicados, en particular controles microbiolgicos.
24. Se exigen sistemticamente especificaciones de los medicamentos biolgicos intermedios y a
granel.
Producci n
25. Se definir cl arament e la fuente, el origen y la adecuacin de los mat eri al es de part i da.
Cuando los ensayos necesarios lleven largo tiempo, puede per mi t i r se procesar los
materiales de partida ant es de disponer de los resultados de los ensayos. En dichos casos, la
ent rega de un producto acabado est ar condicionada a los resul t ados satisfactorios de
dichos ensayos.
26. Cuando se necesite esterilizar los materiales de part i da, esto se har, en la medida de lo
posible, medi ant e color. Cuando sea necesario, pueden usar se t ambi n otros mtodos
adecuados para inactivar materiales biolgicos (P.ej. irradiacin)
Sistema de lote de siembra y de banco de dulas
27. A fin de evi t ar la perdi da i ndeseada de las propi edades que puede ori gi narse por
subcultivos repetidos o por generaciones ml t i pl es, la produccin de medi cament os
biolgicos obtenidos por cultivo microbiano, cultivo celular o propagacin en embriones y
animales, se basar en un sistema de lotes de siembra y/o de bancos de clulas patrn y de
trabajo.
28. El nmero de generaciones (multiplicacin, pasos) ent re en el lote de siembra o en el banco
de clulas y el producto acabado debe ser coherente con el expediente de autorizacin de
comercializacin. La fabricacin a gran escala no debe cambiar esta relacin fundamental.
29. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se caract eri zarn y se ensayarn de forma
adecuada par a det ect ar cont ami nant es. Su adecuaci n al uso debe demost r ar se
posteriormente mediante la consistencia de las caractersticas y la calidad de los sucesivos
lotes del producto. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se crearn, al macenarn y
usar n de forma que se reduzca al mnimo el riesgo de contaminacin o alteracin.
30. La creacin de un lote de siembra y de un banco de clulas debe hacerse en un ambi ent e
adecuadament e controlado de forma que se proteja el lote de siembra y el banco de clulas
y, si es de aplicacin, al personal que los maneja. Mi ent ras se est creando el lote de
siembra y el banco de clulas no se manej arn si mul t neament e en el mismo rea o por las
mi smas personas otros organismos vivos o material infeccioso (p.ej. virus, lneas celulares o
cepas celulares).
85
31. Se aportar documentacin que evidencie la estabilidad y recuperacin de las siembras y de
los bancos de clulas. Los contenedores de almacenamiento estarn hermticamente
sellados, claramente etiquetados y mantenidos a la temperatura adecuada. Se llevar un
inventario meticuloso. Se registrar de forma continua la temperatura de almacenamiento
en los congeladores y se vigilar cuidadosamente el nitrgeno lquido Se registrar
cualquier desviacin de los lmites establecidos y toda medida correctiva que se tome.
32. Slo el personal autorizado podr manipular el material y esta manipulacin deber
hacerse bajo la supervisin de una persona reponsable. Se controlar el acceso al material
almacenado. Los diferentes lotes de siembra o bancos de clulas se almacenarn de forma
que se evite confusin o contaminacin cruzada. Es deseable dividir los lotes de siembra y
los bancos de clulas y almacenar las partes en localizaciones diferentes de manera que el
riesgo de prdida total sea mnimo.
33. Todos los recipientes de bancos de clulas y lotes de siembra, patrones y de trabajo, se
t r at ar n de forma idntica durant e el almacenamiento. Una vez sacados del
almacenamiento, los recipientes no deben volver al almacn.
Principios de funcionamiento
34. Se demostrarn las propiedades de favorecimiento del crecimiento que tienen los medios de
cultivo.
35. La adicin de materiales o cultivos a los fermentadores y a otros recipientes, y la toma de
muestras, se llevarn a cabo en condiciones cuidadosamente controladas de forma que
pueda garantizarse que se mantiene la ausencia de contaminacin. Deber asegurarse la
conexin correcta de los recipientes entre s cuando se hagan adiciones o tomas de
muestras.
36. La centrifugacin y la mezcla de productos pueden dar lugar a la formacin de aerosol y es
necesario confinar estas actividades de forma que se evite la transferencia de
microorganismos vivos.
37. Si es posible, los medios se esterilizarn in situ. Siempre que sea posible, se utilizarn
filtros que se esterilicen en lnea para la adicin sistemtica a los fermentadores de gas,
medios, cidos o lcalis, agentes antiespumantes, etc.
38. Se tendr especialmente en cuenta la validacin de cualquier eliminacin o inactivacin
necesaria de virus que se haya llevado a cabo (vanse las directrices CEF).
39. Cuando se inactiven o eliminen virus durante la fabricacin, se tomarn medidas para
evitar el riesgo de recontaminacin de los productos tratados por los no tratados.
40. En la cromatografa se usa una amplia variedad de equipo y, en general, dicho equipo debe
reservarse a la purificacin de un producto y esterilizarse o sanitizarse entre lotes. Debe
desaconsejarse el uso del mismo equipo en diferentes etapas del proceso. Se definirn los
criterios de aceptacin, el tiempo de vida y el mtodo de sanitizacin o esterilizacin de las
columnas.
86
Control de calidad
41. Los controles dur ant e el proceso desempean un papel i mport ant e par a garant i zar la
consistencia de la calidad de los medicamentos biolgicos. Estos controles, que son cruciales
para la calidad (p. ej. eliminacin de virus) pero que no pueden realizarse sobre el producto
acabado, deben hacerse en la etapa adecuada de produccin.
42. Puede ser necesario guardar muest ras de productos intermedios en cantidades suficientes y
en condiciones de al macenami ent o adecuadas de forma que per mi t an la repeticin o
confirmacin del control de un lote.
43. Es necesaria la vigilancia continua de determinados procesos de produccin, por ejemplo la
fermentacin. Estos datos formarn part e del registro del lote.
44. Cuando se utilice un cultivo continuo, se t endrn especialmente en cuenta los requisitos de
control de calidad que corresponden a este tipo de mtodo de produccin.
87
ANEXO 3 FABRICACIN DE RADIOFRMACOS
Pri nci pi o
La fabricacin y manipulacin de los radiofrmacos ent r aa un riesgo potencial. Los tipos de
radiacin emitida y la vida media de los istopos radioactivos son parmet ros que contribuyen al
nivel de riesgo. Se deber prest ar especial atencin a la prevencin de la contaminacin cruzada,
la retencin de los radionucleidos contaminantes y la eliminacin de residuos. Puede ser necesario
t ener especialmente en cuenta que muchos radiofrmacos se fabrican, a menudo, en lotes de
pequeo t amao. Por su corta vida medi a, algunos radiofrmacos se l i beran ant es de la
finalizacin de det ermi nadas pr uebas de control de calidad, por lo que adqui ere mucha
importancia la evaluacin continua de la efectividad del sistema de Garant a de Calidad.
Nota:
La fabricacin debe ajustarse a los requisitos de las Directivas de EURATOM que estipulan las
normas bsicas para la proteccin de la salud del pblico en general y de los trabajadores frente a
los peligros de las radiaciones ionizantes, as como a otros requisitos nacionales pertinentes.
Personal
1. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento) que t rabaj a en lugares en los
que se fabriquen productos radioactivos debe recibir una formacin complementaria sobre
est e tipo de productos. En part i cul ar, se debe proporcionar al personal informacin
detallada sobre la proteccin contra las radiaciones.
Instal aci ones y equi po
2. Los productos radioactivos debern almacenarse, procesarse, acondicionarse y controlarse
en instalaciones especiales e independientes. El equipo utilizado para las operaciones de
fabricacin se reservar para los radiofrmacos.
3. Par a contener la radioactividad, puede ser necesario que la presin del aire sea ms baja en
los l ugares donde se exponen los productos que en las zonas ci rcundant es. Adems, el
producto necesita ser protegido de la contaminacin ambiental.
89
Anexo 3 Fabricacin de radiofrmacos
4. En cuanto a los productos estriles, el lugar en el que se expongan los productos o envases
deber cumplir los requisitos ambientales descritos en el Suplemento sobre Productos
Estriles. Ello puede conseguirse instalando en el lugar de trabajo un flujo laminar de aire
filtrado con HEPA y poniendo esclusas en las entradas, requisitos que deben reunir los
lugares de trabajo de confinacin total. Deben situarse en un entorno que se ajuste al grado
D como mnimo.
5. No se deber recircular el aire extrado de lugares en los que se manipulen productos
radioactivos; se disearan las salidas de aire de forma que se evite la posible contaminacin
ambiental por partculas y gases radioactivos.
Deber disponerse de un mecanismo para evitar que el aire penetre en la zona limpia a
travs de conductos de extraccin, por ejemplo, cuando no est en funcionamiento el
ventilador de extraccin.
Produccin
6. Se debe evitar la fabricacin de distintos productos radioactivos en el mismo lugar de
trabajo y de manera simultnea para reducir al mnimo el riesgo de contaminacin cruzada
o mezcla.
7. Adquieren especial importancia la validacin de procesos, los controles durante estos y el
seguimiento de sus parmetros y del entorno cuando sea necesario tomar la decisin de
liberar o rechazar un lote o un producto, antes de finalizar todos los ensayos.
Control de calidad
8. Cuando los productos deban liberarse antes de terminar todos los ensayos, es necesario que
la Persona Cualificada tome una decisin formal por escrito sobre la conformidad del lote.
En este caso deber existir un procedimiento escrito en el que se pormenoricen todos los
datos de produccin y control de calidad que deben tenerse en cuenta antes del envo del
lote. Deber haber tambin un procedimiento que describa aquellas medidas que adoptar
la Persona Cualificada si, despus del envo, los resultados de los ensayos son no
satisfactorios.
9. A menos que se especifique lo contrario en la autorizacin de comercializacin, debern
conservarse muestras de referencia de cada lote.
Distribucin y retirada
10. Deber llevarse un registro detallado de distribucin y debern existir procedimientos en
los que se describan las medidas que debern adoptarse para interrumpir el uso de los
radiofrmacos en mal estado. Habr que demostrar que se pueden realizar operaciones de
retirada en un corto espacio de tiempo.
90
VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS MEDICAMENTOS
VETERINARIOS INMUNOLGICOS
Nota:
Este anexo se refiere a todos los medicamentos veterinarios que entran dentro del alcance de la
Directiva 8118511 CEE distintos de los medicamentos veterinarios inmunolgicos, sujetos a un
anexo distinto.
Fabricacin de premezclas para al i mentos
medi camentosos
A los efectos de estos apartados,
un alimento medicamentoso es cual qui er mezcla de un medi cament o o medi cament os
veterinarios y alimento o alimentos ani mal es ya preparados par a la comercializacin y
dest i nados a al i ment ar ani mal es sin elaboracin posterior debido a sus propi edades
curat i vas o preventivas o a ot ras propiedades como medicamento cubierto por el artculo
1(2) de la Directiva 65/65/CEE;
una premezcla para alimentos medicamentosos es cualquier medicamento veterinario preparado
previamente con la intencin de fabricar despus alimentos medicamentosos.
1. La fabricacin de premezclas para alimentos medicamentosos requiere el uso de grandes
cant i dades de vegetales que pueden at r aer insectos y roedores. Las i nst al aci ones se
di searn, equi parn y har n funcionar de forma que reduzcan al mnimo estos riesgos
(punto 3.4) y est arn sujetas tambin a un programa regular de control de plagas.
2. Debido a la gr an cantidad de polvo que se genera durant e la produccin de mat eri al a
granel par a las premezclas, se pr est ar atencin especfica a la necesidad de evi t ar la
contaminacin cruzada y a facilitar la limpieza (punto 3.14), por ejemplo, medi ant e la
instalacin de sistemas de t ransport e sellados y de extraccin de polvo, cuando sea posible.
No obstante, la instalacin de estos sistemas no debe eliminar la necesidad de una limpieza
regular de las reas de produccin.
3. Las et apas del proceso que puedan t ener una influencia adversa significativa sobre la
estabilidad del principio o principios activos (p.ej., el uso de vapor en la fabricacin de
pellets) se llevarn a cabo de manera uniforme de un lote a otro.
4. Se procurar fabricar las premezclas en zonas reservadas que, en t ant o en cuanto sea
posible, no formen part e de una instalacin principal de fabricacin. Ot ra posibilidad es
rodear est as reas reservadas de una zona t ampn a fin de reducir al mnimo el riesgo de
contaminacin de otras zonas de fabricacin.
91
Anexo 4 Fabricacin de medicamentos veterinarios distintos de los medicamentos
veterinarios inmunolgicos
Fabricacin de ectoparasiticidas
5. Como excepcin del punto 3.6, los ectoparasiticidas para aplicacin externa a los animales,
que son medicamentos veterinarios y estn sujetos a autorizacin de comercializacin,
pueden producirse y envasarse por campaas en reas especficas para plaguicidas. No
obstante, no se producirn en dichas reas otras categoras de medicamentos veterinarios.
6. Se emplearn procedimientos adecuados y validados de limpieza para prevenir la
contaminacin cruzada y se tomarn las medidas necesarias para garant i zar el
almacenamiento seguro del medicamento veterinario de acuerdo con la gua.
Fabricacin de medicamentos veterinarios que contengan
penicilinas
7. El uso de penicilinas en medicina veterinaria no presenta los mismos riesgos de
hipersensibilidad en los animales que en seres humanos. Aunque se han registrado
accidentes de hipersensibilidad en caballos y perros, hay otros materiales que son txicos a
determinadas especies,p.ej., los antibiticos lonforos en caballos. Aunque sera deseable
que se cumplieran, los requisitos de que estos productos se fabriquen en instalaciones
reservadas y con autocontencin (punto 3.6) pueden pasarse por alto en el caso de
instalaciones reservadas exclusivamente a la fabricacin de medicamentos veterinarios. No
obstante, se tomarn todas las medidas necesarias para evitar la contaminacin cruzada y
cualquier riesgo para la seguridad del trabajador de acuerdo con la gua. En estas
circunstancias, los productos que contienen penicilina se fabricarn por campaas y se
seguirn de procedimientos de descontaminacin y limpieza adecuados y validados.
Conservacin de las muestras (punto 1.4 viii y punto 6.14)
8. A causa del gran volumen de determinados medicamentos veterinarios en su envase final,
en particular las premezclas, es evidente que no resulta factible a los fabricantes conservar
muestras de cada lote en su envase final. Sin embargo, los fabricantes deben garantizar que
se conservan y almacenan de acuerdo con la gua suficientes muestras representativas de
cada lote.
9. En todos los casos, el envase usado para el almacenamiento se compondr del mismo
material que el envase primario de comercializacin en el que se comercializa el producto.
Medicamentos veterinarios estriles
10. Cuando as haya sido aceptado por las autoridades competentes, se pueden fabricar
medicamentos veterinarios esterilizados en su fase final en una zona limpia de un grado
inferior al requerido en el anexo de "Preparados estriles", pero, al menos, en un ambiente
de grado D.
92
INMUNOLGICOS VETERINARIOS
Pri nci pi o
La fabricacin de medicamentos inmunolgicos veterinarios tiene caractersticas especiales que
deben tenerse en cuenta cuando se aplique y evale el sistema de Garant a de Calidad.
Debido al gran nmero de especies ani mal es y agent es patgenos relacionados con ellas, la
variedad de productos fabricados es muy amplia y el volumen de fabricacin es a menudo bajo;
por ello, es normal t rabaj ar por campaas. Adems, por la mi sma nat ural eza de su fabricacin
(fases de cultivo, falta de esterilizacin final, etc.), los productos deben est ar especialmente bien
protegidos frente a la contaminacin y a la contaminacin cruzada. Tambin debe protegerse el
ambiente, especialmente cuando la fabricacin implique el uso de agentes biolgicos patgenos o
exticos, y el t rabaj ador debe disponer de una proteccin especi al ment e eficaz cuando la
fabricacin implique el uso de agentes biolgicos patgenos para el hombre.
Est os factores, j unt o con la i nher ent e vari abi l i dad de los medi cament os inmunolgicos
veterinarios y l a relativa ineficacia, en particular, de l as pruebas de control de calidad sobre el
producto final para dar informacin adecuada acerca de los productos, hacen que el papel del
sistema de Garant a de Calidad sea de la mayor importancia. Nunca se insistir bast ant e en la
necesidad de mant ener un control de todos los aspectos de l as Normas de Correcta Fabricacin
que a continuacin se detallan, as como de los que se subrayan en esta gua. En particular, es
importante que los datos producidos por el control de los diversos aspectos de las NCF (equipo,
instalaciones, producto, etc.) sean rigurosamente evaluados y se tomen decisiones informadas que
den lugar a medidas adecuadas, guardando registro de aqullas.
Personal
1. Se dar informacin y ent renami ent o adecuados en higiene y microbiologa a todo el
personal (incluso el de limpieza y mantenimiento) empleado en aquellas reas en que se
fabriquen productos inmunolgicos. Este personal recibir adems formacin especfica
acerca de los productos con los que trabaja.
2. El personal responsable ser oficialmente formado en algunos de los siguientes campos o en
todos ellos: bacteriologa, biometria, qumica, inmunologa, medicina, parasitologa,
farmacia, farmacologa, virologa y medicina vet eri nari a y deber t ener t ambi n un
conocimiento adecuado de las medidas de proteccin ambiental.
93
Anexo 5 Fabricacin de medicamentos inmunolgicos veterinarios
3. Se proteger al personal frente a posibles infecciones por los agentes biolgicos utilizados en
la fabricacin. En el caso de agentes biolgicos cuya patogenia para los seres humanos se
conoce, se tomarn las medidas adecuadas para evitar la infeccin del personal que trabaja
con dicho agente o con animales de experimentacin.
Cuando proceda, se vacunar al personal y se le someter a examen mdico.
4. Se tomarn las medidas adecuadas para evitar que los agentes biolgicos sean sacados
fuera de la instalacin de fabricacin por personal que acte como portador.En relacin con
el tipo de agente biolgico, dichas medidas pueden incluir cambio completo de la vestimenta
y ducha obligatoria antes de salir del rea de produccin.
5. En los productos inmunolgicos, el riesgo de contaminacin o de contaminacin cruzada por
el personal tiene importancia particular.
Se puede conseguir evitar la contaminacin por el personal mediante un conjunto de
medidas y procedimientos que garanticen el uso de vestimenta protectora adecuada
durante las diferentes etapas del proceso de produccin.
Se puede conseguir la prevencin de contaminacin cruzada por el personal implicado en la
produccin mediante un conjunto de medidas y procedimientos que garanticen que no
pasarn de un rea a otra salvo que hayan tomado las medidas adecuadas para eliminar el
riesgo de contaminacin. Durante un da de trabajo, el personal no pasar de reas en que
es probable la contaminacin con organismos vivos o en que se albergan animales a
aquellas instalaciones en las que se manejan otros productos u organismos. Si es inevitable
este paso, el personal implicado en cada una de las etapas de produccin seguir
procedimientos de descontaminacin claramente definidos incluidos el cambio de
vestimenta y calzado y cuando sea necesario, la ducha.
No se considerar en situacin de riesgo de contaminacin el personal que entre en un rea
confinada en la que no se hayan manejado organismos en operaciones en circuitos abiertos
en las doce horas anteriores con el fin de controlar cultivos en frascos sellados, con
superficie descontaminada, salvo que el organismo implicado sea un organismo extico.
Instalaciones
6. Se disearn las instalaciones de forma que se controle tanto el riesgo del producto como el
del medio ambiente.
Esto puede conseguirse usando reas confinadas, limpias, limpias/confinadas o controladas.
7. Los agentes biolgicos vivos se manejarn en zonas confinadas. El nivel de contencin
depender de la patogenicidad del microorganismo y de si se ha clasificado o no como
extico. (Se aplicar tambin cualquier otra legislacin pertinente, como las Directivas
90/219/CEE y 90/220/CEE).
8. Los agentes biolgicos inactivados se manejarn en reas limpias. Tambin se usarn reas
limpias cuando se manejen clulas no infectadas aisladas de organismos multicelulares y,
en algunos casos, medios esterilizados por filtracin.
94
9. Las operaciones en circuito abierto que impliquen productos o componentes que no vayan a
ser esterilizados post eri orment e se l l evarn a cabo en una cmar a de flujo l ami nar
(grado A) en un rea grado B.
10. Ot ras operaciones en las que se manejen agent es biolgicos vivos (control de calidad,
servicios de investigacin y diagnstico, etc.) se confinarn y separarn de forma adecuada
si se realizan operaciones de produccin en el mismo edificio. El nivel de confinamiento
depender de la patogenecidad del agente biolgico y de si se ha clasificado o no como
extico. Siempre que se realicen actividades de diagnstico hay riesgo de introducir
organismos muy patgenos. Por ello, el nivel de confinamiento debe ser adecuado par a
hacer frente a todos estos riesgos. Tambin se necesitar contencin si se hace control de
calidad o se realizan ot ras actividades en edificios muy prximos a los utilizados para la
produccin.
11. Las instalaciones de confinamiento debern ser fcilmente desinfectables y t endrn las
caractersticas siguientes:
a) ausencia de salida de aire directamente al exterior
b) ventilacin con aire a presin negativa. El aire se ext raer a t ravs de filtros HEPA
(de alta eficacia para aire y partculas) y no se recircular excepto en el mismo rea,
siempre que se utilice posteriormente filtracin con HEPA (normalmente se cumplir
est a condicin si se hace pasar el aire recirculado por los filtros HEPA del rea). Sin
embargo puede permitirse recircular aire de una zona a ot ra siempre que pase por
dos filtros HEPA, el pri mero de los cual es ser vigilado cont i nuament e par a
garant i zar su integridad, y de que haya medi das adecuadas par a evacuar el aire
extrado si falla este filtro;
c) el aire procedente de las reas de fabricacin utilizadas para el manejo de organismos
exticos se filtrar a t ravs de dos filtros HEPA mont ados en serie, y el aire de las
zonas de produccin no ser recirculado;
d) un sistema de recogida y desinfeccin de efluentes lquidos, incluidos los lquidos de
condensacin contaminados procedentes de esterilizadores, biogeneradores, etc. Los
residuos slidos, incluidos los cadveres de animales, se desinfectarn, esterilizarn o
incinerarn segn sea adecuado. Se ret i rarn los filtros contaminados utilizando un
mtodo seguro;
e) habitaciones para el cambio de vest i ment a di seadas y ut i l i zadas como cmaras
estancas y equipadas con instalaciones de lavado y ducha si procede. El gradiente de
presin de aire debe ser t al que no haya flujo de ai re ent re el rea de trabajo y el
medio ambiente externo, ni riesgo de contaminacin de la vest i ment a exterior que se
lleva fuera del rea;
f) una esclusa para el paso del equipo, construido de forma que no haya flujo de aire
cont ami nado ent re el r ea de trabajo y el medio ambi ent e externo, ni riesgo de
contaminacin del equipo dentro de la esclusa. Est a t endr un t amao que permita la
descontaminacin efectiva de la superficie de los mat eri al es que pasen por ella. Se
t endr en cuenta que haya un dispositivo para controlar el tiempo en el sistema de
cierre de las puert as, con el fin de que haya tiempo suficiente para que el proceso de
descontaminacin sea efectivo.
95
g) en muchos casos, un autoclave de barrera de doble puerta para la eliminacin segura
de los materiales de desecho y la introduccin de elementos estriles.
12. Las zonas de paso del equipo y las habitaciones para cambiarse tendrn un mecanismo de
cierre u otros sistema adecuado que evite la apertura de ms de una puerta a la vez. Las
habitaciones utilizadas para cambiarse debern recibir aire filtrado con la misma calidad
que el del rea de trabajo, y estarn equipadas con un sistema de aspiracin que produzca
una circulacin de aire adecuada, independiente de la del rea de trabajo. Las zonas del
paso del equipo se ventilarn normalmente de la misma forma, pero pueden aceptarse
zonas de paso no ventiladas o equipadas solamente con aporte de aire.
13. Las operaciones de produccin como el mantenimiento de las clulas, preparacin de
medios, cultivo de virus, etc., que puedan producir contaminacin se llevarn a cabo en
reas separadas. Los animales y los producos de origen animal se manejarn con las
precauciones adecuadas.
14. Las reas de produccin en las que se manejen agentes biolgicos especialmente resistentes
a la desinfeccin (p. ej. bacterias formadoras de esporas) se separarn y reservarn para
este propsito particular hasta que se hayan inactivado los agentes biolgicos.
15. Con exepcin de las operaciones de mezcla y subsiguiente llenado, slo se manejar un
agente biolgico en un momento dado dentro de un rea.
16. Las reas de produccin se disearn de forma que permitan la desinfeccin entre
campaas, usando mtodos validados.
17. La produccin de agentes biolgicos puede tener lugar en reas controladas siempre que se
realice con equipo totalmente confinado y esterilizado por calor, esterilizando tambin
mediante calor todas las conexiones despus de conectarlas y antes de desconectarlas.
Puede aceptarse hacer conexiones bajo flujo laminar local siempre que sean pocas
numerosas y que se utilicen tcnicas aspticas y no haya riesgo de fugas. Los parmetros de
esterilizacin utilizados antes de desconectar las conexiones deben ser validados para los
organismos sometidos que se estn usando. Pueden colocarse diferentes productos en
distintos biogeneradores, dentro del mismo rea, siempre que no haya riesgo de
contaminacin cruzada accidental. No obstante, los organismos sometidos generalmente a
requisitos especiales de confinamiento, estarn en reas reservadas a dichos productos.
18. Las jaulas de los animales destinados a usados para la produccin, tambin sern
sometidas a medidas adecuadas de confinamiento o de rea limpia y estarn separadas de
otras instalaciones para animales.
Las jaulas de los animales utilizados para el control de calidad, que implique el uso de
agentes biolgicos patgenos, se confinarn adecuadamente.
19. El acceso a las reas de fabricacin se limitar al personal autorizado. Se harn pblicos de
forma adecuada procedimientos escritos claros y concisos.
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20. Deber poder accederse con facilidad a la documentacin rel at i va a l as instalaciones
recogida en el expediente de registro de la instalacin.
Se describirn con suficiente detalle el lugar y los edificios de fabricacin (por medio de
pl anos y explicaciones por escrito) de forma que se i dent i fi quen correct ament e la
designacin y condiciones de uso de todos los espacios as como los agentes biolgicos que se
manejan en ellos.
Tambin se marcar claramente el flujo de personas y productos.
Se identificarn las especies animales que haya en las j aul as o en cualquier otra parte de la
instalacin.
Tambin se indicarn las actividades que se realizan en los alrededores de la instalacin.
Los planos de las instalaciones confinadas o de r ea limpia describirn el si st ema de
ventilacin indicando ent r adas y sal i das, filtros y sus especificaciones, nmero de
renovaciones de aire por hora y gradientes de presin. Indicarn qu gradientes de presin
se vigilan por indicador de presin.
Equi po
21. El equipo utilizado se di sear y construir de forma que cumpla los requisitos particulares
para la fabricacin de cada producto.
Antes de ser puesto en funcionamiento, el equipo se calificar y validar; posteriormente, se
mant endr y validar de forma regular.
22. Cuando proceda, el equipo garant i zar la contencin pri mari a satisfactoria de los agentes
biolgicos.
Cuando proceda, el equipo se di sear y const r ui r de forma que per mi t a una
descontaminacin o esterilizacin fcil y efectiva.
23. El equipo cerrado utilizado par a el confinamiento primario de los agent es biolgicos se
disear y construir de forma que evite cualquier fuga o formacin de gotitas o aerosoles.
Se protejern las ent r adas y salidas par a gases de forma que se consiga la contencin
adecuada, por ejemplo, utilizando filtros hidrfobos de esterilizacin.
La introduccin o eliminacin de mat eri al t endr l ugar medi ant e un si st ema cerrado
esterilizable o, si es posible, en una instalacin adecuada de flujo l ami nar.
24. Cuando proceda, el equipo se esterilizar adecuadament e ant es del uso, preferiblemente
medi ant e vapor seco a presin. Se pueden aceptar otros mtodos si no puede utilizarse la
esterilizacin por vapor debido a la nat ur al eza del equipo. Es i mport ant e no olvidar
elementos individuales como las centrifugas o las instalaciones de bao mari a.
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El equipo utilizado para la purificacin, separacin o concentracin se esterilizar o
desinfectar al menos entre su uso para diferentes productos. Se estudiar el efecto de los
mtodos de esterilizacin en la efectividad y validez del equipo a fin de terminar el perodo
de vida til del mismo.
Debern validarse todos los procesos de esterilizacin.
25. Se disear el equipo de forma a evitar cualquier mezcla entre diferentes organismos o
productos. Se identificarn en cuanto a su funcin las tuberas, vlvulas y filtros.
Se usarn incubadores diferentes para recipientes infectados y no infectados y tambin, en
general, para diferentes organismos o clulas. Los incubadores que contengan ms de un
organismo o tipo de clula slo se aceptarn si se toma las medidas adecuadas para sellar,
descontaminar la superficie y separar los recipientes. Los recipientes de cultivo etc., se
etiquetarn uno por uno. La limpieza y desinfeccin de los elementos puede ser
particularmente difcil y debe recibir atencin especial.
El equipo utilizado para el almacenamiento de agentes o productos biolgicos se disear y
utilizar de forma a evitar cualquier posible mezcla. Todos los productos almacenados se
etiquetarn de forma clara e inequvoca y en recipientes a prueba de fugas. Los elementos
como los lotes de siembra de clulas y organismos se almacenarn en un equipo reservado.
26. Se adaptarn sistemas de registro o alarma al equipo pertinente, p. ej., el que requiere
control de temperatura.
Para evitar interrupciones, se pondr en prctica un sistema de mantenimiento preventivo,
juntamente con un anlisis de tendencias de los datos registrados.
27. La carga de los liofilizadores exige una rea adecuada limpia o confinada.
La descarga de los liofilizadores contamina el medio ambiente inmediato. Por ello, para los
liofilizadores de una sola puerta, se descontaminar la sala limpia antes de introducir en el
rea el siguiente lote de fabricacin, salvo que contenga los mismos organismos, mientras
que los liofilizadores de doble puerta se esterilizarn despus de cada ciclo salvo que se
abran a algn rea limpia.
La esterilizacin de los liofilizadores se har de acuerdo con el punto 24. En caso de trabajo
en campaa se esterilizarn al menos despus de cada campaa.
Animales y sus alojamientos
28. Los requisitos generales para los alojamientos, cuidado y cuarentena de los animales estn
establecidos en la Directiva 86/609/CEE.
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29. Los alojamientos de los animales est arn separados de otras instalaciones de produccin y
se disearn de forma adecuada.
30. Se definir, vigilar y regi st rar el estado sanitario de los ani mal es utilizados para la
produccin. Algunos ani mal es se manej ar n t al como se define en l as monografas
especiales (p.ej., rebaos sin patgenos especficos).
31. Los animales, agentes biolgicos y pruebas que se efecten est arn sometidos a un sistema
de identificacin para prevenir cualquier riesgo de confusin y controlar todos los riesgos
posibles.
Desi nfecci n y/o el i mi naci n de resi duos
32. En el caso de la fabricacin de productos inmunolgicos puede revestir una importancia
particular la desinfeccin y/o la eliminacin de residuos y efluentes. Se prest ar, pues, a los
procedimientos y al equipo una atencin especial que permi t a evi t ar la contaminacin
ambiental, as como la validacin y calificacin de aqullos.
Producci n
33. Debido a la gran variedad de productos, el nmero frecuentemente muy amplio de et apas
implicadas en la fabricacin de medicamentos veterinarios inmunolgicos y la nat ural eza de
los procesos biolgicos, debe pr est ar se una at enci n especial a que cumpl an los
procedimientos de funcionamiento validados, se controle const ant ement e la produccin en
todas las et apas y se hagan los controles necesarios durant e el proceso.
Adems, se t endrn especialmente en cuenta los materiales de partida, los medios y el uso
de un sistema de lote de siembra.
34. Se definir claramente, mediante especificaciones escritas, la adecuacin de los mat eri al es
de part i da. En las especificaciones se incluirn detalles relativos al proveedor, mtodo de
fabricacin, origen geogrfico y especie ani mal de la que se derivan los mat eri al es. Se
incluirn los controles que se aplicarn a los materiales de partida. Tienen una importancia
especial los controles microbiolgicos.
35. Los r esul t ados de los ensayos sobre mat er i al es de par t i da deben aj ust ar se a las
especificaciones. Cuando los ensayos lleven largo tiempo para su realizacin (p.ej.huevos
procedentes de animales libres de patgenos especficos (SPF)) puede ser necesario procesar
los mat eri al es de part i da ant es de disponer de los resultados de los controles analticos. En
estos casos, la ent rega de un producto acabado va condicionada a los resul t ados
satisfactorios de los ensayos realizados sobre los materiales de partida.
36. Se prest ar una atencin especial al conocimiento del sistema de Garant a de Calidad de los
proveedores par a evaluar su idoneidad y el alcance de los ensayos de control de calidad
requeridos.
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37. Cuando sea posible, se utilizar el calor como mtodo de eleccin para esterilizar los
materiales de partida. Si es necesario, pueden utilizarse otros mtodos validados, como la
irradiacin.
Medios
38. Se validar previamente de forma adecuada la capacidad de los medios para ayudar al
crecimiento deseado.
39. Los medios se esterilizarn de preferencia in situ o a lo largo del proceso. El mtodo de
eleccin ser el calor. Tambin sern estriles los gases, medios, cidos, lcalis, agentes
antiespumantes y otros materiales introducidos en biogeneradores estriles.
Sistema de lote de siembra y de banco de dulas
40. A fin de prevenir la prdida indeseada de propiedades que podra seguirse de repetidos
subcultivos o generaciones mltiples, la produccin de medicamentos veterinarios
inmunolgicos obtenidos por cultivo microbiano, celular o tisular, o por propagacin en
embriones y animales, se basar en un sistema de lotes de siembra y de bancos de clulas.
41. El nmero de generaciones (multiplicaciones, pasos) entre el lote de siembra o el banco de
clulas y el producto acabado se ajustar al expediente de autorizacin de comercializacin.
42. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se caracterizarn adecuadamente y se
sometern a ensayos contaminantes. Se establecern los criterios de aceptacin para
nuevos lotes de siembra. Los lotes de siembra y los bancos de clulas se establecern,
almacenarn y utilizarn de forma que se reduzca al mnimo el riesgo de contaminacin o
cualquier alteracin. Durante la constitucin del lote de siembra y el banco celular, no se
manejar simultneamente en el mismo rea o por la misma persona otro tipo de material
vivo o infeccioso (p.ej., virus o lneas celulares).
43. La constitucin del lote de siembra y del banco de clulas se realizar en un ambiente
adecuado para proteger al lote de siembra y al banco celular y, si procede, al personal que lo
maneja y al medio ambiente externo.
44. Se describir por extenso el origen, forma y condiciones de almacenamiento del material de
siembra. Se proporcionarn pruebas de la estabilidad y recuperacin de las siembras y de
los bancos. Los recipientes de almacenamiento estarn sellados hermticamete, claramente
etiquetados y almacenados a una temperatura adecuada. Se controlarn adecuadamente
las condiciones de almacenamiento. Se llevar un inventario en el que figurar cada
recipiente.
45. Slo se autorizar a manejar el material a personal autorizado y dicho manejo se har bajo
la supervisin de una persona responsable. Los lotes de siembra o los bancos de clulas
diferentes deben ser almacenados de forma que se evite confusin o contaminacin cruzada.
Se aconseja dividir los lotes de siembra y los bancos de clulas y conservar las partes en
diferentes localizaciones de forma que se reduzca al mnimo el riesgo de prdida total.
100
Principios de funcionamiento
46. Durant e los procesos de fabricacin se evi t arn o se reduci rn al mnimo la formacin de
gotitas y la produccin de espuma. La centrifugacin y procedimientos de mezclas que
puedan dar l ugar a la formacin de got i t as se l l evarn a cabo en r eas adecuadas,
confinadas o limpias /confinadas a fin de evitar la transferencia de organismos vivos.
47. Los vertidos accidentales, especialmente de organismos vivos, se t r at ar n de forma rpida y
segura. Debe disponerse de medidas de descontaminacin validadas para cada organismo.
Cuando estn implicadas diferentes cepas de una mi sma especie bact eri ana o virus muy
similares el proceso t endr que validarse para slo una de ellas, salvo que haya una razn
para creer que pueden vari ar de forma significativa en su resistencia al agente o agentes
implicados.
48. Siempre que sea posible, las operaciones que impliquen transferencia de materiales como
medios, cultivos, o productos estriles se llevarn a cabo en sistemas cerrados previamente
esterilizados. Cuando esto no sea posible, las operaciones de transferencia deben protegerse
mediante cabinas de flujo laminar.
49. La adicin de medios o cultivos a los biogeneradores o a otros recipientes se har en
condiciones cui dadosament e cont r ol adas par a gar ant i zar que no se i nt r oduce
contaminacin. Se procurar garantizar que los recipientes estn conectados correctamente
cuando se est haciendo una adicin de cultivos.
50. En caso necesario, por ejemplo, cuando dos o ms fermentadores estn en la mi sma zona,
los orificios para toma de muest ras y para adicin de productos, as como los conectores
(t ras la conexin, ant es del flujo del producto y de nuevo t r as la desconexin) se
esterilizarn con vapor. En otras circunstancias, puede aceptarse la desinfeccin qumica de
estos orificios y la proteccin de las conexiones bajo flujo laminar.
51. El equipo, la cristalera, las superficies ext ernas de los recipientes con productos y otros
materiales de este tipo se desinfectarn utilizando un mtodo validado ant es de sacarlos de
un rea confinada (vase el punto 47). La documentacin del lote puede represent ar un
problema particular. Slo ent r ar y sal dr del rea la documentacin m ni ma necesaria
par a permi t i r el funcionamiento segn las NCF. Los documentos en papel, si se han
contaminado de forma evidente, por ejemplo, a causa de un derrame de lquidos o por
aerosoles, o si el organi smo implicado es un organi smo extico, se desi nfect arn
adecuadament e a t ravs de una esclusa par a equipo, o se t ransferi r la informacin al
exterior por fotocopia o fax.
52. Los residuos slidos o lquidos como los restos de la recogida de huevos, los frascos de
cultivo de un solo uso, o los agentes biolgicos o de cultivo indeseados, se est eri l i zarn
preferentemente o se desinfectarn antes de sacarlos de un rea confinada. No obstante, en
algunos casos puede resul t ar adecuado utilizar tuberas o contenedores sellados.
101
53. Los artculos y materiales, incluida la documentacin, que entren en un espacio de
produccin se controlarn cuidadosamente para garantizar que slo se introducen
materiales que tienen que ver con la produccin. Debe existir un sistema que garantice que
los materiales que entren en un espacio se cotejan con los que lo abandonan, de forma que
no haya acumulacin de materiales dentro de dicho espacio.
54. Los objetos y materiales termoestables que entren en un rea limpia o en un rea
limpia/confinada lo harn mediante un autoclave u horno de doble entrada. Los objetos y
materiales termolbiles entrarn a travs de una esclusa con puertas interconectadas
dnde sern desinfectados.
Se puede aceptar que se esterilicen los materiales y objetos en otro sitio siempre que estn
rodeados de una envoltura doble y entren por una esclusa con las precauciones adecuadas.
55. Se tomarn precauciones para evitar contaminacin o confusin durante la incubacin.
Habr un procedimiento de limpieza y desinfeccin para los incubadores. Los envases que
se encuentren dentro de los incubadores se etiquetarn cuidadosa y claramente.
56. A excepcin de las operaciones de mezcla y posterior llenado (o cuando se utilicen sistemas
totalmente cerrados) slo se manejar un nico agente biolgico vivo dentro de un espacio
de produccin en un momento dado. Los espacios de produccin se desinfectarn de forma
efectiva entre los diferentes perodos de tiempo en que se manejen agentes biolgicos vivos.
57. Se inactivarn los productos mediante adicin de un inactivante acompaado de agitacin
suficiente. Posteriormente, la mezcla se transferir a un segundo recipiente estril, salvo
que el contenedor sea de tamao y forma tales que pueda investirse y agitarse fcilmente
para que se humedezcan todas las superficies internas con la mezcla final de cultivo e
inactivante.
58. Los recipientes que contengan productos inactivados no se abrirn, ni se tomarn muestras
de ellos, en reas que contengan agentes biolgicos vivos. Todo el procesado posterior de
productos inactivados tendr lugar en reas limpias de grado A-B o en equipo cerrado
reservado para productos inactivados.
59. Se tendrn especialmente en cuenta la validacin de los mtodos de esterilizacin,
desinfeccin y eliminacin e inactivacin de virus.
60. El llenado se har tan pronto como sea posible tras la produccin. Los contenedores de
producto a granel antes del llenado estarn sellados, adecuadamente etiquetados y
almacenados en condiciones especificadas de temperatura.
61. Habr un sistema que garantice la integridad y el cierre de los contenedores tras el llenado.
62. El cierre de los viales que contienen agentes biolgicos vivos debe hacerse de forma que se
garantice que no habr contaminacin de otros productos o escape de agentes vivos en otras
reas o al medio ambiente externo.
102
63. Por diferentes razones, puede haber un lapso de tiempo ent re el llenado de los envases
finales y su et i quet ado y envasado. Se especi fi carn procedi mi ent os par a el
al macenami ent o de envases no et i quet ados a fin de prever confusiones y gar ant i zar
condiciones sat i sfact ori as de al macenami ent o. Se pr es t ar at enci n especial al
al macenami ent o de product os t ermol bi l es o fot osensi bl es. Se especi fi carn l as
t emperat uras de almacenamiento.
64. En cada et apa de produccin se cotejar el rendimiento del producto con el rendimiento
previsto del proceso. Se investigar cualquier discrepancia significativa.
Control de calidad
65. Los controles dur ant e el proceso desempean un papel especialmente i mport ant e par a
garant i zar la consistencia de la calidad de los medicamentos biolgicos. Estos controles, que
son cruciales para la calidad (p. ej. eliminacin de virus) pero que no pueden realizarse en
el producto acabado, se llevarn a cabo en una et apa adecuada de produccin.
66. Puede ser necesario conservar muest ras de los productos intermedios en cantidad suficiente
y en condiciones de almacenamiento adecuadas para permitir la repeticin o confirmacin
del control de un lote.
67. Puede necesitarse controlar de forma continua los datos durant e un proceso de produccin,
por ejemplo la vigilancia de los parmetros fsicos durant e la fermentacin.
68. El cultivo continuo de productos biolgicos es una prctica comn y debe prestarse atencin
especial a los requisitos de control de calidad a que da l ugar est e tipo de mtodo de
produccin.
103
ANEXO 6 FABRICACIN DE GASES MEDICINALES
La fabricacin de gases medicinales es un proceso i ndust ri al especializado que no suele ser
llevado a cabo por industrias farmacuticas por lo que los fabricantes de estos gases no siempre
est n familiarizados con las disposiciones reglamentarias que rigen la i ndust ri a farmacutica. No
obst ant e, los gases medicinales est n clasificados como medi cament os y su fabricacin debe
respet ar las Normas e Correcta Fabricacin.
Personal
1. La persona cualificada responsable de la ent rega de los lotes t endr un conocimiento
minucioso de la produccin y control de gases medicinales, incluida una experiencia
prctica. Todo el personal conocer las Normas de Correcta Fabricacin que se refieran a
los gases medicinales y ser consciente de los aspectos de i mport anci a crtica y de los
riesgos potenciales para los pacientes que tienen los medicamentos en forma de gas.
2. La fabricacin de gases medicinales suele realizarse en equipo cerrado. Por consiguiente, la
contaminacin ambi ent al del producto es m ni ma. Sin embargo, puede haber riesgo de
contaminacin cruzada con otros gases.
3. Las instalaciones proporcionarn espacio suficiente par a l as operaciones de fabricacin,
llenado y ensayo de forma que se evite el riesgo de mezcla. Las instalaciones est arn
limpias y ordenadas para favorecer el orden en el trabajo.
4. Las reas de llenado t endr n un t amao suficiente y una disposicin adecuada que
proporcione:
a) zonas separadas marcadas par a los diferentes gases y los diferentes t amaos de
bombonas
b) segregacin claramente identificable de las bombonas llenas y vacas;
c) distincin clara entre las diferentes situaciones de las bombonas (p.ej., "en espera de
llenado", "llena", "en espera de ensayo", o "entregada").
El mtodo utilizado para conseguir estos diferentes niveles de segregacin depender de la
naturaleza, magnitud y complejidad de toda la operacin en su conjunto, pero se usarn de
la forma ms adecuada marcas en el suelo, separaciones, barreras, etiquetas y seales.
105
Anexo 6 Fabricacin de gases medicinales
5. Es necesario garantizar que se introduce el gas correcto en el recipiente aecuado. No debe
haber interconexiones entre conducciones por las que circulen gases diferentes. Las
vlvulas distribuidoras irn provistas de conexiones de llenado que correspondan slo a la
vlvula del gas o de la mezcla de gases en particular, de forma que no puedan conectarse
con la vlvula distribuidora recipientes equivocados. (El uso de vlvulas distribuidoras y de
conexiones a la vlvula del recipiente puede estar regulado por normativas nacionales o
internacionales).
6. Las operaciones de mantenimiento y reparacin no deben representar ningn riesgo para la
calidad del gas medicinal.
7. Los gases medicinales se envasarn en zonas separadas de los gases no medicinales y no
habr intercambio de bombonas entre estas dos zonas.
8. Puede aceptarse el llenado de bombonas de gases medicinales y no medicinales al mismo
tiempo en la misma lnea aunque en zonas diferentes, siempre que el gas utilizado para
nes no medicinales tenga al menos la misma calidad que el gas medicinal y que se hayan
preparado las bombonas de acuerdo con los requisitos especficos a los que se refiere la
presente directriz adicional. Deber haber una vlvula de retencin en la lnea de
suministro de la zona de llenado de gases no medicinales, a fin de evitar la contaminacin.
9. Las bombonas para gases medicinales tendrn las caractersticas tcnicas adecuadas. Las
bocas de salidad de las bombonas irn provistas de dispositivos estancos.
10. El gas medicinal lquido refrigerado puede ser transportado en las mismas cisternas que el
gas de la misma naturaleza no destinado a fines medicinales, siempre que este ltimo sea
al menos de la misma calidad que el gas medicinal.
Produccin y control de calidad
11. Se controlarn continuamente durante la fabricacin los niveles de calidad y de impurezas.
12. Todas las operaciones de transferencia de gases medicinales lquidos refrigerados a partir
del almacenamiento inicial se harn de acuerdo con un procedimiento escrito diseado para
evitar cualquier contaminacin.
13. Las remesas de gas pueden aadirse a tanques de almacenamiento a granel que contengan
el mismo gas procedente de remesas anteriores. En este caso, se aplicar uno de estos
puntos:
se ensayar una muestra, que deber dar un resultado aceptable antes de aadir la
remesa;
- cuando el producto terminado sea un solo gas, la muestra se tomar bien de la mezcla
de remesas en el tanque de almacenamiento a granel, bien de la primera bombona
llenada, siempre que se haya purgado la lnea de llenado despus de haber aadido al
tanque de granel la nueva remesa;
- cuando el producto terminado sea una mezcla de gases, cada componente se ensayar
por separado
106
14. La vlvula distribuidora de gases medicinales se ut i l i sar solamente para un gas o par a
una determinada mezcla de gases.
15. La limpieza y la purga del equipo de llenado y de las conducciones seguirn procedimientos
escritos, y se har n pruebas para demost rar la ausencia de agentes limpiadores u otros
contaminantes antes de permitir el uso de la lnea.
16. Las bombonas nuevas y las que vuelvan a usarse despus de cualquier prueba de presin se
sometern a una inspeccin visual interna.
17. Antes del llenado se harn las siguientes comprobaciones:
inspeccin visual i nt erna de cada vlvula y recipiente para descart ar indentaciones,
quemaduras elctricas u otros daos y la presencia de aceite o grasa;
verificacin de cada conexin a las vl vul as de las bombonas o de los recipientes
criognicos a fin de determinar si es del tipo adecuado al gas medicinal;
comprobacin de que el ensayo hidrosttico se ha llevado a cabo segn se exige. Se
dar a cada bombona un cdigo que muest re la fecha del ltimo ensayo hidrosttico;
comprobacin de que cada recipiente lleva su cdigo de color y su etiqueta
18. Las bombonas que se hayan devuelto para ser llenadas de nuevo se preparan de la forma
siguiente: se eliminar cualquier resto de gas en l as bombonas evacuando cada recipiente,
continuando con una purga (presurizacin parcial seguida de evacuacin) o evacuacin del
recipiente (al menos 635 mm HG, es decir, presin absoluta por debajo de 150 mbar). Ot ra
posibilidad es hacer un anlisis completo del gas r emanent e en cada recipiente. Debe
t enerse en cuenta la inversin del recipiente mi ent ras se procede a la evacuacin, par a
ayudar a eliminar cualquier contaminante lquido.
19. Se har n controles apropiados para garant i zar el llenado de los recipientes.
20. Si se t r at a de un solo gas medicinal envasado por medio de una vl vul a distribuidora
mltiple, se someter a ensayo al menos una bombona de productos de cada llenado de la
vlvula, a fin de establecer la pureza e identificar el gas, cada vez que se cambien las
bombonas en la vlvula distribuidora.
21. Si se t r a t a de un solo gas medi ci nal envasado en bombona una por una medi ant e
operaciones de llenado individuales, se identificar y se someter a ensayo al menos una
bombona de cada ciclo ininterrumpido de llenado. Ejemplo de un ciclo i ni nt errumpi do de
operacin de llenado es una sesin de trabajo que utiliza el mismo personal, equipo y lote de
gas a granel.
22. Si se t r at a de un producto terminado en forma de gas producido mediante l a mezcla de dos
gases diferentes en una bombona, se identificar y someter a ensayo uno de los gases de
cada bombona y se identificar y someter a ensayo el otro gas de la mezcla en al menos
una bombona de cada llenado a part i r de la vlvula distribuidora.
23. Si se t r at a de un producto terminado en forma de gas producido medi ant e la mezcla de t res
gases diferentes en una bombona, se identificarn y sometern a ensayo dos de los gases de
cada bombona y se identificar y someter a ensayo el tercer gas de la mezcla en al menos
una bombona de cada llenado a part i r de la vlvula distribuidora.
107
Cuando se mezclen gases en lnea antes de un llenado (p.ej., xido nitroso/oxigeno) se
exigir un anlisis continuo de la mezcla objeto del envasado.
24. Cuando se llene una bombona con ms de un gas, el proceso de llenado deber garantizar
que los gases estn correctamente mezclados en cada bombona y que son totalmente
homogneos.
25. Se ensayar cada bombona llena a fin de descartar fugas, utilizando un mtodo adecuado
como la aplicacin de solucin de deteccin de fugas a la zona de la vlvula.
26. Si se trata de gas criognico lquido envasado en recipientes criognicos para su entrega a
los usuarios, se identificar y someter a ensayo cada recipiente.
27. Los recipientes criognicos conservados por los usuarios y rellenados in situ a partir de
tanques mviles no estarn obligados a someterse a muestreo siempre que la compaa que
hace el llenado expida un certificado de anlisis de una muestra tomada de su tanque.
28. No es necesario conservar muestras, salvo que se especifique de otro modo.
Etiquetado
29. Cada bombona ir etiquetada y levar un cdigo de color. El nmero de lote ir en una
etiqueta aparte.
Almacenamiento y entrega
30. Despus del llenado, todas las bombonas se mantendrn en cuarentena hasta que sean
liberadas por la persona cualificada.
31. Las bombonas de gas se almacenarn a cubierto y no se sometern a temperaturas
extremas. Las zonas de almacenamiento estarn limpias, secas, bien ventiladas y sin
materiales combustibles.
32. Los almacenes se organizarn de manera que permitan la separacin de los diferentes
gases y de las bombonas llenas y vacas, as como la rotacin de las existencias.
108
ANEXO 7 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS A
BASE DE PLANTAS MEDICINALES
Pri nci pi os
Debido a la nat ural eza, a menudo compleja y variable, y al nmero y pequeas cantidades de
principios activos definidos, el control de los mat eri al es de part i da, el al macenami ent o y la
elaboracin asumen una importancia part i cul ar en la fabricacin de medicamentos a base de
pl ant as medicinales.
Instal aci ones
reas de almacenamiento
1. Las pl ant as en bruto (es decir, no elaboradas) se al macenarn en zonas separadas. El rea
de al macenami ent o est ar bien vent i l ada y equi pada de forma que proteja frente a la
ent r ada de insectos u otros ani mal es, especi al ment e roedores. Se t omar n medi das
efectivas par a evitar la diseminacin de cualquier ani mal o microorganismo que haya
podido ser recogido al mismo t i empo que la pl ant a al nat ur al y par a preveni r la
cont ami naci n cruzada. Los recipientes se si t uar n de forma que per mi t an la libre
circulacin de aire.
2. Se pr est ar especial atencin a la limpieza y buen mant eni mi ent o de las r eas de
almacenamiento, en particular cuando se produzca polvo.
3. El al macenami ent o de pl ant as, ext ract os, t i nt ur as y otros pr epar ados puede exigir
condiciones especiales de humedad, t emperat ura o proteccin frente a la luz. Se proveern y
vigilarn estas condiciones.
Area de produccin
4. Se t omar n disposiciones especficas dur ant e el muest reo, la pesada, la mezcla y la
elaboracin de las plantas en bruto siempre que se produzca polvo, para facilitar l a limpieza
y evi t ar la contaminacin cruzada, por ejemplo, extraccin del polvo, i nst al aci ones
reservadas, etc.
Documentaci n
Especificaciones de los materiales de partida
5. Apar t e de los dat os descritos en l a Gu a General (punt o 4. 1 del cap t ul o 4), las
especificaciones de las pl ant as medicinales en bruto incluirn, en la medida de lo posible:
- nombre botnico (cuando sea apropiado, con el nombre de la clasificacin, p.ej.
Linnaeus);
109
Anexo 7 Fabricacin de medicamentos a base de plantas medicinales
detalles de la fuente de la que procede la planta (pas o regin de origen y, cuando
proceda, cultivo, momento de la cosecha, procedimientos de recoleccin, posibles
plaguicidas utilizados, etc.);
- si se usa toda la planta o slo una parte de ella;
cuando se compre una planta seca, se especificar el sistema de secado;
descripcin de la planta, con estudio macro o microscpico;
- pruebas de identificacin adecuadas que incluyan, cuando sea adecuado, pruebas de
identificacin de principios activos conocidos o de marcadores. Se deber disponer de
un espcimen autntico de referencia a fines de identificacin;
- ensayo, cuando sea adecuado, de los constituyentes que tengan una actividad
teraputica conocida o de los marcadores;
- mtodos adecuados para determinar la posible contaminacin con plaguicidas y
lmites aceptados;
- ensayos de metales txicos y de contaminantes y adulterantes probablemente
presentes;
- ensayos para materiales extraos
- ensayos para materiales extraos.
Se documentar cualquier tratamiento utilizado para reducir la contaminacin fngica o
microbiana u otro tipo de infestacin. Las especificaciones de dichos procedimientos deben
estar disponibles e incluirn detalles del proceso, ensayos y lmites de residuos.
Instrucciones de elaboracin
6. Las instrucciones de elaboracin describirn las diferentes operaciones llevadas a cabo en la
planta en bruto, tales como el secado, troceado y tamizado e incluirn el tiempo y la
temperatura de secado, as como los mtodos utilizados para controlar el tamao de los
fragmentos de las partculas. Se describir tambin el tamizado de seguridad u otros
mtodos de eliminar materiales extraos.
Respecto a la produccin de un preparado a base de plantas, las instrucciones incluirn
detalles sobre el vehculo o solvente, tiempo y temperaturas de extraccin, detalles de todas
las etapas de concentracin y mtodos utilizados (ver tambin la nota explicativa "Calidad
de medicamentos a base de plantas", volumen III de las "Normas sobre medicamentos de la
Comunidad Europea").
Toma de muestras
7. Debido a que la planta en bruto est constituida por una mezcla de plantas individuales y
por tanto presenta una cierta heterogeneicidad, la toma de muestras en estas sustancias
tendr que hacerse con especial cuidado por personal particularmente experto. Cada lote se
identificar con su propia documentacin.
110
Anexo 7 Fabricacin de medicamentos a base de plantas medicinales
Control de calidad
8. El personal de control de calidad deber ser part i cul arment e experto en medicamentos a
base de pl ant as medicinales de forma que pueda real i zar las pruebas de identificacin y
reconocer adul t eraci ones, presenci a de crecimiento mictico, infestaciones, falta de
uniformidad dentro de un mismo lote de pl ant as nat ural es etc.
9. La identidad y calidad de los medicamentos a base de pl ant as medicinales y del producto
acabado se controlar t al como se describe en la directriz "Calidad de los medicamentos a
base de pl ant as" (Volumen III de las "Normas sobre medi cament os de la Comunidad
Europea").
111
ANEXO 8 TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE
PARTIDA Y DE ALMACENAMIENTO
Pri nci pi o
La toma de muest ras es una operacin importante en la que slo se toma una pequea fraccin de
un lote. No pueden sacarse conclusiones vlidas sobre la totalidad basndose ni cament e en
pruebas que se han realizado en muest r as no represent at i vas. As pues, la t oma correcta de
muest ras es una parte esencial de un sistema de Garant a de Calidad.
Nota:
Se trata de la toma de muestras en el captulo 6 de la Gua de buenas prcticas de fabricacin,
puntos 6.11 a 6.14. Estas directrices suplementarias dan informacin adicional sobre la toma de
muestras de los materiales de partida y de acondicionamiento.
Personal
1. El personal que t oma l as muest r as recibir una formacin regul ar, t ant o inicial como
continua, en las disciplinas pertinentes para la toma correcta de muest ras. Est a formacin
incluir:
planes de toma de muest ras
procedimientos escritos de toma de muest ras;
tcnicas y equipo para la toma de muest ras,
riesgos de contaminacin cruzada
precauciones que hay que tomar en cuanto a las sustancias inestables o estriles,
importancia de la evaluacin del aspecto visual de materiales, envases y etiquetas,
importancia del registro de cualquier circunstancia inesperada o inusual
2. Normal ment e, slo puede garant i zarse la identidad de un lote completo de materiales de
part i da si se toman muest ras individuales de todos los envases y se lleva a cabo un ensayo
de identidad en cada muest ra. Puede permitirse t omar muest ras de slo una part e de los
envases cuando se haya fijado un procedimiento validado par a gar ant i zar que ni ngn
envase aislado de mat er i al de par t i da va a est ar identificado i ncorrect ament e en su
etiqueta.
113
Anexo 8 Toma de muestras de materiales de partida y de almacenamiento
3. La validacin tendr en cuenta al menos los aspectos siguientes:
- naturaleza y posicin del fabricante y del proveedor y conocimiento que tienen stos
de los requisitos de buenas prcticas de fabricacin de la industria farmacutica;
- el sistema de Garanta de Calidad del fabricante del material de partida;
- Las condiciones de fabricacin en las que se ha producido y controlado el material de
partida;
- naturaleza del material de partida y de los medicamentos en los que vaya a usarse
Bajo estas premisas, es posible que pueda aceptarse un procedimiento validado que exima
del ensayo de identidad en cada envase de material de partida que llegue, en los casos
siguientes:
- materiales de partida procedentes de un nico fabricante o una sola fbrica
- materiales de partida que llegan directamente de un fabricante o en el envase sellado
del fabricante, cuando hay antecedentes de fiabilidad y el comprador (el fabricante de
medicamento) o un organismo oficialmente acreditado han llevado a cabo auditoras
regulares del sistema de Garanta de Calidad del fabricante.
Es improbable que pueda validarse satisfactoriamente este tipo de procedimientos en el
caso de:
- materiales de partida suministrados por intermediarios, p.ej. los corredores, si no se
conoce el origen de fabricacin o no ha sido sometida a auditora;
- materiales de partida destinados a ser usados en productos parenterales
4. Podr valorarse la calidad de un lote de materiales de partida tomando y ensayando una
muestra representativa. Pueden usarse para este propsito las muestras tomadas para los
ensayos de identidad. El nmero de muestras tomadas para la preparacin de una muestra
representativa se determinar estadsticamente y se especificar en un plan de toma de
muestras. Tambin se definir el nmero de muestras individuales que pueden mezclarse
para formar una muestra compuesta, teniendo en cuenta la naturaleza del material, la
informacin sobre el proveedor y la homogeneidad de la muestra compuesta.
Material de acondicionamiento
5. El plan de toma de muestras para los materiales de acondicionamiento tendr en cuenta al
menos los puntos siguientes: la cantidad recibida, la calidad exigida, la naturaleza del
material (por ejemplo, materiales de acondicionamiento primario y/o materiales impresos),
los mtodos de produccin y el conocimiento de los sistemas de Garanta de Calidad del
fabricante de los materiales de acondicionamiento basado en auditoras. El nmero de
muestras tomadas se determinar estadsticamente y se especificar en un plan de toma de
muestras.
114
ANEXO 9 FABRICACIN DE LQUIDOS, CREMAS Y
POMADAS
Pri nci pi os
Los lquidos, cremas y pomadas pueden ser especialmente susceptibles a la contaminacin
microbiana y de otro tipo durant e la fabricacin. Por ello deben tomarse medidas especiales para
evitar cualquier contaminacin.
1. Se recomienda utilizar sistemas cerrados de procesado y transferencia a fin de proteger el
producto de la contaminacin. Las zonas de produccin en las que se encuent ran expuestos
los productos o envases limpios abiertos se ventilarn de forma efectiva con aire filtrado.
2. Los t anques, recipientes, conducciones y bombas se di searn e i nst al ar n de forma que
puedan limpiarse fcilmente y desinfectarse si es necesario. En especial, el diseo del
equipo incluir un mnimo de espacios muertos o de sitios en los que puedan acumularse los
residuos favoreciendo as la proliferacin microbiana.
3. Se evitar siempre que sea posible el uso de aparat os de cristal. El acero inoxidable de al t a
calidad es muchas veces el mat eri al de eleccin par a aquellas part es que est n en contacto
con el producto.
Producci n
4. Se especificar y controlar la calidad qumica y microbiolgica del agua usada en la
produccin. Se prest ar atencin al mant eni mi ent o de los sistemas de agua a fin de evitar
el riesgo de proliferacin microbiana. Despus de desinfectar los si st emas de agua por
medios qumicos deber utilizarse un procedimiento validado a fin de gar ant i zar que el
agente de desinfeccin sea eliminado de forma efectiva.
5. Se cont rol ar la calidad de los mat er i al es recibidos en t anques a gr anel ant es de
transferirlos a los t anques de almacenamiento.
6. Se prest ar atencin cuando se t ransfi eran materiales por medio de conducciones a fin de
garant i zar que se dirigen a su destino correcto.
7. No deber haber, en las zonas donde se encuent ren expuestos productos o recipientes
limpios, materiales que puedan desprender fibras u otros contaminantes, como el cartn o
los pals de madera.
115
Anexo 9 Fabricacin de lquidos, cremas y pomadas
Se cuidar y vigilar el mantenimiento de la homogeneidad de las mezclas, suspensiones,
etc. durante el llenado. Se validarn los procesos de mezcla y llenado. Se prestar atencin
especial al comienzo de un proceso de llenado, despus de las paradas, y al final del proceso
a fin de garantizar que se mantiene la homogeneiad.
Cuando el producto terminado no se acondicione inmediatamente, se especificar y
respetar el perodo mximo de almacenamiento y las condiciones de ste.
116
ANEXO 10 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS EN
AEROSOL PRESURIZADO CON DOSIFICADOR, PARA
INHALACIN
Pri nci pi o
La fabricacin de medi cament os en aerosoles presuri zados par a inhalacin con vl vul as
dosificadoras exige al gunas disposiciones especiales debido a la nat ural eza part i cul ar de est a
forma farmacutica. Debe hacerse en condiciones que reduzcan al mnimo la contaminacin
microbiana y por partculas. Tiene tambin una importancia especial la Garant a de Calidad de
los componentes de la vlvula y, en el caso de suspensiones, de la uniformidad.
General
1. Actualmente hay dos mtodos corrientes de fabricacin y llenado, que son los siguientes:
a) sistema de dos fases (llenado a presin). Se hace una suspensin del principio activo
en un propelente de elevado punto de ebulicin, se introduce la dosis en el recipiente,
se ajusta la vlvula y se inyecta a t ravs del vastago de la vlvula el propelente de
menor punto de ebulicin para completar el producto terminado. La suspencin de
principio activo en el propelente se mant i ene fra par a reducir l as prdi das por
evaporacin.
b) Proceso en una fase (llenado en fro). Se suspende el principio activo en una mezcla
de propelentes y se mantiene a al t a presin y/o baja t emperat ura. A continuacin se
llena directamente el recipiente con la suspensin de una sola vez.
2. La fabricacin y el llenado deben realizarse, en la medi da de lo posible, en un sistema
cerrado.
3. Cuando se encuent ren al descubierto los productos o componentes limpios se ventilar la
zona con aire filtrado; est a zona cumplir los requisitos de un medio ambiente de al menos
grado D y se ent rar a ella mediante esclusas de aire.
117
Anexo 10 Fabricacin de medicamentos en aerosol
4. Las vlvulas dosificadoras de los aerosoles son un artculo de ingeniera ms complejo que
la mayora de los componentes farmacuticos. Las especificaciones, la toma de muestras y
los ensayos sern, en consecuencia, los adecuados. Es de especial importancia la auditora
del sistema de garanta de Calidad del fabricante de la vlvula.
5. Todos los fluidos (por ejemplo, propelentes lquidos o gaseosos) se filtrarn para eliminar
las partculas de un tamao superior a 0,2 . Es recomendable una filtracin adicional,
cuando sea posible, inmediatamente antes del llenado.
6. Los recipientes y las vlvulas deben limpiarse utilizando un procedimiento validado
adecuado al uso del producto a fin de garantizar la ausencia de cualquier contaminante
como los adjuvantes microbiolgicos indebidos. Tras la limpieza, se mantendrn las
vlvulas en recipientes cerrados y limpios y se tomarn precauciones para no introducir
contaminacin durante el manejo subsiguiente, por ejemplo, a la hora de tomar muestras.
Se enviarn los recipientes a la lnea de llenado en condiciones de limpieza, o se limpiarn
en la lnea inmediatamente antes del llenado.
7. Se tomarn precauciones para garantizar la uniformidad de las suspensiones en el punto de
llenado durante todo el proceso de llenado.
8. Cuando se utilice un proceso de llenado en dos fases, ser necesario garantizar que ambas
fases tienen el peso suficiente para conseguir la composicin correcta. A este fin, a menudo
es conveniente controlar el 100% del peso en cada etapa.
9. Los controles despus del llenado garantizarn la ausencia de fugas indebidas. Todo ensayo
de fugas se realizar de forma que se evite la contaminacin microbiana o la humedad
residual.
118
ANEXO 11 SISTEMAS INFORMATIZADOS
Pri nci pi o
La introduccin de si st emas informatizados en los si st emas de fabricacin, incluidos el
almacenamiento, la distribucin y el control de calidad, no al t era la necesidad de observar los
principios fundamentales que se dan en otra part e de esta gua. Cuando un sistema informatizado
sustituya a una operacin manual , ello no debe dar como resultado una disminucin en la calidad
del producto o en la Garant a de Calidad. Hay que tener en cuenta el riesgo de perder aspectos del
sistema previo al reducir la implicacin de los operadores.
Personal
1. Es esencial que la cooperacin ent re el personal responsable y los que estn implicados en el
sistema informatizado sea la ms estrecha posible. Las personas si t uadas en puestos de
responsabilidad t endrn el entrenamiento adecuado par a gestionar y utilizar los sistemas
dentro de su rea de responsibilidad en la que se utilicen ordenadores. Esto incluir la
garant a de que se dispone de una experiencia adecuada y de que se utiliza esta experiencia
para aconsejar en aspectos de diseo, validacin, instalacin y funcionamiento del sistema
informatizado.
Validacin
2.
El alcance de la validacin necesaria depender de cierto nmero de factores ent re los que
se puede sealar el uso al que vaya a destinarse el sistema, prospectivo o retrospectivo, y si
se incorporan o no nuevos elementos. Se considerar la validacin como part e del ciclo
completo de vi da de un si st ema i nformat i zado. Est e ciclo incluye los est adi os de
pl ani f i caci n, especi fi caci n, pr ogr amaci n ensayo, compr a, document aci n,
funcionamiento, verificacin y cambio.
Si stema
3. Se pr est ar atencin a la ubicacin del equipo en condiciones adecuadas en las que no
puedan interferir con el sistema factores extraos.
Se el aborar y mant endr actualizada una descripcin por escrito detallada del si st ema
(incluyendo, en su caso, di agramas). Se describirn los principios, objetivos medidas de
seguridad y prestaciones del sistema y los rasgos principales sobre la forma que se utiliza el
ordenador y de la interaccin de ste con otros sistemas y procedimientos.
119
Anexo 11 Sistemas informatizados
5. El conjunto de programas es un componente crtico dei sistema informatizado. El usuario
de tales programas tomar todas las medidas razonables para garantizar que han sido
elaborados de acuerdo con un sistema de garanta de Calidad.
6. Cuando sea necesario, el sistema incluir una verificacin automtica de la entrada y
tratamiento correcto de los datos.
7. Antes de poner en marcha un sistema que utilice un ordenador, debe comprobarse
cuidadosamente y confirmar que es capaz de conseguir los resultados deseados. Si va a
sustituir a un sistema manual, ambos deben funcionar en paralelo durante algn tiempo,
como parte de su ensayo y validacin.
8. Slo introducirn o modificarn datos aquellas personas que estn autorizadas a ello. Entre
los mtodos adecuados de evitar la introduccin no autorizada de datos que puede incluir el
uso de claves, tarjetas codificadas, cdigos personales y accesos restringidos a los
terminales del ordenador. Debe haber un procedimiento definido para la emisin,
cancelacin y modificacin de la autorizacin para introducir y modificar datos, incluyendo
en ello el cambio de las palabras clave personales. Se prestar la debida consideracin a los
sistemas que permitan registrar los intentos de aceso por personas no autorizadas.
9. Cuando vayan a introducirse manualmente datos crticos (por ejemplo, el peso y el nmero
de lote de un principio activo durante la preparacin), habr un control adicional de la
exactitud del registro que se hace. Podr realizar este control un segundo operador o un
medio electrnico validado.
10. El sistema registrar la identidad de los operadores que introduzcan o confirmen datos
crticos. La capacidad de modificar datos introducidos se restringir a personas autorizadas.
Cualquier alteracin de una introduccin de datos crticos debe ser autorizada y se
registrar junto con el motivo del cambio. Se prestar atencin al sistema que cree un
registro completo de todas las entradas y modificaciones ("registro de auditora").
11. Las alteraciones de un sistema o de un programa de ordenador slo se harn de acuerdo con
un procedimiento definido que incluir disposiciones para validar, controlar, aprobar e
implementar los cambios. Esta alteracin slo se llevar a cabo con el acuerdo previo de la
persona responsable de la parte del sistema afectado y se registrar dicha alteracin.
Cualquier modificacin significativa deber validarse.
12. Con el fin de controlar la calidad, ser posible obtener copias impresas significativas de los
datos almacenados electrnicamente.
13. Los datos se asegurarn contra daos accidentales o voluntarios, por medios fsicos o
electrnicos, de acuerdo con el punto 4.9. de la Gua. Se controlar la accesibilidad,
durabilidad y exactitud de los datos almacenados. Si se proponen cambios en el equipo del
ordenador o en sus programas, se harn los controles anteriormente mencionados con una
frecuencia adecuada al medio de almacenamiento que vaya a utilizarse.
120
Anexo 11 Sistemas informatizados
14. Los datos se protegern a intervalos regulares mediante una copia de seguridad. Los datos
as recogidos se al macenarn t ant o riempo corno sea necesario en un l ugar separado y
seguro.
15. En caso de avera, deber contarse con soluciones al t ernat i vas para aquellos sistemas que
necesiten est ar funcionando. El tiempo necesario par a poner en mar cha el si st ema
alternativo debe est ar de acuerdo con la posible urgencia con que sea necesario utilizarlo.
Por ejemplo, la informacin necesaria para efectuar una retirada, deber est ar disponible lo
ant es posible.
16. Se definirn y val i darn los procedimientos que hay que seguir si el si st ema falla o se
interrumpe. Se regi st rarn todos los posibles fallos y las acciones a t omar ant e cada uno de
ellos.
17. Se establecer un procedimiento para registrar y analizar errores y permitir t omar medidas
correctoras.
18. Cuando se usen empresas exteriores para proporcionar un servicio de ordenador, habr un
acuerdo formal que incluya una delimitacin clara de responsabilidad de dichas empresas
(vase el captulo 7).
19. Cuando la liberacin de lotes para su distribucin y vent a se realice utilizando un sistema
informatizado, ste deber ser capaz de reconocer que slo una persona cualificada puede
liberar los lotes e identificar y registrar claramente a la persona que los libera.
121
ANEXO 12 USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES
EN LA FABRICACIN DE MEDICAMENTOS
Nota:
El poseedor o el solicitante de una autorizacin de comercializacin de un producto que incluya la
irradiacin como parte de su elaboracin deber remitirse a la nota del Comit de Especialidades
Farmacuticas que da directrices sobre "radiaciones ionizantes en la fabricacin de
medicamentos ".
Introducci n
La radiacin ionizante puede utilizarse durant e el proceso de elaboracin con varios fines ent re
los que se incluyen: la reduccin de la carga biolgica, la esterilizacin de los mat eri al es de
partida, de acondicionamiento, o de los medicamentos y el t rat ami ent o de hemoderivados.
Hay dos tipos de procesos de irradiacin: irradiacin gamma a part i r de una fuente radiactiva e
irradiacin por electrones de alta energa (radiacin beta) procedente de un acelerador.
Radiacin gamma: se pueden emplear dos modos de t rat ami ent o diferentes:
i) Por lotes: el producto se coloca en punt os fijos alrededor de la fuente de radiacin y no
puede ser cargado o descargado mi ent ras est expuesto a la fuente de radiacin
ii) En continuo: un sistema automtico t r anspor t a los productos a la celda de radiacin, los
hace pasar por un trayecto definido exponindolos a la fuente de radiacin a una velocidad
adecuada, y los saca de la celda.
Irradiacin por electrones: el producto es t ransport ado a un haz continuo o pulsado de electrones
de al t a energa (radiacin beta) que barre hacia at r s y hacia adelante el recorrido por el que pasa
el producto.
Responsabi l i dades
El t rat ami ent o por irradiacin podr ser realizado por el fabricante de medicamentos o en
una instalacin de irradiacin cont rat ada (un "fabricante por contrato"), debiendo poseer
ambos una autorizacin de fabricacin adecuada.
El fabricante de medicamentos es responsable de la calidad del producto, en lo que va
incluido t ambi n alcanzar el objetivo de la irradiacin. El responsable de la instalacin de
irradiacin contratada debe garant i zar que el contenedor para irradiacin (es decir aquel en
el que los productos se irradian) recibe la dosis de radiacin exigida por el fabricante.
La autorizacin de comercializacin del producto indicar claramente la dosis exigida y los
lmites justificados.
123
Anexo 12 Uso de las radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos
Dosimetra
4. La dosimetra se define como la medicin de la dosis absorbida mediante el uso de
dosimetros. Para la validacin, puesta en servicio y control del proceso es necesario
comprender y usar correctamente la tcnica.
5. La calibracin de cada lote de dosmetros de rutina debe adaptarse a una norma nacional o
internacional. Se determinar, justificar y cumplir el perodo de validez de la calibracin.
6. Para establecer la curva de calibracin de los dosmetros de rutina y para medir los cambios
en su absorbancia tras la irradiacin se utilizar normalmente el mismo instrumento. Si se
utiliza un instrumento diferente, se determinar la absorbancia absoluta de cada
instrumento.
7. Segn el tipo de dosmetro utilizado, se tendrn en cuenta las posibles causas de
inexactitud, como los cambios en la humedad, en la temperatura, el tiempo transcurrido
entre la irradiacin y la medicin y el nivel de dosis.
8. Tanto la longitud de onda del instrumento usado para la medicin del cambio en la
absorbancia de los dosmetros, como el instrumento utilizado para medir su grosor, deben
someterse a controles regulares de calibracin a intervalos establecidos segn la
estabilidad, la finalidad y el uso.
Validacin del proceso
9. La validacin es aquella accin que demuestra que el proceso, es decir, la aplicacin al
producto de la dosis absorbida prevista, conseguir los resultados esperados. En la directriz
sobre "uso de radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos" se dan de forma
ms completa los requisitos de validacin.
10. En la validacin se incluir un mapa de dosis para determinar la distribucin de la dosis
absorbida dentro del recipiente para irradiacin para una configuracin determinada del
medicamento contenido.
11. Una especificacin de proceso de irradiacin incluir al menos lo siguiente:
a) detalles del envasado del producto,
b) patrones de carga del producto dentro del recipiente para irradiacin. Se deber tener
un cuidado especial, cuando se permita la mezcla de productos en un recipiente para
irradiacin, de que no haya una menor irradiacin de un producto denso o de que ste
no impida la irradiacin de otros productos al interferir con el haz. Siempre que se
haga una mezcla de productos, se especificar y validar;
c) el patrn de carga de los recipientes para irradiacin alrededor de la fuente (en lotes)
o el trayecto por la celda (modo continuo);
d) los lmites mximo y mnimo de dosis absorbida en el producto (y la dosimetra de
rutina asociada);
124
e) l mi t es mxi mo y mnimo de dosis absorbida en el envase par a i rradi aci n y
dosimetra de rut i na asociada a ello para controlar est a dosis absorbida;
f) otros parmet ros del proceso, como la t asa de dosis, tiempo mximo de exposicin,
nmero de exposiciones, etc.
Cuando la irradiacin venga sumi ni st rada por contrato, formarn part e de este contrato al
menos las partes (d) y (e) de la especificacin del proceso de irradiacin.
Prueba de puesta en marcha de la pl anta
General
12. La prueba de puest a en marcha es el ejercicio por el que se comprueba y documenta que la
pl ant a de i r r adi aci n funci onar de forma homognea dent r o de los l mi t es
predeterminados cuando se atenga a la especificacin del proceso. En el caso de este anexo,
se t i ene por lmites predet ermi nados las dosis mxi ma y m ni ma dest i nadas a ser
absorbidas por el recipiente para irradiacin. No debe existir la posibilidad de que haya
variaciones en el funcionamiento de la pl ant a que aplica una dosis al recipiente fuera de
estos lmites, sin que el gestor de la pl ant a t enga conocimiento de ello.
13. La puest a en servicio incluir los servicios siguientes:
a) diseo
b) mapa de dosis
c) documentacin
d) requisitos de una nueva prueba de puest a en marcha
Irradiadores Gamma
Di seo
14. La dosis absorbida por una part e det ermi nada de un envase para irradiacin en un punto
especfico del irradiador, depende en primer l ugar de los factores siguientes:
a) la actividad y geometra de la fuente
b) la distancia de la fuente al contenedor;
c) la duracin de la irradiacin controlada por el temporizador o la velocidad del
transportador;
d) la composicin y densidad del mat eri al , incluidos otros productos, entre l a fuente y la
part e del contenedor de que se t r at a
15. La dosis absorbida total depender adems del recorrido de los contenedores a t ravs de un
irradiador continuo o del patrn de carga en un irradiador por lotes, as como del nmero de
ciclos de exposicin
125
16. En un irradiador continuo con un trayecto fijo, o un irradiador por lotes con un patrn de
carga fijo, y con una potencia de fuente y tipo de producto determinados, el parmetro clave
de la instalacin controlado por el operador es la velocidad del transportador o el
temporizador.
Mapa de dosis
17. En el procedimiento de elaboracin de un mapa de dosis, el irradiador debe estar lleno de
contenedores para irradiacin que contengan productos ficticios o un producto
representativo que tenga una densidad uniforme. Se colocarn dosmetros en al menos tres
contenedores para irradiacin cargados que pasen por el irradiador, rodeados de
contenedores similares o productos ficticios. Si el producto no est empaquetado
uniformemente, se colocarn dosmetros en un nmero mayor de contenedores.
18. La colocacin de los dosmetros depender del tamao del contenedor para irradiacin. Por
ejemplo, en contenedores de 1 1 0,5 m, puede resultar adecuada una rejilla
tridimensional de 20 cm de lado por todo el contenedor, incluyendo las superficies
exteriores. Si, a partir de los datos de una irradiacin previa con el mismo aparato, se
conocen las posiciones previstas de la dosis mxima y mnima, pueden eliminarse algunos
dosmetros de las regiones de dosis media y sustituirlos para formar une rejilla de 10 cm de
lado en las regiones de dosis extrema.
19. Los resultados de este procedimiento darn dosis absorbidas mnimas y mximas en el
producto y sobre la superficie del contenedor para los parmetros de la instalacin,
densidad del producto y patrn de carga establecidos.
20. Idealmente, se usarn dosmetros de referencia para realizar mapas de dosis debido a su
mayor precisin. Los dosmetros de rutina son aceptables, pero se aconseja colocar adems,
en cada uno de los contenedores para irradiacin, dosmetros de referencia en el punto de
control rutinario, as como en los puntos previstos de dosis mxima y mnima. Los valores
observados de dosis se acompaarn de una incertidumbre aleatoria que puede calcularse a
partir de las variaciones en mediciones repetidas.
21. La dosis mnima observada, medida por los dosmetros de rutina, necesaria para garantizar
que todos los contenedores para irradiacin reciben la dosis mnima requerida, se
establecer una vez que se conozca la variabilidad aleatoria de los dosmetros de rutina
utilizados.
22. Se mantendrn constantes los parmetros del irradiador, vigilndolos y registrando sus
datos durante la realizacin del mapa de dosis. Se conservarn los registros, junto con los
resultados de la dosimetra y otros datos que se hayan producido.
Irradiadores de haz de electrones
Diseo
23. La dosis absorbida recibida por una porcin determinada de un producto irradiado depende
en primer lugar de los factores siguientes:
a) caractersticas del haz, que son: energa del electrn, corriente mediante del haz,
anchura de barrido y uniformidad de barrido
b) velocidad del transportador
126
c) composicin y densidad del producto
d) composicin, densidad y grosor del mat eri al ent re la vent ana de salida y la part e del
producto de que se t rat a;
e) distancia de la vent ana de salida al contenedor.
24. Los par met r os clave controlados por el operador son las caract er st i cas del haz y la
velocidad del transportador
Ma pa de dosi s
25. Par a elaborar un mapa de dosis, se colocarn dosmetros ent re capas de hojas absorbentes
homogneas que acten como producto ficticio, o ent re capas de productos representativos
de densidad uniforme, de manera que puedan hacerse al menos diez mediciones dentro del
rango mximo de los electrones. Se deber hacer referencia tambin a los puntos 18 a 21 de
esta directriz.
26. Se mant endr n const ant es los parmet ros del i rradi ador, vigilndolos y registrndolos
dur ant e la elaboracin del mapa de dosis. Se conservarn los registros, j unt o con los
resultados de la dosimetra y cualquier otro dato producido.
Nueva prueba de puesta en marcha
27. Se repetir la prueba de puesta en marcha si hay un cambio en el proceso o en el irradiador
que pueda afectar a la distribucin de dosis en el contenedor par a irradiacin (p. ej., cambio
de las barras radiactivas). El alcance de la nueva prueba de puest a en marcha depender de
lo importante que haya sido el cambio en el irradiador o de la carga que haya tenido lugar.
En caso de duda, se proceder a una nueva prueba de puest a en marcha.
Instalaciones
28. Las i nst al aci ones se di sear n y funci onarn de forma que ai sl en los contenedores
irradiados de los no irradiados para evitar su contaminacin cruzada. En el caso de que los
mat eri al es se manejen dentro de contenedores par a irradiacin cerrados, puede no ser
necesario separar los mat eri al es farmacuticos de los no farmacuticos con tal de que no
haya riesgo de que estos ltimos contaminen a los anteriores.
Se excluir toda posibilidad de contaminacin de los productos por los radionclidos de la
fuente.
Procesado
29. Los contenedores par a irradiacin se envasar n de acuerdo con los pat rones de carga
especificados y establecidos durant e la validacin.
127
30. Durante el proceso, se vigilar la dosis de radiacin dada a los contenedores para
irradiacin utilizando procedimientos de dosimetra validados. La relacin entre esta dosis
y la dosis absorbida por el producto dentro del contenedor debe haber sido establecida
durante el proceso de validacin y el de la prueba de puesta en marcha de la instalacin.
31. Se usarn indicadores de radiacin como una ayuda para diferenciar los contenedores
irradiados de los que no lo estn. No deben utilizarse como nico medio de diferenciacin o
como una indicacin de proceso satisfactorio.
32. Slo se procesarn cargas mezcladas de contenedores dentro de la celda de irradiacin
cuando se sepa, por ensayos de puesta en servicio u otros evidencias, que la dosis de
radicain recibida por cada uno de los contenedores se mantiene dentro de los lmites
especificados.
33. Cuando la dosis requerida de radiacin se administre durante ms de una exposicin o paso
por la instalacin, esto se har con el acuerdo del titular de la autorizacin de
comercializacin y durante un perodo de tiempo previamente determinado. Las
interrupciones no planificadas durante la irradiacin se notificarn al titular de la
autorizacin de comercializacin si estas prolongan al proceso de irradiacin ms all del
perodo acordado previamente.
34. Los productos no irradiados deben estar en todo momento separados de los productos
irradiados. Enre los mtodos que pueden utilizarse para ello, se incluyen el uso de
indicadores de radiacin (31.) y el diseo adecuado de las instalaciones (28.).
Irradiadores Gamma
35. En el modo de tratamiento en continuo, los dosmetros se colocarn de forma que al menos
dos de ellos estn expuestos a la irradiacin en todo momento.
36. En el modo de tratamiento por lotes, se expondr al menos dos dosmetros en posiciones
relacionadas con la posicin de dosis mnima.
37. En el tratamiento en continuo, habr una indicacin positiva de la posicin correcta de la
fuente y el movimiento del transportador. La velocidad del transportador se vigilar y
registrar de forma continua.
38. En el caso de tratamiento por lotes, se vigilar y registrar el movimiento de la fuente y los
tiempos de exposicin de cada lote.
39. Para una dosis deseada determinada, el temporizador o la velocidad del transportador
requiere un ajuste a la disminucin de la fuente y a los aumentos de sta. Se registrar y
cumplir el perodo de validez de la temporizacin o de la velocidad.
Irradiadores de haz de lectrones
40. Se colocar un dosmetro en cada contenedor
128
41. Habr un registro continuo de la corriente media del haz, energa de los electrones, anchura
de barri do y velocidad del t r anspor t ador . Est as vari abl es, apar t e la velocidad del
t ransport ador, deben mant enerse dentro de los lmites definidos establecidos durant e la
prueba de puesta en marcha ya que estn sujetas a cambios instantneos.
Documentaci n
42. Se cojetarn ent re s y con la documentacin asociada el nmero de los contenedores
recibidos, irradiados y entregados. Se informar y solucionar cualquier discrepancia.
43. El responsable de la instalacin de irradiacin certificar por escrito el rango de dosis
recibidas por cada contenedor irradiado dentro de un lote o entrega.
44. Los registros del proceso y de control de cada lote e irradiacin se controlarn y firmarn
por una persona responsable y deben conservarse. El mtodo y lugar de conservacin se
acordarn ent re el responsabl e de la i nst al aci n y el t i t ul ar de la autorizacin de
comercializacin.
45. La documentacin relacionada con la validacin y prueba de puest a en marcha de la
instalacin se guardar durant e un ao despus de la fecha de expiracin o al menos cinco
aos despus de entregar el ltimo producto procesado por la instalacin.
Control microbiolgico
46. El control microbiolgico es responsabilidad del fabricante farmacutico. Puede incluir
control ambiental all donde se fabrique el producto y control del producto ant es de la
irradiacin segn se especifique en la autorizacin de comercializacin.
129
ANEXO 13 FABRICACIN DE MEDICAMENTOS EN
INVESTIGACIN
Introducci n
Los medi cament os dest i nados a ensayos de i nvest i gaci n y desarrollo no est n sujetos
act ual ment e a la legislacin comunitaria sobre comercializacin ni fabricacin. No obstante, al
adopt ar la Di rect i va 91/356/CEE, r el at i va a l as pr ct i cas correct as de fabricacin de
medicamentos de uso humano, se acord incluir un "considerando" donde se dice que los Estados
miembros pueden exigir el respeto de los principios de las prcticas correctas de fabricacin en el
curso de la fabricacin de medicamentos destinados a ensayos clnicos. Tambin se indicaba en un
documento de trabajo de la CE (HI/3044/91) de enero de 1991 que no era lgico que los productos
en experimentacin no estuvieran sujetos a los controles que se aplicaran a las formulaciones
cuyos prototipos constituyen y la mayora de los comentarios recibidos de las part es i nt eresadas
est aban de acuerdo con esta sugerencia.
En consecuencia, se acord pr epar ar el present e Anexo de la Gu a de nor mas de correcta
fabricacin de la Comunidad, de forma que t ant o aquellos Estados miembros que i mpl ant ar an
controles de forma voluntaria como los fabricantes de productos en investigacin t uvi eran un
punt o de referencia par a permi t i r la elaboracin de nor mas comunes en todos los Est ados
miembros.
La Comisin est preparando actualmente un proyecto de directiva sobre ensayos clnicos, y est a
pri mera revisin del anexo ser examinada de nuevo cuando sea necesario.
Aunque los medicamentos veterinarios en investigacin deben prepararse t ambi n con arreglo a
condiciones adecuadas de NCF, la mayora de los aspectos del presente Anexo proceden de las
BPC humanas y, por tanto, son especficas de los medicamentos en investigacin de uso humano.
Nota:
Para la preparacin de productos utilizados en ensayos clnicos son pertinentes los principios y
muchas de las directrices detalladas de "Normas de correcta fabricacin de medicamentos"
(Volumen IV de la serie "Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea"), as como
algunas otras directrices publicadas por la Comisin Europea (por ejemplo, validacin de la
inactivacin I eliminacin de virus).
El presente Anexo se refiere especficamente a aquellas prcticas que pueden ser diferentes en caso
de productos en investigacin, que normalmente no se fabrican de forma sistemtica y cuya
caracterizacin puede ser incompleta en las primeras fases de desarrollo clnico. Tambin incluye
orientaciones sobre los pedidos, envos y devoluciones de los suministros clnicos, aspectos que se
encuentran en el lmite del mbito de las directrices sobre buenas prcticas clnicas (revisadas el 1
de enero de 1997).
131
Anexo 13 Fabricacin de medicamentos en investigacin
Gestin de la calidad
1. Algunos de los procesos de produccin de medicamentos en investigacin que carecen de
autorizacin de comercializacin pueden no estar validados en la medida necesaria para la
produccin sistemtica. En el caso de los productos estriles, la validacin de los procesos de
esterilizacin debe ser del mismo nivel que en el caso de los productos cuya comercializacin
est autorizada. Las especificaciones del producto y las instrucciones de fabricacin pueden
variar durante el desarrollo. Esta mayor complejidad de las operaciones de fabricacin
exige un sistema de garanta de calidad muy eficaz.
2. El sistema de garanta de calidad, diseado, establecido y verificado por el fabricante, debe
estar descrito en procedimientos escritos conservados en poder del promotor, teniendo en
cuenta los principios de NCF aplicados a los medicamentos en investigacin.
3. Las operaciones de acondicionamiento y etiquetado suelen realizarse despus de la
aprobacin del producto a granel y de acuerdo con requisitos especficos de los diferentes
ensayos. Estas operaciones revisten una importancia fundamental para la integridad de los
ensayos clnicos. A este respecto, la autoinspeccin o las auditoras independientes, segn
se contemplan en las directrices comunitarias sobre buenas prcticas clnicas y en el
apartado 9.2. de la Gua de NCF, constituyen parte integrante del sistema de garanta de
calidad.
Personal
4. Aunque es probable que el nmero de trabajadores participantes sea reducido, deben ser
personas distintas las responsables de la produccin y del control de calidad. Todas las
operaciones de produccin deben realizarse bajo el control de un responsable claramente
identificado. Las personas que participen en la aprobacin de medicamentos en
investigacin deben tener formacin suficiente sobre sistemas de calidad, NCF y requisitos
normativos especficos de estos tipos de productos, y deben ser independientes del personal
responsable de la produccin.
Locales y equipo
5. Durante la fabricacin de los medicamentos en investigacin, puede suceder que se
manipulen distintos productos en los mismos locales y al mismo tiempo, lo que incrementa
la necesidad de minimizar todos los riesgos de contaminacin, con inclusin de la
contaminacin cruzada y la confusin de productos, mediante los mtodos apropiados.
6. Para la produccin de los productos especficos contemplados en el apartado 3.6 de la Gua
de NCF, puede aceptarse el trabajo por campaas en lugar de instalaciones separadas y
diseadas especficamente. Debido a que puede no conocerse plenamente la toxicidad de los
materiales, la limpieza reviste una importancia particular; debe tenerse en cuenta la
solubilidad del producto y de los excipientes en diferentes disolventes de limpieza.
132
7. La validacin de los procesos aspticos present a problemas especiales cuando el t amao del
lote es pequeo; en estos casos, el nmero de uni dades envasadas debe ser el nmero
mximo envasado en la produccin. Las operaciones de envasado y cierre suelen ser
manual es, lo que supone una gran amenaza para la esterilidad y exige la mayor atencin en
la supervisin del ambiente.
Documentacin
8. Las especificaciones (de los mat eri al es de par t i da, mat er i al es de acondicionamiento
pri mari o, productos intermedios y a granel y productos t ermi nados), l as frmulas de
fabricacin y las instrucciones de elaboracin y acondicionamiento pueden modificarse
segn avance el desarrollo del producto. Cada nueva versin debe t ener en cuent a los
ltimos datos, la tecnologa utilizada en el momento y los requisitos normativos y de las
farmacopeas, as como hacer referencia a la versin ant eri or para permitir reconstruir las
vicisitudes sufridas. Debe registrarse la justificacin de los cambios.
9. Puede no ser necesario elaborar la frmula pat rn ni las instrucciones de elaboracin, pero
par a cada operacin de fabricacin o sumi ni st ro debe haber i nst rucci ones cl aras y
adecuadas por escrito, as como un regi st ro escrito. Los registros son especialmente
i mport ant es para la preparacin de la versin final de los documentos que se vaya a utilizar
en la fabricacin sistemtica.
10. Los regi st ros de fabricacin de lotes deben conservarse al menos dos aos t r as la
t ermi naci n del ensayo clnico o al menos 2 aos t r as su i nt errupci n oficial o de
conformidad con los requisitos normativos aplicables.
Pedido
11. El pedido puede referirse a la elaboracin o acondicionamiento de un nmero determinado
de uni dades o a su envo. Slo el promotor puede dirigir un pedido al fabricante de un
medicamento en investigacin. Debe hacerse por escrito (aunque puede t ransmi t i rse por
medios electrnicos) y t ener la precisin suficiente par a evitar toda ambigedad. Debe
autorizarse oficialmente y referirse al expediente de especificaciones del producto aprobado.
Expediente de especificaciones del producto
12. Toda l a informacin necesaria par a redact ar las instrucciones detalladas escritas sobre la
elaboracin, acondicionamiento, pr uebas de control de calidad, aprobacin de lotes,
condiciones de conservacin o envos debe constar en un expediente de especificaciones del
producto, que debe actualizarse de forma continua, indicando convenientemente la relacin
de cada versin con las anteriores.
133
Frmula de fabricacin e instrucciones de elaboracin
13. Todos los cambios deben realizarse segn un procedimiento escrito que debe tener en
cuenta las consecuencias para la estabilidad y la bioequivalencia. Los cambios deben ser
autorizados por un responsable y quedar registrados claramente.
Instrucciones de acondicionamiento
14. Es probable que el acondicionamiento y el etiquetado de los medicamentos en investigacin
sean ms complejos y den lugar a ms errores (que tambin sern ms difciles de detectar)
que los productos comercializados, cuando se utilizan etiquetas "enmascaradas". Por tanto,
deben intensificarse los procedimientos de supervisin, como la comparacin de etiquetas,
la separacin entre las lneas de trabajo, etc., as como los exmenes independientes
realizados por personal de control de calidad.
15. Los medicamentos en investigacin deben acondicionarse por separado para cada paciente
del ensayo clnico. Las instrucciones de acondicionamiento se basan en los pedidos. A
diferencia de lo que sucede con los medicamentos autorizados que se fabrican a gran escala,
los lotes de medicamentos en investigacin pueden subdividirse en diferentes lotes de
acondicionamiento y acondicionarse en varias operaciones a lo largo de un periodo de
tiempo.
16. El nmero de unidades que acondicionar debe especificarse antes del inicio de las
operaciones de acondicionamiento, teniendo en cuenta tambin el nmero de unidades
necesarias para realizar los controles de calidad y el nmero de muestras que deben
conservarse. Al final del proceso de acondicionamiento y etiquetado debe hacerse una
comprobacin.
Instrucciones de etiquetado
17. Las etiquetas deben incluir la siguiente informacin:
a) nombre del promotor
b) forma farmacutica, va de administracin, cantidad de dosis (y nombre o
identificacin del producto y concentracin o potencia en caso de ensayo no
enmascarado)
c) nmero de cdigo o lote para identificar el contenido y la operacin de
acondicionamiento
d) en su caso, nmero de identificacin del sujeto del ensayo
e) instrucciones de uso
f) "exclusivamente para ensayos clnicos"
g) nombre del investigador (si no va incluido codificado en el cdigo de referencia del
ensayo)
h) cdigo de referencia del ensayo que permita identificar al investigador y el centro de
ensayo
i) condiciones de conservacin
134
j) periodo de validez (fecha de uso, fecha de caducidad o fecha de nueva comprobacin,
segn corresponda) en mes/ao
k) "mant ngase fuera del alcance de los nios", excepto cuando el producto vaya a
utilizarse slo en hospital.
El acondicionamiento exterior puede incluir smbolos o pictogramas para aclarar ciertos
datos de los ant es citados, as como la frase "devulvanse los envases vacos y los productos
no utilizados". Segn el pedido, puede figurar informacin adicional como, por ejemplo,
advertencias e instrucciones de manipulacin, cuando corresponda. En el registro del lote
debe conservarse un ejemplar de cada tipo de etiqueta.
18. En el acondicionamiento inmediato figurarn los datos mencionados en las letras a) a f) del
apartado 17 cuando el acondicionamiento exterior lleve los datos mencionados en las letras
a) a k) del apart ado 17.
19. Cuando el acondicionamiento exterior lleve los datos mencionados en las letras a) a k) del
apart ado 17 y el acondicionamiento inmediato sea en forma de blister o pequeas unidades
de acondicionamiento, como ampollas, donde no puedan figurar los datos mencionados en
las letras a) a f) del apart ado 17, figurarn sobre el acondicionamiento inmediato al menos
los datos mencionados en las l et ras a), c) y d) del apar t ado 17, as como la va de
administracin en el caso de las ampollas.
20. En caso de ampliacin de la fecha de uso, se fijar una et i quet a adicional al medicamento
en investigacin con la nueva fecha de uso y el nmero de lote. Podr t apar la fecha de uso
ant eri or pero, por razones de control de calidad, no el nmer o de lote original. Est a
operacin podr hacerla en el propio centro el monitor del ensayo clnico o el farmacutico
del centro de ensayo clnico, de acuerdo con procedimientos normalizados de trabajo
especficos y, en su caso, por contrato. La operacin debe ser comprobada por una segunda
persona. Est e etiquetado adicional debe quedar reflejado en la documentacin del ensayo y
en los registros de los lotes.
Registros de fabricacin y acondicionamiento de los lotes
21. Deben llevarse registros de fabricacin y acondicionamiento de los lotes con el suficiente
detalle par a que pueda reconstruirse adecuadament e la secuencia de operaciones. Estos
regi st ros deben cont ener t odas las observaci ones per t i nent es que i ncr ement en el
conocimiento del producto, mejoren l as operaciones de fabricacin y j ust i fi quen los
procedimientos utilizados.
135
Produccin
22. La homogeneidad de la produccin puede verse influida por la calidad de los materiales de
partida. Por tanto, deben definirse, documentarse en sus especificaciones y controlarse sus
propiedades fsicas y qumicas. Las especificaciones de los materiales de partida activos
deben ser lo ms exhaustivas posible, segn los conocimientos de que se disponga. Las
especificaciones de los materiales de partida, tanto activos como no activos (excipientes),
deben examinarse peridicamente durante el desarrollo y actualizarse en la medida
necesaria.
23. Debe disponerse de informacin detallada sobre la calidad de los materiales de partida
activos y no activos, a fin de reconocer y, en caso necesario, tener en cuenta la variacin de
las calidades de estos materiales utilizados en cada lote.
Operaciones de fabricacin
24. Durante la fase de desarrollo puede no disponerse siempre de procedimientos validados, lo
que dificulta conocer por adelantado los parmetros crticos y los controles durante el
proceso que ayudaran a controlar estos parmetros. En tales casos, de la experiencia con
productos anlogos pueden deducirse normalmente parmetros de produccin y controles
durant e el proceso provisionales. Es preciso que esta situacin sea examinada
cuidadosamente por personal clave para formular las instrucciones necesarias y adaptarlas
continuamente a la experiencia obtenida en la produccin.
25. La comparacin forma parte esencial del control de las operaciones de fabricacin. Deben
compararse los rendimientos real y terico y han de investigarse las eventuales
discrepancias anmalas.
26. Cuando corresponda, la inactivacin o eliminacin de virus u otras impurezas de origen
biolgico no debe ser inferior a la aplicada en caso de productos de comercializacin
autorizada. Los mtodos de limpieza deben ser muy estrictos y estar diseados teniendo en
cuenta el carcter incompleto del conocimiento sobre la toxicidad del producto en
investigacin. Cuando no se hayan validado procesos como la mezcla, podr ser necesario
realizar pruebas complementarias de control de calidad.
Principios aplicables al producto de comparacin
27. En los estudios en que se compare un medicamento en investigacin con un producto
comercializado, deben garantizarse la integridad y la calidad del producto de comparacin
(forma farmacutica final, materiales de acondicionamiento, condiciones de conservacin,
etc.). Si hay que aplicar al producto cambios importantes, deber disponerse de datos (por
ejemplo, sobre estabilidad, disolucin comparativa, biodisponibilidad) para demostrar que
estos cambios no alteran significativamente las caractersticas cualitativas originales del
producto.
136
28. Dado que la fecha de caduci dad i ndi cada en el acondicionamiento original se ha
det ermi nado para el medi cament o en ese acondicionamiento concreto y puede no ser
aplicable al producto acondicionado en un envase diferente, corresponde al promotor,
teniendo en cuent a la nat ural eza del medicamento, las caractersticas del envase y las
condiciones de conservacin a las que puede someterse el artculo, det ermi nar una fecha
adecuada de uso para ponerla en la etiqueta. Est a fecha no podr ser posterior a la fecha de
caducidad recogida en el acondicionamiento original. A falta de datos de estabilidad o si la
estabilidad no se estudia durant e el ensayo clnico, est a fecha no podr exceder del 25% del
tiempo rest ant e ent re la fecha de nuevo acondicionamiento y la fecha de caducidad que
figure en el recipiente del producto a granel del fabricante original, o bien de un periodo de
seis meses a part i r de la fecha de nuevo acondicionamiento del medicamento si este periodo
es menor.
Cdigo de aleatorizacin
29. Debe haber procedimientos que describan l a obtencin, distribucin, mani pul aci n y
conservacin de todo cdigo de aleatorizacin ut i l i zado en el acondicionamiento de
medicamentos en investigacin.
Operaciones de enmascaramiento
30. Debe apl i carse un si st ema que per mi t a la identificacin adecuada de los productos
"enmascarados". El si st ema, j unt o con el cdigo de al eat ori zaci n y l a l i st a de
aleatorizacin, debe permi t i r la identificacin adecuada del producto, con la necesaria
reconstruccin de los cdigos y nmeros de lote del producto ant es de la operacin de
enmascaramiento.
31. Deben conservarse muest ras de los medicamentos en investigacin enmascarados.
Control de calidad
32. Como los procesos pueden no est ar normalizados ni validados pl enament e, las pruebas con
el producto t ermi nado revisten mayor importancia par a garant i zar que cada lote cumple
sus especificaciones.
33. El control de calidad debe vigilar especialmente el cumplimiento de las especificaciones que
se refieren a la eficacia del medicamento, como los siguientes aspectos:
- exact i t ud de la dosis t er aput i ca o uni t ar i a: homogenei dad, uni formi dad del
contenido
- liberacin de sustancias activas: solubilidad, tiempo de disolucin, etc.
- estimacin de la estabilidad, en caso necesario en condiciones aceleradas y forzadas,
determinacin de las condiciones de conservacin y vida til del producto.
Cuando sea necesario, el control de calidad verificar t ambi n la similitud del aspecto, olor
y sabor de los medicamentos "enmascarados".
137
34. Se tomarn muestras de cada lote de producto, bajo la responsabilidad del fabricante o del
importador que haya aprobado el lote para su uso en la UE. Las muestras se conservarn
en el acondicionamiento primario utilizado en el estudio o en un recipiente a granel
adecuado al menos hasta un ao despus de que finalice el periodo de validez o dos aos
tras la terminacin del ensayo clnico, si esto supone un periodo mayor. Si la muestra no se
conserva en el envase utilizado en el estudio, deber disponerse de datos de estabilidad que
justifiquen el periodo de validez en el envase utilizado.
Aprobacin de lotes
35. La aprobacin de los productos suele hacerse en dos fases, antes y despus del
acondicionamiento final:
- evaluacin del producto a granel: debe cubrir todos los factores pertinentes, incluidas
las condiciones de produccin, los resultados de las pruebas durante el proceso, el
examen de la documentacin de fabricacin y el cumplimiento del expediente de
especificaciones del producto, as como del pedido
- evaluacin del producto terminado: debe cubrir, adems de la evaluacin del producto
a granel, todos los factores pertinentes, con inclusin de las condiciones del
acondicionamiento, los resultados de las pruebas durante el proceso, el examen de la
documentacin de acondicionamiento y el cumplimiento del expediente de
especificaciones del producto, as como del pedido.
Libre circulacin
36. Una vez que los medicamentos en investigacin han sido aprobados ("luz verde tcnica") por
personas adecuadamente cualificadas, no est justificado hacer anlisis posteriores tras el
envo a otros Estados miembros en la medida en que se disponga de pruebas documentales
de que se han realizado adecuadamente en el EEE los anlisis de control y la aprobacin
del producto.
Fabricacin y anlisis por contrato
37. El contrato debe especificar claramente, entre otros aspectos, que los medicamentos estn
destinados a ensayos clnicos. Debe haber una cooperacin muy estrecha entre las partes
contratantes.
Reclamaciones
38. Las conclusiones de toda investigacin realizada con respecto a una reclamacin debern
ser estudiadas conjuntamente por el fabricante y el promotor (si es otra persona) o por el
encargado del fabricante y los responsables del ensayo clnico correspondiente, a fin de
evaluar las posibles consecuencias sobre el ensayo y el desarrollo del producto.
138
Reti radas y devol uci ones
39. Debe haber procedi mi ent os par a r ecuper ar los medi cament os en i nvest i gaci n y
documentar est a recuperacin (por ejemplo, en caso de ret i rada de productos defectuosos,
devolucin t r as las t ermi naci n del ensayo, devolucin de productos caducados). El
promotor, el investigador y el monitor, adems de los encargados de las ret i radas, deben
t ener presentes tales procedimientos.
Env o - Devol uci n - Destrucci n
40. El envo, la devolucin y la destruccin de los productos no utilizados deben ajustarse a
procedimientos escritos.
Envo
41. El envo de medicamentos en investigacin se real i zar de acuerdo con las indicaciones
dadas por el promotor en el pedido de envo.
42. Los medi cament os en investigacin se envi ar n a un i nvest i gador slo despus de
completar un procedimiento de aprobacin en dos fases: la aprobacin del producto t r as el
control de calidad ("luz verde tcnica") y la autorizacin par a usar el producto, dada por el
promotor ("luz verde normativa"). Ambas aprobaciones han de registrarse y conservarse.
43. El acondicionamiento debe garant i zar que el medicamento se mant i ene en buen estado
dur ant e el t ransport e y el almacenamiento en los destinos intermedios. Toda aber t ur a o
manipulacin del acondicionamiento exterior dur ant e el t ransport e debe ser detectable
fcilmente.
44. El promotor debe velar por que el envo sea recibido en las condiciones requeri das por el
destinatario correcto, que acusar recibo.
45. Se llevar una relacin detallada de los envos hechos por el fabricante, donde se indicar
particularmente la identidad de los destinatarios.
46. La transferencia de medicamentos en investigacin de un centro de ensayo a otro debe ser
excepcional y slo se permitir en caso de productos muy caros, de limitacin de la cantidad
disponible para los ensayos clnicos o en caso de urgencia. Est as transferencias se aj ust arn
a procedimientos normalizados de trabajo diferentes segn los lugares en que se encuentre
almacenado el producto por transferir (almacn controlado por el promotor, farmacia de un
centro de ensayo, locales del investigador). En caso de que el producto transferido haya sido
al macenado por el i nvest i gador, no en la farmaci a, deber n apl i carse suficientes
precauciones y controles ant es de utilizarlo en otro centro de ensayo. En la mayora de los
casos, habr que devolver el producto al promotor para que lo vuelva a et i quet ar y lo
someta de nuevo a todas las pruebas de las especificaciones del producto terminado, a fin de
garant i zar que sigue siendo adecuado para su uso previsto, y sea nuevament e aprobado.
139
Devoluciones
47. Los medicamentos en investigacin deben devolverse en condiciones aceptadas y definidas
por el promotor, especificadas en procedimientos escritos y aprobadas por personal
autorizado.
48. Los medicamentos en investigacin devueltos deben identificarse claramente y conservarse
en una zona especfica. Deben llevarse registros con la relacin de los medicamentos
devueltos.
Destruccin
49. El promotor se encargar de la destruccin de los medicamentos en investigacin no
utilizados. As pues, los medicamentos en investigacin no sern destruidos por el
fabricante sin la autorizacin previa por escrito del promotor.
50. Se llevar un registro de las operaciones de destruccin, de manera que puedan explicarse
todas las operaciones. El registro quedar en poder del promotor. La destruccin no se
llevar a cabo hasta que termine el ensayo clnico y se haya elaborado el informe final.
51. Si se pide al fabricante que destruya los productos, ste debe dar al promotor un certificado
de destruccin o un recibo de destruccin. En estos documentos deben quedar identificados
claramente los nmeros de lotes o de pacientes afectados y las cantidades destruidas
realmente.
140
ANEXO 14 FABRICACIN DE PRODUCTOS
DERIVADOS DE SANGRE O PLASMA HUMANO
Principio
Los medicamentos derivados de sangre o plasma humano presentan ciertas caractersticas
especiales debido a la naturaleza biolgica del material de partida. Por ejemplo, este material
puede estar contaminado por agentes patgenos, especialmente virus. La prevencin de la
transmisin de los virus por estos medicamentos depende, por tanto, del control del material de
partida y de su origen, as como de los procedimientos de elaboracin posterior, con inclusin de
mtodos de eliminacin e inactivacin de los virus.
Dado que la calidad del producto final est en funcin de todas las fases de la fabricacin, incluida
la recogida de sangre o plasma, esta recogida de sangre o plasma que se vaya a utilizar en la
fabricacin de derivados debe considerarse parte integrante del proceso de fabricacin, por lo que
debe realizarse de acuerdo con un sistema adecuado de Garanta de Calidad y las vigentes
Normas de Correcta Fabricacin (NCF). (*)
Con arreglo a la Directiva 89/381/CEE, las medidas necesarias para prevenir la transmisin de
enfermedades infecciosas incluirn las recomendadas actualmente por el Consejo de Europa
(vase "Gua de preparacin, uso y Garanta de Calidad de componentes hemticos", Imprenta del
Consejo de Europa, ISBN 92-871-1808-4) y por la Organizacin Mundial de la Salud (vase el
XXXIX Informe del Comit de Expertos de la OMS sobre normalizacin biolgica, serie 786 de
Informes Tcnicos de la OMS, 1989).
El presente Anexo debe leerse tambin conjuntamente con las directrices adoptadas por el CEF,
especialmente "Medicamentos derivados de sangre o plasma humano" y "Validacin de
procedimientos de eliminacin e inactivacin de virus" (Addendum 2 del Volumen III de la serie
"Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea").
Como ciertas disposiciones del presente Anexo son aplicables tanto al plasma como a los
productos derivados del plasma, a los componentes celulares y a la sangre completa, se ha
aadido un apartado relativo a los componentes celulares y a la sangre completa para facilitar su
tarea a las autoridades competentes que deseen controlar dichos componentes. Sin embargo, hay
que sealar que dichos componentes no estn incluidos actualmente en el mbito de la legislacin
farmacutica comunitaria.
La fabricacin de medicamentos derivados de sangre placentaria, que se fabrican y utilizan en
algunos Estados Miembros, no se trata en el presente Anexo. Por tanto, ste no incluye ninguna
disposicin especial relativa a la fabricacin de dichos medicamentos; no obstante, se aplicarn a
dicha fabricacin todas las disposiciones pertinentes de la gua de NCF.
1
) Los captulos generales de la gua de NCF son aplicables a los productos derivados de sangre o plasma humano,
salvo indicacin contraria. Tambin son de aplicacin algunos de los anexos como, por ejemplo, fabricacin de
medicamentos estriles, uso de radiaciones ionizantes en la fabricacin de medicamentos y el anexo sobre
medicamentos biolgicos.
141
Anexo 14 Fabricacin de productos derivados de sangre o plasma humano
Gestin de calidad
1. La Garanta de Calidad debe cubrir todos los aspectos de la fabricacin, desde el donante,
bolsas de sangre, soluciones anticoagulantes, hast a la recogida, almacenamiento,
transporte, elaboracin, control de calidad y distribucin del producto terminado. (*)
2. Slo podr ser procesada la sangre o el plasma recogido en centros sometidos a inspeccin y
autorizados por las autoridades competentes.
3. El control completo de los requisitos cuali- y cuantitativos que se indican en los
especificaciones de los materios primas no se realiza normalmente en las fracciones
intermedias de los hemaderivados. Los protocolmes de control del fabricante de estos
productos intermedios, inclusendo el plasma, pueden ser suficientes, siempre que se trate
de un fabricante autorizado conforme a la legislacin comunitaria, que sea inspeccionado
periodicamente y que tenga antecedentes de fiabilidad y consistencia en su produccin.
4. Los resultados de los controles realizados sobre los donantes aceptados se incluirn en la
documentacin de calidad del centro de recogida y estarn a disposicin del fabricante.
Locales y equipo
5. La recogida de sangre puede hacerse por campaa, es decir, en una sala utilizada durante
un tiempo para este fin nicamente, o en locales dedicados con exclusividad a este uso. Para
el procesamiento de la sangre y del plasma se requceren instalaciones exclusivas, pero este
requisito no es necesarios para las operaciones de acondicionamiento.
6. Con el fin de evitar la contaminacin cruzada, los locales y el equipo utilizados en las
operaciones de fabricacin en que intervengan productos sometidos a procesos de
eliminacin o inactivacin de virus debern dedicarse exclusivamente a este fin y sern
distintos de los utilizados para productos no tratados.
Recogida de sangre
7. Deber definirse claramente el mtodo utilizado para desinfectar la piel del donante, y
deber demostrarse su eficacia. Deber seguirse estrictamente dicho mtodo.
8. Se registrar la identidad de cada donante durante la seleccin y se confirmar antes de la
puncin venosa. Se realizar obligatoriamente una tercera identificacin, de forma
preferente mediante comprobacin de la firma, durante la afresis manual, enla que se
devuelven los componentes tras la desconexin.
9. Debe prestarse atencin especial al etiquetado y a la identificacin correctos (nmeros de
cdigo) de las muestras de los donantes.
' ) Hay que sealar que, aunque sera conveniente, el organigrama normal de una instalacin de fabricacin, con un
responsable del departamento de produccin en dedicacin exclusiva, un responsable del departamento de control de
calidad y la persona cualificada, segn se describe en el captulo 2 de la Gua, no es aplicable necesariamente a los
centros de recogida de sangre y plasmafresis.
142
10. Debe existir un sistema que permita trazar la ruta seguida por cada donacin, tanto a
partir del donante [y la bolsa de sangre] como a partir del producto terminado, con inclusin
de la identificacin del proveedir (hospital o profesional sanitario). Normalmente,
corresponde a este proveedir identificar al receptor.
11. Medidas posteriores a la recogida: debe establecerse un procedimiento normalizado que
describa el sistema de informacin mutua entre el centro de recogida de sangre y el centro
de elaboracin o fraccionamiento, de forma que puedan informarse mutuamente en caso de
que:
- se observe, despus de la donacin, que el donante no cumpla los criterios de salud
tigados para los donantes;
- se descubra que no se han realizado las pruebas de marcadores vricos con arreglo a
los procedimientos aprobados;
- el donante presente seroconversion o desarrolle una enfermedad infecciosa como
resultado de un agente transmisible (VHB, VHC y otros virus de la hepatitis no-A,
no-B, no-C, VIH 1 y 2 y otros virus, segn el estado de la ciencia);
- el receptor desarrolle, tras la transfusin, una infeccin que implique al donante o
pueda retrotraerse hasta ste.
En estos casos, debe procederse siempre a una nueva evaluacin de la documentacin del
lote y a controlar otra vez los productos terminados. Deber considerarse atentamente la
necesidad de retirar el lote correspondiente, teniendo en cuenta criterios tales como la
naturaleza de la enfermedad, el tipo de seroconversion, el tamao del pool, el tiempo
transcurrido entre la donacin y la seroconversion, la naturaleza del producto y su mtodo
de elaboracin.
12. Se comprobarn y validarn las temperaturas especificadas de almacenamiento de sangre,
plasma y productos intermedios durante el transporte desde los centros de recogida hasta el
lugar de elaboracin o entre los diferentes lugares de elaboracin. Se aplicar lo mismo a la
distribucin de estos productos.
13. Antes de que se libere qualquier donacin de sangre o plasma para su fraccionamiento, o
cualquier hemoderivado para su destribuccion, debern ser controlados y encontrados no
reactiver frente a los siguientes marcadores de agentes patgenos especficos:
- AgsHB, utilizando una prueba ELISA o RIA validada y sensible;
- anticuerpos frente a VIH 1 y VIH 2;
- anticuerpos frente a VHC;
- anticuerpos de la sfilis (*).
Deber considerarse la necesidad de establecer requisitos para el control de otros virus a la
luz de los conocimientos sobre agentes infecciosos y la disponibilidad de mtodos de
deteccin adecuados.
) Esta prueba no es necesaria en Dinamarca.
143
14. Ciertas operaciones de elaboracin pueden colocar el producto en una situacin de riesgo;
por lo que deben tenerse en cuenta los siguientes factores:
- pueden introducirse bacterias por una maipulacion inadecuada o a partir de un
entorno contaminado; esto puede provocar la acumulacin de pirgenos;
pueden introducirse virus a travs de los reactivos utilizados durante la elaboracin
(enzimas procedentes de extractos tisulares, como la pepsina o la trombina, o
anticuerpos monoclonales utilizados en la cromatografa de afinidad);
- los mtodos de elaboracin pueden introducir contaminantes qumicos como enzimas,
pepsina, disolventes, detergentes y anticuerpos u otros compuestes utilizados en
cromatografa.
15. Deber controlarse y validarse peridicamente la eficacia de los procedimientos de limpieza
y de las conexiones estriles.
16. Las etiquetas de las unidades de plasma almacenadas antes de su mezcla con otras
unidades y posterior fraccionamiento debern llevar como mnimo los datos siguientes:
nmero de identificacin de la donacin, nombre y direccin del centro de recogida de
plasma, nmero de lote del recipiente, temperatura de almacenamiento, volumen o peso
total del plasma, cantidad y tipo del anticoagulante y fecha de recogida y o separacin.
17. Con el fin de reducir al mnimo la contaminacin microbiolgica del plasma y la
introduccin de material extrao, las operaciones de mezcla y descongelacin del plasma
deben realizarse en una zona limpia de grado D como mnimo; los operarios llevarn
mascarillas y guantes. Debern controlarse peridicamente los mtodos de apertura de las
bolsas, mezcla y descongelacin de plasma.
18. Los productos que se hayan sometido a un proceso de eliminacin o inactivacin de virus
debern diferenciarse claramente de aquellos que no hayan pasado por dicho proceso.
19. La validacin de los mtodos utilizados para eliminar o inactivar los virus no se realizar
en las instalaciones de produccin, con el fin de no exponer la fabricacin normal a ningn
riesgo de contaminacin con los virus utilizados para la validacin.
Procedimientos de fraccionamiento y purificacin
a) Mtodos de precipitacin
20. Mtodos fsicos: la crioprecipitacin suele utilizarse como fase inicial en la produccin de
Factor VIII y de fibringeno. No afecta a la inocuidad vrica de estos productos. Para
obtener los productos terminados se aplican posteriormente tcnicas de purificacin como la
precipitacin con agentes distintos del etanol o la separacin cromatogrfica, as como
procedimientos de inactivacin vrica. El plasma desprovisto del crioprecipitado puede
utilizarse para la separacin de otros factores de coagulacin o soluciones de protenas
plasmticas.
144
21. Mtodos fsicos/qumicos: entre estos mtodos, los tratamientos ms utilizados son los de
fraccionamiento con etanol derivados del mtodo de Cohn, al menos para la albmina y las
inmunoglobulinas. Estos mtodos incorporan por lo general varias fases, en cada una de las
cuales es necesario cumplir unos requisitos especficos para obtener un producto de calidad;
en condiciones adecuadas, algunas de estas fases pueden contribuir tambin a la reduccin
efectiva de los eventuales contaminantes vricos. Por tanto, debe disponerse de
instrucciones claras sobre la concentracin del etanol y de las protenas, con datos sobre las
tolerancias aceptables as como de los medios de control.
22. Tambin debe disponerse de instrucciones adecuadas sobre los mtodos basados en otros
agentes qumicos como el etilacridinlactato, metanol, sulfato amnico, polietilenglicol,
detergentes catinicos, que se utilizan a veces para preparar ciertos derivados de plasma,
generalmente en combinacin con otros tratamientos de purificacin. Algunas de estas
substancias pueden tener un impacto sobre inocuidad vrica.
b) Mtodos de filtracin y de separacin en fase slida
23. Existen tres tipos bsicos de procedimientos que desempean un papel creciente en la
elaboracin de los derivados de plasma, en principio combinndose con procedimientos de
precipitacin y, frecuentemente, entre s:
- filtracin en gel, utilizada principalmente para la desalinizacin o separacin de
componentes de tamao significativamente diferente;
- cromatografa de intercambio inico e interaccin hidrofbica;
- cromatografa de afinidad basada en interacciones especficas con receptores
inmunolgicos o de otro tipo que estn inmovilizados en la matriz.
La selectividad de estos procedimientos y sus rendimientos dependen de forma crtica de la
calidad del material, as como de factores como la capacidad de la columna, la naturaleza y
concentracin de las protenas en el producto, la fuerza inica y el pH de los tampones, as
como la velocidad de flujo y la temperatura. Por tanto, todos los datos pertinentes, incluidas
las tolerancias aceptables, deben describirse en las especificaciones y los datos de control se
registrarn en los protocoles de fabriccacin del lote.
24. A veces se utilizan otros compuestos, como el carbn vegetal, la bentonita o la slice coloidal,
para eliminar diversas impurezas como pigmentos, lipoprotenas, etc. Las caractersticas de
estos compuestos y su descontaminacin deben describirse en sus especificaciones y las
condiciones de trabajo deben detallarse debern en instrucciones esactas.
25. Tambin existirnf instrucciones sobre cmo debe realizarse el almacenamiento de las
columnas, la conservacin y elucin de conservantes y los mtodos de regeneracin.
Asimismo, se contar con los mtodos utilizados para la clarificacin y la filtracin, dia- o
ultrafiltraccion, estril.
145
Archivo de muestras
26. Se conservarn muestras de cada pool de plasma en condiciones adecuadas durante, como
mnimo, un ao tras la fecha de caducidad del producto terminado con el mayor perodo de
validez.
Productos celulares y sangre completa
27. Se realizar un seguimiento de la calidad de forma que se detecten las desviaciones
importantes respecto a las especificaciones de calidad.
28. Se realizar una inspeccin visual para comprobar la ausencia de hemolisis y agregacin
antes de que se distribuyan los eritrocitos o la sangre completa. Se estudiar el "efecto de
torbellino" en los concentrados de plaquetas.
29. Las clulas, plaquetas y sangre completa que se hayan devuelto sin utilizar, normalmente
no volvern a expedirse (vase el punto 5.65 de la gua).
146
GLOSARIO
GLOSARIO
Las definiciones recogidas a continuacin se aplican a las palabras segn se utilizan en esta Gua,
pero pueden tener sentidos diferentes en otros contextos.
ACONDICIONAMIENTO
Todas las operaciones, incluidos el envasado y etiquetado, a que debe someterse un producto a
granel para convertirse en producto terminado.
Nota:
El envasado estril no forma normalmente parte del acondicionamiento teniendo a consideracin
de producto a granel el envase primario y su contenido.
AGENTES BIOLGICOS
Microorganimos, incluidos los obtenidos por ingeniera gentica, cultivos celulares y
endoparsitos, sean o no patgenos
BALANCE
Comparacin entre la cantidad terica de producto o materiales utilizados o producidos y la
cantidad real, teniendo en cuenta las variaciones normales toleradas
BANCO DE CLULAS
Sistema de banco de clulas: es un sistema en el que se fabrican lotes sucesivos de un producto
por cultivo en clulas derivadas del mismo banco de clulas patrn (caraterizado por su identidad
definida y la ausencia de contaminacin). Se usa cierto nmero de envases del banco de clulas
patrn para preparar un banco de clulas de trabajo. El sistema de banco de clulas se valida a
nivel de pases o por el nmero de duplicaciones de poblacin que excede al conseguido durante la
produccin de rutina.
Banco de clulas patrn: cultivo de clulas (totalmente caracterizadas) distribuido en envases
en una nica operacin, tratado de forma que se garantice la uniformidad y almacenados de
manera que se garantice la estabilidad. Un banco de clulas patrn suele almacenarse a una
temperatura igual o inferior a -70 C.
Banco de clulas de trabajo: cultivo de clulas derivadas del banco de clulas patrn,
destinado a su uso en la preparacin de cultivos celulares de produccin. El banco de clulas de
trabajo suele almacenarse a una temperatura igual o inferior a -70 C.
BIOGENERADOR
Sistema cerrado, como un fermentador, en el que se introducen los agentes biolgicos y otras
sustancias para efectuar la multiplicacin de estos agentes o la formacin de otras sustancias por
reaccin entre ellas. Los biogeneradores estn, por lo general, dotados de dispositivos para su
regulacin, control, conexiones y adicin o extraccin del material.
149
Glosario
BOMBONA
Recipiente diseado para contener gas a elevada presin
CALIBRACIN
Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relacin entre los
valores indicados por un instrumento o sistema de medicin o los valores representados por una
medicin material, y los valores conocidos correspondientes a un patrn de referencia.
CALIFICACIN
Operacin por la que se comprueba que un equipo funciona correctamente y produce en realidad
los resultados previstos. El trmino validacin se ampla a veces para incluir el concepto de
calificacin.
CONFINAMIENTO
Accin de confinar en un espacio definido un agente biolgico u otra entidad.
Confinamiento primario: sistema de confinamiento que impide el escape de un agente biolgico
al medio ambiente de trabajo circundante. Implica el uso de envases cerrados o de cabinas
biolgicas de seguridad junto con procedimientos de funcionamiento seguros.
Confinamiento secundario: sistema de confinamiento que impide el escape de un agente
biolgico al medio ambiente externo o a otras zonas de trabajo. Implica el uso de salas provistas
de un sistema de aireacin especialmente diseado, que haya esclusas o esterilizadores para la
salida de materiales y procedimientos de funcionamiento seguros. En muchos casos, puede dar
una eficacia adicional al confinamiento primario.
CONTAMINACIN CRUZADA
Contaminacin de un material de partida o de un producto con otro material o producto.
CONTROL DE CALIDAD
Vase el captulo 1
CONTROL DURANTE EL PROCESO
Ensayos realizados durante la produccin para verificar el proceso y, en caso necesario, ajustarlo
para garantizar que el producto cumple sus especificaciones. El control del ambiente o del equipo
puede considerarse tambin como parte del control durante el proceso.
CUARANTENA
Situacin de los materiales de partida o de acondicionamiento y de los productos intermedios, a
granel o terminados, que se encuentran aislados fsicamente o de otra forma efectiva mientras se
toma la decisin de su aprobacin o rechazo.
CULTIVO CELULAR
Resultado del crecimiento in vitro de clulas aisladas a partir de organismsos multicelulares.
150
Glosario
DEVOLUCIN
Retorno al fabricante o distribuidor de un medicamento que puede presentar o no un defecto de
calidad.
ENSAYO CLNICO
Todo estudio sistemtico con medicamentos en seres humanos, voluntarios sanos o enfermos, a fin
de descubrir o verificar sus efectos o identificar cualquier reaccin adversa de los productos que se
investigan o estudiar su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin, para determinar su
eficacia y seguridad.
ENVO
Operacin de reunir, acondicionar para su envo y enviar medicamentos para ensayos clnicos.
ESCLUSA
Espacio cerrado con 2 o ms puertas, interpuesto entre 2 o ms salas, por ejemplo de distinto
nivel de limpieza, con el fin de controlar la circulacin de aire entre dichas salas cuando se pasa a
las mismas. Las esclusas se disean para su uso por personas o por objetos.
ESPEFICACIN
Vase el captulo 4
ESTERILIDAD
Esterilidad es la ausencia de organismos vivos. Las condiciones del ensayo de esterilidad se
recogen en la Farmacopea Europea.
EXPEDIENTE DE ESPECIFICACIN DEL PRODUCTO
Expediente de referencia que contiene toda la informacin necesaria para dar instrucciones
detalladas por escrito sobre el procesado, acondicionamiento, pruebas de control de calidad,
entrega del lote y envo.
FABRICACIN
Todas las operaciones de adquisicin de materiales y productos, produccin, control de calidad,
aprobacin, almacenamiento, distribucin de medicamentos y los controles correspondientes a
dichas operaciones.
FABRICANTE
Titular de una autorizacin de fabricacin con arreglo al artculo 16 de la Directiva 75/319/CEE.
GASES LQUIDOS
Aqullos que, a temperatura y presin de llenado normales, permanecen en estado lquido dentro
de la bombona.
151
Glosario
INFECTADO
Contaminado con agentes biolgicos extraos y capaz por ello de diseminar la infeccin.
INVESTIGADOR
Persona responsable de la realizacin prctica de un ensayo y de la integridad, salud y bienestar
de los sujetos durante el mismo.
LOTE
Cantidad definida de material de partida, de acondicionamiento o producto elaborada en un
proceso o serie de procesos de forma que debe ser homognea.
Nota
Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboracin, puede ser necesario dividir un lote en diversos
sublotes, que se unen despus para constituir un lote final homogneo. En caso de elaboracin
continua, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la produccin, caracterizada por su
homogeneidad prevista.
En relacin con el control del producto terminado, la Directiva 75/318/CEE recoge la siguiente
definicin: " A fines de control del producto terminado, un lote de una especialidad farmacutica
comprende todas las unidades de una forma farmacutica producidas a partir de la misma masa
inicial de material y que ha sufrido una nica serie de operaciones de fabricacin o una sola
operacin de esterilizacin o, en caso de proceso de produccin continua, todas las unidades
fabricadas en un perodo de tiempo determinado".
LOTE DE SIEMBRA
Sistema de lote de siembra: es un sistema por el cual los lotes sucesivos de un producto se
derivan del mismo lote de siembra patrn a un nivel dado de pases. Para la produccin rutinaria,
se prepara un lote de siembra de trabajo a partir de un lote de siembra patrn. El producto final
se deriva del lote de siembra de trabajo, y el nmero de pases realizados a partir del lote de
siembra patrn no es superior al utilizado para preparar la vacuna que durante los ensayos
clnicos ha demostrado ser eficaz y segura. El origen y el historial de los pases del lote de siembra
patrn y del lote de siembra de trabajo deben quedar registrados.
Lote de siembra patrn: cultivo de un microorganismo distribuido en recipientes en una sola
operacin de forma que se garantice la uniformidad, se impida la contaminacin y se asegura la
estabilidad. Un lote de siembra patrn suele almacenarse en forma lquida a -70 C o menos. Un
lote de siembra patrn liofilizado se almacena a una temperatura que garantice la estabilidad.
Lote de siembra de trabajo: cultivo de un microorganismo derivado del de siembra patrn y
destinado a su uso en produccin. Los lotes de siembra de trabajo, se distribuyen en recipientes y
se almacenan en la misma forma que se ha descrito en el caso de los lotes de siembra patrn.
MATERIAL DE ACONDICIONAMENTO
Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medicamentos, a excepcin de los
embalajes utilizados para el transporte o envo. El material de acondicionamiento se clasifica en
primario o secundario segn est o no en contacto directo con el producto.
152
Glosario
MATERIAL DE PARTIDA
Toda sustancia utilizada en la produccin de un medicamento, con exclusin de los materiales de
acondicionamiento.
MEDICAMENTO
Sustancia o combinacin de sustancias dispuestas para el tratamiento o prevencin de la
enfermedad en seres humanos o animales.
Se consideran igualmente medicamentos las sustancias o combinaciones de sustancias que
pueden administrarse a los seres humanos o a los animales con el fin de realizar un diagnstico o
de restablecer, corregir o modificar una funcin fisiolgica de seres humanos o animales.
MEDICAMENTO A BASE DE PLANTAS
Medicamento cuyo principios activos proceden exclusivamente de productos vegetales y/o de sus
preparaciones.
NMERO DE LOTE
Combinacin caracterstica de nmeros y/o letras que identifica especficamente a un lote.
ORDEN
Instruccin de procesar, acondicionar o enviar cierto nmero de unidades de producto en
investigacin.
ORGANISMO EXTICO
Agente biolgico responsable de una enfermedad que no existe en un pas o en una zona
geogrfica determinada, o que es objeto en ese pas o zona geogrfica de medidas profilcticas o de
un programa de erradicacin.
PLANTA EN BRUTO
Planta medicinal fresca o desecada, o partes de la misma.
PLANTA MEDICINAL
Planta utilizada, en todo o en parte, con fines teraputicos
PROCEDIMIENTOS
Descripcin de las operaciones que deben realizarse, las precauciones que deben tomarse y las
medidas que deben aplicarse relacionadas directa o indirectamente con la fabricacin de un
medicamento.
PRODUCCIN
Todas las operaciones que intervienen en la preparacin de un medicamento, desde la recepcin
de materiales, pasando por la elaboracin y acondicionamiento, hasta su obtencin como producto
terminado.
153
Glosario
PRODUCTO A GRANEL
Producto que ha pasado por todas las fases de produccin excepto el acondicionmiento final.
PRODUCTO EN INVESTIGACIN
Forma farmacutica de un principio activo o un placebo que se investiga o es usado como control
en un ensayo clnico (incluido un producto con autorizacin de comercializacin cuando se use o
forme parte de un compuesto de forma distinta a la autorizada)
PRODUCTO INTERMEDIO
Material elaborado parcialmente que debe pasar an por otras fases de la produccin antes de
convertirse en producto a granel.
PRODUCTO TERMINADO
Medicamento que ha pasado por todas las fases de produccin, incluyendo su acondicionamiento
en el envase final.
PROMOTOR
Individuo u organizacin responsable del comienzo, organizacin y financiacin de un ensayo
clnico.
PROTOCOLO
Vase el captulo 4
RADIOFRMACO
Todo medicamento que, una vez listo para su uso, contenga uno o ms radionclidos (istopos
radiactivos) aadidos con fines medicamentosos (Directiva 89/343/CEE que ampla el alcance de
las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE sobre radiofrmacos y establece disposiciones
adicionales).
RECIPIENTE CRIOGNICO
Recipiente diseado para contener gas lquido a temperatura extremadamente baja.
RECUPERACIN
Introduccin total o parcial de un lote anterior con la calidad requerida, en otro lote en una fase
determinada de la fabricacin.
REELABORACIN
Tratamiento de un lote, total o parcial, de producto de calidad inaceptable a partir de una fase
determinada de la produccin, de forma que esa calidad pueda hacerse aceptable mediante una o
ms operaciones adicionales.
154
Glosario
SISTEMA
Se usa en el sentido de un patron regulado de actividades y tcnicas interdependientes que van
unidas para formar un todo organizado.
SISTEMA INFORMATIZADO
Sistema que incluye la entrada de datos, el tratamiento electrnico y la salida de informacin
para su uso en tanto en la elaboracin de informes como en el control automtico.
VALIDACIN
Obtencin de pruebas, con arreglo a las Normas de Correcta Fabricacin, de que cualquier
procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema produce en realidad el resultado
previsto (vase tambin calificacin).
VLVOLA DISTRIBUIDORA
Equipo o aparato diseado para permitir el llenado de uno o ms recipientes de gas a partir de la
misma fuente.
ZONA CONFINADA
Zona construida y que funciona de forma que, equipada con aireacin y filtracin de aire
adecuadas, impide la contaminacin del medio ambiente externo por agentes biolgicos
procedentes del interior de la zona.
ZONA CONTROLADA
Zona construida y que funciona de forma que hay cierto grado de control de la introduccin de
contaminacin potencial (puede ser adecuado un suministro de aire que se aproxime al grado D) y
de las consecuencias de la liberacin accidental de organismos vivos. El nivel de control ejercido
reflejar la naturaleza del organismo empleado en el proceso. Como requisito mimmo, la zona se
mantendr a presin negativa con respecto al medio ambiente externo inmediato y permitir la
eliminacin eficaz de pequeas cantidades de contaminantes vehiculados por el aire.
ZONA LIMPIA
Zona cuyo ambiente est controlado de forma determinada respecto a la contaminacin
mirobiolgica y por partculas, y que est construida y se utiliza de forma que queda reducida la
introduccin, produccin y retencin de contaminantes en dicha zona.
Nota:
los diferentes grados de control ambiental se definen en las "Directrices complementarias para la
fabricacin de medicamentos estriles".
ZONA LIMPIA/CONFINADA
Zona construida y que funciona de manera que cumple al mismo tiempo los objetivos de una zona
limpia y de una zona confinada.
155
Glosario
ENMASCARAMIENTO
Procedimiento por el que una o ms partes del ensayo no conocen la asignacin del tratamiento.
El enmascaramiento simple suele referirse a que los sujetos no conocen el tratamiento, y el
enmascaramiento doble suele referirse a que los sujetos, investigadores, monitores y, en algunos
casos, analizadores de datos no conocen la asignacin del tratamiento.
ENSAYO CLNICO
Toda investigacin con sujetos humanos destinada a descubrir o verificar los efectos clnicos,
farmacolgicos o farmacodinmicos en general de uno o varios productos en investigacin,
detectar las posibles reacciones adversas frente a dichos productos, o estudiar la absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin de stos a fin de determinar su eficacia o seguridad.
PRODUCTO DE COMPARACIN
Producto comercializado o en investigacin (es decir, control activo) o placebo que se utiliza como
referencia en un ensayo clnico.
MEDICAMENTO EN INVESTIGACIN
Forma farmacutica de un principio activo o placebo que se investiga o se usa como referencia en
un ensayo clnico, con inclusin de los productos con autorizacin de comercializacin cuando se
utilicen o combinen (en formulacin o envase) de forma diferente a la aprobada, se utilicen con
una indicacin no aprobada o se utilicen para obtener ms informacin sobre un uso aprobado.
INVESTIGADOR
Persona responsable de la realizacin del ensayo clnico en un centro de ensayo. Si el ensayo es
realizado por un equipo de personas en un centro de ensayo, el investigador es el jefe responsable
del equipo y puede denominarse investigador principal.
PEDIDO
Instruccin para elaborar, acondicionar o enviar un nmero determinado de unidades del
producto en investigacin.
EXPEDIENTE DE ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO
Expediente de referencia con toda la informacin necesaria para elaborar las instrucciones
escritas pormenorizadas sobre la elaboracin, acondicionamiento, pruebas de control de calidad,
aprobacin de los lotes y envo.
ENVO/EXPEDICIN
Operacin de acondicionamiento para la expedicin, y envo de medicamentos pedidos para
ensayos clnicos.
PROMOTOR
Persona, empresa, institucin u organizacin responsable del comienzo, gestin o financiacin de
un ensayo clnico.
156
Comisin Europea
Normas sobre medicamentos de la Unin Europea
Normas de correcta fabricacin Medicamentos de uso humano y medicamentos veterinarios
Volumen 4
Luxemburgo: Oficina de Publicaciones Oficiales de las Comunidades Europeas
1999 X, 156 pp. 21 29,7 cm
ISBN 92-828-6455-3
Precio en Luxemburgo (IVA excluido): 22 EUR
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IRELAND
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ITALIA
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LUXEMBOURG
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NEDERLAND
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PORTUGAL
Distribuidora de Livros Bertrand Ld.'
!
Grupo Bertrand, SA
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Apartado 60037
P-2700 Amadora
Tel. (351-1)495 90 50
Fax (351-1) 496 02 55
Imprensa Nacional-Casa da Moeda, EP
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P-1050 Lisboa Codex
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Fax (351-1) 353 02 94
E-mail: del.incm@mail.telepac.pl
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SUOMI/FINLAND
Akateeminen Kirjakauppa/
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PL/PB 128
FIN-00101 Helsinki/Helsinglors
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F./fax (358-9) 121 44 35
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SVERIGE
BTJ AB
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TIn (46-46) 18 00 00
Fax (46-46) 30 79 47
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UNITED KINGDOM
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London SW8 5DR
Tel. (44-171)873 90 90
Fax (44-171) 873 84 63
E-mail: ipa.enquiries@theso.co.uk
URL: http://www.the-stationery-office.co.uk
ISLAND
Bokabud Larusar Blndal
Sklavrdustig, 2
IS-101 Reykjavik
Tel. (354) 551 56 50
Fax(354) 552 55 60
NORGE
Swets Norge AS
Ostenjovelen 18
Boks 6512 Etterstad
N-0606 Oslo
Tel. (47-22) 97 45 00
Fax (47-22) 97 45 45
SCHWEIZ/SUISSE/SVIZZERA
Euro Info Center Schweiz
c/o OSEC
Stampfenbachstrae 85
PF 492
CH-8035 Zrich
Tel. (41-1)365 53 15
Fax (41-1) 365 54 11
E-mail: elcs@osec.ch
URL: http://www.osec.ch/eics
BALGARIJA
Europress Euromedia Ltd
59, blvd Vitosha
BG-1000 Solia
Tel. (359-2) 980 37 66
Fax (359-2) 980 42 30
E-mail: Milena@mbox.cit.bg
CESKA REPUBLIKA
USIS
NIS-prodejna
Havelkova 22
CZ-130 00Praha3
Tel. (420-2)24 23 14 86
Fax (420-2) 24 23 11 14
E-mail: nkposp@dec.nis.cz
URL: http://usiscr.cz
CYPRUS
Cyprus Chamber of Commerce and Industry
PO Box 1455
CY-1509 Nicosia
Tel. (357-2) 66 95 00
Fax (357-2) 66 10 44
E-mail: demetrap@ccci.org.cy
EESTI
Eesti Kaubandus-Tstuskoda (Estonian
Chamber of Commerce and Industry)
Toom-Kooli 17
EE-0001 Tallinn
Tel. (372) 646 02 44
Fax(372)646 02 45
E-mail: einfo@koda.ee
URL. http://www.koda.ee
Mediatrade Ltd
Pavia Hatza 1
HR-10000 Zagreb
Tel. (385-1)481 94 11
Fax(385-1) 481 94 11
MAGYARORSZAG
Euro Info Service
Europa Haz
Margitszlget
' PO Box 475
H-1396 Budapest 62
Tel. (36-1)350 80 25
Fax (36-1) 350 90 32
-E-mail: euroinlo@mail.matav.hu
URL: http://www.euroinfo.hu/lndex.htm
MALTA
Miller Distributors Ltd
Malta International Airport
PO Box 25
Luqa LQA 05
Tel. (356) 66 44 88
Fax (356) 67 67 99
E-mail: gwirthusa.net
POLSKA
ROMANIA
Euromedia
Str. G-ral Berthelot Nr 41
RO-70749 Bucuresti
Tel. (40-1)315 44 03
Fax (40-1) 314 22 86
ROSSIYA
CCEC
60-letiya Oktyabrya Av. 9
117312 Moscow
Tel. (7-095) 135 52 27
Fax (7-095) 135 52 27
SLOVAKIA
SLOVENIJA
Gospodarski Vestnik
Dunajska cesta 5
SLO-1000 Ljubljana
Tel.(386)613 09 16 40
Fax (386) 613 09 16 45
E-mail: europ@gvestnik.si
URL: http://www.gvestnik.si
TURKIYE
AUSTRALIA
CANADA
ROY International
41, Mishmar Hayarden Street
PO Box 13056
61130 Tel Aviv
Tel (972-3) 649 94 69
Fax (972-3) 648 60 39
E-mail: royil@netvislon.net.il
URL: http://www.royint.co.il
Sub-agint for the Palestinian Authority:
Index information Services
PO Box 19502
Jerusalem
Tel. (972-2)627 16 34
Fax (972-2) 627 12 19
Ars Polona
Krakowskle Przedmiescie 7
Skr. pocztowa 1001
PL-00-950 Warszawa
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Les ditions La Libert Inc.
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G1X 3V Sainte-Foy, Qubec
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Fax (1-800) 567 54 49
E-mail: liberte mediom.qc.ca
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EGYPT
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INDIA
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Fax (91-22) 285 45 64
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Rio Panuco No 141
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