Comunicacin en el Sistema

Nervioso
Sinpsis, Receptores y Sealizacin
Celular
Comunicacin en el Sistema
Nervioso
Dra. Magdalena Cuevas
Marzo 2014
Zonas Neuronal
Como se Conectan las Neuronas
Sinapsis
Una conexin fncional entre dos neuronas
Zona de transmisin de la seal
Sinapsis espacio sinptico, Clula presinptica y Clula
postsinptica
Espacio Sinptico espacio entre la clula pre y
postsinptica postsinptica
Clula Potsinptica neuronas, musculos y glndulas
endocrinas
Union Neuromuscular sinapsis entre una neurona
motora y un msculo
La Sinapsis
Axodentritica: entre el terminal de un axn de una neurona y la
dendrita de otra neurona
Axosomatica: entre el terminal de una neurona y el cuerpo
celular de otra
Dendrodendritica: entre dendritas de neuronas (electricas)
Axoaxonica: entre el terminal axnico de una neurona
presnptica y el axn de una neurona postsinptica presnptica y el axn de una neurona postsinptica
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*
*
*
Diversidad en la conduccin de
la seal nerviosa
Hasta ahora:
Potenciales electrotnicos
Potencial de accin
Conduccin saltatoria Conduccin saltatoria
Sinpsis quimica y elctrica
Diversidad en la transmisin
sinptica
Sinpsis Electrica y Qumica
Sinapsis Electrica Sinapsis Qumica
Rara en animales complejos Comn en animales
complejos
Comn en animales ms
simples
Rara en animales simples
Rpida Lenta
Bi-direccional Unidireccional
Seales presinpcas son
similares a las seales
presinpticas
Seales presinapticas
distintas
Excitatoria Excitatoria o inhibitoria
Sinapsis Electrica
Conecciones va gap junctions
- Membranas separadas por 2 nm
- gap junctions unen el citosol de dos clulas
- Provee una va de aso para el movimiento de molculas
pequeas y iones entre dos celulas
- Canales gap junction tienen conductancias grandes - Canales gap junction tienen conductancias grandes
- NO hay retardo sinptico (corriente pasa de clula a clula
instantneamente)- importante en algunos reflejos
- Sinpsis qumica retardo
- Comunmente encontrada en otros tipos celulares (Glia)
- Puede ser modulada por Ca
2+
intracelular, pH, voltaje de
membrana, calmodulina
- Clusters de protenas que atraviesan la membrana de manera que
iones y moleculas pequeas pueden pasar directamente de una
celula a otra
Clulas se conectan va gap junctions
- Hecha de 6 subunidades de protenas ordenadas alrededor de un
poro central Protena Conexina
- Los dos lados unidad de 12 protenas con un poro central
Sinapsis Electrica (cont.)
Sinapsis Qumica
Tipo ms comn de sinapsis
Seales electricas eb la clula presinptica es comunicada a la
clula postsinptica por una seal qumica (el neurotransmisor)
Separacin entre membranas pre y postsinpcticas es de
alrededor de 20 to 30 nm
Un neurotransmisor es liberado y difunde para unirse a
receptores en la cara postsinptica receptores en la cara postsinptica
La unin conduce (directa o indirectamente) a cambios en el
potencial de la membrana postsinptica (usualmente por apertura
o cierre de canales ionicos sensibles a ligando)
La respuesta de un receptor a su neurotransmisor puede
depolarizar (potencial postsinaptico excitatorio; EPSP) o
hiperpolarizar (potencial postsinaptico inhibitorio; IPSP) la celula
postsinptica y cambiar su actividad
Retardo significativo en la seal (1 ms) pero es ms flexible que
la sinpsis electrica
Sinapsis Qumica (cont.)
Algunos tipos de sinpsis qumicas
Excitatoria - excita (depolariza la celula postsinaptica
Inhibitoria - inhibe (hiperpolariza la celula postsinaptica)
Modulatoria - modula la respuesta de la celula postsinaptica a
otras sinapsis
Secuencia General de Eventos
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*
*
*
*
*
*
*
*
1. Impulso nervioso llega al terminal presinptico
2. Depolarizacin causa apretura de canales de Ca
2+
operados por voltaje
- incrementa el influjo de Ca
2+
, elevacin transiente de Ca
2+
intracelular de ~100 mM
3. Exocitosis de vesiculas
- incremento en elCa
2+
induce la fusin de vesculas sinpticas a la
membrana
- vescula contiene neurotransmisores
Secuencia General de Eventos
- vescula contiene neurotransmisores
4. Fusin de vesculas a la membrana libera neurotransmitter
almacenados
5. Difunde a travs del espacio sinptco
6. Neurotransmisores unen a receptor:
i) Unido a canal o
ii) receptores acoplados a protena G
7. Unin resulta en un cambio en la conductancia
- canal se abre o cierra
- unin resulta en la modulacin de la membrana y la celula postsinptca
8. Respuesta postsinptica
- cambio en el potencial (e.g. Contraccin muscular en el caso de
la motoneurona en la unin neuromuscular)
9. Neurotransmisor es removido del espacio por dos mecanismos
i) transmisor es destruido por una enzima (acetylcolinesterasa)
ii) transmisor es recaptado por la clula presinptica y reciclado.
e.g. - acetylcolinesterasa, degrada acetylcolina en el espacio,
Secuencia General de Eventos
e.g. - acetylcolinesterasa, degrada acetylcolina en el espacio,
colina es reciclada en el terminal presinptico
Neurotransmisores
Caractersticas
Sintetizados en neuronas
Liberados por el terminal presinaptico,
luego de la depolarizacin
Se unen a un receptor postsinptico y causa Se unen a un receptor postsinptico y causa
una respuesta.
Neurotransmisores, Cont.
Mas de 50 sustancias conocidas
Categoras
Aminoacidos
Neuropeptidos
Aminas Biognicas Aminas Biognicas
Acetilcolina
Miscelaneo
Neuronas pueden sintetizar muchos
tipos de neurotransmisores
Neurotransmisores
Neurotransmisores Cont.
Accin de los Neurotransmisores
Neurotransmisores Inhibitorios
Causa hiperpolarizacin
Hace que la clula postsnptica No AP
Neurotransmitsores Excitatorios
Causa depolarizacion
Celula PostsinpticaAP
Cantidad de Neurotransmisor
Influenciado por la frecuencia de AP lo
que modifica la concentracin de Ca
2+
Control de [Ca
2+
]
Canales de Ca
2+
operados por voltaje
[Ca
2+
] [Ca
2+
]
Unin con buffer intracelular [Ca
2+
]
Ca
2+
ATPasas [Ca
2+
]
Alta frecuencia de AP influjo es
mayor que la remocin alto [Ca
2+
]
muchas vesculas sinpticas liberan su
contenido alta [neurotransmisor]
Fuerza de la Seal
Influenciado por la cantidad de
neurotransmisor y la actividad de receptor
Concentracin de Neurotransmisor: velocidad
de liberacin vs. Velocidad de remocin
Liberacin: debido a la frecuencia de APs
Remocin Remocin
Difusin Pasiva fuera de la sinapsis
Degradacin enzimtica
Recaptacin
Actividad de Receptor: densidad de
receptores postsinpticos
Potenciales graduados via
Neurotransmisores
Vara en Magnitud dependiendo de la
fuerza del estmulo
e.g., mas neurotransmisor mas canales e.g., mas neurotransmisor mas canales
ionicos abiertos
Puede depolarizar (canales Na
+
y Ca
2+
) o
hyperpolarizar (canales de K
+
y Cl
-
) la
celula
Potenciales Graduados
Potenciales graduados viajan
distancias cortas
Funcin de los Receptores para
Neurotransmisor
Ionotropico
Canales activados por
ligando
Rpido
e.g., ACh-R (nicotnico)
Metabotropico Metabotropico
Cambio en la
configuacin del canal
Seal transmitida por
segundo mensajero
Posteriormente enva
seales a canales ionicos
Lento
Cambios de Largo Plazo
Segundos Mensajeros
Cuando son activados va ligando el dominio
catalco activa una cascada de fosforilacin
Su nombre est basado en la reaccin
catalizada
Segundos Mensajeros
Receptores para
Neurotransmisores
Diferentes tipos de Receptores para neurotransmisores
Canal ionico (funcional) Ligando Canal Ionico
Receptores Excitatorios Acetilcolina Na
+
/K
+
Glutamato Na
+
/K
+
; Ca
2+
Glutamato Na /K ; Ca
Glutamato Na
+
/K
+
Serotonina Na
+
/K
+
Receptores Inhibitorios GABA Cl
-
Glicina Cl
-
Remocin de Neurotransmisores
a) Degradacion enzimatica
- acetilcolinesterasa degrada acetilcolina en el espacio sinaptico
- Gases Nerviosos: Bloqueo de acetilcolinesterasa Yikes!
- prolongan la comunicacion sinaptica
b) Recaptacion y reciclaje
- Simportadores Na
+
/neurotransmisores - Simportadores Na /neurotransmisores
- debido a transportadores especificos para NT
- reciclados por la recaptacion al terminal presinaptico o a
celulas gliales
c) difusion: difusion simple lejos del sitio sinaptico
Etapas Neurotransmisores
1. Sintesis
- todos los neurotransmisores son sintetizados en el terminal
- responsable por la sealizacion sinaptica rapida
- enzimas sinteticas+ precursores transportados al terminal
nervioso
- pueden ser estimulados por inremento en la actividad
(fosforilacion estimulada via Ca )
- pueden ser estimulados por inremento en la actividad
(fosforilacion estimulada via Ca
2+
)
2. Empaquetamiento en vesiculas
- neurotransmisores son empaquetados en vesiculas (pequeas)
- invlucra una bomba activada por un gradiende de H entre el ext
y el interior de la vesicula
- Bloqueo de la bomba bloquea la liberacion de NT
*
*
*
*
*
*
*
Vesiculas Presinapticas
*
*
*
*
Tiempo (mseg)
P
o
t
e
n
c
i
a
l

d
e

M
e
m
b
r
a

(
m
V
)
i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

(
n
M
)
Potencial de Accin
Aumento del Ca
2+
intracelular
Tiempo (mseg)
C
a
2
+
0 5000 10000 15000 20000
-20
0
20
40
60
80
100
120
p
A
ms
Secrecin de Nor-adrenalina
Plasticidad Sinaptica
Cambio en la funcion sinaptica en respuesta
a modelos de uso
Facilitacion Sinaptica APs
neurotransmisor
Depresion Sinaptica APs Depresion Sinaptica APs
neurotransmisor
Potenciacion Post-tetanica (PTP) despues
de un tren de descarga de alta frecuencia
de APs neurotransmisor
Diversidad en la conduccion de la
seal
Hasta ahora:
Electrotonicos
Potenciales de Accion
Conduccion Saltatoria Conduccion Saltatoria
Sinapsis quimica y electrica
tambien:
Forma y velocidad del potencial de accion
Debido a la diversidad de canales de Na
+
y K
+
Comunicacin en el Sistema
Nervioso II
Sinpsis, Receptores y Sealizacin
Celular
Comunicacin en el Sistema
Nervioso II
Dra. Magdalena Cuevas
Marzo 2014
Sinpsis quimicas: mecanismos
postsinpticos
Synaptic vesicles
containing
Axon of
presynaptic
neuron
Axon terminal of
presynaptic neuron
Postsynaptic
membrane
Mitochondrion
Ion channel open
Neurotransmitter
Receptor
Postsynaptic
membrane
Na
+
Ca
2+
1
5
Espacio Sinptico: Transferencia
de Informacin
containing
neurotransmitter
molecules
Synaptic
cleft
Ion channel
(closed)
Ion channel (open)
Ion channel closed
Degraded
neurotransmitter 2
3
4
5
Efecto de los Neurotransmisores
En las sinpsis quimicas del sistema nervioso existen
dos tipos de receptores funcionalmete distintos:
Neurotransmisores unen a receptores excitatorios
se incrementa la posibiidad de que la seal sea
transmitida increases.
Potencial postsinptico excitatorio Apertura de
canale de Na+ depolarizacin de membrana
Neurotransmiores unen a receptores inhibitorios
reduce la posibiladad de transmisin seal.
Potencial postsinaptico Inhibitorio causa apertura
de canales de K+ o Cl- hiperpolariza membrana
Potential de Accin NO
Sumacin
Receptores para Neurotransmisores
1. Ionotropico (Directo; Rpido)
2. Metabotropico (Indirecto; Lento)
Receptores Ionotropicos
Proteinas integrales de membrana
Transmisin directa y rpida
Accin localizada, breve, inmediata
Ligando+ReceptorEntrada Iones Ligando+ReceptorEntrada Iones
Receptores Excitatorios depolarizan
membranas
Receptores Inhibitorios hiperpolarizan
membranas
Receptores Ionotropicos
Receptores Metabotrpicos
Respueta indirecta, lenta, compleja
difusa y prolongada.
Proteinas transmembrana complejas
Ejemplos: Receptores muscarnicos de Ejemplos: Receptores muscarnicos de
ACh, neuropeptidos, unen aminas
biognicas
(a)
PP
Blocked ion flow
Channel closed Channel open
Ions flow
Ion channel
Adenylate
cyclase
Neurotransmitter (ligand)
released from axon terminal
Mecanismo
(b)
Enzyme
activation
GTP
GDP
Protein
synthesis
Changes in
membrane
permeability
and potential
cAMP
PP
i
ATP
Receptor
G protein
Nucleus
released from axon terminal
of presynaptic neuron
Activation of
specific genes
GTP
GTP
1
2
3
3
4
5
5
Canales ionicos....
Todos los canales ionicos tienen caracteristcas en comn:
Un poro que permite que el ion fluya a travs de la bicapa lipidica
El poro es espcifico a un cierto ion o iones
Canales de fuga de K
+
solo permiten el flujo de K
+
a traves de la
membrana
ejemplos: Receptor Acetilcolina (ACh) permite el flujo de Na
+
y el
receptor de glicina permite el flujo de Cl
-
a travs del canal
Canales ionicos operados por ligando son diferentes que los operados por
voltage (quimicamente activados) NT
unin de pequeos mensajeros qumicos que gatillan la apertura del
canal
i) canales de Na
+
- excitatorios (generan EPSP)
ii) Canales de Cl
-
- inhibitorios (generan IPSP)
Importante: la especificidad de la respuesta a neurotransmisor es una
funcin del tipo de receptor no de NT
(i.e. Ach puede ser excitatorio cuando se une a un tipo de AchR
(NMJ) o bien inhibitorio cuenado se une a otro tipo de receptor
Acetilcolina
NT importante en la sinapsis neuromuscular a
nivel de vertebrados
Receptor de Acetilcolina
Oficialmente llamado receptor
nicotnico de ACh (nAChR)
debido a que la nicotina puede
unirse a el y activarlo
Canal ionico activado por
ligando
Tiene efectos depolarizanes
(Na
+
)
Genera un EPSP en la NMJ (motor end plate) potencial de placa
"end plate potential
Receptor de Acetilcolina
EPP Poencial de placa motora
Potencial Excitatorio de placa (EJP)
Potenciales de placa (EPPs) evocados por la estimulacin de una neurona
motora son normalmente supraumbrales AP musculo.
La Union Neuromuscular
La Union Neuromuscular
Llegada del PA apertura de canales de calcio
Liberacin de acetilcolina union al nAchRapertura de canal Na+
Influjo de Na
+
depolarizacin local
Umbral y Potencial de Accin
La Union Neuromuscular
*
*
*
Sumacion en musculo
Cada motoneurona hace sinapsis con multiple fibras musculares
La neurona motora y el contacto con la fibra se denomina unidad motora
Sumacion
Sumacin de multiples PPSE UmbralPotencial de accin
Sumacin
Si un nico PEPS no induce un potencial de accin y un
PIPS aleja a la membrana del umbral, Cmo se
produce un potencial de accin?
Integracin sinptica
Consecuencia de los
fenmenos de sumacin
1. Tres neuronas
excitatorias descargan. Sus
potenciales degradados
separados estn por debajo
del umbral de descarga.
Integracin sinptica
del umbral de descarga.
2. Los potenciales
degradados
llegan a la zona de descarga y
se suman creando una seal
supraumbral.
3. Se genera un potencial de
accin.
INTEGRACION: no se manda informacin cargante ni
superflua
Consecuencia de los
fenmenos de sumacin
1. Dos potenciales excitatorios
estn disminuidos porque se
suman con un potencial
Integracin sinptica
suman con un potencial
inhibitorio
2. La suma de los potenciales
est por debajo del potencial
umbral, por lo que no se
genera un potencial de accin
Circuitos neuronales
Glu
Glu
GABA
Glu
Glu
GABA
Receptor Nicotnico para Acetil-
Colina
Forma un canal permeable a Na
+
Se unen 2 molculas de
Acetilcolina a las subunidades
presentando cooperativismo
positivo.
Existen 2 tipos de R:
N
M
: musculares
N
N
: neuronales
presinapsis
Glu
Glu
Glu
Glu
GABA
GABA
Glu
Glu
Glu
Glu
GABA
GABA
GABA
A
R
AMPA-R
NMDA-R
mAchR
nAchR
GlyR
Kainato-R
glu glu glu GABA Ach
Gly
Na+
Ca2+
Na+
Ca2+
Cl- Cl-
Na+
Ca2+
postsinapsis