1

2

PREFACIO A LA SEGUNDA EDICION


Esta nueva edicin del Manual de Patologa General incorpora cambios que reducen la
extensin del texto, mejoran la calidad de algunas figuras y simplifican los conceptos, a la luz
de la nueva informacin de la literatura mdica. En el captulo 1 se ha suprimido la seccin de
Agentes etiolgicos infecciosos y el captulo 2 comprende una nueva seccin de dao celular e
incluye una nueva forma de muerte celular, a saber la apoptosis. Las paratrofias se han
incorporado bajo el concepto de alteraciones celulares reversibles y se ha simplificado
significativamente su texto. Se ha suprimido el captulo de Inmunopatologa, el que es
reemplazado por un captulo sobre Tcnicas diagnsticas en histopatologa.


Algunos de los cambios obedecen a la incorporacin de sugerencias hechas por nuestros
alumnos en el curso del ejercicio docente de los aos que median entre ambas ediciones; en
otros, se han incorporado nuevos conceptos que a nuestro juicio han pasado a ser
conocimiento bsico y til de la patologa moderna.


Colaboran en esta nueva edicin slo cuatro autores: los doctores Benedicto Chuaqui, Ignacio
Duarte, Sergio Gonzlez y Helmar Rosenberg. Adems, el presente manual tiene dos editores,
que representan dos generaciones en la continuidad de la escuela de Anatoma Patolgica
fundada por nuestro inolvidable maestro Roberto Barahona S.





Benedicto Chuaqui J. y Sergio Gonzlez B. (editores)


3

INDICE
Captulo 1. Conceptos bsicos
1.1 Patologa8
1.2 Enfermedad...8
1.3 Etiologa y patogenia..9
1.4 Gnesis causal9
1.5 Gnesis formal.11
1.6 Niveles de organizacin....11
1.7 Patologa general..12
1.8 Etiologa general.....13


Captulo 2. Patologa celular
2.1 Concepto de Dao celular...22

2.2 Dao celular reversible..22
2.2.1 Alteracin de mitocondrias y retculo endoplsmico...23
2.2.1.1 Acumulacin de lpidos.....27
2.2.1.2 Esteatosis...27
2.2.1.3 Acumulacin de steres de colesterol..30
2.2.1.4 Acumulacin de glicgeno.32

2.2.2 Alteraciones de los lisosomas...32

2.2.3 Alteraciones de la matriz extracelular...34
2.2.3.1 Degeneracin hialina del tejido conectivo34
2.2.3.2 Degeneracin hialina vascular....35
2.2.3.3 Amiloide y amiloidosis...35
2.2.3.4 Degeneracin fibrinoide....43
2.2.3.5 Degeneracin mixoide....43

4

2.2.4 Alteraciones de los pigmentos.....44
2.2.4.1 Calcificacin patolgica55
2.2.4.2 Atrofia..57

2.2.5 Alteraciones del ncleo..62

2.3 Dao celular irreversible.64
2.3.1 Necrosis..64
2.3.2 Gangrena..75
2.3.3 Apoptosis.78


Captulo 3. Trastornos circulatorios
3.1 Hiperemia....83
3.1.1 Hiperemia activa o arterial..83
3.1.2 Hiperemia pasiva o venosa.....84

3.2 Hipoxia general y anemia local.90

3.3 Infarto..96
3.3.1 Tipos de infarto...99
3.3.2 Evolucin del infarto.102

3.4 Trombosis.103
3.4.1 Tipos de trombos...104
3.4.2 Evolucin de los trombos.106

3.5
Embolia107
3.5.1 Clases de mbolos107
3.5.2 Evolucin de los mbolos.109

5


3.6 Hemorragia...109
3.6.1 Efectos de la hemorragia..112
3.6.2 Evolucin de las hemorragias...112

3.7 Shock.113
3.7.1 Clasificacin.113
3.7.2 Patomorfologa general.114
3.7.3 Patomorfologa especial.....115


Captulo 4. Inflamacin
4.1 Inflamacin...116
4.1.1 Concepto de histin...116
4.1.2 Componente alterativo..117
4.1.3 Componente exudativo.118
4.1.4 Componente productivo...122
4.1.5 Efectos de la inflamacin..122
4.1.6 Formas de la inflamacin..123
4.1.7 Curso de la inflamacin.....130
4.1.8 Formas especiales de la inflamacin..132
4.1.9 Inflamacin granulomatosa...133

4.2 Patologa general de la tuberculosis..140
4.2.1 Vas de infeccin en el hombre..141
4.2.2 Efectos del bacilo en los tejidos.141
4.2.3 Formas de la inflamacin tuberculosa...142
4.2.4 El fenmeno de Koch.....143
4.2.5 Primoinfeccin y reinfeccin en el hombre..143
4.2.6 Estadios de Ranke...144
4.2.7 Inmunopatologa de la tuberculosis humana....145

6



Captulo 5. Alteraciones del crecimiento y desarrollo
5.1 Regeneracin.....146
5.1.1 Leyes biolgicas de la regeneracin146
5.1.2 Tipos de regeneracin147

5.2 Reparacin.148
5.2.1 Organizacin149
5.2.2 Tejido granulatorio...150
5.2.3 Curacin de las heridas..151
5.2.3.1 Curacin por primera intencin..152
5.2.3.2 Curacin de las fracturas..154

5.3 Hipertrofia e hiperplasia...155
5.3.1 Hipertrofia en sentido amplio y en sentido estricto....156
5.3.2 Formas de hipertrofia157
5.3.3 Hiperplasia..158

5.4 Alteraciones adquiridas de la diferenciacin...159
5.4.1 Anaplasia.....159
5.4.2 Metaplasia...160

5.5 Neoplasia...163
5.5.1 Estructura de las neoplasias..165
5.5.2 Clasificacin de las neoplasias...166
5.5.3 La clula transformada..198
5.5.4 Metstasis...199
5.5.5 Etiologa y patogenia de las neoplasias204
5.5.6 Agentes causales204
5.5.7 Predisposicin al cncer.....207
7

5.5.8 Oncogenes..209
5.5.9 Genes supresores de tumores...211
5.5.10 Historia natural del cncer..212
5.5.11 Nomenclatura de las lesiones precancerosas.214

5.6 Malformaciones....216
5.6.1 Mecnica del desarrollo...217
5.6.2 Frecuencia de las malformaciones en el hombre.222
5.6.3 Etiologa.223
5.6.4 Clasificacin patogentica de las malformaciones corporales..223
5.6.5 Morfognesis de las malformaciones orgnicas.229
5.6.6 Fases crticas y perodos teratognicos236
5.6.7 Series teratognicas.238
5.6.8 Mecanismos de accin de los factores genticos.242
5.6.9 Mecanismos de accin de los teratgenos...244


Captulo 6. Tcnicas diagnsticas en histopatologa
6.1 Tcnicas Diagnsticas en Histopatologa247
6.1.1 La biopsia....247
6.1.2 La autopsia.251
6.1.3 Microscopa de luz.252
6.1.4 Microscopa electrnica.....253
6.1.5 Inmunohistoqumica..256
6.1.6 Hibridacin in situ.259
6.1.7 Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)260
6.1.8 Citodiagnstico..261

Referencias bibliogrficas escogidas.266


8


Captulo 1. Conceptos bsicos

1.1 Patologa

La patologa es el estudio de las enfermedades en su amplio sentido, es decir, como procesos o
estados anormales de causas conocidas o desconocidas. La palabra deriva de pathos, vocablo
de muchas acepciones, entre las que estn: todo lo que se siente o experimenta, estado del
alma, tristeza, pasin, padecimiento, enfermedad. En la medicina pathos tiene la acepcin de
estado anormal duradero como producto de una enfermedad, significado que se acerca al de
padecimiento. En este sentido corresponde en latn a vitium. La palabra griega usada para
designar la enfermedad como proceso, es nosos; la latina, morbus. Hoy se entiende por nosologa
la descripcin y sistematizacin de las enfermedades.


1.2 Enfermedad

El concepto actual de enfermedad corresponde en esencia a la idea formulada en el siglo XVII
por Sydenham, que las concibi como entidades reconocibles por manifestaciones
caractersticas, entre ellas, por una evolucin o curso natural tpico. Esta idea de especies
morbosas, que corresponden a formas tpicas de enfermar, se ve reforzada cuando una especie
morbosa puede caracterizarse tambin por una causa determinada. Gracias a esta concepcin
una misma enfermedad puede reconocerse como repetida en diferentes enfermos y as se hace
posible el estudio del diagnstico y tratamiento de las distintas enfermedades. La enfermedad
se concibe as como una abstraccin hecha de entre los fenmenos patolgicos que presentan
ciertos pacientes; la delimitacin de una tal entidad exige, sin embargo, la observacin y
conocimiento acabados de las manifestaciones particulares de cada caso. Esta es la nocin de
enfermedad que parece evidente hoy da en la sociedad occidental. Ahora cuesta ms
comprender la idea que se tuvo hasta los tiempos de Sydenham, a saber, la nocin de la nosos
hipocrtica, segn la cual la enfermedad se conceba como afeccin individual. Sigerist la
explica as: Qu es la enfermedad? Es nada ms que la lucha entre la fisis, la naturaleza del
9

hombre, y el mal, siendo el sntoma la expresin de estas luchas. Hipcrates reconoce tan slo
la enfermedad como tal, pero no las enfermedades, el paciente y su enfermedad estn
inseparablemente unidos, como un hecho nico que nunca se repite. Ese hecho nico se
explica sin embargo sobre una base terica, una especie de fisiopatologa general, que
corresponde a la doctrina hipocrtica de humores.


1.3 Etiologa y patogenia

La etiologa es el estudio de las causas de enfermedad. El proceso patolgico mismo, esto es la
serie de cambios patolgicos excluidas las causas que la originan, se llama patogenia.

La patogenia puede estudiarse desde distintos puntos de vista, bsicamente, del funcional,
como lo hace la fisiopatologa, o del morfolgico, como lo hace la patologa general. Ambos se
complementan en la comprensin de la patogenia.

La patologa general es una morfopatologa que consiste fundamentalmente en el estudio de
los aspectos morfolgicos de la patogenia. Slo ocasionalmente las causas de la enfermedad
son reconocibles por los mtodos de la morfopatologa.


1.4 Gnesis causal

La gnesis causal representa la explicacin de la enfermedad en trminos de la nocin causa-
efecto. Aqu interesa conocer por qu se producen los cambios patolgicos y, en particular, por
qu se origina la enfermedad. La gnesis causal, por lo tanto, es inherente a lo que trata la
etiologa, pero el anlisis causal puede extenderse tambin a la patogenia. As, la patogenia
aparece comprendida en trminos de mecanismos patogenticos cada uno con una causa y un
efecto. Si se trata de mecanismos en cadena, el efecto de uno pasa a ser causa de otro. La
fisiopatologa consiste esencialmente en el anlisis causal de las perturbaciones de la funcin.
La complejidad del organismo humano constituye una seria limitacin en el anlisis causal de la
enfermedad, de ah que los conocimientos en este aspecto sean muy fragmentarios
10

En la gnesis causal referida a los agentes etiolgicos de la enfermedad, pueden distinguirse
causas desencadenantes del proceso morboso y causas predisponentes, el conjunto de las
cuales de denomina constelacin causal.

Las causas de enfermedad se han concebido primero, siguiendo la nocin natural de causa, de
manera determinista, es decir, como condicin necesaria y suficiente. Esta es la concepcin que
domina en la poca de los grandes descubrimientos de la bacteriologa. Posteriormente, con el
descubrimiento de individuos sanos portadores de ciertos microorganismos considerados
causas de enfermedad, se introdujo la nocin de causa como condicin necesaria, pero no
suficiente. As, el bacilo de Koch, el de Eberth o el citomegalovirus, son causas necesarias para
el desarrollo de una tuberculosis, de una tifoidea y de la enfermedad por citomegalovirus,
respectivamente, pero, adems, se requieren otras condiciones del organismo para que haya
enfermedad. Lo mismo vale para los agentes llamados oportunistas. Estas otras condiciones,
entre ellas por ejemplo una inmunodepresin, corresponden a causas predisponentes. Por
ltimo, ha surgido la nocin de gnesis causal multifactorial, en que la accin patgena se mide
como probabilidad. Segn esta concepcin, para saber si un supuesto factor pertenece a la
constelacin multifactorial, hay que comparar estadsticamente el valor de la probabilidad de
que se d la enfermedad cuando dicho factor est presente junto a otros, con el de la
probabilidad cuando estn presentes slo estos ltimos.

Las causas de enfermedad parecen ser mucho ms numerosas que las posibles formas de
reaccin del organismo. En general, diversas causas pueden provocar la misma reaccin. Esta
situacin estimula la investigacin de algn factor patogentico comn entre esas diversas
causas, si se quiere establecer en forma ms determinada una relacin de causa-efecto. Por otra
parte, se da tambin la situacin de que una misma causa puede producir diversas formas de
reaccin. En este caso cabe investigar los factores condicionantes que expliquen la aparente
diversidad de efectos. Rara vez puede inferirse la causa a partir de una forma de reaccin. En
este caso, se habla de reaccin especfica.



11

1.5 Gnesis formal

La gnesis formal se llama tambin morfognesis. En ella interesa saber cmo se producen las
alteraciones morfolgicas que se suceden en una enfermedad y cules pudieran caracterizar el
proceso patolgico. El estudio comparativo de la gnesis formal permite conocer mejor las
formas de reaccin del organismo, hace posible caracterizar muchas enfermedades y facilita
descubrir la gnesis causal.

La patologa morfolgica y morfologa en general, se sustentan en el concepto de forma. La
forma es expresin de un alto grado de orden de la materia y en los organismos vivientes ella
aparece determinada dentro de un plan gentico.

En el estudio de la forma en patologa hay que distinguir la forma visible y su significado. La
forma visible alterada es objeto de la descripcin, el significado se expresa en una
interpretacin de las alteraciones.



1.6 Niveles de organizacin

El organismo puede concebirse como un sistema jerarquizado de distintos niveles de
organizacin, en que en cada nivel aparecen propiedades diferentes a las que existen en los
niveles inferiores. Las propiedades nuevas que aparecen en un nivel de organizacin, pueden
concebirse como dependientes de las relaciones que adoptan entre s los componentes de ese
nivel. As por ejemplo, si esas relaciones estn representadas por ciertos puntos de contacto
entre esferas, se forma un tetraedro, que evidentemente tiene propiedades distintas a las de las
esferas, por ejemplo, no rueda sobre un plano inclinado (figura 1.1).





12



Figura1.1 Representacin esquemtica de distintos niveles de organizacin: a la
izquierda, esferas aisladas sobre un plano; a la derecha unidas ("organizadas") en
un tetraedro. Dichos niveles tienen algunas propiedades diferentes.


Un caso de la fsica es el fenmeno ondulatorio: la onda misma es expresin de una cierta
forma de interaccin de las partculas entre s. En biologa clsicamente se distinguen los
siguientes niveles: clulas, tejidos, rganos y organismo. En patologa cabe considerar el histin
como un nivel intermedio entre tejido y rgano: el histin elemental est representado por el
tejido conectivo vascularizado.

Desde este punto de vista organicista se comprende que un nivel pueda perder una propiedad
sin que lo haga un nivel inferior. As por ejemplo, el organismo puede morir mientras los
rganos quedan vivos durante un tiempo, hecho que se aprovecha actualmente en la ciruga de
trasplantes. En trminos de la patologa, algunos fenmenos son posibles slo en ciertos
niveles: la unidad de la inflamacin es el histin, no pueden inflamarse clulas ni tejidos
aislados; un tejido puede sufrir hiperplasia; una clula, no. El nivel en que se da el infarto es el
de rgano.


1.7 Patologa general

A travs del enfoque morfolgico se han podido delimitar en la patologa general pocos
procesos elementales a los que pueden reducirse las alteraciones morfolgicas de todas las
13

enfermedades. Dichos procesos elementales son el objeto de estudio de la patologa general.
Estas categoras son:
1. la patologa celular,
2. las alteraciones del crecimiento y diferenciacin,
3. los trastornos circulatorios y
4. la inflamacin.

En la concepcin de Virchow de la patologa celular se considera la clula como la unidad de la
enfermedad; esto supone que toda enfermedad puede explicarse en ltimo trmino por
alteraciones en el nivel celular. En esta concepcin se desestima la importancia de niveles de
organizacin intermedios entre clula y organismo como substratos de los fenmenos
patolgicos. Esta idea parece irrealizable, sin embargo, la patologa celular sigue siendo de gran
importancia para comprender la patogenia de muchas enfermedades.



1.8 Etiologa general

Clsicamente las causas de enfermedad se separan en dos grandes grupos: las causas externas,
constituidas por variados factores fsicos y qumicos y agentes animados, y las causas internas,
en las que, entre otros, se incluyen los factores genticos. En un organismo previamente sano,
es difcil concebir que surja un factor gentico como causa primaria de enfermedad, sobre todo
si se considera que ciertos factores fsicos, como las radiaciones ionizantes, pueden alterar el
material gentico. Desde este punto de vista pareciera que todas las causas internas de
enfermedad son secundarias a la accin de factores externos. De qu manera se explicara la
aparicin espontnea de una alteracin gentica? Ello es posible, sin embargo, si la replicacin
del material gentico se entiende desde un punto de vista probabilista, de modo que la
replicacin normal se da con altsima probabilidad, pero inferior a uno.


14

Causas internas
Alteraciones genticas: mutaciones (alteraciones puntuales a nivel molecular) y
aberraciones cromosmicas (alteraciones cromosmicas cuantitativas o cualitativas
perceptibles con microscopa de luz).
Predisposicin. Se entiende por tal la mayor susceptibilidad de ciertos individuos
para ciertas enfermedades. Estas condiciones predisponentes pueden estar relacionadas
con el sexo, la edad o la raza. As por ejemplo, hay predisposicin del sexo masculino
para la lcera y cncer gstrico; del sexo femenino, para la litiasis de la vescula biliar; de
los nios, para los sarcomas y de los adultos, para los carcinomas; de las mujeres de
raza negra, para los miomas uterinos; de la raza juda, para la enfermedad de Gaucher.
En algunos casos, la predisposicin est relacionada con antgenos del sistema de
histocompatibilidad mayor.
Constitucin. La constitucin puede concebirse como el conjunto de los caracteres
del fenotipo determinados por el genotipo. La constitucin no se modifica, por lo
tanto, por accin de factores ambientales, como la alimentacin, ejercicio, etctera.

La idea de constitucin en el sentido referido se halla ligada a la de los tipos constitucionales o
biotipos, segn la cual los individuos pueden agruparse en torno a pocos tipos de rasgos fsicos
y psquicos caractersticos.

Los sistemas tipolgicos usados hoy ms frecuentemente son el de Kretschmer y el de
Sheldon, en cada uno de los cuales se distinguen tres tipos bsicos: en el de Kretschmer, el
pcnico, el atltico y el leptosmico; en el de Sheldon, el endomorfo, el mesomorfo y el
ectomorfo.

Kretschmer parti de enfermos mentales, en que not que ciertas psicosis se daban
preferentemente en individuos de ciertos rasgos fsicos; posteriormente extendi sus
observaciones a individuos normales. En la concepcin de Kretschmer, lo fsico y lo psquico
se investigan como dos aspectos de un mismo individuo; los biotipos representan aqu tipos
globales.

15

Tipo pcnico: individuo rechoncho, de formas redondeadas, estatura mediana, cuello corto y
ancho, cabeza y abdomen voluminoso, ngulo esterno-costal obtuso, tejido adiposo abundante
especialmente en el vientre; miembros y hombros delgados, musculatura floja (figura 1.2).
Temperamento cicloide o ciclotmico: individuo sociable, amable, de buen genio, pero
cambiante, explosivo; de fuerte sentido de la realidad concreta. Mayor frecuencia de psicosis
manaco-depresiva; diabetes, enfermedades de la vescula biliar, hipertensin arterial,
arterioesclerosis.





Figura 1.2 Representacin esquemtica
del tipo pcnico

Tipo atltico: talla y longitud de miembros, mediana a grande; hombros anchos, trax
voluminoso, ngulo esterno-costal recto, caderas angostas, relieves seos faciales, prominentes;
musculatura muy desarrollada (figura 1.3). Temperamento viscoso o ixotmico: individuo
sosegado, circunspecto, de mente lenta; comedido, formal, hasta torpe y tosco, pobre en
reacciones, pero explosivo, violento; tendencia a la actividad fsica, gusto por los deportes
pesados. Mayor frecuencia: epilepsia.








Figura 1.3 Representacin
esquemtica del tipo atltico

16

Sheldon hizo sus investigaciones en individuos normales: cuatro mil estudiantes hombres de 18
a 20 aos de edad; despus extendi sus observaciones al sexo femenino. La concepcin de
Sheldon es diferente a la de Kretschmer. Para Sheldon lo determinante es el somatotipo, los
rasgos del temperamento, que aparecen como un epifenmeno, se investigan separadamente y
despus se estudia la correlacin con el somatotipo. Distingue tres tipos de rasgos del
temperamento: viscerotona, somatotona y cerebrotona. En un 80% de los casos hay
correlacin entre endomorfismo y viscerotona, entre mesomorfismo y somatotona y entre
ectomorfismo y cerebrotona.

Endomorfismo y viscerotona: en general, el endomorfismo concuerda con el aspecto
somtico del tipo pcnico, pero en Sheldon el endomorfo puro es de huesos delgados; sistema
piloso poco desarrollado, distribucin pilosa pubiana feminoide; tendencia a la calvicie. Piel
delgada, aterciopelada, como piel de manzana. El pcnico corresponde a un endomorfo con
componente mesomorfo. La viscerotona se caracteriza por la extraversin, amabilidad, gusto
por la comodidades materiales, placer por la comida. El endomorfo tpico es braquicfalo.

Mesomorfismo y somatotona: tambin, en general, hay concordancia entre mesomorfismo
y el aspecto somtico del atltico, pero en Sheldon el mesomorfo puro es de caderas anchas,
robustas y poderosas. El atltico corresponde a un mesomorfo con componente ectomorfo.
Otros caracteres son: cabello grueso, distribucin pilosa tpicamente masculina, piel gruesa,
como piel de naranja. La somatotona se caracteriza por movimientos firmes y enrgicos, gusto
por la aventura y el ejercicio fsico, modales intrpidos y directos, ansia de poder, agresividad
competitiva, poca compasin. En el mesomorfo puede haber braquicelia como dolicocefalia.

Ectomorfismo y cerebrotona: el ectomorfo concuerda casi enteramente con el aspecto
fsico del leptosmico. El ectomorfo presenta escaso desarrollo de las estructuras visceral y
somtica (osteomuscular), en cambio, en relacin con la masa, ofrece la mayor superficie
corporal. Tpicamente es dolicocfalo. La piel es delgada, como la del endomorfo, pero spera,
como piel de cebolla, con tendencia a las arrugas. En la cerebrotona predominan la
introversin, timidez, hiperexitabilidad, concentracin de la atencin y rapidez de reacciones.
Sheldon caracteriza las psicosis desde el punto de vista de la constitucin, no por el
predominio de un componente, sino por su insuficiente representacin. La psicosis manaco-
17

depresiva estara asociada a una cerebropenia, los estados paranoides, a una visceropenia, y
algunas formas de esquizofrenia, a una somatopenia.

En los somatotipos de Sheldon los componentes se indican en el siguiente orden:
endomorfismo, mesomorfismo, ectomorfismo, y cada uno se expresa en una escala de uno a
siete, de lo que resultan 343 combinaciones posibles. Sheldon encontr una representacin
concreta en el grupo estudiado, de slo 76 combinaciones; la suma del valor de cada
componente oscil entre 9 y 12 (inclusive). Aproximadamente slo un 10% de los individuos
representaba un somatotipo puro o casi puro (con un componente de 7 6). Es decir, la
mayor parte de los individuos son mixtos en el sistema de Sheldon, lo que en palabras suele
expresarse con slo dos prefijos, el primero correspondiente al componente que predomina.
Sheldon no encontr representacin del somatotipo 444. En el sistema de Kretschmer, en
cambio, alrededor de las dos terceras partes de los individuos corresponda al tipo pcnico,
atltico o leptosmico, lo que concuerda con que estos tipos corresponden en general a
somatotipos mixtos de Sheldon.

Factores fsicos como causas externas de enfermedad

a) Factores mecnicos traumticos. Las lesiones por estos factores estn representadas
fundamentalmente por interrupcin de la continuidad de los tejidos, en especial de la
piel como cubierta protectora y de los vasos. Las consecuencias posibles y ms
importantes son tres: infeccin, hemorragia y shock.
b) Trastornos por aumento de presin atmosfrica. El hombre soporta mejor
aumentos de la presin que disminuciones. Puede soportar hasta valores de tres veces
el normal. El trastorno ms frecuente est representado por la enfermedad por
descompresin, que se observa en buceadores. Cada diez metros de profundidad en el
agua corresponden a una atmsfera. La enfermedad por descompresin se presenta
generalmente despus de estar a ms de dos atmsferas (ms de diez metros de
profundidad). El incremento de presin aumenta la cantidad de gases disueltos en la
sangre, especialmente el nitrgeno. Si la descompresin al ascender es brusca, se
forman burbujas en la sangre de las que resultan embolias areas.

18

c) Trastornos por descenso de la presin atmosfrica. El hombre soporta presiones
de hasta un 50% del valor normal, lo que corresponde aproximadamente a una altura
de 5.500 metros. Los efectos de la hipoxia se sienten sin embargo desde alturas de
2.500 metros. La baja tensin de oxgeno produce, como mecanismo de compensacin,
una vasoconstriccin perifrica, lo que lleva a un aumento del volumen de sangre
circulante; esto produce a su vez una hipertensin pulmonar, la cual, junto con el dao
celular hipoxidtico de los endotelios y neumocitos, condiciona un edema pulmonar,
que es la lesin ms grave en la enfermedad de la altura.
d) Hipertermia local. El aumento excesivo de calor en los tejidos puede producir
necrosis y coagulacin de protenas.
e) Hipertermia general. En la hipertermia general o golpe de calor, se produce como
mecanismo de regulacin, una vasodilatacin perifrica, lo que lleva a una disminucin
del volumen sanguneo en las vsceras y con ello, a una hipoxia. Falla adems la bomba
de sodio y se produce hipercalcemia. La muerte se produce por falla circulatoria,
respiratoria y electroltica.
f) Hipotermia local. Las alteraciones consisten fundamentalmente en trombosis en la
microcirculacin y en la formacin de cristales de hielo, que dentro de las clulas
condiciona un aumento de la presin osmtica. Ambas alteraciones llevan a una
necrosis.
g) Hipotermia general. El organismo humano se comporta como homeotermo hasta
una temperatura corporal de alrededor de 20C; como mecanismos reguladores
aumentan las oxidaciones con mayor desprendimiento de calor. Por debajo de 20C se
comporta como poiquilotermo, no responden los mecanismos reguladores y las
oxidaciones se deprimen, lo que puede aprovecharse para hibernacin o hipotermia en
las operaciones. Desde 20C hacia abajo, se produce sin embargo falla circulatoria,
especialmente paro cardaco, lo que no tiene mayores consecuencias en las operaciones
con mquina de circulacin extracorprea.
h) Trastornos por la corriente elctrica. Ellos dependen del tipo de corriente, de la
frecuencia en caso de corriente alterna. Adems,dependen del voltaje, de la resistencia
al paso de la corriente por los tejidos, de la intensidad, del tiempo de exposicin y del
trayecto de la corriente en el cuerpo. Es ms peligrosa la corriente alterna que la
continua, de poco uso por lo dems.
19


Los efectos de la corriente elctrica en los tejidos son de tres tipos: trmico, electroltico y el
llamado efecto especfico.

El efecto trmico es el que domina en las corrientes de alto voltaje (y por lo tanto, de alto
amperaje en los tejidos), el calor desprendido sigue la ley de Joule. El efecto electroltico no es
de mayor importancia y aparece principalmente en caso de corriente continua: alrededor del
nodo se produce alcalinizacin con necrosis de coagulacin; alrededor del ctodo,
acidificacin con necrosis de colicuacin.

El efecto especfico consiste en perturbaciones en la generacin y conduccin de estmulos
nerviosos, sea como excitacin: contractura tetnica de los msculos flexores de la mano, por
ejemplo; fibrilacin ventricular, sea como inhibicin: paro cardaco, detencin de los centros
cardio-respiratorios.

Especialmente peligrosas en cuanto al efecto especfico son corrientes:
1. alternas de 30 a 150 ciclos,
2. de voltajes relativamente bajos: 100 a 500 V y
3. con amperajes, en su paso por el organismo, de 80 a 4000 mA.

En relacin con el organismo, las condiciones especialmente peligrosas son:
1. situacin de rganos vitales, como corazn y encfalo, en el trayecto rectilneo entre
punto de entrada y de salida;
2. baja resistencia de la piel: normalmente del orden de 10.000 Ohm, pero puede ser de
slo 200 Ohm, en zonas mojadas de piel delgada, o de cerca de 200.000 Ohm, en
zonas de piel gruesa con hiperqueratosis.

Aparentemente, lo decisivo es la intensidad de la corriente en el organismo, cuya resistencia
promedio es de alrededor 1.000 Ohm, sin embargo, el componente ms importante de la
resistencia est dado por la resistencia de la piel. As, para la red habitual de 220 V y una
resistencia cutnea de 10.000 Ohm, resulta una intensidad de 22 mA, por debajo de los
20

mrgenes peligrosos; pero para una resistencia cutnea de 1.000 Ohm, la intensidad es de 220
mA, es decir, dentro de los mrgenes peligrosos.

i) Lesiones por radiaciones ionizantes. Estas radiaciones pueden ser de carcter
ondulatorio, como los rayos X, o corpuscular, como las partculas a y b.

Hay dos teoras para explicar la forma de actuar de estas radiaciones en los tejidos, la teora del
blanco o accin directa y la teora de accin indirecta. Segn la teora del blanco, las radiaciones
ionizantes alteran directamente las macromolculas, en especial el cido desoxirribonucleico.
Segn la teora de la accin indirecta, el efecto patgeno se produce a travs de la radiolisis del
agua, que se ioniza y genera radicales libres (superxidos) de alta reactividad. Los radicales
libres, segn esta teora, actan luego sobre los cidos nucleicos y enzimas. Los mecanismos
protectores del organismo frente a superxidos estn restringidos al eritrocito (catalasas y
dismutasa de superxido).

Las lesiones por radiacin tienen un perodo de latencia, lo que habla en favor de la teora de la
accin indirecta.

Las alteraciones pueden ser: necrosis, supresin de la actividad mittica y diversas alteraciones
de macromolculas. La vulnerabilidad de un tejido frente a las radiaciones ionizantes es
proporcional a la capacidad proliferativa e inversamente proporcional al grado de
diferenciacin del tejido.

Los efectos principales de los radicales libres se producen en los lpidos de las membranas
celulares y en los enlaces sulfidrilos de las protenas (figura 1.5). En particular, dichos radicales
pueden provocar peroxidacin de los lpidos dentro de las membranas de la clula y organelos,
con lo que se daan las mitocondrias y retculo endoplasmtico. En las protenas pueden
producirse puentes de enlaces disulfdricos (los aminocidos ms lbiles son metionina y
cistina). En el cido desoxirribonucleico pueden producir mutaciones.


21


Figura 1.5 Arriba: estructura bioqumica de la membrana celular normal.
Abajo: alteraciones producidas por radicales libres









22

Captulo 2. Patologa celular


2.1 Concepto de Dao celular

La accin de una noxa sobre una clula puede producir una alteracin celular o dao que
puede ser compensado y provocar cambios estructurales transitorios, todas los cuales regresan
una vez que cesa la accin de la noxa. A este dao se le denomina dao celular subletal o
reversible. Si los mecanismos de adaptacin son superados, entonces hay lesiones celulares y
subcelulares permanentes, irrecuperables y letales para la clula y se habla de dao celular letal
o irreversible, antesala de la muerte celular (figura 2.1). Cuanto ms grave es el dao celular
tanto mayor es la probabilidad -sin llegar a la certeza- de que la clula no se recupere. Desde
este punto de vista, el proceso que se desarrolla hasta la necrosis celular se manifiesta bajo el
microscopio de luz en alteraciones que, aunque en algn momento indiquen dao celular
grave, en principio son reversibles y por lo tanto no permiten predecir con certeza que
sobrevendr la fase irreversible.


2.2 Dao celular reversible

Las alteraciones celulares reversibles se producen frecuentemente en el citoplasma y se
acompaan de un trastorno del metabolismo celular. Ellas constituyen una gran parte de la
patologa celular.

En la aparicin anormal de substancias qumicas en el citoplasma, clsicamente se haca la
distincin entre infiltracin y degeneracin. En la primera, el material se atribua a la
penetracin de una substancia desde el exterior de la clula; en la segunda, a la transformacin
qumica del propio citoplasma. Degeneracin significaba, adems y en particular, la aparicin
de una substancia por transformacin de material celular. Estos trminos no debieran usarse
por la imposibilidad de distinguir estos mecanismos. La idea de degeneracin en este sentido
puede sustentarse hoy en la degeneracin Walleriana en relacin con las vainas de mielina y en
23

la degeneracin mixoide de la matriz extracelular. En la primera, en la fase sudanoflica
aparecen triglicridos que no son componentes de la mielina y que no se explican por la
penetracin desde el exterior sino por transformacin de la mielina. En el segundo, los
mucopolisacridos cidos que se acumulan en la matriz extracelular tampoco proceden del
exterior, sino que se ponen de manifiesto al perder su unin con protenas. En la prctica, sin
embargo, es muy difcil saber por la sola observacin de una lesin, su patogenia y la causa
precisa que la ocasion.

Este anlisis de la clula enferma ha permitido identificar directamente alteraciones
relacionadas con el metabolismo del agua, protenas, lpidos, hidratos de carbono y pigmentos.
Esto puede realizarse hoy da en forma bastante simple con cualquier microscopio de luz y con
tcnica histolgica e histoqumica muy elemental. En cambio, el uso de nuevos mtodos en
histopatologa, como el microscopio electrnico de transmisin y de barrido, procedimientos
inmunohistoqumicos, etctera, han permitido reconocer en la ultraestructura celular,
alteraciones que podramos clasificar mejor de acuerdo con los organelos o compartimientos
predominantemente comprometidos.

Con fines didcticos podran clasificarse las alteraciones asociadas a dao celular segn los
compartimientos u organelos donde ellas ocurren, pero la mayora de las veces hay
participacin simultnea o secundaria de diversos compartimientos. Fuera de este criterio
ultraestructural, se atiende a la naturaleza qumica cuando se trata de sustancias de aparicin
anormal dentro de la clula.

Las alteraciones morfolgicas asociadas al dao celular reversible comprenden: tumefaccin
celular o tumefaccin turbia, alteracin hidrpica o transformacin hidrpica y esteatosis.


2.2.1 Alteracin de mitocondrias y retculo endoplsmico

La tumefacin turbia se presenta como un rgano aumentado de tamao y de consistencia y
plido con prdida de la transparencia y aspecto turbio y cocido del rgano afectado. Estas
alteraciones se observan especialmente en rganos parenquimatosos como el hgado, corazn,
24

riones, musculatura estriada. Histolgicamente corresponde fundamentalmente a una
tumefaccin celular y mitocondrial, aumento de volumen de la mitocondria que se debe a un
mayor contenido en agua en su matriz mitocondrial y presencia a su vez de grumos o depsitos
proteicos en gotas finas en el citosol, la clula aparece tumefacta y con un aspecto granular del
citoplasma; el aspecto turbio se debe a la mayor dispersin de la luz causada por stos grnulos
(efecto Tyndall) (figura 2.2).


Figura 2.2 Tumefaccin turbia en clulas del epitelio tubular
renal. Ntese la disminucin de calibre del lumen y el aspecto
granular del citoplasma

La patogenia de la tumefaccin turbia por hipoxia-anoxia se inicia a nivel mitocondrial con
reduccin de la produccin de energa, es decir, del ATP, lo que modifica el transporte activo
de iones de la membrana celular y de la bomba de sodio-potasio, especialmente del sodio y
agua intracelular. La liberacin de ion calcio y su aumento intramitocondrial inhibe an ms la
fosforilacin oxidativa, aumenta as la gliclisis anaerbica y con ello la acumulacin de cido
lctico en el citoplasma, el pH desciende, lo que conduce a un mayor dao de membranas y
aumento de la permeabilidad celular.
25


La patogenia de la tumefaccin turbia observada por accin de una sustancia txica como el
tetracloruro de carbono (CCl4), se inicia en el retculo endoplsmico liso de la clula heptica,
donde el CCl4 sufre una biotransformacin a un radical activo, el tricloruro de carbono (CCl3),
el que reacciona con cidos grasos no saturados de lpidos de membranas desencadenando una
peroxidacin lipdica. Se produce primero tumefaccin del retculo endoplsmico liso con
formacin de vacuolas y cisternas; tumefaccin de mitocondrias por inhibicin de la
fosforilacin oxidativa con insuficiencia de ATP y dao de la membrana plasmtica. La
consecuencia es la entrada de sodio y agua a la clula. Ambas patogenias son diferentes en su
comienzo, pero luego imposibles de diferenciar.

La persistencia de la causa de la tumefaccin turbia lleva a daos ms graves en la clula, pero
an reversibles, como lo es la transformacin microvacuolar mitocondrial, que resulta de una
extrema acumulacin de agua en el interior de la mitocondria, la que aumenta tres a cinco
veces su tamao normal. Si siguen persistiendo las causas de tumefaccin turbia, pueden
producirse daos irreversibles. Una mayor acumulacin de ion calcio intramitocondrial en su
matriz, primero en forma de fosfatos de calcio amorfos, y ms adelante en forma de cristales
de hidroxiapatita, es otro ndice de dao irreversible. La mayor acidez celular lleva a la
liberacin y activacin de enzimas lisosomales, con lo que se produce una degradacin
hidroltica de diversas sustancias: ribonucleoprotenas, desoxirribonucleoprotenas, lipgenos,
etctera, con lo que se inicia la coagulacin del citoplasma (necrosis). La degradacin de
membranas de organelos celulares puede llevar a una acumulacin de lpidos (gotas lipdicas)
en el citoplasma o acumulacin de ella por hacerse imposible su metabolizacin. Las
alteraciones morfolgicas mitocondriales que siguen a la tumefaccin turbia son primero la
cristlisis o desaparicin de las crestas mitocondriales y luego la condrilisis o disolucin de la
mitocondria entera.

La transformacin hidrpica se caracteriza por la aparicin de vacuolas citoplasmticas
pticamente vacas (figura 2.3). Pueden tener diversos tamaos y corresponden al microscopio
electrnico a acumulacin de agua en mitocondrias, retculo endoplsmico rugoso y tambin
en el citosol.
26

En la transformacin hidrpica predomina en general una acumulacin de agua en el retculo
endoplsmico, la que se observa al microscopio de luz como vacuolas pequeas, medianas o
grandes, por lo que pueden distinguirse transformacin hidrpica microvacuolar,
mediovacuolar y macrovacuolar (figura 2.3).



Figura 2.3 Transformacin hidrpica. Las vacuolas
citoplasmticas pueden ser de tamao variable.


Cuando la causa persiste y el dao celular es mayor, la lesin se hace entonces irreversible
caracterizndose por rupturas de membranas de diversos organelos celulares incluyendo el
retculo endoplsmico y mitocondrias, se produce as una lisis parcial de la clula, lesin que se
observa al microscopio de luz como un espacio vaco y aparicin de los signos de dao celular
irreversible.

Al microscopio electrnico, hay alteraciones en la membrana celular con disminucin de
microvellosidades, figuras de mielina, prdida de uniones intercelulares, protrusiones del
citoplasma; las mitocondrias aparecen tumefactas con floculacin, densidades amorfas; el
retculo endoplsmico aparece dilatado con desprendimiento y disgregacin de ribosomas; los
nuclelos estn desorganizados en elementos granulares y fibrilares.




27

2.2.1.1 Acumulacin de lpidos

Los lpidos se clasifican en lpidos neutros, que forman en el agua gotas de grasa y pueden ser
transportados en medios acuosos al agregrseles protenas, y en lpidos polares que poseen en
su molcula una parte hidroflica y otra hidrofbica y forman as en el agua una doble capa con
superficies hidroflicas e interior hidrofbico.

En las preparaciones corrientes los triglicridos acumulados en el citoplasma aparecen como
espacios circulares pticamente vacos correspondientes a las gotas de grasa extrada en el
proceso de inclusin del tejido. Las gotas pueden ser pequeas -menores que el ncleo-,
medianas -del tamao del ncleo o algo mayores- y grandes, que pueden ocupar todo el
citoplasma. En este caso los ncleos se hallan rechazados y comprimidos. Los steres del
colesterol y los lpidos polares, exceptuando los cerebrsidos, dan al citoplasma un aspecto
espumoso. El colesterol (o colesterina) aislado es extracelular, se presenta en forma de cristales
aciculares, no rara vez rodeados o englobados por clulares gigantes de reaccin a cuerpo
extrao. Los lpidos pueden teirse. Para ello hay que hacer cortes en congelacin,
procedimiento en que los lpidos no son extrados de los tejidos y, por otra parte, se usa un
colorante liposoluble. Los ms corrientes son el Sudn IV y el Rojo Escarlata. Los steres del
colesterol se distinguen del resto de los lpidos porque con luz polarizada producen las
llamadas Cruces de Malta.


2.2.1.2 Esteatosis

La esteatosis es la acumulacin anormal de grasa, mayoritariamente en forma de triglicridos,
en el citoplasma de clulas parenquimatosas como por ejemplo hepatocitos. Se reconocen dos
tipos de esteatosis: esteatosis microvacuolar y esteatosis macrovacuolar. En la primera se trata
habitualmente de un dao celular agudo, en el que la clulas aparecen al microscopio de luz
con mltiples vacuolas pequeas intracitoplasmticas sin desplazamiento del ncleo y que son
positivas con tinciones para grasas; en la segunda, que traduce un dao crnico, el citoplasma
est ocupado por una sola gran vacuola, que desplaza y rechaza el citoplasma y el ncleo hacia
la periferia (figura 2.4).
28


Figura 2.4 Esteatosis heptica. Los
hepatocitos tienen una gran vacuola
grasa que desplaza el ncleo.


La presencia de triglicridos en forma de gotas citoplasmticas visibles al microscopio es, en
general, un hecho patolgico, salvo en escasa cuanta y de modo transitorio en el epitelio
heptico y enteral despus de una comida. La aparicin de gotas de grasa en la clula puede
entenderse como expresin de un desequilibrio entre la oferta y utilizacin. Los triglicridos se
utilizan en el organismo como material energtico y de estructura, para lo cual se requiere
previa fosforilacin. Adems, se necesita oxgeno para la utilizacin como material energtico.
En la fosforilacin intervienen los factores lipotrpicos, entre ellos los amino-cidos colina y
metionina.

La infiltracin grasosa no debe confundirse con la lipomatosis: aumento local de tejido
adiposo. La lipomatosis ms frecuente se presenta como tejido de reemplazo en rganos
atrficos, como ganglios linfticos. En otros casos, como en el corazn (lipomatosis cordis) no
hay una explicacin clara.

Patogenia
Pueden distinguirse tres mecanismos de esteatosis, estudiados principalmente en el hgado. La
esteatosis saginativa se produce por una oferta aumentada de triglicridos. La esteatosis
retentiva se debe a frenacin de la utilizacin de los triglicridos por falta de oxgeno, como en
la anemia crnica e hiperemia pasiva, o de factores lipotrpicos, como en el alcoholismo.
Tanto en la esteatosis saginativa como en la retentiva, la clula conserva su estructura y
actividad metablica normal. La infiltracin grasosa se produce en una clula que no muestra
un dao previo. En cambio, la esteatosis regresiva ocurre como consecuencia de una lesin
29

celular, principalmente del condrioma, como sucede en la diversas intoxicaciones (cloroformo,
tetracloruro de carbono, fsforo, toxinas bacterianas y otras). En este caso la lesin celular
impide que la clula pueda utilizar las grasas.

Formas de Esteatosis Hepatica y Miocardica
En el hgado pueden distinguirse las siguientes formas de infiltracin grasosa:
a. la esteatosis focal y de clulas aisladas,
b. la centrolobulillar,
c. la perilobulillar y
d. la difusa.

La esteatosis focal -grupos de hepatocitos con infiltracin grasosa irregularmente distribuidos-
y de clulas aisladas corresponde generalmente a una esteatosis regresiva. Adems, es la forma
de infiltracin transitoria normal despus de ingestin de alimentos. La esteatosis
centrolobulillar puede ser retentiva, como en anemias crnicas, o regresiva, como en algunos
procesos txico-infecciosos. La forma perilobulillar generalmente es retentiva, como en la
hiperemia pasiva. Tambin puede ocurrir en intoxicaciones y en la esteatosis saginativa: los
hepatocitos perilobulillares son los primeros en recibir tanto las substancias txicas como la
grasa transportada al hgado. La forma difusa corresponde al hgado graso (figura 2.5).


Figura 2.5 Esteatosis heptica difusa. La
esteatosis compromete prcticamente
todos lo hepatocitos del lobulillo.

30

Se trata de un esteatosis retentiva no hipoxidtica y, al parecer, inicialmente perilobulillar. Se
presenta en ciertos estados de desnutricin del lactante y en los alcohlicos. El hgado est
aumentado de tamao, puede pesar 2 kilos o ms, la cpsula se halla a tensin, la consistencia
es pastosa; la superficie de corte, amarilla, opaca, aceitosa. Microscpicamente el epitelio
heptico recuerda al tejido adiposo, los hepatocitos contienen uniformente grandes gotas de
grasa que repletan el citoplasma y desplazan y comprimen los ncleos. Algunos hepatocitos
vecinos as comprometidos coalescen y forman pequeos quistes oleosos (lipodiastemas). La
infiltracin grasosa perilobulillar de la hiperemia pasiva, de carcter retentivo, se explica, por
una parte, por una hipoxia de intensidad insuficiente para producir necrosis, como suele
ocurrir en la zona centrolobulillar, y, por otra parte, porque la eventual infiltracin grasosa
centrolobulillar queda encubierta por la hemorragia de esta zona. La inconstante esteatosis
centrolobulillar en la hiperemia pasiva es de pequea gota y principalmente de carcter
regresivo, secundaria al dao celular hipoxidtico.

Hay dos formas de esteatosis del miocardio: la difusa y la llamada corazn atigrado. Ambas son
de gotas pequeas. La difusa es regresiva, ocurre por accin del alcohol, en la difteria e
intoxicaciones. El corazn atigrado corresponde a una infiltracin grasosa zonal retentiva, por
hipoxia. Este aspecto se debe a la forma de vascularizacin: los segmentos arteriales de los
pequeos vasos intramiocrdicos se disponen alternando sucesivamente con los venosos.
Como la hipoxia es mayor en estos ltimos, la infiltracin ocurre su alrededor. El aspecto
atigrado se nota a travs del endocardio especialmente en los msculos papilares.


2.2.1.3 Acumulacin de steres de colesterol

Macrfagos de citoplasma espumoso por steres de colesterol se producen en diversas
lesiones: en la ntima arterial en el desarrollo de las placas ateromatosas; en el corion de la
mucosa de la vescula biliar en la colesterolosis vesicular, en los xantelasmas, xantomas, en el
colesteatoma del odo medio, entre otras. Los xantelasmas o pseudoxantomas son plaquitas
amarillentas que se presentan especialmente en los prpados. Pueden estar asociados a
hipercolesterolemia. Los xantomas son tumores histiocitarios. El colesteatoma del odo medio
es secundario a la rutura del tmpano por inflamacin o trauma: el revestimiento del odo
31

externo, con sus glndulas sebceas se extiende al odo medio, donde se acumula material rico
en colesterol y sus steres.


Acumulacin de Substancias Proteicas
La ms importante corresponde a los corpsculos o cuerpos de Mallory. Se producen en
hepatocitos y se encuentran especialmente en la hepatitis alcohlica y cirrosis heptica de
Laennec, rara vez en otras lesiones hepticas. Por lo tanto, la presencia de cuerpos de Mallory
significa, con alta probabilidad, dao heptico alcohlico.









Figura 2.6Representacin
esquemtica de una clula
xantomatosa, una clula
multinucleada de Touton y
una clula gigante
multinucleada con
fagocitosis de colesterol y
estrs de colesterol.
32

Son masas hialinas, eosinfilas, en forma de grumos aislados o en conglomerados, que
aparecen primero alrededor del ncleo y despus pueden ocupar gran parte del citoplasma.
(Son PAS negativos). Los hepatocitos que los contienen pueden sufrir diversas alteraciones,
incluso necrosis, alrededor de la cual se forma una corona de polimorfonucleares. Los cuerpos
de Mallory pueden desaparecer. En la hepatitis y cirrosis alcohlicas esto ocurre despus de 3
meses de suspensin de la ingesta de alcohol.

Ultraestructuralmente estn constituidos por filamentos de citoqueratinas. Microscpica y
ultraestructuralmente son similares a los cuerpos de Lewy, que se observan en neuronas de la
Substantia nigra en la enfermedad de Parkinson.


2.2.1.4 Acumulacin de glicgeno

El glicgeno, dependiendo de su cuanta, puede dar al citoplasma un aspecto espumoso,
vacuolar o de clula vegetal. Citoplasma espumoso por el glicgeno tienen normalmente los
hepatocitos. Las acumulaciones patolgicas, que se limitan casi exclusivamenten a las
glicogenosis, producen el aspecto de tejido vegetal.

El glicgeno es demostrable cuando el tejido es fijado en medios no acuosos como el alcohol
absoluto; se tie de rojo con el carmn de Best, azul pardo con el yodo, es PAS positivo,
reaccin que se negativiza cuando el tejido es pretratado con enzimas como la diastasa o
amilasa. Al microscopio electrnico, se presenta en forma de partculas o grnulos que forman
rosetas de 80 a 100 nm.


2.2.2 Alteraciones de los lisosomas

Las principales alteraciones lisosomales estn relacionadas con las enzimas contenidas en estos
organelos.
33

Una insuficiente actividad ltica de bacterias fagocitadas por macrfagos, se produce en la
enfermedad de Whipple: en los macrfagos especialmente de la mucosa yeyunal se observan
cuerpos baciliformes PAS positivos, que se encuentran dentro de los lisosomas.

En inflamaciones crnicas de la va urinaria, por un mecanismo similar se producen las clulas
de Hansemann: macrfagos con grnulos mineralizados con sales de calcio y hierro. Estos
grnulos corresponden a lisosomas que no han eliminado bacterias y en que se han depositado
sales minerales. En la mucosa urinaria se forman placas blanquecino amarillentas, blandas:
malacoplaquia (malaks, blando; plks, placa)

Un vasto grupo de enfermedades hereditarias, poco frecuentes, est caracterizado por
deficiencias enzimticas especficas de los lisosomas. Estos defectos enzimticos se traducen
en la acumulacin de la substancia no metabolizada. De ah que estas enfermedades se llamen
enfermedades de almacenamiento o depsito o tesaurismosis (the-saurismo = almacenar,
depositar, atesorar). De regla, el almacenamiento se produce dentro de los lisosomas, que se
alteran, agrandan y conservan las membranas. Sin embargo, en la enfermedad de von Gierke la
acumulacin de glucgeno se produce en el citosol.

En las tesaurismosis la clulas comprometidas se alteran de una manera regular. En las
glucogenosis el citoplasma aparece pticamente vaco en una preparacin corriente y la clula
parece delimitada por una gruesa membrana a manera de cutcula. Los epitelios, como el
heptico, dan el aspecto de tejido vegetal. En las tesaurismosis por almacenamiento de lipoides,
el citoplasma de las clulas comprometidas, en general, ofrece un aspecto espumoso. Pero en la
enfermedad de Gaucher, el citoplasma aparece finamente estriado, como cabellera de mujer.








34

2.2.3 Alteraciones de la matriz extracelular

Las alteraciones de la matriz extracelular o sustancia fundamental se consideran dentro de la
patologa celular esencialmente por la estrecha relacin que esta substancia tiene con la clula
misma: aqulla, tanto en su componente amorfo como en el fibrilar, es un producto de la
clula; adems, a diferencia de otros productos celulares la substancia fundamental, aunque no
constituye una unidad viva como la clula, tampoco es un material inerte, sino que muestra
alteraciones frente estmulos similares a los que alteran la clula.

Las alteraciones principales de la substancia fundamental son la degeneracin hialina del tejido
conectivo, la degeneracin hialina vascular, la amiloidosis, la degeneracin fibrinoide del
colgeno y la degeneracin mixoide.

El trmino hialino (hyalos, vidrio) tiene en este contexto el siguiente significado descriptivo:
material homogneo, vtreo, amorfo, de contenido proteico. En este sentido el amiloide
tambin es una substancia hialina. En las preparaciones histolgicas el material hialino es
eosinfilo, sin embargo con la tincin de van Gieson se distinguen el hialino del tejido
conectivo, que se tie de rojo (fucsinfilo) y el hialino vascular y el amiloide, que se tien de
amarillo (acidfilo).


2.2.3.1 Degeneracin hialina del tejido conectivo

Esta alteracin se observa en las serosas tras la organizacin de fibrina, as, en las pleuras y en
la serosa esplnica; en el endocardio tras la organizacin de trombos murales. En estas
condiciones se forman placas homogneas, firmes, blanquecinas, de pocos milmetros de
espesor a un centmetro o ms, que le dan a la superficie aspecto de porcelana. El bazo as
comprometido se llama bazo en caramelo. Placas similares se producen en la pleura en la
asbestosis pulmonar. Esta degeneracin hialina se ve tambin en cicatrices. No siempre se trata
de un proceso patolgico, ocurre en rganos involutivos, como en los folculos atrsicos y en
los cuerpos albos del ovario.
35

Al microscopio, las zonas comprometidas aparecen fuertemente fucsinfilas; las fibras
colgenas, engrosadas y fusionadas entre s; las fibras elsticas y los fibroblastos tienden a
desaparecer. Al microscopio electrnico, las fibrillas colgenas muestran una estructura normal,
pero no se hallan dispuestas en haces, sino aislada y desordenamente. El tejido hialinizado se
puede calcificar.

La hialinizacin del colgeno IV corresponde al ensanchamiento de las membranas basales. Se
la observa en tbulos renales, seminferos y la mucosa bronquial. El mismo carcter tiene el
engrosamiento de la pared capilar en glomrulos renales y pequeos vasos en la diabetes
mellitus (microangiopata diabtica).


2.2.3.2 Degeneracin hialina vascular

En la ntima y entre las fibras musculares de la tnica media de arterolas, se pueden depositar
substancias proteicas del plasma. La pared arteriolar se engruesa, las fibras musculares se
atrofian, y la arterola comprometida aparece como un anillo grueso, pobre en ncleos y de
lumen estrecho. La hialinizacin arteriolar se observa en la senectud, en la diabetes mellitus y
en las arterolas renales como consecuencia de hipertensin arterial.


2.2.3.3 Amiloide y amiloidosis

Amiloide
Es un nombre genrico para designar diversas sustancias que tienen en comn estar
contituidas por protena fibrilar b-plegada. Este tipo de estructura no ocurre normalmente en
las protenas de los mamferos. En nombre de amiloide, dado por Virchow, se debe a la
similitud con el almidn en cuanto a la afinidad tintorial con el yodo.

El depsito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a una condicin patolgica, la
amiloidosis, no rara vez progresiva y letal. El dao local principal que produce la infiltracin
amiloidea es la atrofia. Estos depsitos pueden ser localizados (en un rgano), o generalizados
36

(en muchos rganos). Las amiloidosis constituyen un grupo heterogneo de enfermedades
puesto que las cadenas polipeptdicas del amiloide tienen diversa composicin de amino-
cidos. Sin embargo, la estructura fsica del amiloide (figura 2.7) es similar en todas las
sustancias amilodeas conocidas. Su componente principal es la fibrilla amilodea, que est
formada por dos filamentos helicoidales y que tiene 7 a 10 nm de dimetro. Las fibrillas
amiloideas son visibles fcilmente al microscopio electrnico y aparecen dispuestas
desordenamente. El amiloide tiene, adems, el componente P, que es una glicoprotena, y el
componente C, matriz amilodea qumicamente heterognea.


Figura 2.7 Configuracin b pegada de dos filamentos de
amiloide formando una fibrilla y demostrando los sitios deunin
del Rojo Congo (en negro).

De acuerdo con la secuencia aminoacdica de la fibrilla amiloidea, se distinguen diversos tipos
de amiloide. En cada tipo se ha encontrado en el suero sanguneo de los enfermos, una
protena precursora, que tiene la misma secuencia aminoacdica que la del amiloide del caso
depositado en los tejidos. En la nomenclatura actual los tipos de amiloide se designan
abreviadamente, de la siguiente manera: S significa protena srica precursora; a continuacin,
A significa amiloide, y la letra que le sigue denota el tipo. Los principales tipos son los
siguientes: A (protena A, obtenida de la fase aguda), L (cadena liviana de inmunoglobulina), F
(familiar), E (endocrina) y S (senil). As por ejemplo, SAL significa: protena srica precursora
del amiloide de cadena liviana de inmunoglobulina (figura 2.8).


37


Figura 2.8 Estructura fsica del amiloide

Patogenia
Un importante avance en la comprensin de la patogenia de la amiloidosis, ha sido el hallazgo
de protenas sricas precursoras. En principio, esto permitira detener o reducir el depsito de
amiloide en los tejidos bajando el nivel sanguneo de la protena precursora o eliminndola. Sin
embargo, no se conoce exactamente el mecanismo por el cual se produce el depsito en los
tejidos a partir de la protena srica. Se cree que se realiza por clivaje enzimtico. Por este
mecanismo se ha logrado obtener in vitro fibrillas amilodeas a partir de protena de Bence-
Jones, que corresponde a cadenas polipeptdicas livianas kappa o lambda. Pero no siempre se
logra formar fibrillas. Adems, in vivo en el mieloma, en que se excretan grandes cantidades de
protena de Bence-Jones por la orina, no se producen siempre depsitos de sustancia
amilodea. Lo mismo sucede en el amiloide AA: slo bajo ciertas circunstancias se obtiene in
vitro fibrilla amilodea. El precursor srico del amiloide AA es un componente normal del
suero humano que se comporta como una protena reactiva en la fase aguda y que aumenta en
las inflamaciones, infecciones, traumatismos, ciruga, tumores diseminados y otras condiciones
patolgicas. Pero la causa de la transformacin in vivo de esta protena en fibrilla amilodea es
desconocida. Experimentalmente se ha podido comprobar que el suero humano tiene
capacidad de degradar fibrillas AA; en cambio, el suero de pacientes con artritis reumatoide
tiene esta capacidad muy reducida, como tambin el suero de algunos pacientes con
inflamaciones crnicas. En la actualidad se tiende a pensar que el depsito amilodeo es un
proceso dinmico en el que, por una parte, hay una constante neoformacin de fibrillas
amilodeas a partir de precursores sricos, pero tambin existe una degradacin constante de
38

estas mismas fibrillas que llegan slo a la amiloidosis cuando el segundo proceso es excedido
por el primero.

Reconocimiento del Amiloide
Los rganos con amiloidosis presentan aumento de volumen a pesar de la atrofia
parenquimatosa que produce la infiltracin amiloidea; la consistencia est aumentada, es firme
y elstica; la superficie de corte es vtrea. Si uno corta de un rgano macizo comprometido
como el hgado, una lmina de un par de milmetros de espesor y la coloca sobre una hoja con
un texto escrito, se puede leer ste a travs del tejido.

El amiloide se reconoce slo mediante mtodos morfolgicos. En tejidos frescos de autopsias,
mediante la prueba del lugol. Se sumerge por unos minutos un corte delgado de tejido fresco,
el tejido con infiltracin amiloidea toma una color caoba. Si este corte de tejido se sumerge en
una solucin de cido sulfrico al 5%, el color vira a un tono verde-azulado con que se destaca
mejor la zona comprometida. El reconocimiento histolgico se hace mediante la tincin con
Rojo de Congo, colorante que tie al amiloide de color pardo rojizo. El tejido as teido debe
ser examinado bajo luz polarizada, con la que el amiloide presenta caractersticamente un
dicroismo verde. Dicroismo es la propiedad de ciertos cristales birrefringentes de absorber en
una determinada direccin, uno de los rayos polarizados, de manera que el cristal, en esa
direccin, parece de otro color: si la luz incidente es blanca, en esa direccin aparece del color
complementario al del rayo absorbido. Si antes de realizar la tincin de Rojo de Congo el tejido
es tratado con una solucin de permanganato de potasio, un grupo de sustancias amilodeas
deja de teirse con Rojo de Congo y de mostrar el dicroismo:es el amiloide sensible al
permanganato de potasio, que corresponde generalmente a las forma AA (figura 2.9). Las
substancias amiloideas resistentes al permanganato de potasio corresponden, entre otros, a los
amiloides AL, AS, endocrinos y familiares con neuropata. El examen mediante el microscopio
electrnico permite reconocer con seguridad pequeas cantidades de sustancia amilodea al
demostrar las fibrillas tpicas. El mtodo inmunohistoqumico con el uso de anticuerpos
especficos de cada tipo, est comenzando a usarse en la actualidad.

Se distinguen dos formas de distribucin: la generalizada y la localizada en un rgano.

39


Figura 2.9 Posibles alteraciones previas al depsito de amiloide en
las formas AL y AAA.



Amiloidosis Localizada
Se producen en la piel, glndula tiroides, islotes de Langerhans, corazn, cerebro. El depsito
de amiloide en los islotes de Langerhans aumenta con la edad, siendo muy frecuente por sobre
los 70 aos. Es ms acentuado en diabticos de tipo II (diabetes mellitus del adulto) de larga
data, pero su relacin exacta con esta enfermedad se desconoce. El amiloide tambin se puede
formar en tumores productores de algunas hormonas polipeptdicas como los insulinomas o
nesidioblastomas funcionantes, el carcinoma medular del tiroides, en tumores secretores de
hormona de crecimiento, etctera.

40

Amiloidosis Generalizadas
En esta forma pueden distinguirse cinco grupos principales:
1) la primaria o idioptica,
2) la asociada a discrasia inmunoctica,
3) la secundaria o reactiva,
4) las heredofamiliares y
5) la senil.


La primaria o idioptica puede ser de tipo AL o AA, la asociada a discrasia inmunoctica es de
tipo AL, la secundaria o reactiva es de tipo AA y las heredofamiliares de tipo AF salvo la
asociada a fiebre mediterrnea, que es de tipo AA. El tipo de la senil es AS.


La distribucin de la infiltracin amiloidea en las formas primaria y asociada a discrasia
inmunoctica es similar: vasos sanguneos, miocardio, musculatura del tracto gastrointestinal,
lengua, nervios y vasos renales. As, clnicamente se presenta cardiomegalia, malabsorcin
intestinal, macroglosia, polineuropata, insuficiencia renal crnica. En la forma secundaria se
afectan de regla: hgado, bazo, riones (glomrulos, vasos, intersticio) (figuras 2.10 y 2.11)),
glndula suprarrenales, mucosa y vasos submucosos del tracto gastrointestinal. Las amiloidosis
heredofamiliares, si bien son generalizadas, se presentan con el compromiso preponderante de
un rgano: riones en la fiebre mediterrnea familiar (enfermedad hereditaria autosmica
recesiva), nervios, corazn y riones respectivamente en otras tres amiloidosis hereditarias
autosmicas dominantes. La amiloidosis senil es muy frecuente despus de los 70 aos. Se
comprometen aorta, suprarrenales, vesculas seminales, articulaciones, lengua, islotes de
Langerhans, hipfisis, encfalo y corazn. El compromiso cardaco puede llevar a la muerte.






41


Figura 2.10. Amiloidosis renal. Depsito de amiloide
en glomrulo que ocupa el mesangio y oblitera
capilares.



Figura 2.11 Amiloidosis heptica. Izquierda: Depsito incipiente de
amiloide en espacio de Disse. Derecha: Depsito de amiloide en fase
avanzada con adelgazamiento de trabculas y atrofia de hepatocitos.


42

En el bazo el depsito puede ocurrir predominantemente en la pulpa blanca o en la roja.
Cuando se afecta la pulpa blanca, macroscpicamente destacan los folculos en forma de
nodulillos blanquecinos y se denomina bazo de sag (figura 2.12). En cambio, cuando se afecta
la pulpa roja, el depsito de amiloide es predominantemente en la pulpa roja, la superficie de
corte del bazo muestra aspecto de jamn cocido y se lo llama bazo lardceo.


Figura 2.12 Amiloidosis esplnica (bazo de sag). Depsito de
amiloide en pulpa blanca


Hasta mediados del siglo XX las amiloidosis ms frecuentes eran las secundarias a procesos
inflamatorios crnicos (tuberculosis, lepra, linfogranuloma venreo, supuraciones crnicas
como bronquiectasias, abscesos, empiemas pleurales, osteomielitis crnica), a parasitosis y a
ciertos tumores (cncer del recto, pulmn, tero, esfago, rin, linfoma de Hodgkin y otros
linfomas). Estas amiloidosis hoy da son menos frecuentes principalmente debido al mejor
tratamiento de los procesos inflamatorios, que ahora en menor proporcin se hacen crnicos.
La amiloidosis secundaria a la artritis reumatoide ha mantenido su frecuencia: alrededor del
10% de los casos.

43

Las amiloidosis de mayor frecuencia relativa en la actualidad son las AL asociadas a discrasia
inmunocticas, en que la cadena liviana de inmunoglobulina precursora es producida por
clulas B como se observa en el 20% de los tumores derivados de estas clulas: los mielomas.
Pertenecen a este grupo de discrasias inmunocticas o plasmocelulares la macroglobulinemia de
Waldenstrm, enfermedades de cadena pesada y otros tumores inmunocticos.

Los depsitos amilodeos pueden desaparecer cuando la causa que los produce es tratada. Esto
puede suceder, por ejemplo, en tuberculosis, parasitosis y supuraciones crnicas tratadas y en
tumores extirpados relacionados con amiloidosis generalizadas. La reabsorcin es ms rpida
en el hgado y bazo, donde toma meses, en cambio, es ms lenta en el glomrulo, donde
demora aos.

Del total de las amiloidosis generalizadas la asociada a discrasia inmunoctica representa en la
actualidad ms de la mitad de los casos, siguen en frecuencia las seniles, algunas localizadas, las
del grupo AA y por ltimo, las familiares.



2.2.3.4 Degeneracin fibrinoide

Al microscopio de luz, las fibras colgenas con esta alteracin aparecen tumefactas y
homogneas y tienden a fragmentarse. Esto se debe a una insudacin de lquido rico en
protenas, entre stas, fibrina entre las fibrillas normales. De ah que las fibras as alteradas se
tian de manera similar a la fibrina, en particular, toman el color amarillo con la tincin de van
Gieson. La degeneracin fibrinoide se observa en enfermedades del mesnquima, en los
ndulos reumatoide y reumtico, en el ndulo de Aschoff, y en varias otras enfermedades.


2.2.3.5 Degeneracin mixoide

Esta alteracin consiste en la acumulacin de mucopolisacridos cidos en el tejido conectivo
con alteracin de los elementos fibrilares. Las fibras colgenas y elsticas se fragmentan y
44

desaparecen, las fibras musculares lisas se alteran y pueden desaparecer. Suelen producirse,
adems, cavitaciones que contienen mucopolisacridos. La alteracin se debe probablemente a
la liberacin de estas substancias normalmente a unidas a protenas, se trata por lo tanto de una
mucofanerosis. Esta unin, con poca agua, encubre las propiedades histoqumicas de los
mucopolisacridos libres. Las localizaciones ms frecuentes de la degeneracin mixoide son:
sinovial, aorta y vlvulas cardacas. En la sinovial la alteracin aparece clnicamente como un
quiste sinovial. En la aorta se denomina enfermedad de Erdheim o medionecrosis
microqustica de la aorta y suele constituir el substrato anatmico del aneurisma disecante de la
tnica media. En las vlvulas cardacas es ms frecuente en la mitral.


2.2.4 Alteraciones de los pigmentos

Los pigmentos son sustancias de color propio. Casi todos los de importancia en patologa, se
presentan forma de grnulos intracitoplasmticos. Sin embargo, algunos son solubles e
imbiben difusamente los tejidos, como por ejemplo, los pigmentos lipocromos, liposolubles,
que le dan el color amarillo al tejido adiposo. La bilis puede verse como grumos
intracitoplasmticos, como cilindros extracelulares o puede impregnar de verde difusamente
los tejidos.

Por otra parte, los pigmentos de mayor importancia en patologa son endgenos, es decir, se
forman dentro del organismo. Entre los exgenos hay que considerar el pigmento antractico
y los de las pigmentaciones txicas.

Pigmentos Endgenos
Los ms importantes de este grupo en patologa morfolgica son: la melanina, dos
lipopigmentos: la lipofucsina y el pigmento ceroide, dos derivados de la hemoglobina: la
bilirrubina y el pigmento de la malaria, y los pigmentos frricos correspondientes
genricamente a la hemosiderina.



45

Melanina
La melanina (de mlas, negro) es un pigmento pardo negruzco, intracelular. Al microscopio de
luz se presenta en forma de grnulos pequeos. El color vara del amarillo pardusco al caf o
negro. Las funciones principales de la melanina en el hombre son dos: proteccin frente a
radiaciones, particularmente la ultravioleta y el poder de captacin de radicales citotxicos.
Adems, los melanoblastos participan en la induccin de la diferenciacin de ciertas clulas
(neuronas sensoriales y simpticas, clulas cromafines de la mdula adrenal, gla y clulas de
Schwann). Los melanocitos se originan en la cresta neural, de la cual, en forma de
melanoblastos migran a tres sitios: la piel (epidermis y bulbos pilosos), el ojo (coroides, iris y
retina) y, unas pocas, a la aracnoides.

La melanina se produce en los melanosomas a partir de la tirosina. La reaccin crtica es la
conversin de la tirosina en dopa (3,4-hidroxifenilalanina) por hidroxilacin catalizada por la
tirosinasa. Esta reaccin es muy lenta en ausencia de esta enzima. El melanosoma pasa por
diversos estados a lo largo de la cadena de reacciones que terminan en la melanina
(melanosoma IV). Los melanocitos secretan los granlos de melanina, que son fagocitados por
queratinocitos, que los degradan y redistribuyen. La melanina tambin es transferida a la
dermis, donde es captada por macrfagos (melanofgos). Qumicamente hay dos tipos bsicos
de melanina: la eumelanina, parda a negra, y la feomelanina, amarilla a rojiza. La sntesis de esta
ltima depende principalmente de la presencia de grupos sulfidrilos despus de la produccin
de dopaquinona. El tipo ms importante en el hombre, hasta el momento, es la eumelanina. El
nmero de melanocitos de la piel por unidad de rea es similar en las distintas razas, el color de
la piel depende fundamentalmente de la cantidad y distribucin de los corpsculos de melanina
en las capas superficiales de la epidermis.

La neuromelanina, contenida en neuronas de la Substantia nigra, Locus coeruleus y ncleo
dorsal del vago, es un pigmento bastante diferente de la melanina: qumicamente se produce
por oxidacin de las catecolaminas dopamina y norepinefrina, ultraestructuralmente se parece
ms a la lipofuscina que a la melanina.

La melanina puede demostrarse mediante reacciones histoqumicas. Las ms usadas estn
basadas en el poder reductor de la melanina, as en el mtodo de Fontana-Masson la melanina
46

reduce el nitrato de plata que se precipita sobre los grnulos del pigmento dando una
coloracin negra. Otro mtodo se basa en la capacidad del melanocito de sintetizar melanina a
partir de tirosina o de dopa. En la reaccin positiva de dopa se aporta esta substancia y el tejido
se pigmenta ostensiblemente. Puede ser importante verificar la presencia de melanina, por
ejemplo, en casos de tumores para establecer si trata de un melanoma, un tumor, en general, de
alto grado de malignidad.

Hiperpigmentacin Melnica
Las dos categoras bsicas son la hiperpigmentacin melnica difusa y la local. A cada una
pertenecen numerosas entidades clnicas. En general, en ellas la hiperpigmentacin resulta
principalmente de dos mecanismos: aumento de la produccin de melanina en la epidermis e
incontinencia de melanina en los melanocitos. Este ltimo proceso es la liberacin del
pigmento por trastorno de su tranferencia a los queratinocitos o por lesin de la capa basal de
la epidermis. La radiacin ultravioleta, especialmente la B (A, longitud de onda 320-400 nm y
B, 290-320 nm), desencadena el primer mecanismo, en el que en este caso se han podido
distinguir diversos factores, entre ellos: proliferacin e hipertrofia de melanocitos, incremento
del nmero de melanosomas, aumento de la actividad de la tirosinasa, e intensificacin de la
transferencia de melanina.

Hiperpigmentacin Melnica Difusa
En general, en esta categora se encuentra aumento de la produccin de melanina. Entre las
numerosas condiciones que cursan con esta forma de melanosis estn: trastornos endocrinos
como la enfermedad de Addsion (estimulacin aumentada por ACTH y b-MSH) y tumores
funcionantes de la adenohipfisis, diversos trastornos metablicos: desnutricin acompaadas
de carencias vitamnicas (probablemente por aumento de la actividad de la tirosinasa),
enfermedades hepticas crnicas (aumento de estrgenos), hemocromatosis (liberacin de
tirosina al unirse el hierro depositado con el grupo sulfidrilo), ingestin de ciertas drogas y
metales (aumento de la actividad de la tirosinasa).

Hiperpigmentacin Melnica Local
En la melanosis circunscrita se dan los dos mecanismos antes indicados.
47

Aumento de la produccin de melanina se encuentra en el melasma, las eflides (pecas), las
manchas caf con leche de la neurofibromatosis, las mculas del sndrome de Peutz-Jehgers
(ciertos plipos intestinales e hiperpigmentacin macular de labios y mucosa bucal) y sndrome
de Albright (displasia fibrosa poliosttica, pubertad precoz e hiperpigmentacin macular). El
melasma es una hiperpigmentacin macular pardo amarillenta o pardo verdosa de la cara y
lnea abdominal media de las embarazadas. No se conoce exactamente cul es el factor
estimulante de esta hiperpigmentacin, probablemente se debe a mayor estimulacin por
estrgenos y progesterona.

La llamada incontinencia de melanina o pigmentaria se produce principalmente en la melanosis
postinflamatoria especialmente tras las dermatitis que cursan con lesin de la capa basal de la
epidermis (liquen y dermatitis liquenoides por ingestin de drogas). En esta situacin, la
melanina es fagocitada por melanfagos en la dermis superficial.

Hipopigmentacin Melnica
La hipopigmentacin puede obedecer a mecanismos diversos. Las entidades ms importantes
representativas de estos mecanismos, son las siguientes:
Albinismo parcial (piebaldismo), de herencia autosmica dominante, caracterizado por
reas hipomelanticas cutnea congnitas (cara anterior del tronco, porcin media de
extremidades) y en cuero cabelludo bajo un mechn blanco. Se debe a una migracin
melanoblstica o diferenciacin melanoctica anormales.
Vitiligo, trastorno adquirido que consiste en mculas despigmentadas que se agrandan y
coalescen formando extensas reas de leucoderma. De preferencia se afecta la piel de
cara, dorso de manos, axila, ingle, ombligo, genitales, rodilla y codo. Alrededor del 25%
de los pacientes tienen un trastorno autoinmunitario. La hiptesis ms aceptada para
explicar la prdida de melanocitos es la inmunitaria, segn la cual se produce una
citotoxicidad mediada por clulas y dependiente de anticuerpos. La leucoderma por
accin de substancias qumicas tambin se debe a destruccin de melanocitos.
Albinismo (oculocutneo), trastorno caracterizado por una disminucin o ausencia de
melanina en ojos, pelo y piel. Corresponde a un grupo genticamente heterogneo, en
el cual la forma mejor conocida es la clsica, debida a falta de tirosinasa (por
mutaciones del gen de la tirosinasa en el brazo largo del cromosoma 11).
48


Las manchas cenicientas de la piel en la esclerosis cerebral tuberosa y el albinismo
oculocutneo parcial del sndrome de Chdiak-Higashi se deben a una estructura anormal de
los melanosomas.

En otras formas de albinismo con tirosinasa normal la leucoderma se produce por disminucin
del nmero o de la melanizacin de los melanosomas o de ambos.

En la leucoderma postinflamatoria y tambin en la del sndrome de Chdiak-Higashi hay una
disminucin de la transferencia de melanina.

Melanosis Coli
Es una pigmentacin caf-negruzca de la mucosa del intestino grueso producida por absorcin
de productos aromticos por uso excesivo de laxantes derivados del antraceno. El pigmento es
un derivado de la antraquinona y est unido a protenas degradadas. El pigmento tiene
propiedades tintoriales e histoqumicas distintas de la melanina. Se acumula en el citoplasma de
macrfagos de la lmina propia de la mucosa intestinal. La alteracin carece de mayor
importancia clnica.

Lipopigmentos
Los lipopigmentos se presentan en forma de grnulos o grumos con autofluorescencia amarillo
o amarillo pardusca; estn formados por lpidos poco solubles y por protenas. Los ms
frecuentes son la lipofucsina o pigmento fusco y el pigmento ceroide o hemofuscina. A los
lipocromos pertenecen tambin, entre otros ms, el pigmento que se observa en la clula
heptica en el sndrome de Dubin-Johnson y el pigmento ceroide neuronal de la lipofuscinosis
o idioca amaurtica juvenil.

Lipofuscina
El pigmento fusco, conocido tambin como pigmento de desgaste, se observa frecuentemente
en clulas parenquimatosas de rganos o tejidos con atrofia normal o patolgica, as por
ejemplo, en la atrofia fusca del hgado y en la atrofia fusca del corazn. Tambin es frecuente
49

en neuronas nerviosas del sistema nervioso central y de ganglios simpticos, adems, en la zona
fascicular de la corteza suprarrenal y en el epitelio de las vesculas seminales.

El pigmento fusco tiene su origen en productos de desecho celular que se acumulan primero
en autofagosomas; a stos se unen lisosomas constituyndose los autofagolisosomas, en los
que se realiza la degradacin a productos que se vuelven a utilizar por la clula. Este es un
proceso fisiolgico donde tericamente no debiera sobrar nada. Sin embargo, por
circunstancias no del todo aclaradas, se produce una desviacin hacia la peroxidacin de
lpidos con formacin de cidos grasos insaturados, que se acumulan como residuos en
autotelolisomas o cuerpos residuales de mayor tamao, visibles al microscopio de luz como
grnulos de lipofuscina. La sudanofilia se va perdiendo en estos grnulos a medida que los
cidos grasos no saturados se van transformando. Este pigmento es autofluorescente amarillo
caf.

En general, la lipofuscina se produce cuando hay aceleracin de los procesos de recambio
celular, cuando hay destruccin de organelos y cuando se producen metabolitos que aumenten
la peroxidacin lipdica. Fuera de la atrofia, se produce en ciertas intoxicaciones y en consumo
exagerado de ciertos analgsicos y de algunos antibiticos y otras drogas. En estas condiciones
se forma lipofuscina especialmente en el hgado.

Pigmento Ceroide
El pigmento ceroide fue observado primero en relacin con hemorragias, por lo que se le
llam hemofucsina. Las hemorragias son la condicin ms frecuente que da origen a este
pigmento, pero puede formarse en relacin con focos necrticos y destrucciones traumticas
de tejido. Se parece al pigmento fusco, pero es siempre patolgico y se produce en el
citoplasma de macrfagos en forma de grnulos pardos. Estos corresponden a
heterofagosomas, ms precisamente, a heterolipofagolisosomas, en los que la mayora de los
lpidos son hidrolizados y degradados con formacin de cidos grasos insaturados
(peroxidacin lipdica). Finalmente estos lpidos pierden su estructura molecular y solubilidad
por lo que permanecen en telolisomas como cuerpos residuales. En su ltima etapa estos
cuerpos residuales son similares a aquellos correspondientes al pigmento fusco de las clulas
50

parenquimatosas. De esta manera, la gnesis del pigmento fusco y ceroide es la que diferencia
fundamentalmente a ambos: autofagosomas en el primero, heterofagosomas en el segundo.

Pigmento Malrico
Este pigmento se observa en macrfagos de diversos rganos junto a hemosiderina. Es negro y
granular. Es producido por los plasmodios de la malaria a partir de la hemoglobina, contiene
fierro difcil de evidenciar. Se observa especialmente en el hgado, bazo, ganglio linftico, que
adquieren un color gris o gris negruzco.

Pigmento Biliar
El pigmento biliar en su forma figurada se observa al microscopio de luz slo en condicin
patolgica, en la ictericia y particularmente, en el hgado. Se presenta en forma de grumos
intracitoplasmticos y de cilindros en los canalculos biliares (figura 2.13). En casos de ictericias
acentuadas se lo observa tambin en clulas del epitelio de tbulos renales.


Figura 2.13.
Pigmento biliar.
Dilatacin de
canalculo biliar el que
aparece relleno de
bilis densa (en negro)

Se cree que el pigmento biliar, especialmente en forma de bilirrubina directa, puede tener una
accin citotxica y producir necrosis de ciertas clulas, en particular de neuronas. Esta lesin
neuronal con impregnacin de pigmento biliar se observa en el prematuro en que la bilirrubina
directa puede atravesar la barrera hmato-enceflica.

51

Pigmento de Formalina
Se forma por accin del formol sobre la hemoglobina. Corresponde a un artefacto en forma de
grumos negros, predominantemente en zonas del tejido con acentuada hiperemia o
hemorragias recientes.


Hemosiderina
El organismo almacena el fierro en forma de dos compuestos: la hemosiderina y la ferritina. La
hemosiderina es un compuesto insoluble de hidrxido frrico y de una protena,
probablemente apoferritina, es decir, la misma que forma parte de la ferritina, que es
hidrosoluble e invisible al microscopio de luz. El fierro de la hemosiderina procede casi
siempre del contenido en la hemoglobina, pero puede tener otro origen, de ah que en este
caso se use a veces el trmino de siderina. En la prctica se usa hemosiderina en ambos casos.
Normalmente en el organismo humano hay 3 a 4 g de fierro, dos tercios de los cuales estn en
la hemoglobina, mioglobina y enzimas. El otro tercio corresponde al fierro de depsito
(ferritina y hemosiderina) almacenado en macrfagos del bazo, mdula sea e hgado. El
contenido total de fierro del organismo es regulado por la absorcin intestinal, de tal manera
que hay mayor absorcin en personas con dficit de fierro.


La ferritina es un complejo formado por ion frrico y una protena, la apoprotena (figura
2.14). Las partculas de ferritina se encuentran dispersas en el citoplasma o, cuando tienen
mayor contenido de fierro, dentro de lisosomas formando los siderosomas. Los siderosomas
pueden fusionarse y formar grandes autofagolisosomas, en que la degradacin de la
apoferritina hace al compuesto insoluble e indistinguible de la hemosiderina. El fierro se
encuentra aqu en forma trivalente. A este fierro trivalente debe la hemosiderina su color
amarillo.




52


Figura 2.14. Gnesis formal de la hemosiderosis.


El fierro puede ingresar a la clula en forma micromolecular al acoplarse la transferrina a
receptores de la superficie celular o en forma macromolecular por fagocitosis de eritrocitos,
mioglobina, fierro coloidal, etc. La primera forma conduce a la formacin de la reserva de ion
frrico y ferritina. La segunda forma se realiza por la formacin de un heterofagosoma y luego
heterofagolisosomas de gran tamao. Estos ltimos son visibles mediante el microscopio de
luz en forma de grumos de color amarillo parduscos u ocres, refringentes y corresponden a los
clsicos corpsculos de hemosiderina (figura 2.15).



53


Figura2.15.Hemosiderfagos
con pigmento
intracitoplasmtico en forma
de grnulos polifacetados.
Ntese la presencia de grnulos
libres extracelulares


Tanto la hemosiderina como la ferritina pueden demostrarse mediante la reaccin del Azul de
Prusia, en la que el ferrocianuro de potasio y cido clorhdrico forman, en presencia del fierro,
el ferrocianuro frrico de color azul. La hemosiderina se presentar en forma de grumos azules
dispersos en el citoplasma. La ferritina, en suficiente cantidad, da al citoplasma una coloracin
azulada difusa sin grumos en microscopa de luz.

Depsitos Locales de Hemosiderina
Estos depsitos son secundarios a una hemorragia. La sangre al ser fagocitada por macrfagos
es degradada y se produce la hemosiderina, que se forma al 6 da de ocurrida la hemorragia. Si
se trata de un hematoma, macroscpicamente el material hemtico, a medida que se acumula
hemosiderina, va tomando una coloracin amarillo ocre y se va espesando hasta convertirse en
una masilla. En los pulmones con extravasacin intraalveolar de eritrocitos, particularmente en
la estasis sangunea crnica, la hemosiderina da al tejido un color rojo ladrillo.

Hemosiderosis Generalizada Secundaria
Se producen por un mayor aporte de fierro proveniente de la destruccin de glbulos rojos. La
hemosiderina se acumula primero en el sistema fagocitario reticuloendotelial, si el aporte es
mayor se forma en clulas parenquimatosas del hgado, pncreas, miocardio. En estados ms
avanzados puede ser imposible de diferenciar morfolgicamente de la hemocromatosis.
54

Aportes excesivos se deben generalmente a transfusiones de sangre repetidas. Otra condicin
importante es la hemolisis producida en vlvulas cardacas artificiales y anemias hemolticas.

Hemocromatosis o Hemosiderosis Primaria
Es una enfermedad idioptica y familiar debida a una absorcin intestinal de fierro muy
aumentada, 2 a 3 veces la normal. Es ms frecuente en el hombre en razn de 9:1, se presenta
en general alrededor de los 40 aos de edad. Los rganos con mayor acumulacin de fierro son
el hgado y pncreas que suele acompaarse de fibrosis. En el hgado se produce una cirrosis:
cirrosis pigmentaria sidertica. En el pncreas se compromete la secrecin de insulina, lo que
lleva a la llamada diabetes bronceada por el color oscuro que toma la piel de estos pacientes
debido a la hiperpigmentacin melnica. Se producen depsitos de siderina en casi todos los
rganos, especialmente importantes son los del corazn, donde pueden causar una
insuficiencia cardaca. La trada clsica es: cirrosis heptica, hiperpigmentacin cutnea y
diabetes.


Pigmentos Exgenos
Antracosis
Es la pigmentacin negra de los tejidos debida a la acumulacin de pigmento de carbn. La
ms frecuente es la antracosis pulmonar. Las partculas de este pigmento insoluble, al ser
aspiradas son fagocitadas por macrfagos alveolares y neumocitos tipo I y, transportadas por
los macrfagos, alcanzan la va linftica y llegan a los ganglios linfticos regionales. El depsito
en los linfticos forma bajo la pleura o una red, antracosis reticular, o manchas en los sitios de
confluencia de los vasos, antracosis macular. La acumulacin del pigmento alrededor de los
bronquios acenta el dibujo de la ramificacin del rbol bronquial.

Las partculas de carbn, de 1 a 2 micrones de dimetro, son inertes y no causan dao en el
tejido donde se encuentran. Cuando la antracosis es muy acentuada y se produce adems
destruccin del tejido pulmonar por otras causas, el pigmento del carbn puede irrumpir en la
circulacin sangunea y acumularse en clulas de otros rganos: en clulas de Kupffer, en
macrfagos del bazo, mdula sea y en riones, entre otros. La llamada induracin antractica
se debe a la asociacin de antracosis con silicosis. La tisis atra corresponde a un pulmn muy
55

antractico con reblandecimiento o excavacin debida generalmente a tuberculosis. Si el
carbn penetra por va digestiva en grandes cantidades, como en mineros del carbn y
fogoneros se produce antracosis en las placas de Peyer del intestino delgado y en ganglios
linfticos mesentricos.

Pigmentaciones Txicas
Estas pigmentaciones se deben a sales metlicas empleadas en algunos tratamientos o en
ciertos trabajos industriales. Las sales de plata se reducen en presencia de la luz y producen
manchas gris azuladas o parduscas, la argirosis. Al microscopio aparecen como grnulos
negros. Las sales de oro inyectadas dan lugar a manchas violceas por reduccin ante la luz. El
mercurio, plomo, bismuto y antimonio por la formacin de slfuros, producen una
pigmentacin lineal gris azulada o negra en la mucosa bucal, especialmente en el borde dental
de las encas. El arsnico aumenta la actividad de la tirosinasa y as produce una
hiperpigmentacin melnica, la cual puede simular una enfermedad de Addison.


2.2.4.1 Calcificacin patolgica

Formas de calcificacin patolgica
Calcificacin patolgica es la que ocurre fuera del esqueleto y dientes (calcificacin
heterotpica) y la que en forma anormal afecta al tejido esqueltico, como son la osteoporosis
u osteopenia, correspondiente a una atrofia del tejido seo por balance negativo; la
osteoesclerosis, que es lo contrario de la osteoporosis, es decir un balance positivo de la
sntesis del tejido seo: enfermedad marmrea o de Albers-Schnberg; el raquitismo y la
osteomalacia, que es una falta de mineralizacin del hueso. El raquitismo, falta de calcificacin
endocondral, es debido a un dficit de vitamina D, responsable de la atraccin del ion calcio.
Otras son alteraciones secundarias del tejido seo por hiperparatiroidismo con aumento de la
reabsorcin sea (resorcin osteoclstica), presencia de metstasis osteoclsticas de cnceres de
la prstata, mama, bronquio, rin, tiroides, etctera.

Clsicamente se ha distinguido en las calcificaciones heterotpicas: La calcificacin distrfica y
la metastsica.
56

A) La calcificacin distrfica es la que ocurre en clulas y tejidos previamente alterados,
sobre sustancias anormales o productos patolgicos, cuerpos extraos. En estos casos
no necesariamente existen niveles de calcio y fosfato elevados en sangre. Est
relacionada con el producto de degradacin celular que sirve como ncleo de
calcificacin por un mecanismo no dependiente de energa y que puede tomarse como
una variante del que se efecta en las vesculas de la matriz. Aqu la calcificacin se
inicia con frecuencia en forma de aposicin sobre superficies de membranas ricas en
fofatidilserina y responsables de la formacin de complejos de fosfatidilserina-ion
calcio, este ltimo extracelular. La presencia de sustancias que captan ion calcio como
los fosfolpidos cidos, constituyentes de las membranas, juega en este proceso un
papel primordial. Los restos de clulas necrticas sufren de esta manera una
calcificacin secundaria o distrfica; a veces puede tratarse de restos de bacterias, como
sucede en la placa dental o dentro de los lisosomas en la malacoplaquia.

Las concreciones son calcificaciones producidas sobre sustancias anormales en glndulas,
conductos u rganos huecos y se pueden observar macroscpicamente como arenilla (prstata,
mama); reciben el nombre de clculos o piedras cuando son muy duros y de mayor tamao. En
cambio, cuando son pequeos aproximadamente 20 mm, se llaman calcosferitos. Son
frecuentes los clculos de la va biliar, urinaria, partida y pncreas.

B) La calcificacin metastsica es la que se produce en relacin con hipercalcemia, es
decir, por un transporte elevado de calcio de un lugar del organismo, en este caso
desde el hueso, a otro lugar donde se deposita en forma de una metstasis clcica,
razn a la que debe su nombre. La movilizacin del calcio en hipercalcemias
(carbonatos y fosfatos) se produce en el hiperparatiroidismo primario y secundario,
hipervitaminosis D, metstasis osteclsticas, inmovilizacin sea, etctera. La
calcificacin metastsica se realiza predominantemente en aquellos lugares de excrecin
de cidos (estmago: cido clorhdrico, rin: cido rico, pulmn: anhdrido
carbnico) donde precipita el calcio por alcalinizacin de pH. Aparentemente, la
calcificacin metastsica se realiza por un mecanismo dependiente de energa.

57

El reconocimiento del depsito de calcio en los tejidos, puede realizarse mediante la reaccin
de Von Kossa, que corresponde a un mtodo de sustitucin del Ca por Ag. El nitrato de plata
da fosfato de plata o carbonato de plata, es decir, la Ag se une slo a la parte aninica de las
sales de calcio (fosfatos o carbonatos), compuesto que es de color amarillo y que expuesto al
sol o a la luz adquiere color negro por reduccin de la plata. Tambin pueden usarse colorantes
derivados de la antraquinona como la alizarina que tie las sales de calcio de color rojo, pero
que tambin puede teir otras sustancias. Los oxalatos de calcio y fosfatos de calcio pueden
demostrarse por su birrefringencia bajo luz polarizada.


2.2.4.2 Atrofia

Concepto
Atrofia es la disminucin del tamao de un rgano por prdida de masa protoplasmtica. Cabe
precisar:
a) diferencia de la hipoplasia, en que la pequeez del rgano se debe a una detencin
del desarrollo sin que el rgano alcance el tamao normal, en la atrofia se trata de
una reduccin de tamao adquirida, es decir, despus que el rgano normalmente
desarrollado alcanz el tamao normal;
b) la atrofia puede darse en diversos niveles de organizacin: en clulas aisladas,
tejidos y rganos. Un ejemplo de atrofia de rganos es la del cerebro; las
superficies cortical y ependimaria tienden a acercarse entre s, los surcos se
ensanchan y las circunvoluciones se adelgazan (especialmente en los lbulos
frontales), el sistema ventricular se dilata y el espacio perivascular se ampla
(perceptible a veces en forma de cribas) (figura 2.16). La prdida de masa
protoplasmtica referida al organismo entero se llama emaciacin, marasmo o
caquexia. Emaciacin significa simplemente adelgazamiento morboso; marasmo y
caquexia denotan una consuncin extrema, supuestamente reversible en el
marasmo e irreversible en la caquexia;



58


Figura 2.16. Atrofia cerebral: surcos
ensanchados, circunvoluciones adelgazadas y
dilatacin de ventrculos

c) en la atrofia, la prdida de masa protoplasmtica afecta
principalmente al parnquima de los rganos, por eso en los rganos
atrficos el estroma suele ser prominente y parecer aumentado, como
se observa tpicamente en el bazo. Algo similar ocurre en el corazn
atrfico, en que los vasos, menos afectados que el miocardio, parecen
demasiado grandes y las arterias coronarias se hacen flexuosas. Esta
desproporcin entre el tamao de los vasos y el del rgano puede
servir para distinguir una atrofia de una hipoplasia, como en el caso
del rin;
d) la prdida de masa protoplasmtica en la atrofia se produce
lentamente a travs de un proceso de desequilibrio entre anabolismo
y catabolismo, en particular no se trata de una prdida de masa
protoplasmtica por necrosis, lo que representa en verdad una
pseudoatrofia. Ejemplos de pseudoatrofias son la llamada atrofia
amarilla aguda del hgado y la atrofia roja subaguda del hgado, en que
la prdida de masa protoplasmtica se debe a una necrosis masiva;
otro ejemplo es la llamada atrofia granular de la corteza cerebral, en
que se producen pequeas depresiones debidas a necrosis electiva de
neuronas y microinfartos;
59

e) no todas las atrofias son patolgicas: existen ortoatrofias y
patoatrofias. La ortoatrofia se ve en las gnadas, tero y trompas
despus de la vida frtil y en general en diversos rganos dentro de
los procesos involutivos de la senectud, as, en el bazo, en el timo, en
las arterias y en diversos rganos; el corazn es uno se los pocos
rganos que no sufre atrofia senil. La ortoatrofia suele acompaarse
de aumento de fibras colgenas, as, en la mucosa tubaria, en el
miometrio y en los vasos. En las arterias disminuyen las fibras
musculares y elsticas, lo que se aprecia en la aorta en una
disminucin de la elasticidad.


Patogenia
La estructura celular normal, aparentemente esttica, es sin embargo expresin de un equilibrio
dinmico entre anabolismo y catabolismo, procesos que se refieren fundamentalmente a
protenas: proteosntesis y proteolisis. En el msculo esqueltico, por ejemplo, se desintegran y
sintetizan alrededor de 75 gramos de protenas al da. La vida media de las protenas en el
organismo es proporcional a la pequeez de la molcula y al grado de basicidad, e
inversamente proporcional al peso molecular.

Desde este punto de vista se distinguen clsicamente dos formas patogenticas de atrofia: la
atrofia hipoplstica, por inhibicin del anabolismo, y la atrofia reabsortiva, por aceleracin del
catabolismo. Ejemplo de la primera es la atrofia muscular por inanicin, ejemplo de la segunda
es la atrofia muscular por desuso.

La prdida de masa protoplasmtica puede deberse a una disminucin del tamao de las
clulas, lo que constituye una atrofia simple (figura 2.17), o a una disminucin del nmero de
las clulas, lo que constituye una atrofia numrica. Ambos tipos pueden coexistir




60


Figura 2.17. Atrofia simple. A la izquierda tbulos renales
normales; a la derecha, atrofia simple del epitelio tubular


No est aclarado el proceso por el que se produce una disminucin del nmero de clulas en la
atrofia numrica. Al parecer, en algunos casos mueren clulas atrficas sin dejar rastros
(apoptosis). Por ejemplo, esto sucede en algunas enfermedades del sistema nervioso central
como la esclerosis lateral amiotrfica y en enfermedades similares en los nios llamadas
genricamente atrofia muscular espinal. Estas se caracterizan por una atrofia numrica de las
neuronas de las astas anteriores de la mdula espinal. Las neuronas restantes muestran signos
de atrofia y alteraciones degenerativas inespecficas. En otros casos, como en los tejidos lbiles,
la atrofia numrica parece deberse principalmente a una inhibicin de la regeneracin de las
clulas que se van destruyendo normalmente. En general, la atrofia numrica es ms frecuente
en tejidos lbiles; la atrofia simple, en los tejidos estables.

En algunos rganos, especialmente el corazn e hgado, la atrofia simple suele acompaarse de
una acumulacin de lipofuscina, lo que se manifiesta macroscpicamente en un tinte pardo
obscuro. Esta condicin se llama atrofia fusca. La atrofia simple tambin puede acompaarse
de otras alteraciones paratrficas, como infiltracin grasosa, degeneracin vacuolar,
condensacin de la substancia de Nissl y otras ms. En este caso puede hablarse de una atrofia
degenerativa. La atrofia neuronal simple suele ser de este tipo.




61

Causas
Clsicamente se distinguen cuatro formas de atrofia segn la causa: la por inanicin, por
presin, por desuso y por denervacin.

La atrofia por inanicin corresponde en trminos ms generales a una atrofia por falta de
aporte nutritivo a las clulas. Patognicamente se trata de una atrofia por disminucin de la
proteosntesis. Ejemplo tpico es la atrofia de los rganos desnutridos. Tambin a esta forma
pertenece la atrofia por isquemia.

La atrofia por presin es frecuente en el rin en casos de obstruccin de las vas urinarias
inferiores y tambin en la compresin de rganos por masas tumorales, qusticas o
aneurismticas. En esta forma de atrofia al parecer tambin juega un papel la isquemia
determinada por compresin de vasos. Probablemente se produce tambin por disminucin de
la proteosntesis.

La atrofia por desuso o inactividad es frecuente en los pacientes que estn largo tiempo en
reposo, al que son particularmente sensibles la musculatura esqueltica y los huesos. La atrofia
de los huesos se manifiesta en una osteoporosis. En la atrofia por desuso se produce una
aceleracin de la proteolisis.

La atrofia por denervacin est bien documentada en la musculatura esqueltica tanto en la
seccin de un nervio, por ejemplo en casos de traumatismo, como en lesiones irreversibles de
los cuerpos neuronales, por ejemplo en poliomielitis. En estos casos no tiene lugar el estmulo
nervioso del msculo a travs de la motoneurona inferior, estmulo con el cual se mantiene aun
en reposo el debido tono muscular. Los patlogos clsicos hablan de un estmulo trfico, sin
embargo, actualmente el carcter de ese estmulo no se concibe tanto en la mantencin de un
trofismo como en la mantencin de una actividad. En este sentido, la atrofia por denervacin
representara mas bien una forma particular de atrofia por inactividad. De hecho en ella se ha
comprobado una aceleracin de la proteolisis al igual que en la atrofia por desuso.

Por ltimo, tambin pueden distinguirse una atrofia endocrina. En este caso la accin de una
hormona estimulante de una glndula endocrina tambin consiste en un estmulo de la
62

actividad glandular y, en este sentido, la atrofia endocrina representara otro caso particular de
la atrofia por inactividad. En la atrofia endocrina hay ejemplos de ortoatrofia como la del
endometrio despus de la menopausia, y de patoatrofias, como la atrofia del endometrio en la
enfermedad de Addison. La osteoporosis senil es una forma de atrofia sea de patogenia
mixta: atrofia por inactividad y atrofia endocrina.


2.2.5 Alteraciones del ncleo

El estudio del ncleo es de gran importancia en patologa de neoplasias y alteraciones de los
cromosomas.

El recuento de mitosis de un tejido es el nmero de mitosis por 10 campos de aumento mayor
y el ndice mittico, la fraccin de mitosis expresada en porcentaje. Tienen elevado ndice
mittico las neoplasias malignas que son especialmente agresivas. Ncleos poliploides existen
normalmente en el 10% de las clulas miocrdicas, hepticas, de rganos endocrinos (lbulo
anterior de la hipfisis, islotes de Langerhans), vescula seminal, megacariocitos, y aumenta con
la edad en algunos rganos (hgado, vescula seminal). Son patolgicas las poliploidas en la
regeneracin celular despus de dao tisular (necrosis en hgado, en tbulos renales, etctera),
hipertrofia de clulas miocrdicas, etctera. Ncleos aneuploides se encuentran en sndromes
malformativos y neoplasias malignas.

La cromatina nuclear se ve en dos formas: condensada denominada heterocromatina, o
expandida, llamada eucromatina. En esta ltima se pueden observar en microscopa electrnica
largas cadenas de ADN y partculas que corresponden a ADN alrededor de histonas,
componente denominado nucleosoma.

Una disminucin en la funcin y metabolismo celular, como sucede en la atrofia simple se
acompaa de un aumento de la heterocromatina. Cuando la heterocromatina es muy irregular,
desordenada y variable, se denomina discariosis, lo que se observa en neoplasias malignas. Hay
neoplasias donde se pierde heterocromatina (carcinoma papilar del tiroides, carcinoma de
63

epitelios cilndricos, etc.) y los ncleos muestran un aspecto claro y homogneo en su zona
central, sin llegar a ser vacuolados (ncleos esmerilados).

El nuclolo, especialmente desarrollado en clulas con sntesis proteica activa, est formado en
gran parte por ARN (cido ribonucleico) al que se debe su basofilia; contiene adems algo de
ADN, que corresponde a las regiones del organizador nucleolar (RON), donde asas de ADN
localizadas en los cromosomas acrocntricos pueden demostrarse mediante hibridizacin in
situ para localizar los genes ribosomales. El hombre posee cinco pares de cromosomas
acrocntricos y cada uno de ellos tiene dos RON, lo que da un total de 20 regiones para cada
clula diploide. Estas regiones estn asociadas a ciertas protenas argiroflicas, caracterstica til
para demostrar estas regiones mediante impregnacin argntica, con la que se ven como
puntos negros en el nuclolo. El anlisis cuantitativo de NOR puede ser usado para diferenciar
neoplasias malignas de benignas, inferir su ploida, su estado de actividad celular y su grado de
malignidad.

Clulas con dos o ms ncleos se denominan multinucleadas y son normales en el
sinciciotrofoblasto, hgado, msculo estriado, miocardio, osteoclastos, condroclastos. Son
patolgicas: clulas de cuerpo extrao, de Langhans, de Touton en acumulaciones de lpidos,
clulas gigantes en neoplasias benignas y malignas, clulas de Reed-Sternberg de la enfermedad
de Hodgkin, hepatitis congnita con clulas gigantes. Su patogenia puede atribuirse a mitosis
sin separacin del citoplasma o a fusin de clulas entre s.

Un dao celular mayor puede acompaarse de condensacin de cromatina nuclear en forma de
grumos o gruesos fragmentos alrededor del nuclolo y adosados a la membrana nuclear. Esta
alteracin puede seguir a una fase irreversible: acentuada hipercromatosis marginal o
marginacin de la cromatina nuclear, cariorrexis, condensacin centrpeta de la cromatina
nuclear o picnosis y disolucin o carilisis.

Se denomina atipia nuclear a variaciones anormales del tamao, forma y constitucin del
ncleo (hipercromasia-aneuploidia) generalmente con polimorfismo nuclear.

64

Las inclusiones nucleares pueden corresponder a pseudoinclusiones citoplasmticas,
especialmente frecuentes en neoplasias, o a verdaderas inclusiones nucleares delimitadas por
membranas y que se pueden producir durante la telofase. Las inclusiones nucleares de
glicgeno son especialmente frecuentes en el hgado en diabticos y su patogenia es
desconocida. De todas las inclusiones nucleares las de mayor importancia por su significado
diagnstico son las de tipo viral, del ADN viral, como las que se observan por citomegalovirus
(CMV), adenovirus, virus papiloma humano de la verruga vulgar, herpes, etc. Virus no visibles
a travs de sus inclusiones, especialmente en fase d einfeccin latente, pueden ser marcados
con anticuerpos monoclonales especficos, como por ejemplo, el virus papiloma humano
(HPV) en cervicitis crnica del tero, en condiloma acuminado, etctera, virus de Epstein-Barr
en carcinoma nasofarngeo y enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunosupresin.


2.2 Dao celular irreversible

Muerte Celular
El dao irreversible se traduce morfolgicamente en muerte celular, de la cual reconocemos
dos tipos: necrosis y apoptosis


2.3.1 Necrosis

La necrosis puede definirse como la muerte celular patolgica reconocible por los signos
morfolgicos de la necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y prdida de la
estructura normal; en el ncleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis (figura 2.18). La picnosis es la
retraccin del ncleo con condensacin de la cromatina; la cariolisis, la disolucin del ncleo;
la cariorrexis, la fragmentacin del ncleo en trozos con cromatina condensada. Las
alteraciones del citoplasma y ncleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no
constituyen etapas de la alteracin nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de
reaccin.
65


Figura 2.18. Signos de la
necrofanerosis. A la izquierda,
clula normal; a la derecha,
cariorrexis (arriba), picnosis
nuclear (al medio) y carilisis
(abajo). Hipereosinofilia
representada por mayor
densidad de puntos

En esta definicin se destacan dos ideas: por una parte, el carcter patolgico de la necrosis
como la manifestacin ms grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfolgica,
dada por los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis.

La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestacin de
enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lbiles,
es decir, en los que estn sometidos normalmente a un recambio de clulas, como los
eritrocitos, las clulas epidrmicas, las clulas de los epitelios respiratorio y digestivo, etctera.
Se excluye tambin la muerte celular dentro del proceso de remodelacin de rganos en
desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como
fenmeno cadavrico. No comprende, por ltimo, la muerte de clulas separadas del
organismo y producida por la accin de lquidos fijadores, pues dicha muerte no es
manifestacin de enfermedad.

La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patolgica o apoptosis
asociada a condiciones patolgicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis,
as por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numrica.



66

Necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis
Desde el momento en que acta una noxa, se producen en la clula alteraciones morfolgicas y
funcionales que durante algn tiempo son reversibles si cesa la accin nociva. De hecho, a la
microscopa de luz no se conoce ninguna alteracin en la clula an viva que indique con
certeza dao celular irreversible conducente a necrosis. Con microscopa electrnica se han
descubierto alteraciones que, segn lo muestra la llamada necrosis de reperfusin (vase ms
adelante), indican en la clula viva muerte inevitable. Estas lesiones, llamadas irreversibles,
consisten en floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede considerarse que la clula
muere en el momento en que la prdida de funciones vitales es irreversible aunque cese la
accin nociva. Signos de funciones vitales de la clula son: movimientos celulares (perceptibles
con microscopa de contraste de fases), tincin granular del citoplasma con colorantes vitales
sin tincin del ncleo, respiracin celular (manifestada por consumo de oxgeno) y existencia
de un potencial de membrana.

Necrobiosis
Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la clula muere y el
momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la clula no muestra
alteraciones a la microscopa corriente; con este mtodo de examen la necrobiosis dura 6 a 8
horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las
2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: ncleo granular y ncleo con halo
brillante, respectivamente. Con el microscopio electrnico se encuentran las primeras
alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas despus de iniciada una isquemia
experimental en el epitelio heptico y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras
miocrdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60
minutos en los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocrdicas). El concepto de
necrobiosis, sin embargo, naci del estudio con microscopa de luz.

Necrofanerosis
Los signos de necrofanerosis estn definidos claramente con microscopa de luz, se presentan,
por lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir das o
semanas e incluso meses. En neuronas necrticas del hombre los primeros signos de la fase
siguiente, la necrolisis, se observan en el ncleo a los 5 das de ocurrida la muerte celular.
67


Necrolisis
Se denomina necrolisis el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, proceso
que en ciertas condiciones se acompaa de infiltracin de clulas polinucleares y remocin de
los detritus celulares por macrfagos.

Nomenclatura
El concepto de necrosis se refiere esencialmente a clulas, la destruccin de la sustancia
intercelular en la necrosis es un hecho secundario e inconstante y que se observa bajo ciertas
condiciones. En todo caso, no es uniforme la terminologa usada para designar la destruccin
del material intercelular que puede acompaar a una necrosis. Algunos autores hablan por
ejemplo de "necrosis de fibras colgenas", uso que aqu no se comparte.

El trmino de necrosis comprende la muerte celular y el proceso que le sigue, es decir, la
necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis (figura 2.19). Los autores angloamericanos lo usan de
manera algo diferente: el momento en que ocurre dao celular irreversible lo llaman "punto sin
retorno" ("point of no return"), a la muerte celular que se produce en ese momento, la llaman
simplemente "muerte celular", y denominan "necrosis" el proceso que sigue a la muerte celular
refirindose en particular a la necrofanerosis.


Figura 2.19.Esquema de las fases de la necrosis

68

Genesis Causal
Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en
la etiologa general. Dos son sin embargo los que se han usado ms frecuentemente para
comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores txicos como
las radiaciones ionizantes.

Patogenia
a. Necrosis por hipoxia
En este modelo la alteracin primaria en la clula se produce en las mitocondrias, en las que se
frena la oxidacin fosforilativa y disminuye as la produccin de ATP. El descenso de ATP
tiene fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaerbica) y
detencin de los procesos activos que requieren ATP. La glicolisis lleva a un rpido consumo
del glicgeno, acumulacin del cido lctico y descenso del pH, al que se atribuye la
condensacin de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se detienen son tres: bomba
de sodio, agregacin de los polirribosomas junto a la membrana del retculo endoplasmtico y
captacin de calcio en las mitocondrias. As, se producen entrada de agua y sodio a la clula y
dispersin de los polirribosomas. La clula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los grnulos
mitocondriales desaparecen; el retculo endoplasmtico se halla dilatado; los polirribosomas
dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de
hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la
matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesin irreversible de la clula. Estas
floculaciones parecen corresponder a protenas desnaturalizadas. No est aclarado exactamente
por qu se produce esta alteracin.

Normalmente la concentracin de iones de calcio en el lquido extracelular es muy superior a la
concentracin de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y 10-
7M. En condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir la
concentracin en el citosol. La concentracin dentro de las mitocondrias es del orden de 10-
5M. Cuando el descenso de ATP es acentuado, se produce salida de iones de calcio de las
mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas y proteasas, que actan entonces sobre la
membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los organelos, y producen rupturas de
membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican tambin dao celular
69

irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesin de la membrana
mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde tambin las mitocondrias: as se
produce la mineralizacin mitocondrial. La lesin de la membrana lisosomal permite la salida
de las enzimas lisosomales, con lo que se produce la autodigestin (autlisis).

b. Necrosis por radiacin
En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiacin ionizante.
La lesin primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares
a las de las ltimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al
citosol, la activacin de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempean el
papel principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardamente en comparacin con la
necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que actan de manera similar a las radiaciones
ionizantes, est el tetracloruro de carbono.

c. Necrosis de reperfusin
En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular
importancia en la patologa humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se
produce no durante isquemia, sino cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de
una isquemia prolongada, pero transitoria, de unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir
floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el tejido en este estado, el fenmeno se
manifiesta caractersticamente por bandas de contraccin que comprenden varios sarcmeros y
que se alternan con bandas de rarefaccin, en las que las miofibrillas aparecen rotas y las
mitocondrias desplazadas en acmulos (figura 2.20). En las bandas de contraccin, en cambio,
el material filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del perodo de
isquemia se producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la
clula frente a la reperfusin con la produccin de altas cantidades de radicales libres, que, en
comparacin con la necrosis hipxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la
membrana celular y el citoesqueleto con rpida mineralizacin de las mitocondrias. En este
modelo se superponen as los mecanismos de los dos modelos antes descritos.



70


Figura 2.20. Necrosis de
reperfusin de fibras
miocrdicas. Partes de dos
fibras separadas por un disco
intercalar; a la derecha, fibra
normal; a la izquierda, fibra
con bandas de contraccin,
entre stas rarefaccin de
filamentos, mitocondrias
mineralizadas y desplazadas
en acmulos

Formas de Necrosis
Clsicamente se distinguen dos formas principales: la necrosis de coagulacin y la necrosis de
colicuacin. Los signos que permiten distinguir estas formas son esencialmente macroscpicos
y se observan, por lo tanto, cuando la necrosis alcanza dimensiones adecuadas, como los
infartos.

a. Necrosis de coagulacin
La zona necrtica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los
infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un
infarto, puede haber destruccin de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del
hgado.

Al microscopio, las clulas comprometidas presentan los signos tpicos de la necrofanerosis
(figura 2.21). En general, se reconoce la estructura del rgano por las siluetas de las clulas y
fibras. Se habla de una necrosis estructurada.


71


El proceso necroltico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un proceso
reparativo que deja una cicatriz. Si es pequea y afecta slo el parnquima, se colapsa la trama
fribilar.

La necrosis de coagulacin tiene dos variantes: la necrosis de caseificacin y la necrosis crea o
de Zenker.

Necrosis de caseificacin. Ella presenta una superficie de corte homognea, blanquecino
amarillenta, con un aspecto similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la
tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se
caseifica junto con el tejido inflamado (figura 2.22).

Figura 2.22.
Necrosis de caseificacin en
pulmn.
A la izquierda alvolo con exudado
antes de la caseificacin. Esta afecta
tanto al exudado como las paredes
alveolares (indicado por lineas). A la
derecha, zona caseificada.

Figura 2.21. Aspecto
microscpico de la necrosis de
coagulacin en miocardio. A la
derecha, fibras con signos de
necrofanerosis: picnosis nuclear,
hipereosinofilia del citoplasma,
prdida de la estiracin normal.
72


En la necrosis de caseificacin constantemente se necrosan las clulas y se destruye la trama
fribilar; las ms resistentes a esta destruccin son las fibras elsticas. Al microscopio el tejido
comprometido aparece como una masa eosinfila en la que, en general, las siluetas de las
estructuras son confusas; se habla por eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres
particulares de la necrosis de caseificacin se deben a ciertas substancias grasas, que en el
bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacridos. La caseificacin puede producirse
tambin en otras inflamaciones, como en la sfilis y en el carcinoma de clulas renales, llamado
tambin hipernefroma, que contiene substancias grasas.

Necrosis crea. Zenker describi esta lesin en los msculos abdominales en la fiebre tifoidea,
en la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los msculos rectos. El
aspecto macroscpico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogneos.
La lesin puede verse en la musculatura esqueltica en otras enfermedades infecciosas. Al
microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensin se
ha descrito una necrosis crea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un
aspecto microscpico similar. En ocasiones las masas hipereosinfilas del sarcoplasma no se
acompaan de alteraciones del ncleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla
entonces de coagulacin del sarcoplasma o degeneracin crea o de Zenker.


Figura 2.23. Necrosis y degeneracin
crea de fibras musculares esquelticas.
Arriba, una fibra normal; debajo de ella,
una con necrosis crea; abajo, dos fibras
con degeneracin crea (sin alteraciones
nucleares)



73

b. Necrosis de colicuacin
La necrosis de colicuacin se presenta casi exclusivamente en el sistema nervioso central, con
mayor frecuencia en infartos cerebrales, en que es ms manifiesta en la substancia blanca;
puede ocurrir tambin en el pncreas como componente de pancreatitis necrticas. Est
condicionada en particular por caractersticas del tejido comprometido. No se trata de una
forma esencialmente diferente de la necrosis de coagulacin, se trata, en particular, de una
necrosis con rpida e intensa necrolisis producida por una intensa actividad enzimtica. Ello se
manifiesta macroscpicamente en la transformacin de la zona comprometida en una cavidad,
en cuyos bordes se aprecia al microscopio una intensa actividad macrofgica. En el cerebro las
zonas de cavitacin comienzan a producirse en la tercera semana de evolucin de un infarto;
los macrfagos, que corresponden a la microgla, aparecen a los cuatro das de evolucin. Ellos
contienen material graso producto de la desintegracin de la mielina, en forma de gotitas y
grnulos, por lo que esos macrfagos reciben el nombre de "corpsculos grnulo-adiposos";
suelen contener adems, hemosiderina, producto de la degradacin de la hemoglobina
fagocitada (figura 2.24).


Figura 2.24. Corpsculo
grnulo-adiposo en
encefalomalacia: microgla con
gotitas de material graso y
partculas de hemosiderina en el
citoplasma.

Los caracteres particulares de la necrosis de colicuacin en el tejido nervioso, especialmente de
la substancia blanca, se explican por su pobre contenido en protenas y su alto contenido en
substancias grasas. Se sabe que en la necrosis de coagulacin el pH, despus de descender bajo
lo normal, sube y se mantiene sobre siete durante la necrofanerosis; debido a esta alcalinidad la
74

actividad enzimtica es baja, y el material necrtico, de alto contenido proteico, es lisado
lentamente. En la necrosis de colicuacin el pH se mantiene cido, lo que favorece la actividad
enzimtica. El medio cido se explica por la liberacin de cidos grasos producidos en la
desintegracin de la mielina. En el pncreas, la necrosis de colicuacin se explica por el alto
contenido en enzimas proteolticas de ste rgano.

El pncreas tambin tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las clulas, se liberan
y actan sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada "necrosis
grasa"). En la adiponecrosis se lisan los triglicridos y se liberan grandes cantidades de cidos
grasos; se producen as jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular basfilo a los
focos necrticos.

En algunos procesos sptico-toxmicos, en algunos casos de hipoxia y en algunas
inflamaciones, se producen en el miocardio focos microscpicos de miolisis del parnquima
con conservacin de la membrana basal de las fibras comprometidas (figura 2.25). El
intersticio tampoco se compromete. La lesin no se da a nivel macroscpico. Se trata tambin
de una necrosis con rpida necrolisis; los mecanismos patogenticos no se conocen.



Figura 2.25. Milisis en
miocardiocitos. Las fibrs
comprometidas, en su mayor
parte con citoplasma de aspecto
vaco, con escaso material granular
y filamentoso



75

2.3.2 Gangrena

La gangrena no es una forma especial de necrosis, es una forma particular de evolucin de una
necrosis, la cual est condicionada por ciertos grmenes. Estos grmenes actan sobre las
protenas, especialmente sobre la hemoglobina, y los productos de descomposicin dan la
coloracin negruzca caracterstica de la gangrena. Patogenticamente hay dos formas distintas
de gangrena: la isqumica y la infecciosa.

a. Gangrena isqumica
Se produce en la piel y tejidos blandos subyacentes, con mayor frecuencia en las extremidades
inferiores debido a obstruccin arterioesclertica. La necrosis se produce por la isquemia y
sobre el tejido necrtico actan secundariamente los grmenes saprfitos de la piel. Segn
cules sean las condiciones del tejido comprometido, se produce una gangrena isqumica seca
o hmeda.
Gangrena seca. En esta forma la evaporacin del agua produce rpidamente una
desecacin de la piel comprometida, que se transforma en una lmina acartonada,
pardo negruzca, seca. El territorio comprometido queda bien demarcado, los grmenes
no penetran en la profundidad, no se produce intoxicacin del organismo.
Gangrena hmeda. Especialmente cuando hay edema o la piel est hmeda, los
grmenes penetran en los tejidos subyacentes, donde proliferan y dan origen a un
estado txico; el territorio comprometido, pardo verduzco, no queda bien delimitado.

b. Gangrena infecciosa
En esta forma la necrosis y la gangrena son producidas por grmenes; grmenes anaerbicos
que actan sobre tejidos ya desvitalizados generalmente por una inflamacin. Esta forma de
gangrena se observa en las vsceras, en que el territorio comprometido aparece reblandecido,
friable, en forma de colgajos, a veces con burbujas de gas producido por los grmenes. La
gangrena infecciosa es altamente txica, se la encuentra como complicacin de
bronconeumonas o pneumonas, apendicitis, colecistitis, metritis y otras inflamaciones.
Necrosis Electiva Parenquimatosa

76

Frente a las noxas ms comunes, en especial, a la hipoxia, el parnquima de un rgano sufre
una necrosis antes que las clulas del estroma y antes que se produzca una destruccin de la
trama fibrilar. Se habla de una necrosis electiva del parnquima, en que se manifiesta la
vulnerabilidad selectiva del parnquima. Esta necrosis se da como necrosis celular aislada o de
pequeos grupos. La necrosis electiva del parnquima es una lesin frecuente, que las ms de
las veces se producen por hipoxia o accin txica. La hipoxia, con frecuencia, se debe a un
shock o a una isquemia.


Necrosis Orgnicas Frecuentes
Miocardio
Las necrosis ms frecuentes del miocardio son las que se dan en los infartos y las necrosis
electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas ltimas se producen de preferencia en los
territorios terminales de irrigacin, es decir, en la zona subendocrdica.

Encfalo
Al igual que en el miocardio, las necrosis ms frecuentes del encfalo corresponden a infartos y
a necrosis electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas ltimas se producen en ciertas zonas
del encfalo, entre ellas de preferencia en las capas profundas de la corteza cerebral de ciertas
reas parietales y occipitales. No se sabe si esta mayor selectividad en la distribucin de
necrosis parenquimatosa del encfalo se debe a condiciones metablicas celulares, que hacen
ms susceptibles ciertas neuronas (teora de la patoclisis, Vogt) o a condiciones de irrigacin
menos favorables (teora vascular, Spielmeyer).

Hgado
En el hgado los infartos son muy raros. Se distinguen la necrosis masiva, las necrosis focales y
las zonales. La necrosis masiva se observa en hepatitis y en intoxicaciones. Suele haber
destruccin de la trama fibrilar. Con alta frecuencia conducen a la muerte. Las necrosis focales
representan de regla necrosis electivas de parnquima en forma de clulas aisladas o pequeos
grupos de hepatocitos necrticos. La necrosis celular aislada se observa en hipoxias, en estados
txicos y en ciertas inflamaciones; las necrosis focales se producen en general en estas dos
77

ltimas condiciones. Se trata de pequeos grupos de hepatocitos necrticos distribuidos
irregularmente en los lobulillos.

En las necrosis zonales, que suelen ser puramente parenquimatosas, se afecta regularmente una
zona del lobulillo. Las necrosis centrolobulillares, o ms propiamente las necrosis acinares del
rea 3, son las ms frecuentes, especialmente en hipoxias; pueden producirse tambin en
ciertas intoxicaciones. La necrosis mediolobulillar es muy rara, ejemplo tpico es la que ocurre
en la fiebre amarilla. La necrosis perilobulillar es relativamente rara, se produce en la eclampsia
en la que se acompaa generalmente de hemorragias en esa zona, y en ciertas intoxicaciones.

Rin
Las necrosis en el rin se presentan en los infartos, que son frecuentes; en la necrosis electiva
del epitelio de los tbulos renales, tambin frecuentes; en la necrosis papilar, relativamente
frecuente; y en la necrosis cortical, rara.

La necrosis electiva parenquimatosa afecta preferentemente el epitelio de los tbulos
proximales, donde se produce por hipoxia o en ciertas en intoxicaciones; en ciertos casos de
hipoxia puede comprometerse la membrana basal. La necrosis puede afectar clulas aisladas o
gran parte del epitelio tubular.

La necrosis papilar renal, en que se afectan las papilas y a veces gran parte de la mdula, se
observa casi siempre en relacin con otras enfermedades o lesiones renales. Entre las primeras
se encuentra ante todo la diabetes mellitus; entre las segundas, la pielonefritis. No rara vez
coexisten ambas. Probablemente el factor patogentico ms importante es la isquemia.

La necrosis cortical renal, en la que pueden afectarse pequeas partes o la casi totalidad de la
corteza, en el adulto se ve especialmente en complicaciones del embarazo, como en el
desprendimiento prematuro de la placenta. Probablemente el factor patogentico principal es
la isquemia; la necrosis cortical renal en el recin nacido ocurre con mayor frecuencia que en el
adulto.

78


2.3.3 Apoptosis

Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retraccin citoplasmticas
con fragmentacin nuclear (cariorrexis) desencadenada por seales celulares controladas
genticamente. Estas seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras
clulas. La apoptosis tiene un significado biolgico muy importante, que es opuesto al de la
mitosis en la regulacin del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los
rganos durante la morfognesis y elimina clulas inmunolgicamente autorreactivas, las
clulas infectadas y las genticamente daadas, cuya existencia es potencialmente daina para el
husped. La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los
signos morfolgicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la
apoptosis las alteraciones nucleares representan los cambios ms significativos e importantes
de la clula muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que
aparecen los cuerpos apoptticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofolgicas del
ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A
diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso
pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin progresiva de la estructura con
alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible; este dao est
desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y
traumatismos mecnicos.

La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hgado), cuerpos
cariolticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linftico), cuerpos de Civatte (piel),
cuerpos hematoxilnicos (varios).

Al microscopio de luz, las clulas apoptticas se observan como clulas pequeas,
hipereosinfilas, de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basfilo. El
citoplasma en fases ms avanzadas aparece fragmentado, que varan de tamao
considerablemente. La cromatina aparece como masas hiperbasflas, densas. La fagocitosis de
los cuerpos apoptticos no induce a los macrfagos para que estimulen una respuesta
inflamatoria.
79

Al microscopio electrnico, en la fase temprana hay condensacin de la cromatina, para formar
masas crescnticas uniformemente densas, delimitadas; el nuclelo presenta disposicin
perifrica de la cromatina con formacin de grnulos osmioflicos hacia el centro del ncleo; el
ncleo fibrilar proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie
interna de la cromatina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y estructuras
de superficie como microvellosidades estn desorganizadas. El volumen celular est
disminuido y la densidad celular aumentada, los organelos citoplasmticos aparecen compactos
y la silueta de la clula (citoplasma y ncleo) est convoluta (figura 2.26).


Figura 2.2.6.Apoptosis.
Esquema comparativo
con necrosis.
Arriba, clula normal. A
la izquierda, signos de
necrofanerosis; a la
derecha, cambios
nucleares de la
apoptosis con cuerpos
appticos. Ntese la
conservacin de
organelos en apoptosis


En la fase avanzada el ncleo se observa fragmentado y con condesacin de la cromatina.

80

En el citoplasma hay agregacin de filamentos intermedios, formacin de grumos de protenas
ribosomales, agrupacin concntrica de retculo endoplsmico rugoso, las clulas con
abundante citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente stas se separan
para formar los fragmentos denominados cuerpos apoptticos. In vivo, estos cuerpos son
rpidamente fagocitados por clulas epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso
clulas neoplsicas. Esta fagocitosis y degradacin rpida pueden explicar la ausencia de
inflamacin en este fenmeno. Esta secuencia de alteraciones ocurre muy rpidamente: la
retraccin citoplasmtica y la aparicin de prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos
apoptticos son digeridos en algunas horas.

La fragmentacin rpida y regular del ADN es caracterstica. Hay fragmentacin inicialmente
en trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con divisin del ADN
internucleosomal de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y mltiplos de
ellos (multmeros), lo cual se observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado
"patrn en escalera". La fragmentacin se produce por activacin de endonucleasas
dependientes de calcio. Muchos de los cambios celulares se atribuyen a la accin de enzima
convertidora de interleuquina 1b y granzima B. La transglutaminasa tisular produce agregados
proteicos subplasmalemales, que evitan la liberacin de enzimas intracelulares particularmente
dainas.

Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2.

El aumento de la protena p53 se asocia a una detencin del ciclo celular favoreciendo la
reparacin de ADN daado, que de no ser posible termina con la eliminacin de la clula. c-
myc induce apoptosis y aunque hay expresin aumentada, sta pareciera no ser esencial para
desencadenar por s sola apoptosis. La expresin de bcl-2 confiere resistencia de las clulas a la
apoptosis y as promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la
transformacin neoplsica.

Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciacin celular terminal, recambio celular
normal en tejido adultos, prdida celular cclica en tejido maduros, involucin, atrofia
patolgica en tejidos hormono-dependientes y obstruccin mecnica, y regresin de
81

hiperplasia, inmunidad celular, neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte
celular programada. Esto se debe a que algunas clulas aparecen como programadas a morir en
un cierto momento como parte de la funcin o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo,
el desarrollo embrionario (deleccin de rganos transitorios, conformacin de rganos como
en metamorfosis, fusin de fisuras y surcos como el paladar, etc), recambio celular normal
como en epidermis y maduracin normal de clulas como linfocitos en centros germinales de
linfonodos.


Hay ciertas enfermedades asociadas a aumento o disminucin de apoptosis (Tablas 1 y 2).



Tabla 1.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A INHIBICION DE APOPTOSIS
(aumento de la proliferacin).
1. Cancer
linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +)
carcinoma (p53 +)
tumores hormono-dependientes
carcinoma de mama
carcinoma de prstata
carcinoma de ovario

2. Enfermedades Autoinmunitarias
Lupus eritematoso sistmico
Glomerulonefritis autoinmunitaria

3. Infecciones Virales
virus herpes
poxvirus
adenovirus (E1B)





82

Tabla 2.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A AUMENTO DE APOPTOSIS
(disminucin de proliferacin = aumento de muerte celular)

1. Sida

2. Enfermedades Neurodegenerativas
Enf. de Alzheimer
Enf. de Parkinson
Esclerosis lateral amiotrfica
Retinitis pigmentosa
Degeneracin cerebelosa
3. Sindrome Mielosdisplsticos
Anemia Aplstica

4. Dao Isquemico
Infarto del miocardio
Apoplejia
Dao por reperfusion
5. Dao Hepatico por Alcohol

















83


Captulo 3. Trastornos circulatorios

3.1 Hiperemia

Concepto

Hiperemia es el aumento del contenido sanguneo intravascular de un rgano, segmento de
rgano o tejido vascularizado.

Segn Ricker, el grado de hiperemia depende de la intensidad del estmulo y no de su
naturaleza. As, los estmulos dbiles producen hiperemia por excitacin de los nervios
vasodilatadores. Se trata de una hiperemia dentro de los mrgenes fisiolgicos. Los estmulos
de mediana intensidad producen una vasoconstriccin por excitacin de los nervios
vasoconstrictores, como ocurre en la primera fase del trastorno circulatorio de la inflamacin.
Los estmulos intensos producen vasodilatacin por parlisis de los nervios vasoconstrictores,
con aceleracin de la corriente sangunea, y ms tarde, parlisis de los vasodilatadores y con
ello stasis circulatoria. Aceleracin de la corriente sangunea y luego stasis circulatoria se
producen en la segunda fase del trastorno circulatorio de la inflamacin.


3.1.1 Hiperemia activa o arterial

El aumento del contenido sanguneo intravascular se debe en este tipo de hiperemia a un
aumento del aporte arterial de sangre (figura 3.1). Macroscpicamente el rgano con hiperemia
activa toma un color rojo vivo, muestra un volumen aumentado y mayor temperatura.
Hiperemia activa fisiolgica se observa en general en rganos con aumento de su actividad,
como en las glndulas de secrecin interna o en el msculo esqueltico.
84

Hiperemias patolgicas ocurren por diversos estmulos: irritacin mecnica, hipertermia local,
en particular radiacin solar, substancias qumicas diversas. Hiperemia activa patolgica se
observa en la inflamacin.


3.1.2 Hiperemia pasiva o venosa

En este caso el aumento del contenido sanguneo intravascular se debe a un drenaje
insuficiente de sangre venosa (figura 3.1). Macroscpicamente el rgano afectado muestra
aumento de volumen, cianosis y disminucin de la temperatura local. La hiperemia afecta a
todos los rganos cuando hay insuficiencia cardaca. Se trata de una hiperemia pasiva general,
en la que cabe distinguir la que afecta los rganos de la circulacin mayor (por insuficiencia
cardaca derecha) y la que afecta los pulmones (por insuficiencia cardaca izquierda). Cuando el
impedimento del drenaje venoso est en una vena tributaria de las cavas, la hiperemia
resultante se considera local.


Figura 3.1.
a) estado normal
b) hiperemia local
c) isquemia
d) hiperemia venosa

85

Hiperemia pasiva general

El rgano donde se manifiesta primero y ms notoriamente la hiperemia pasiva en la
insuficiencia cardaca derecha, es el hgado, rgano situado en la vecindad de la aurcula
derecha. Aproximadamente la mitad del peso del hgado est dado normalmente por sangre,
contenido que en la hiperemia pasiva puede llegar a duplicarse. En la hiperemia pasiva heptica
se distinguen tres fases: congestin, atrofia ciantica e induracin ciantica. En la fase de
congestin el hgado est aumentado de tamao, ciantico; los sinusoides, especialmente hacia
la zona centolobulillar, estn ingurgitados de sangre. En el perilobulillo puede haber infiltracin
grasosa, lo que se manifiesta macroscpicamente por un tinte amarillento de esta zona. Las
alteraciones de esta fase corresponden tambin a las de una hiperemia pasiva aguda. En esta
fase puede haber hemorragias centrolobulillares. Si persiste la stasis sangunea, se constituye la
atrofia ciantica: las trabculas hepticas sufren atrofia simple y a veces numrica en el centro
de los lobulillos, donde suele aparecer hemosiderina; en la zona perilobulillar (figura 3.2) se
encuentra caractersticamente infiltracin grasosa.


Figura 3.2.
Hiperemia pasiva venosa
en hgado. Zona
centrolobulillar (abajo, a
la derecha, parte de una
vena central). Sinusoides
ingurgitados, trabculas
atrficas (Modificado de
Hamperl, 1966)

Macroscpicamente ello se manifiesta en una exageracin de la arquitectura lobulillar:
perilobulillos amarillentos, centro lobulillares rojo ocre, lo que constituye el hgado moscado.
Las alteraciones descritas en las zonas centrolobulillares se extienden a toda el rea acinar 3
(figura 3.3); como stas son contiguas, el color rojo ocre aparece en forma de un enrejado que
encierra las zonas perilobulillares (reas acinares 1) amarillentas, mejor preservadas: este islote
86

de lobulillo tiene como centro el espacio porta (lobulillo invertido, portal lobulillo de
Sabourin).


Figura 3.3.
Estructura acinar del
hgado. Ntese que la
zona central del
lobulillo clsico est
formada por el rea 3
de varios acinos, los
cuales se extienden de
una vena centrral a
otra. (Modificado de
Anderson, 1982)

Dicha red ocre con islotes amarillentos es lo que confiere al hgado con atrofia ciantica el
aspecto de nuez moscada. Las alteraciones descritas no se explican slo por atrofia de presin,
tambin interviene un factor hipxico, que explica la infliltracin grasosa (retentiva) en el rea
acinar 1 y la necrosis que suele encontrarse en el rea 3, necrosis que puede presentarse
tambin en la primera fase. La atrofia y necrosis explican la disminucin de tamao del hgado
con atrofia ciantica. En la induracin ciantica se agrega fibrosis preferentemente alrededor
de la vena central. Ocasionalmente se observan fenmenos regenerativos del parnquima
heptico con formacin de nodulillos y distorsin de la arquitectura, lo que ha hecho hablar de
cirrosis cardaca. En el bazo y riones la hiperemia pasiva crnica produce alteraciones
similares a las descritas en el hgado: congestin, atrofia e induracin, alteraciones que se
producen, sin embargo, en fases no tan bien definidas como en el hgado.

En los pulmones, en la fase inicial o en la hiperemia aguda se produce ingurgitacin capilar,
edema en el intersticio, edema alveolar y extravasacin de algunos eritrocitos. El edema
pulmonar puede conducir a la muerte. La hiperemia pasiva pulmonar crnica se manifiesta
primeramente por induracin debido al aumento de fibrillas reticulares y colgenas en el
intersticio, consecuencia probablemente del edema intersticial persistente (figura 3.4). La
87

membrana basal de los capilares se engruesa. Macroscpicamente es un pulmn rojo e
indurado. Posteriormente aparece un tinte ocre debido a la formacin de hemosiderina a partir
de eritrocitos extravasados en los alvolos y fagocitados por macrfagos descamados (clulas
cardacas). Es la induracin rojo morena pulmonar.


Figura 3.4.
Hiperemia pasiva pulmonar
crnica: tabiques alveolares
engrosados por
engurgitacin capilar, fibrosis
y aumento de fibroblastos.
En el lumen,
hemosiderfagos
(Modificado de Hamperl,
1966)

Hiperemia pasiva local
En este caso pueden distinguirse dos situaciones segn la disposicin del sistema venoso local:
en una, el sistema venoso normal presenta anastomosis numerosas y amplias, como ocurre en
las venas superficiales del antebrazo. En la otra, las anastomosis son de menor calibre y poco
numerosas, como sucede en la mayor parte de los territorios venosos del organismo humano.
En la primera situacin, un obstculo a la corriente venosa no tiene mayores consecuencias
porque la sangre que encuentra el obstculo halla otras vas de paso a travs de las
anastomosis.

En la segunda situacin, una obstruccin venosa persistente provoca primero una hiperemia
pasiva con los signos ya mencionados, hiperemia que se resuelve lenta y progresivamente a
medida que se desarrollan anastomosis con otro territorio venoso. El estmulo para el
desarrollo de estas nuevas vas es la propia hipertensin venosa en alguna vena afluente situada
88

antes de la obstruccin, vena afluente en que se invierte el sentido de la corriente sangunea
(figura 3.5).


Figura 3.5. Hiperemia venosa
local. Inversin del sentido de la
corriente sangunea en una vena
afluente antes del obstculo y
desarrollo de anastomosis.

La circulacin colateral se realiza entre las dos cavas (circulacin cava-cava) en casos de
obstruccin de la vena femoral o de la cava inferior. As, cuando la obstruccin se halla en la
femoral por debajo del ligamento de Poupart y despus de la desembocadura de la vena
epigstrica superficial (tributaria de la safena interna), las anastomosis se desarrollan entre
venas epigstricas superficiales (o subcutneas abdominales) y las torcicas inferiores, ramas de
la axilar. Cuando la obstruccin est en la cava inferior cerca de las ilacas primitivas, las
anastomosis se desarrollan entre las epigstricas profundas (tributarias de la ilaca externa) y la
vena mamaria interna, tributaria de la subclavia. En la obstruccin venosa portal, sea en la vena
porta misma o en sus ramas intrahepticas (como es el caso en la cirrosis heptica), se
89

desarrolla una circulacin colateral entre ramas de la porta y ramas de las cavas (circulacin
porto-cava).


Figura 3.6.
Circuacin colateral
en la obstruccin
portal


Estas nuevas vas se desarrollan entre las siguientes ramas: (figura 3.6) entre la vena
coronaria estomquica y las esofgicas inferiores, ramas de las zigos; entre las
90

hemorroidales superiores y las inferiores, ramas de la ilaca interna; entre pequeas venas
intestinales y venas tributarias de la cava inferior, anastomosis llamadas venas de Retzius;
aparicin de las venas de Sappey, o portas accesorias, que comprenden dos grupos:
anastomosis entre las venas del ligamento falciforme del hgado y las venas diafragmticas
inferiores, ramas de las cava inferior, y anastomosis entre las venas paraumbilicales y
epigstrica profunda, mamaria interna, epigstricas superficiales y torcicas inferiores.
Estas ltimas anastomosis superficiales se disponen radialmente alrededor del ombligo
(cabeza de medusa). Las venas de todos estos territorios aparecen dilatadas, lo que es
particularmente importante en el caso de las esofgicas inferiores porque estas venas
dilatadas con esclerosis y adelgazamiento de la pared (vrices esofgicas) pueden romperse
y producir una hemorragia mortal.

La causa de una obstruccin venosa puede estar en el lumen, en la pared o por fuera de la
vena (causa extrnseca). La ms frecuente es la trombosis. La obstruccin del lumen puede
estar dada por tejido tumoral. Entre las lesiones parietales estn las fleboesclerosis e
inflamaciones retrctiles. Causas extrnsecas son compresiones por tumores o quistes,
ligaduras y torsiones.

3.2 Hipoxia general y anemia local

Etimolgicamente anemia significa falta total de sangre, condicin que, estrictamente, no se da
nunca en todo el organismo. Ms propiamente debiera hablarse de oligoemia, pero se ha
impuesto el uso de no hacer esta diferencia y, en general, anemia como falta total o parcial. En
patologa morfolgica se habla de anemia local para denotar falta total o parcial de sangre en
un rgano o parte de l, significado con el que tambin suele usarse el trmino isquemia.

El factor patogentico ms importante que trae consigo la anemia es la hipoxia, es decir, la baja
tensin de oxgeno en los tejidos. El estado funcional caracterstico causado por la hipoxia se
denomina hipoxidosis. Como se ver ms adelante, las consecuencias que puede tener la
hipoxia desde el punto de vista morfolgico son muy diversas. Hay mecanismos patogenticos
91

que llevan a una hipoxia general sin que necesariamente haya anemia. La hipoxia local, en
cambio, est ligada a una isquemia.


Hipoxia General

Segn su patogenia pueden distinguirse las siguientes cuatro formas:
1. Hipoxia anxica. En esta forma llega a la sangre una cantidad insuficiente de oxgeno.
La hemoglobina por tanto no est saturada. Se produce por ejemplo en la anestesia
general, en que los gases anestsicos reemplazan parte del aire; en la respiracin de
xido de nitrgeno, en la estrangulacin, en la asfixia por inmersin, en la obstruccin
traqueal por cuerpo extrao, en las enfermedades que causan parlisis de la
musculatura respiratoria como en casos de poliomelitis o en la miastenia gravis o en
casos de algunos narcticos.
2. Hipoxia anmica. En este caso la alteracin primaria corresponde a una cantidad
insuficiente de hemoglobina capaz de transportar oxgeno, como ocurre en las grandes
hemorragias y otras anemias y en la intoxicacin por xido de carbono.
3. Hipoxia circulatoria. En esta forma est disminuido el flujo de sangre por los tejidos,
la tensin de oxgeno en la sangre y la cantidad de hemoglobina no estn alteradas. Esa
insuficiencia circulatoria se produce tpicamente en el shock, en el paro cardaco, en
ciertas arritmias y en la estenosis mitral acentuada. Esta condicin corresponde a la
insuficiencia circulatoria perifrica.
4. Hipoxia histotxica. En esta forma est impedida la respiracin celular por inhibicin
de las enzimas de la cadena respiratoria, como se ve en la intoxicacin por cianuro.


Anemia Local o isquemia

La isquemia, o anemia local, puede definirse como la falta parcial o total de aporte de sangre a
un rgano o a parte de l. Isquemia viene del verbo griego ischein, que significa contener,
retener. La primera alteracin que se observa macroscpicamente en un rgano isqumico, es
92

la palidez. Si se trata, como las ms de las veces, de slo un sector de un rgano, esa zona
corresponde a un determinado territorio vascular.

De regla la isquemia tiene una causa local por una obstruccin arterial. A veces, sin embargo,
no es as: en la insuficiencia circulatoria perifrica puede ocurrir, adems del trastorno general,
una isquemia en determinados territorios de irrigacin. Estos, en general, corresponden a los
territorios en que el riesgo de que la irrigacin se haga insuficiente es mayor, a saber, en los
territorios terminales y los limtrofes, como son la mucosa intestinal, las capas subendocrdicas
del miocardio y ciertas zonas del encfalo y mdula espinal. En estos casos hay una hipoxia
general producida por la insuficiencia circulatoria a la que se suma localmente la disposicin
particular del rbol arterial de ciertos territorios.

Las causas locales pueden estar en el lumen, en la pared o por fuera de la arteria. Entre las
primeras estn la trombosis y la embola, particularmente importantes en arterias de mediano y
pequeo calibre. La alteracin parietal ms frecuente es la arterioesclerosis: la placa
ateroesclertica, por una parte, puede provocar una trombosis cuando se ulcera; por otra parte,
cuando predomina el componente fibroso puede producir una estenosis por retraccin de los
tejidos. Otra causa parietal est representada por los espasmos, hoy demostrados por mtodos
radiolgicos en arterias cerebrales y coronarias. Entre las causas extrnsecas estn la
compresin, ligadura y torsin.

El efecto nocivo de la isquemia es mayor que el de la pura hipoxia. Por un lado, en la isquemia
hay falta de aporte no slo de oxgeno sino adems de otras substancias nutritivas, por
ejemplo, de glucosa, substancia importante para el metabolismo de algunas clulas como las
neuronas; por otro lado, en la isquemia tampoco hay una remocin adecuada de metabolitos
en la zona venosa, as, entre ellos, se acumula cido lctico, con lo que desciende el pH, lo cual
acenta las perturbaciones metablicas producidas por la hipoxia.

Los efectos de la isquemia dependen de diversos factores. Los ms importantes son cinco:
duracin e intensidad de la isquemia, rapidez con que se instala, grado de sensibilidad o
vulnerabilidad de los tejidos y disposicin anatmica del rbol vascular.
93

Desde el punto de vista morfolgico las consecuencias pueden ser: ninguna, necrosis electiva
parenquimatosa, infarto o atrofia segn como se den los factores indicados.

Duracin de la isquemia
Hay isquemias transitorias y otras persistentes. Una transitoria puede no tener
consecuencias si es fugaz. Un efecto particular que puede tener una isquemia
transitoria, como se ha visto en el miocardio, es la llamada necrosis de reperfusin.
Se produce en isquemias de alrededor de 20 minutos. Lo particular es que la
necrosis no se produce durante la isquemia sino cuando vuelve a llegar sangre, eso
es, durante la reperfusin. Al parecer, durante la isquemia se liberan substancias de
las clulas hipoxidticas que reaccionan con el oxgeno de la sangre que vuelve a
llegar con produccin de superxidos. La necrosis de reperfusin se manifiesta
morfolgicamente por bandas de contraccin en el sarcoplasma.

Intensidad de la isquemia
Ella depende principalmente del grado de obstruccin arterial: isquemia absoluta
en caso de oclusin, isquemia relativa en caso de obstruccin parcial. En general,
los infartos son consecuencia de una isquemia absoluta persistente. Los infartos
por isquemia relativa suelen ser hemorrgicos. Una isquemia relativa persistente de
menor intensidad lleva a una atrofia. En las arterias coronarias una reduccin del
lumen de menos del 25% no tiene consecuencias (lo que pudiera denominarse
calibre de reserva). Una reduccin del 25 al 49% representa una estenosis leve;
del 50 al 74%, una moderada, y del 75 al 99% una acentuada (una del 100% es
oclusin).

Una estenosis relativa persistente puede ser un estmulo para el desarrollo de
colaterales (ramas que circundan la obstruccin dentro de una misma arteria) y de
anastomosis (rama entre arterias diferentes). Un ejemplo ilustrativo es la coartacin
de la aorta (en su forma tpica en el istmo de la aorta). Aqu la irrigacin por la
aorta descendente se hace posible por el desarrollo de anastomosis entre la
mamaria interna y las intercostales con inversin del sentido de la corriente en
estas ltimas (figura 3.7). Referida a la aorta, se trata de una circulacin colateral.
94


Figura 3.7. Coartacin artica:
desarrollo de colaterales
principalmente entre mamarias
internas e intercostales con
inversin del sentido de la
corriente de estas ltimas


Rapidez con que se instala la isquemia
La isquemia, cuanto ms bruscamente se produce, es tanto ms grave. En algunos casos de
arterioesclerosis coronaria de predominio esclertico, la estenosis se va produciendo
paulatinamente, de manera que entretanto se desarrollan colaterales o anastomosis sin que se
produzca un infarto aun despus de ocluida la arteria.

Sensibilidad o vulnerabilidad de los tejidos
Los parnquimas son ms vulnerables a la hipoxia que el estroma, de ah que pueda producirse
electivamente una necrosis de aqul sin compromiso del estroma. Las clulas de los distintos
parnquimas tienen tambin tiempos diferentes de sobrevida a la anoxia: las neuronas, de 5 a
10 minutos; las fibras miocrdicas, 20 a 30 minutos; las clulas del epitelio de los tbulos
renales, alrededor de una hora; las clulas fijas del tejido conectivo, varias horas. Siguen a la
neurona, en grados decrecientes de sensibilidad, la oligodendrogla, la astrogla y la microgla.



95

Disposicin anatmica del rbol vascular
En algunos rganos, las arterias se ramifican a manera de las ramas de un rbol, sin que haya
anastomosis a nivel arterial entre las distintas ramas: es la circulacin arboriforme o terminal,
como en el miocardio, rin y bazo (figura 3.8).


Figura 3.8. A la izquierda, circulacin de tipo reticular: oclusin
de una rama arterial sin consecuencias. A la derecha, circulacin
de tipo terminal; oclusin de una rama con isquema consecutiva

En otros rganos hay tales anastomosis: es la circulacin anastomtica o reticular, que existe
tpicamente en el intestino (figura 3.8). En este caso, puede producirse una oclusin de una
rama sin que ocurra isquemia. Esto depende naturalmente del calibre de la rama obstruida y del
calibre de las anastomosis existentes. Anastomosis a nivel arterial existen tambin en la red
superficial del cerebro. Una disposicin equivalente a la circulacin reticular es la doble
circulacin de algunos rganos como el pulmn y el hgado (figura 3.9).


Figura 3.9. A) disposicin de tipo reticular. B) doble circulacin

96

3.3 Infarto

Concepto
Infarto es la necrosis del parnquima y estroma en un territorio vascular producida por
isquemia. La necrosis del estroma se acompaa de destruccin del material intercelular. La
palabra infarto viene del latn infarcire, que significa rellenar (infarctum = rellenado). En
efecto, en un infarto anmico reciente la zona comprometida aparece tumefacta como rellena
de fibrina.

El infarto es por lo tanto una lesin que se da slo a nivel de rgano o de estructuras
compuestas organoides, como una mucosa. No pueden infartarse clulas o tejidos aislados. El
concepto, adems, lleva implcita una determinada patogenia: la isquemia.

Forma del Infarto
El infarto adopta aproximadamente la forma del territorio vascular comprometido en el
espesor del rgano. Puesto que a partir de una arteria las ramificaciones se suceden abarcando
un espacio cada vez mayor, el infarto tiene una forma parecida al de una pirmide o una cua
(figura 3.10). Se lo describe tpicamente como cuneiforme. El vrtice est hacia la zona arterial
obstruida, la base corresponde al territorio distal. La obstruccin suele estar antes del vrtice,
pero en el infarto hemorrgico del pulmn de regla se halla englobada en el infarto.


Figura 3.10. Forma habitual del
infarto (zona cuneiforme)

Cuando en el espesor de un rgano las ramificaciones arteriales son cortas y se disponen ms o
menos en la misma direccin, la forma del infarto es laminar, como en la corteza cerebral o en
el intestino. En el rin el infarto por obstruccin de una arteria arciforme, de la que sus ramas
97

nacen casi en ngulo recto, tiene la forma de una pirmide trunca; en cambio, los por
obstruccin de una lobular o interlobulillar son cuas completas.


Disposicin del Infarto
La disposicin del infarto depende de la del rbol vascular. En los rganos que tienen hilio, las
arterias atraviesan el espesor del rgano desde el hilio a la periferia a medida que se van
ramificando. El territorio terminal se halla en la superficie externa, donde se producir la base
de la cua infartada (figura 3.11). Este modelo vale para el infarto renal, el esplnico y el
pulmonar. La posicin del vrtice depende del calibre de la arteria obstruida, suele estar en el
espesor del rgano, pero en los grandes infartos se encuentra cerca del hilio.


Figura 3.11. Disposicin de los
infartos. A) en rganos con hilio
(ejemplo: rin) B) en rganos sin
hilio (ejemplo: corazn



Otros rganos carecen de hilio, las arterias se distribuyen por la superficie externa y desde all
penetran en el espesor. Este modelo se da en los rganos huecos, como el corazn y el
intestino (figura 3.11). En el corazn la base de la cua infartada se encuentra hacia el
endocardio; el vrtice, hacia el epicardio. En el intestino el territorio terminal corresponde a la
mucosa. En el encfalo y la mdula espinal el sistema de irrigacin es similar al del corazn.

98

Causas de Isquemia en el Infarto
La causa ms frecuente es la obstruccin arterial por embola trombtica o por trombosis. La
embola trombtica es con mucho la causa ms frecuente de los infartos pulmonares, renales y
esplnicos. A la inversa, la inmensa mayora de los infartos del miocardio se debe a trombosis.
En los infartos cerebrales la embola trombtica es ms frecuente que la trombosis, pero sta
no es rara.

Existen, sin embargo, infartos sin oclusin arterial (obstruccin arterial completa). Los factores
ms importantes que condicionan estos infartos son la estenosis arterial y la hipotensin. Otro
factor importante en el corazn es una brusca demanda de trabajo que exija un aumento de
flujo mayor que la reserva coronaria. En estos infartos se compromete el sector que tiene
mayor riesgo de que la irrigacin se haga insuficiente. Estos sectores son los territorios
terminales y los limtrofes; territorios terminales son, en el intestino, la mucosa; en el
miocardio, las capas subendocrdicas. Es probable que en algunos territorios limtrofes, como
en los cerebrales superficiales, puedan producirse infartos por insuficiencia circulatoria
perifrica, como en el shock, sin que medie otro factor, aparte el dado por la disposicin
particular del rbol arterial y la hipotensin (figura 3.12).



Figura 3.12. Territorios limtrofes del
cerebro: arriba, entre arteria cerebral media y
anterior; abajo, entre arteria cerebral media y
posterior


99

3.3.1 Tipos de infarto


Los tipos fundamentales son el infarto anmico y el hemorrgico. Adems, pueden distinguirse
el infarto sptico y el llamado infarto venoso.

Infarto anmico
Los infartos anmicos se producen en rganos con irrigacin de tipo arboriforme (terminal). A
ellos pertenece el corazn, el rin y el bazo. El infarto en estos rganos presenta sin embargo
un aspecto hemorrgico en las primeras 24 horas. Ello se debe a la extravasacin de sangre
contenida en los vasos que se necrosan. A partir del segundo da, a medida que se reabsorbe
esta sangre, van apareciendo los caracteres macroscpicos tpicos de la necrosis de coagulacin
(figura 3.13). Se trata por lo tanto de un componente hemorrgico inicial y slo pasajero, que
no quita el carcter de anmico de estos infartos, puesto que a la zona comprometida no sigue
llegando sangre. En la substancia blanca cerebral el infarto anmico no alcanza a aparecer
hemorrgico ni siquiera al comienzo debido a que los vasos son poco numerosos.



Figura 3.13. Infarto
anmico renal. A la
izquierda, estructura
conservada; a la derecha,
necrosis de coagulacin; al
centro, banda de
infiltracin leucocitaria.
(Modificado de Hamperl,
1966)





100

Infarto hemorrgico
El hecho general que explica el carcter hemorrgico de algunos infartos es que sigue llegando
sangre a la zona isqumica aunque en cantidad insuficiente para mantener la vitalidad de los
tejidos (figura 3.14). Las condiciones ms frecuentes en que se da este hecho son:
1. obstruccin parcial,
2. migracin de un mbolo trombtico,
3. irrigacin de tipo anastomtico (reticular) y
4. doble circulacin.


Figura 3.14. Infarto
hemorrgico del
pulmn: necrosis y
hemorragia (zona
achurada) (Modificado
de Hamperl, 1966)

La obstruccin parcial se debe las ms de las veces a una ateroeclerosis estenosante. Los
infartos sin oclusin son frecuentes en el intestino y no son raros en el encfalo y corazn.

La migracin de un mbolo trombtico con impactacin de los trozos del mbolo en ramas
ms distales, permite que vuelva a llegar sangre al territorio proximal ya necrosado, mientras el
distal sigue ocluido. El infarto es hemorrgico en el territorio proximal y anmico en el distal.
Ello se observa ocasionalmente en infartos cerebrales.

101

Una circulacin anastmica tpica se da en el intestino, donde los infartos siempre son
hemorrgicos porque a la zona isqumica sigue llegando sangre por las anastomosis.

Una doble circulacin tienen el pulmn y el hgado. En el pulmn la oclusin de una rama de
la arteria pulmonar no basta para producir un infarto si no hay hiperemia pasiva con la
consecuente hipertensin venosa. En este caso la circulacin bronquial es capaz de suplir la
isquemia a travs de anastomosis broncopulmonares distales a la oclusin. Si hay hipertensin
venosa, la presin de la corriente bronquial puede ser insuficiente para producir un flujo
sanguneo adecuado, y en tal caso se produce una isquemia con inundacin de sangre que llega
en cantidad insuficiente por las arterias bronquiales (figura 3.15).



Figura 3.15. Patogenia
del infarto hemorrgico
del pulmn: obstruccin
de una arteria pulmonar
(A.p.) e hiperemia
venosa. La circulacin
bronquial en este caso es
insuficiente.
A.b. Arteria bronquial;
V.p. Vena pulmonar;
V.b. vena bronquial
Modificado de Eder y
Gedik, 1986)

En el hgado la situacin es similar: en general se produce un infarto hemorrgico cuando hay
oclusin de una circulacin e hipertensin venosa. Si hay oclusin de ambas circulaciones el
infarto heptico es anmico. Los infartos hepticos son raros, los pulmonares, muy frecuentes.
102

En la substancia gris del encfalo los infartos de regla son hemorrgicos. Ello se explica por la
rica irrigacin de este tejido (unas 4 veces mayor que la de la substancia blanca), de tal forma
que aun reduciendo el aporte como para producir un infarto, sigue llegando algo de sangre.

Infarto sptico
Se produce por una embolia trombtica infectada. La lesin est constituida en parte por un
infarto, en parte por una inflamacin con frecuencia purulenta. Los infartos spticos suelen ser
mltiples y pequeos por la tendencia del mbolo a disgregarse en pequeas masas debido a
los grmenes. El infarto sptico pulmonar es menos hemorrgico que el infarto puro y no tiene
como condicin una hiperemia pasiva.

Infarto venoso
Se denomina as la infiltracin hemorrgica de un rgano o de un sector de l, producida por el
bloqueo brusco del drenaje venoso. El tejido comprometido se disgrega, las clulas muestran
alteraciones paratrficas y luego necrosis. Las causas ms frecuentes son la trombosis venosa,
como en el rin y encfalo, y la torsin del pedculo vascular, como en el testculo y anexos
uterinos. La torsin afecta ms a las venas que arterias. La denominacin es impropia puesto
que la lesin no se produce primariamente por isquemia sino por hiperemia venosa.


3.3.2 Evolucin del infarto

El tejido necrtico del infarto desencadena a su alrededor primero una reaccin inflamatoria,
que a partir de las 24 horas se manifiesta en una infiltracin leucocitaria (figura 3.16). La
liberacin de enzimas leucocitarias contribuye a la lisis del tejido necrtico. En la segunda
mitad de la primera semana se produce una proliferacin de macrfagos que inician la
remocin de los detritus. Aproximadamente despus de una semana aparece tejido
granulatorio alrededor del infarto; a medida que avanza el proceso de reabsorcin y reparacin
se va retrayendo la zona infartada que termina con el reemplazo por una cicatriz.

En los infartos con necrosis de colicuacin, como en el encfalo, queda una cavidad con
escaso material lquido.
103


Figura 3.16. Evolucin del
infarto del miocardio:
a) necrosis de coagulacin;
b) adems, infiltracin
leucocitaria;
c) tejido granulatorio joven
con abundantes
macrfagos (clulas
redondas grandes)
d) cicatriz joven
(Modificado de Rubin y
Farber, 1988


3.4 Trombosis

Concepto
Trombosis es la formacin de una masa hemtica slida dentro de los vasos y durante la vida.
La masa se llama trombo.

No hay que confundir la trombosis con la coagulacin de la sangre, ni el trombo con los
cogulos. Durante la vida, la coagulacin ocurre fuera de los vasos, ya sea dentro del
organismo, como en los hematomas, ya sea fuera de l, como en el tubo de ensayo. En ambos
casos el mecanismo de la coagulacin se desencadena por liberacin de tromboplastina
(tromboplastingeno) principalmente de las plaquetas a medida que se destruyen al adherirse a
los tejidos y paredes del tubo. Despus de la muerte se producen cogulos dentro de los vasos
104

por liberacin de tromboplastina de las clulas endoteliales a medida que se desprenden de los
vasos y lisan.

Hay dos tipos de cogulos post mortem o cadavricos: el crurico (de cruor, sangre) y el
lardceo (de lardum, tocino). El cogulo crurico primero es rojo y se produce cuando la masa
coagulada incluye todos los elementos hemticos ms o menos en la proporcin en que estn
en la sangre. El cogulo lardceo es amarillento y est formado preferentemente por fibrina, se
produce despus de haber sedimentado los elementos figurados de la sangre. A diferencia de
los trombos, estos cogulos son brillantes, elsticos, no adhieren firmemente a al pared
vascular y no ocluyen el lumen. Los trombos son opacos, friables, adherentes y tanto en las
venas como en las arterias de pequeo y mediano calibre tienden a ocluir lumen.



3.4.1 Tipos de trombos


Macroscpicamente hay dos tipos: el trombo rojo o de coagulacin y el trombo blanco o de
aposicin. Adems, se distinguen los microtrombos, que se producen en la microcirculacin,
especialmente en vnulas y capilares. En todos los trombos el componente principal es la
fibrina, pero desde el punto de vista de la patogenia, las plaquetas desempean el papel
primordial.

En el trombo rojo los elementos figurados de la sangre, incluyendo la fibrina, se encuentran
mezclados desordenadamente. El trombo blanco tpico es de aspecto coraliforme dado por
finas crestas transversales (capas plaquetarias que alternan con capas de leucocitos) que
alternan con zonas deprimidas. Las zonas deprimidas, ms anchas que las salientes, estn
formadas por una red fibrina que contiene eritrocitos (figura 3.17).




105


Figura 3.17. Estructura
microscpica del
trombo por aposicin:
bandas de trombocitos
(punteado fino), bandas
de leucocitos (puntos
negros) y fibrina con
eritrocitos (zonas
rayadas)
(Modificado de
Hamperl, 1966)

Patogenia
Los factores patogenticos principales son tres: lentitud de la corriente sangunea, lesin
endotelial y alteraciones hematolgicas que afectan la coagulacin.

La trombosis por lentitud de la corriente sangunea ocurre principalmente en el territorio
venoso, en especial, en venas dilatadas; tambin es frecuente en la aurcula izquierda en la
estenosis mitral. En estos casos se forma un trombo rojo por un mecanismo similar al de la
coagulacin normal de la sangre (trombo de coagulacin). Es posible que tambin juegue un
papel una lesin endotelial hipxica.

La trombosis por lesin endotelial ocurre de preferencia en el territorio arterial en relacin con
placas ateroesclerticas ulceradas; adems, en arteritis; en el ventrculo izquierdo es
relativamente frecuente en el infarto del miocardio; en las vlvulas cardacas y en el endocardio
parietal la trombosis por lesin endotelial es muy frecuente en endocarditis. Tpicamente se
forma un trombo blanco a partir de un tapn plaquetario que se produce en la parte en que la
membrana basal ha quedado expuesta a la sangre: las plaquetas se adhieren al colgeno y
liberan substancias que provocan la agregacin de nuevas plaquetas y la formacin de fibrina; a
esta masa se adhieren nuevas plaquetas y as sucesivamente se forma el trombo por aposicin
(conglutinacin o precipitacin). En los aneurismas articos el trombo suele ser mixto, con un
trombo blanco en relacin con la pared arterial alterada, y una masa de trombo rojo; a veces el
106

trombo mixto de los aneurismas es estratificado como en hojas de cebolla, en que alternan
trombos rojos y blancos laminares.

Los microtrombos son manifestacin de alteraciones generales de la coagulacin.


3.4.2 Evolucin de los trombos

Los posibles procesos que pueden ocurrir en un trombo son: organizacin con retunelizacin
(recanalizacin del vaso) (figura 3.18), calcificacin (distrfica), fragmentacin y migracin,
infeccin, sta a veces con reblandecimiento purulento; por ltimo, crecimiento por formacin
de nuevas masas trombticas, lo que habitualmente ocurre en la columna sangunea proximal
al trombo, pero tambin puede suceder en la sangre estancada ms all de l.


Figura 3.18. Vena con
trombo organizado y
retunelizado.
(Modificado de Hamperl,
1966)


Complicaciones
Las principales son tres: obstruccin (especialmente importante en el territorio arterial),
embola trombtica e infeccin.


107

3.5 Embolia

Concepto
Embolia es el transporte de una masa extraa por la corriente sangunea con enclavamiento en
el rbol vascular. La masa extraa se denomina mbolo y puede ser slida, lquida (insoluble en
la sangre) o gaseosa. La impactacin de la masa es un hecho distintivo de la embolia y de
particular significacin clnica. El enclavamiento ocurre casi siempre en una arteria.
Excepciones son la embolia en una rama de la vena porta y las microembolias con
enclavamiento en capilares. La impactacin se produce cuando el dimetro del vaso se hace
menor que el del mbolo.

Sitios del Enclavamiento
Un mbolo originado en las cavidades cardacas izquierdas o en una arteria se impacta en una
arteria de la circulacin mayor; uno que parte de las cavidades cardacas derechas o de una vena
se enclava en la arteria pulmonar o en una de sus ramas. Excepcin a esta regla es la embolia
paradjica, en la que se enclava en una arteria de la circulacin mayor pasando por una
comunicacin interauricular o, ms rara vez, por una interventricular o por el conducto de
Botal.


3.5.1 Clases de mbolos

Embolos slidos
Estos son los ms frecuentes, muy en particular el mbolo trombtico, originado de un
trombo. La embolia trombtica puede ser masiva, representada por un gran mbolo que
incluso puede enclavarse en la bifurcacin de la arteria pulmonar (mbolo cabalgante) o por
numerosas masas emblicas trombticas. La embolia trombtica puede ser mortal sin ser
masiva ni mucho menos.

Otros mbolos slidos relativamente frecuentes son el de mdula sea, el de material
ateromatoso y el de tejido tumoral. La embolia de mdula sea se produce en pacientes con
fracturas en que fragmentos de este tejido penetran en venas desgarradas. La embolia
108

ateromatosa puede ser espontnea a partir de una placa de ateroma ulcerada, o iatrognica, por
trituracin de una placa al pinzar la aorta durante una operacin. La embolia de tejido tumoral
se puede observar en la diseminacin hematgena de algunos tumores, entre ellos el
coriocarcinoma, el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el melanoma, el carcinoma de clulas
renales.

De menor importancia son las microembolias con impactacin en capilares: embolia de
megacariocitos, de clulas hepticas en traumatismos del hgado, de sinciciotrofoblasto en el
tercer trimestre del embarazo y de material extrao introducido en fleboclisis.


Embolos lquidos
A estos pertenecen la embolia grasosa y la de lquido amnitico. La fuente principal de la
primera son las fracturas en que penetra grasa a las venas proveniente de clulas adiposas rotas.
La embolia de lquido amnitico se observa ocasionalmente en partos complicados en que ese
material penetra a las venas a travs de desgarros del miometrio. El lquido amnitico contiene
diversas partculas en suspensin: lanugo, gotas de grasa, clulas descamadas, trofoblastos,
etctera. Esta embolia puede ser mortal, la gravedad que puede tener esta embola no est
aclarada, probablemente el lquido amnitico tiene un efecto txico en la sangre.


Embolos gaseosos
Estos se dan en la embolia gaseosa por descompresin y en la embolia area. En la primera, los
mbolos estn formados principalmente de nitrgeno, que se separa de la sangre en forma de
burbujas al disminuir bruscamente la presin. La embolia area ocurre hoy da como
complicacin de la circulacin extracorprea.






109

3.5.2 Evolucin de los mbolos

Los mbolos trombticos tienden a ser organizados y recanalizados. Antes que comience la
organizacin, pueden fragmentarse y migrar. Los mbolos ateromatosos, los mbolos de tejido
y el material insoluble de fleboclosis pueden provocar una reaccin a cuerpo extrao dentro de
los vasos. Las gotas de grasa tienden a fragmentarse y las pequeas gotas son fagocitadas. El
aire es reabsorbido.

Efectos Locales de la Embolia
El ms importante es la isquemia producida por la obstruccin.



3.6 Hemorragia

Concepto y Nomenclatura
Hemorragia es la salida de sangre del aparato circulatorio. Generalmente es una extravasacin,
arterial o venosa; la hemorragia de origen cardaco es menos frecuente. La sangre puede quedar
en los tejidos, puede acumularse en las cavidades naturales del cuerpo o puede perderse al
exterior.

La infiltracin hemorrgica de los tejidos puede consistir en petequias (pequeas hemorragias
discoidales o anulares de hasta 2 mm de dimetro) o de sugilaciones o sufusiones (hemorragias
laminares mayores; el primer trmino se emplea preferentemente para la piel, el segundo, para
las mucosas). Equimosis es equivalente, para algunos, a petequias, para otros, a sugilaciones y
sufusiones.

La sangre puede acumularse en el espesor de un rgano labrndose una cavidad; dicha
coleccin hemtica se llama hematoma.

Segn la cavidad corporal en que se acumule la sangre, se habla de: hemotrax,
hemopericardio, hemoperitoneo, hemartrosis, hematoslpinx, hematometra. Para las
110

colecciones sanguneas en los espacios menngeos suele hablarse de hematoma: subdural,
subaracnoideo.

Segn el sitio de origen o la va de eliminacin de la sangre, se habla de: epistaxis (origen nasal),
hemoptisis (origen pulmonar de sangre expulsada con la expectoracin), hematemesis (vmito
de sangre), melena (deposicin de sangre negruzca, digerida), hematoquezia (eliminacin de
sangre fresca por va anal, originada en el recto), hematuria (sangre en la orina), menorragia
(hemorragia de origen uterino dentro del perodo menstrual), metrorragia (hemorragia de
origen uterino fuera del perodo menstrual).


Patogenia
Segn la patogenia se distinguen dos formas: la hemorragia por rexis y la hemorragia por
diapdesis. La primera es de origen arterial, venoso o cardaco, la segunda se produce en la
microcirculacin, preferentemente en capilares por lesin de la pared (endotelio o membrana
basal o ambos). La rotura de una arteria, de una vena o del corazn son causas de hematomas,
de colecciones hemticas en una cavidad o de hemorragias infiltrativas laminares. La
hemorragia capilar se manifiesta tpicamente en forma de petequias, pero puede dar origen a
prdidas cuantiosas de sangre, a hemorragias laminares y a colecciones hemticas mayores.


Hemorragias por rexis
Se trata aqu de una solucin de continuidad en la dimensin macroscpica o de la microscopa
de luz. La rotura se produce por debilidad de la pared, que se hace incapaz de resistir la presin
sangunea. La sola hipertensin es incapaz de romper un vaso sano o la pared cardaca
indemne.

Las lesiones ms frecuentes que condicionan la ruptura de un vaso son las lesiones traumticas,
necrosis, inflamaciones, procesos degenerativos que disminuyen la resistencia de la pared
(degeneracin mixoidea en la enfermedad de Erdheim, fibrosis y adelgazamiento de la pared en
las venas ectsicas, disminucin del espesor de la pared arterial en aneurismas), alteraciones de
la estructura de la pared vascular como resultado de displasias. Las causas ms frecuentes de la
111

rotura cardaca son el infarto y las lesiones traumticas. Un caso particular de rotura es la
corrosin de la pared vascular por un proceso primeramente extravascular. Ello no es raro en
la lcera gstrica o duodenal o en una caverna pulmonar tuberculosa, en que el vaso es
englobado en la necrosis. Esta forma se llama hemorragia por diabrosis.


Hemorragia por diapdesis
En esta forma patogentica la hemorragia se produce principalmente en capilares, con menor
participacin de vnulas y aun menor, de metarteriolas. La lesin endotelial o la alteracin de la
membrana basal producen un aumento de permeabilidad vascular de tal magnitud que permite
el paso pasivo de los elementos hemticos. La lesin endotelial puede consistir en diversas
alteraciones paratrficas, en necrosis o desprendimiento del endotelio.

Los factores que con mayor frecuencia producen lesin endotelial con hemorragias capilares,
son la hipoxia y los txicos. Una patogenia similar tiene el componente hemorrgico de
algunas inflamaciones. Un factor que altera la membrana basal es la avitaminosis C. Tambin
se encuentra una membrana basal alterada en las telangiectasias de angiodisplasias


Hemorragias por trastorno de la hemostasis
Los trastornos de la hemostasis pueden manifestarse en forma de petequias de causa
inaparente, como en ciertas alteraciones de las plaquetas, o en hemorragias copiosas ante
traumatismos que normalmente no provocan hemorragias o, si lo hacen, ellas se detienen sin
mayores consecuencias gracias al mecanismo de la coagulacin. Esto ocurre en deficiencias de
algn factor de la coagulacin, como en el caso de la hemofilia.






112

3.6.1 Efectos de la hemorragia

Pueden distinguirse efectos generales y efectos locales. Entre los primeros los ms frecuentes
son:
a) shock hipovolmico,
b) muerte por hemorragia aguda;
c) anemia por pequeas hemorragias repetidas.

Los efectos locales se deben principalmente a la presin que ejerce la sangre a su alrededor. En
esta accin mecnica puede tratarse de compresin de rganos o, adems, de dislaceraciones
de tejido, como se observa en el borde de los hematomas cerebrales. La gravedad del efecto
local depende naturalmente del rgano comprometido. As, un pequeo hematoma de 5 a 10
ml puede ser fatal en el mesencfalo.


3.6.2 Evolucin de las hemorragias

Las pequeas hemorragias pueden reabsorberse sin dejar rastros o slo algunos macrfagos
con hemosiderina. En este ltimo caso, las hemorragias laminares aparecen como manchas
amarillentas. En las leptomeninges puede producirse, adems, fibrosis, la cual puede bloquear
la reabsorcin del lquido cefalorraqudeo en las vellosidades de Pacchioni y provocar una
hidrocefalia. Tambin una hematrosis puede dejar como secuela una fibrosis con perturbacin
funcional. En las grandes colecciones hemticas la sangre no alcanza a reabsorberse por
completo y se produce una organizacin con tejido granulatorio que se transforma en una
cpsula fibrosa, la sangre en el interior se transforma en masa pastosa achocolatada por la
abundante hemosiderina. La formacin de tal cpsula no se observa, sin embargo, en los
hematomas cerebrales, que pueden reabsorberse casi enteramente, de modo que la cavidad
inicial queda convertida en una hendedura de contenido pastoso ocre.




113

3.7 Shock

Concepto
Puede definirse como insuficiencia generalizada de la microcirculacin perifrica,
normovolmica o hipovolmica, con dao celular y tisular metablico grave. La
microcirculacin comprende todos los vasos sanguneos de dimetro igual o inferior a 300
mm, es decir arteriolas, arteriolas terminales, capilares, vnulas postcapilares y vnulas. En esta
zona se produce el intercambio de sustancias nutritivas, metabolitos, intercambio gaseoso,
regulacin hidro-electroltica y del volumen plasmtico, transporte de hormonas y vitaminas y
reacciones inmunitarias. Para que la microcirculacin funcione normalmente es necesario que
la perfusin sea adecuada y que la pared vascular est ntegra. La perfusin adecuada depende
de la presin arterial, de la regulacin normal del tono arterial, de la integridad del endotelio
capilar, del drenaje linftico y venoso normales, viscosidad sangunea normal, etctera.

Otras definiciones de shock que pueden considerarse como representativas del estado del
conocimiento al respecto en dos pocas diferentes. Por ejemplo, Simeone (1964) lo defini
como una condicin clnica caracterizada por sntomas y signos que aparecen cuando el dbito
cardaco es insuficiente para llenar el rbol vascular arterial con presin sangunea suficiente
para proveer a los rganos y tejidos de un flujo sanguneo adecuado. En cambio, Eder y
Gedigk (1986) hablaban de insuficiencia circulatoria aguda, en la que existe una desproporcin
entre el dbito cardaco y las necesidades (requerimiento) sanguneas de la periferia corporal
(tejidos perifricos).



3.7.1 Clasificacin

Segn la causa puede reconocerse el siguiente espectro de formas de shock: shock
hipovolmico, shock cardiognico, shock sptico, shock neurognico, shock anafilctico,
shock traumtico, shock endocrino.


114

Patogenia
El shock evoluciona en minutos a horas. No todas las formas son mortales. En el curso del
shock pueden reconocerse arbitrariamente tres fases:

Fase 1.
Hipotensin compensada (shock precoz)
Fase 2.
Hipoperfusin tisular
Fase 3.
Dao celular y orgnico o shock irreversible

En la fase 1 prcticamente no se observan alteraciones morfolgicas y las alteraciones celulares
son compensadas bioqumicamente. En la fase 2, hay signos de dao celular reversible y en la
fase 3 pueden aparecer los signos de dao irreversible y muerte celular.



3.7.2 Patomorfologa general

Las alteraciones morfolgicas se hacen visibles ya en la fase 2 (tumefaccin turbia,
transformacin hidrpica y esteatosis). En la fase 3 se observan necrosis celular aislada o de
segmentos (infartos microscpicos y mayores) como signo de isquemia y dao metablico
grave, microtrombos hialinos como signo de coagulacin intravascular diseminada (CIVD) y
hemorragias como signo de coagulopata por consumo secundaria a la CIVD. Los
microtormbos hilainos corresponden a formaciones intravasculares, eosinfilas, granulares,
constituidas por fibrina, plaquetas y escasos eritrocitos. Usualmente no se observan adheridos
a endotelio ni muestran signos de organizacin. La forma suele ser alargada, pero se pueden
encontrar formas estrelladas y globulosas. Se encuentran habitualmente en microcirculacin, es
decir arteriolas, capilares y vnulas.



115

3.7.3 Patomorfologa especial

Las alteraciones morfolgicas de shock adquieren caractersticas particulares en los rganos.
En el pulmn hay edema, hemorragia alveolar, microtrombos hialinos, membranas hialinas
alveolares, descamacin de macrfagos alveolares (primera semana); hiperplasia de neumocitos
II, fibrosis intersticial e intraalveolar, aumento de fibroblastos intersticiales (segunda semana).
En rin, transformacin hidrpica microvacuolar tubular proximal renal, microtrombos
hialinos, hemorragias intersticiales y glomerulares, necrosis tubular, microinfartos corticales.
En el pncreas se encuentra necrosis parenquimatosa y adiponecrosis multifocal, fenmenos
de disquilia, hemorragias, necrosis aislada de clulas acinares.

La glndula suprarrenal muestra deplecin de lipoides corticales, pseudotbulos corticales,
plasmocitosis cortical, necrosis celular aislada, hemorragias medulares y corticales,
microtrombos hialinos, especialmente capsulares. En el hgado hay hiperemia, hemorragia y
necrosis centrolobulillares con infiltracin leucocitaria a partir del tercer da, degeneracin
vacuolar, necrosis celular aislada, microtrombos en vasos del espacio porta, leucocitosis
sinusoidal. El corazn frecuentemente muestra necrosis celular aislada, hemorragias
subendocrdicas (en llamarada) especialmente en la cara izquierda del tabique
interventricular, necrosis y hemorragia de clulas del aparato xcito-conductor o de la
musculatura de trabajo, microtrombos, milisis de predominio subendocrdico. Estmago e
intestinos presentan la llamada gastroenterocolopata isqumica (microtrombos, hemorragias,
necrosis, eventualmente infiltracin leucocitaria y flebitis aguda). El cerebro muestra
hemorragias de predominio cortical, con o sin reblandecimiento, en zonas limtrofes (arteria
cerebral anterior con media o arteria cerebral media con posterior), hemorragias con o sin
reblandecimiento en ncleos grises basales y microtrombos hialinos.






116

Captulo 4. Inflamacin

4.1 Inflamacin

La inflamacin puede definirse como una reaccin defensiva local integrada por alteracin,
exudacin y proliferacin. Se le ha llamado el sndrome local de adaptacin. La reaccin es
desencadenada por estmulos nocivos de muy diversa naturaleza: fsicos, qumicos y
microorganismos como bacterias, hongos y parsitos. El carcter defensivo se entiende desde
el punto de vista local, aunque una inflamacin puede conducir a la muerte del individuo si se
desarrolla en rganos vitales. El calor y el rubor se explican por la hiperemia activa que se
produce en la inflamacin; la tumoracin, por el exudado; el dolor, por la irritacin de las
terminaciones nerviosas producida por la alteracin y el descenso del pH que acompaa al
exudado. Desde el punto de vista del nivel de organizacin, el proceso inflamatorio se da en el
histin. En una inflamacin completamente desarrollada siempre estn presentes los tres
componentes que la integran, aunque uno suele predominar.

La inflamacin es un proceso de aspectos y localizaciones muy variados. El aspecto
macroscpico fue caracterizado por Celso por cuatro signos, que se conocen hoy como los
signos cardinales de la inflamacin: rubor y tumor con calor y dolor. Posteriormente se agreg
un quinto signo: la perturbacin funcional. Hasta pasada la edad media la inflamacin era
considerada una enfermedad, y slo en el siglo XVIII se reconoci que se trataba de una
reaccin adaptativa de defensa frente a muy variadas causas (Hunter). Cohnheim, en el siglo
XIX, destac la importancia del trastorno circulatorio en la inflamacin y su particularidad de
acompaarse de un trastorno de la permeabilidad vascular. En el aspecto morfolgico otro
avance importante lo marc el descubrimiento de la fagocitosis por Metchnikoff (1884).


4.1.1 Concepto de histin

Un tejido propiamente tal est dado por una agrupacin de clulas del mismo tipo, sea
adosadas estrechamente, como en los epitelios, sea reunidas por substancias intercelulares
117

relativamente abundante, como el tejido conectivo. Los tejidos aislados son por tanto
avasculares. El histin, en el concepto general y estructura ms simple, corresponde al llamado
tejido conectivo vascular, que representa un nivel de organizacin superior al de una
agrupacin celular (figura 4.1). El histin incluye, adems de los vasos, terminaciones
nerviosas. Segn este concepto, los rganos estn integrados por histiones especficos. El
componente especfico est dado por el parnquima del rgano correspondiente. As pueden
distinguirse como histiones complejos o especficos, el nefrn, hepatn, pneumonn, etc.



Figura 4.1.
Representacin
esquemtica del histin
simple: tejido conectivo
vascular con terminaciones
nerviosas.
(Modificado de Letterer,
1959)


4.1.2 Componente alterativo

La alteracin puede concebirse principalmente como resultado directo de la accin nociva. La
alteracin puede estar dada por diversas alteraciones paratrficas del parnquima o del tejido
conectivo, o por necrosis, pero constantemente consiste en un dao endotelial e incluso
necrosis. Al microscopio de luz puede percibirse tumefaccin o desprendimiento endoteliales,
tumefaccin y basofilia de clulas conectivas. Ultraestructuralmente se han descrito separacin,
118

vacuolizacin, desprendimiento, formacin de pseudpodos y necrosis de clulas endoteliales.
La lesin endotelial representa la lesin principal en el componente alterativo de la inflamacin.


4.1.3 Componente exudativo

Est formado por plasma y elementos hemticos figurados: leucocitos (clulas polinucleares),
monocitos, eritrocitos y fibrina. Estos elementos se encuentran extravadados en un espacio
natural (exudado) o en el intersticio (infiltrado inflamatorio).

a. Patogenia del exudado en general
El exudado se produce como consecuencia de un trastorno en la microcirculacin. Dicho
trastorno consiste en hiperemia activa y aumento de la permeabilidad vascular. El exudado se
produce principalmente en el segmento venular.

En el desarrollo de la hiperemia activa pueden distinguirse tres fases:
1) fase transitoria de constriccin arteriolar por estmulo de los nervios vasoconstrictores;
2) vasodilatacin con aceleracin de la corriente sangunea, vasodilatacin producida por
la accin de substancias vasoactivas y posiblemente por reflejo axonal antidrmico;
3) stasis sangunea acompaada de un aumento de viscosidad de la sangre por prdida de
plasma y a veces de microtrombosis.

Las substancias vasoactivas estn representadas por productos celulares: histamina, serotonina,
prostaglandinas y productos de destruccin celular; y por factores plasmticos: productos de la
activacin del sistema de cininas, del complemento, de fibrinlisis y de la coagulacin. La
principal substancia vasoactiva en el hombre es la histamina.

b. Patogenia del exudado de plasma
El exudado de plasma est hecho de agua, solutos de bajo peso molecular y protenas. El agua
y solutos de bajo peso molecular salen de los vasos por accin de factores mecnicos; las
protenas, por aumento de la permeabilidad vascular.

119

1) Exudacin de agua y solutos de bajo peso molecular

La exudacin de estos elementos se produce por aumento de la presin de filtracin: Pf = Ph -
Po. Normalmente rigen los siguientes valores: en el segmento arteriolar Pf = 32 - 25 mmHg,
en el venular: Pf = 12 - 25. Debido a la hiperemia activa se produce un aumento de la presin
hidrosttica con valores del orden de los 45 mmHg en el segmento arteriolar y de 25 mmHg en
el venular. Al aumento de la presin de filtracin contribuye adems la disminucin de la
presin onctica por prdida de protenas.

El agua y los solutos de bajo peso molecular atraviesan el endotelio por los pequeos espacios
intercelulares y tambin a travs del citoplasma por pinocitosis.

2) Exudacin de protenas

El aumento de la permeabilidad vascular traduce una alteracin de la pared de los vasos
pequeos. Esta alteracin est condicionada por dos factores: accin de substancias
vasoactivas y lesin endotelial. El estudio experimental del aumento de la permeabilidad
vascular ha mostrado que las substancias vasoactivas producen por s solas un aumento precoz
pero slo transitorio de la permeabilidad vascular, en tanto la lesin endotelial se traduce en un
aumento persistente de la permeabilidad vascular. En el hombre la lesin endotelial es el factor
principal del aumento de la permeabilidad vascular. Entre las substancias vasoactivas que
aumentan la permeabilidad se cuentan tambin las substancias quimiotcticas. Las substancias
vasoactivas aumentan la permeabilidad vascular por contraccin de las clulas endoteliales y
ampliacin del espacio intercelular.

La exudacin de protenas se manifiesta en lo que clnicamente se llama exudado: lquido con
densidad mayor de 1018. En la clnica se denomina trasudado a un lquido con densidad de
1018 o menos.




120

c. Patogenia de la exudacin de clulas
La exudacin de clulas hemticas se debe a un proceso activo en el caso de los leucocitos y
monocitos y, a un proceso pasivo en el caso de los eritrocitos.

1) Exudacin de leucocitos (clulas polinucleares)
El proceso activo de la exudacin celular corresponde a la quimiotaxis, puesto que en la
inflamacin las sustancias quimiotcticas se concentran en el espacio extravascular.

En el desplazamiento referido de los leucocitos pueden distinguirse las siguientes fases: (figura
4.2) marginacin de estas clulas en la corriente sangunea, es decir, se disponen en la periferia
de sta; adhesin de los leucocitos al endotelio y, por ltimo, migracin de los leucocitos a
travs de la pared vascular. La migracin se realiza por el espacio intercelular y luego por la
membrana basal. En el paso por el espacio intercelular los leucocitos se alargan, se aplanan y
emiten prolongaciones a manera de pseudpodos. Al paso de los leucocitos por la membrana
basal, se produce una disolucin temporal de sta.



Figura 4.2. Exudacin de leucocitos, marginacin, adherencia y migracin.
(Modificado de Cotran et al, 1989)


121

Los agentes quimiotcticos de los leucocitos son los siguientes: las substancias liberadas en la
activacin de los sistemas plasmticos en cascada; productos de la destruccin o alteracin
tisulares, entre ellos las prostaglandinas; microorganismos diversos; los propios leucocitos ya
emigrados, y diversas protenas desnaturalizadas.

2) Exudacin de otras clulas hemticas
La exudacin de monocitos, granulocitos eosinfilos y posiblemente tambin de linfocitos, se
produce igualmente por quimiotaxis, cuyos agentes no estn todava bien determinados. Los
granulocitos eosinfilos muestran una respuesta quimiotctica positiva para ciertas bacterias y
el factor C5 del complemento. Los monocitos tienen menor movilidad que los granulocitos
neutrfilos y su respuesta quimiotctica ocurre despus.

3) Exudacin de eritrocitos
La salida de eritrocitos es pasiva y est condicionada principalmente por el grado de lesin
endotelial.

En resumen, la exudacin est determinada por factores mecnicos, substancias vasoactivas,
lesin endotelial y agentes quimiotcticos.


d. Destino de los leucocitos y monocitos exudados
Los leucocitos, de gran movilidad y precoz respuesta quimiotctica, tienen en los tejidos una
vida autolimitada de alrededor de 2 das. Son clulas altamente especializadas, con abundante
depsito de glicgeno, muestran activa gliclisis con bajo consumo de O2. Son incapaces de
resintetizar lisosomas, grnulos y membranas. Estn dotadas de capacidad macrofgica y se
hacen rpidamente inactivas. Los monocitos tienen escaso depsito de glicgeno, que toman
del liberado por los leucocitos principalmente. Pueden resintetizar lisosomas y membranas, por
lo que pueden sobrevivir, transformarse en macrfagos y as pasar a constituirse en un
componente proliferativo de la inflamacin.


122

4.1.4 Componente productivo

Est representado por la proliferacin de clulas del tejido conectivo, fijas y mviles; por la
proliferacin de clulas llegadas de la sangre: linfocitos, plasmocitos y monocitos
transformados en macrfagos; ocasionalmente por la proliferacin de clulas parenquimatosas
y, por ltimo, por la formacin de un tejido granulatorio. En una inflamacin puede formarse
tejido granulatorio no slo dentro de un proceso reparativo y de organizacin de exudado, sino
tambin como fenmeno propiamente inflamatorio. Esto puede ocurrir cuando hay gran
proliferacin de macrfagos con formacin de masas de estas clulas que sobreviven con
aporte nutritivo a travs de vasos de neoformacin.



4.1.5 Efectos de la inflamacin


A travs de los efectos que se sealan a continuacin puede entenderse el carcter defensivo
local del proceso inflamatorio. Ellos son:
a) dilucin de toxinas por el lquido del exudado;
b) aporte de oxgeno y de anticuerpos por el flujo del exudado;
c) remocin de metabolitos txicos por el flujo del exudado;
d) formacin de una red de fibrina, que delimita el proceso inflamatorio;
e) estmulo del proceso inmunitario por transporte de microorganismos y toxinas a los
ganglios linfticos a travs del flujo del exudado, y
f) fagocitosis, microfagia y macrofagia de agentes nocivos.


La fagocitosis se realiza en tres fases: adhesin, formacin de la vacuola fagoctica y formacin
del fagosoma (por fusin de un lisosoma con la vacuola fagoctica).


123

4.1.6 Formas de la inflamacin


Clnicamente se distinguen la inflamacin aguda y la crnica. La inflamacin aguda suele ser de
iniciacin brusca, con sntomas muy manifiestos y de corta duracin. La inflamacin crnica
suele ser de instalacin paulatina, de sntomas apagados y de larga duracin. Las inflamaciones
agudas son en general de predominio alterativo o, ms frecuentemente, exudativo; las
inflamaciones crnicas siempre tienen un componente productivo importante. Existen, sin
embargo, inflamaciones agudas predominantemente productivas linfoplasmocitarias, como
algunas miocarditis y neumonitis intersticiales causadas por virus.


Tambin hay inflamaciones crnicas con abundante exudado, como son las supuraciones
crnicas, entre ellas las osteomielitis crnicas purulentas y los abscesos. La salpingtis y la
pielonefritis crnicas suelen tener abundante exudado leucocitario.


Desde el punto de vista morfolgico se distinguen tres formas segn el componente
predominante: la inflamacin alterativa, la exudativa y la productiva (o proliferativa).


a. Inflamaciones alterativas
Las inflamaciones con predominio del componente alterativo son relativamente poco
frecuentes. Ejemplos de esta forma son inflamaciones necrotizantes en que el componente
principal est representado por necrosis, como algunas bronquiolitis, miocarditis, angetis y
encefalitis. No necesariamente el componente alterativo corresponde a una necrosis, as por
ejemplo, en la miocarditis diftrica pueden predominar, en la primera semana de evolucin,
alteraciones paratrficas de las fibras miocrdicas (figura 4.3).




124


Figura 4.3. Inflamacin alterativa. Miocarditis
diftrica: predominio del componente alterativo
en forma de necrosis y tumefaccin de fibras
micrdicas. (Modificado de Hamperl, 1966)

Las inflamaciones alterativas suelen darse en rganos que tienen relativamente poco estroma,
como el encfalo, corazn e hgado. Cuando la alteracin se da principalmente en el
parnquima, algunos autores hablan de inflamacin parenquimatosa.


b. Inflamaciones exudativas
Estas son frecuentes. Segn el carcter del exudado, pueden distinguirse dos grupos:
inflamaciones catarrales, con un exudado lquido, que fluye, e inflamaciones fibrinosas, en que
el exudado est dado principalmente por un material semislido, que no fluye. Catarral viene
del verbo griego katarrein, que significa fluir, caer (referido a un lquido). Dicho adjetivo suele
tener un uso ms limitado referido a ciertas inflamaciones catarrales (con clulas descamadas o
con mucus).



125


1. Inflamaciones catarrales
Segn cul sea el componente predominante del exudado catarral, se distinguen la inflamacin
serosa, leucocitaria (o purulenta) y la hemorrgica.

La inflamacin serosa est representada por un edema inflamatorio, constituido por plasma a
veces con algo de fibrina y escasos leucocitos (figura 4.4). Estas pocas clulas son las que
sirven para distinguir histolgicamente el edema inflamatorio del edema; en la clnica ello suele
hacerse midiendo la densidad del lquido, que traduce la cuanta de las protenas.


Figura 4.4. Inflamacin serosa en pulmn:
alvolo con abundante plasma y escasos
leucocitos


En la inflamacin leucocitaria predominan las clulas leucocitarias en el exudado. Ellas tienden
a sufrir rpidamente alteraciones degenerativas: tumefaccin del citoplasma, vacuolizacin,
degeneracin grasosa, necrosis (figura 4.5).

126


Figura 4.5. Transformacin de un leucocito en piocito: progresiva
vacuolizacin y tumefaccin del citoplasma hasta la necrosis con
carriorrexis. (Modificado por Hamperl, 1966)

Los leucocitos as alterados se denominan piocitos. Como estas alteraciones ocurren
rpidamente debido a que los leucocitos extravasados tienen una vida corta, de regla se
encuentran piocitos en una inflamacin leucocitaria y, por lo tanto, se habla indistintamente de
inflamacin leucocitaria e inflamacin purulenta (figura 4.6).


Figura 4.6. Inflamacin exudativa
predominantemente leucocitaria en pulmn.
(Modificado de Hamperl, 1966)

Macroscpicamente pueden manifestarse en la presencia de pus, constituido por piocitos y
detritus celulares. El pus es un exudado lquido amarillento, pero de viscocidad y coloracin
variables. Puede ser muy fluido hasta cremoso filante y puede tener tonalidades blanquecina,
verdosa y griscea. Puede ser desde casi inodoro hasta ftido. La formacin de pus es casi
caracterstica de las inflamaciones producidas por grmenes pigenos. Un ejemplo de
127

inflamacin purulenta no producida por grmenes pigenos es la que causa el aceite de
trementina.

En las inflamaciones leucocitarias hay tres formas particulares: el flegmn, el foco supurado y
el absceso. El flegmn es una inflamacin leucocitaria o serosa, infiltrativa, sin delimitacin
neta. El exudado se encuentra en el intersticio (figura 4.7).


Figura 4.7. Flegmn de la musculatura
esqueltica: inflamacin leucocitaria infiltrativa
(Modificado de Hamperl, 1966)


Es una inflamacin particularmente grave. El foco supurado es una coleccin de pus en una
cavidad labrada en el espesor de un rgano (figura 4.8).
128


Figura 4.8. Foco supurado en miocardio. Coleccin de piocitos en cavidad
labrada por necrosis y lisis del tejido, frecuentemente con colonias
bacterianas visibles (en negro). (Modificado de Hamperl, 1966)
La cavidad se forma por necrosis con rpida colicuacin. La necrosis es producida
principalmente por la accin de grmenes pigenos y la colicuacin, por enzimas proteolticas
liberadas por los piocitos. El foco supurado suele tener alrededor exudado fibrinoso. La
persistencia de un foco supurado lleva a la formacin de un absceso, que consiste en un foco
supurado delimitado por tejido granulatorio (figura 4.9).


Figura 4.9. Absceso. Al centro, necrosis y piocitos. Periferia con membrana pigena
(fibrina y polimorfonucleares neutrfilos) y banda de fibroblastos y colgeno.


129

Este tejido granulatorio tiene al comienzo abundantes leucocitos y fibrina y entonces se habla
de membrana pigena. Con el tiempo se transforma en una cpsula fibrosa.

Las inflamaciones hemorrgicas contienen abundantes eritrocitos, se distinguen de una
hemorragia por contener otras clulas exudadas en mayor proporcin que la sangre. Estas
inflamaciones traducen una lesin endotelial acentuada.

Al exudado pueden agregarse otros elementos que no provienen de la sangre sino de los tejidos
afectados. Ellos son el mucus y clulas descamadas (epiteliales o de los senos linfticos). El
mucus suele ser abundante en las inflamaciones del tracto respiratorio, en que por la irritacin
inflamatoria se produce una hipersecrecin mucosa e incluso hiperplasia de clulas mucosas. El
mucus abundante se ve especialmente en inflamaciones serosas o purulentas (seromucosas,
mucopurulentas, respectivamente), clulas descamadas abundantes se observan en
inflamaciones serosas (inflamacin catarral descamativa).

2. Inflamaciones fibrinosas
La fibrina predomina tpicamente en una fase de la neumona neumoccica (figura 4.10), se la
encuentra con frecuencia en inflamaciones de superficies serosas (pleuritis, pericarditis
fibrinosas) o mucosas En los espacios alveolares aparece a ojo desnudo como grnulos gris
amarillentos que rellenan los alvolos; en las superficies, como filamentos o grumos
blanquecino-amarillentos friables o como una lmina friable (pseudomembrana).

Figura 4.10. Inflamacin exudativa predominantemente fibrinosa en pulmn: alvolo
relleno con fibrina en forma de material filamentoso. (Modificado de Hamperl, 1966)


130

c. Inflamaciones productivas
El predominio del componente productivo puede manifestarse principalmente como un
infiltrado de linfocitos, plasmocitos, histiocitos o mezclas de estos elementos (figura 4.12);
como una proliferacin acentuada de fibroblastos con tendencia a la fibrosis (inflamaciones
esclerosantes), como una inflamacin con tejido granulatorio (inflamacin granulante) o como
una inflamacin con granulomas (inflamacin granulomatosa).



4.1.7 Curso de la inflamacin


La inflamacin puede curar con restitucin ad integrum (restitucin del estado normal). Para
ello se requiere:
a) la eliminacin del agente causal,
b) la reabsorcin total del exudado y
c) la regeneracin de los tejidos destruidos.

Si no se dan estas condiciones, no se produce la curacin completa. As, si no se elimina el
agente causal, la inflamacin se convierte en crnica. Ejemplos son las supuraciones crnicas y
en particular el absceso. Si no se elimina el exudado, se produce organizacin. Esto vale
especialmente para la fibrina. En ciertos casos de neumona fibrinosa, falla el proceso de
fibrinolisis, el exudado alveolar se organiza, lo que se manifiesta macroscpicamente en una
carnificacin pulmonar. Esta condicin se denomina tambin neumona crnica o neumona
en organizacin. Por ltimo, puede fallar la regeneracin sea por la cantidad o por la calidad de
los tejidos destruidos. En este caso se produce un proceso reparativo que termina con una
cicatriz.




131

4.1.8 Formas especiales de la inflamacin

Foco supurado y absceso
El foco supurado, si bien es principalmente una inflamacin exudativa purulenta, tiene tambin
un componente alterativo que corresponde a una necrosis con rpida necrolisis. El foco
supurado suele ser hematgeno, producido dentro de una pioemia. En este proceso sptico se
trata de focos supurados mltiples en diversos rganos, focos que se ubican preferentemente
en los territorios terminales de irrigacin. Esta es la patogenia ms frecuente de los focos
supurados en el miocardio y encfalo. En el pulmn y en los riones, en cambio, pueden
producirse focos supurados como complicacin de una pneumona o bronconeumona o
pielonefritis.

El absceso tiene adems un componente productivo representado por el tejido granulatorio. La
cpsula fibrosa que se forma a partir de este tejido, si bien delimita el proceso inflamatorio,
impide la llegada de antibiticos, por lo que se hace necesario vaciar o resecar el absceso. Los
abscesos suelen ser nicos.

Inflamacin fibrinosa en superficies mucosas
En las superficies mucosas, tambin en las serosas, la fibrina puede aparecer en forma de
grumos, filamentos o lminas amarillentos friables. Cuando se trata de una lmina, se habla de
pseudomembrana, puesto que slo simula un tejido. Se habla as de inflamaciones
pseudomembranosas (figura 4.13). En las mucosas, la pseudomembrana puede ser superficial o
profunda, en las serosas de regla es superficial.


Figura 4.13. Inflamacin
pseudomembranosa en mucoa
farngea. Al centro,
pseudomembrana profunda; a los
lados, pseudomembrana
superficial. (Modificado de
Hamperl, 1966)

132

La inflamacin pseudomembranosa superficial se llama tambin crupal o cruposa. Dicha
pseudomembrana no es adherente a la superficie, se desprende con facilidad. Histolgicamente
puede haber descamacin del epitelio, pero la membrana basal no est destruida. En las
mucosas con gruesa membrana basal, como la respiratoria, la pseudomembrana suele ser
superficial.

La inflamacin pseudomembranosa profunda se llama tambin diftrica segn su acepcin
etimolgica (difteria significa etimolgicamente la piel desprendida como la de los animales que
cambian la piel). La pseudomembrana profunda es adherente, al desprenderla deja una
superficie hipermica, sangrante. Histolgicamente hay necrosis de parte de la mucosa, la
pseudomembrana penetra en la mucosa y la fibrina se halla entremezclada con detritus
celulares. Las mucosas con epitelio malpighiano tienen una membrana basal menos resistente,
como la de la faringe, y en ellas la pseudomembrana tiende a ser profunda. En la enfermedad
difteria se produce en el foco primario frecuentemente farngeo, una inflamacin
pseudomembranosa profunda (diftrica). Esta pseudomembrana puede extenderse por las
vas respiratorias altas en forma de una pseudomembrana superficial.

En el intestino delgado como en el grueso se dan inflamaciones pseudomembranosas
superficiales o profundas, especialmente en nios y personas de edad avanzada. Algunos
autores aceptan la expresin de inflamacin membranosa para casos en que la lmina est
hecha principalmente de mucosa necrtica, como por ejemplo, en la esofagitis custica causada
por ingestin de cidos. Es discutible si en estos casos se trata primariamente de una
inflamacin o de una necrosis con reaccin inflamatoria secundaria.

Inflamacin en tejidos avasculares
Se trata de tejidos que pueden inflamarse a pesar de no tener vasos; son la crnea, el cartlago y
las vlvulas cardacas en su mayor parte. Todos ellos, sin embargo, tienen en su vecindad tejido
vascularizado: alrededor de la crnea est la conjuntiva; alrededor del cartlago, el pericondrio,
y la porcin avascular de las vlvulas tiene tejido vascularizado junto al anillo de insercin.
En la inflamacin de estos tejidos, primero se produce una lesin alterativa aislada en al zona
avascular, lesin que estimula la neoformacin de vasos a partir de la zona vascularizada vecina
(figura 4.14). Una vez que estos vasos penetran en la zona avascular, se produce la exudacin.
133

El componente productivo puede iniciarse antes de esta vascularizacin. En las vlvulas
cardacas, sin embargo, se acumulan en el tejido y sobre l, elementos hemticos similares a los
de un exudado corriente, pero que provienen directamente de la sangre de las cavidades
cardacas. Este proceso se denomina insudacin, que en las vlvulas cardacas es ms
importante que la exudacin. En resumen, en la inflamacin de los tejidos avasculares s puede
decirse que el componente alterativo que desencadena la inflamacin ocurre en forma de una
fase en un comienzo separada cronolgicamente de la exudacin e insudacin.



Figura 4.14. Inflamacin en tejido
avascular. Vlvula cardaca
semilunar. El proceso comienza por
foco alterativo en la zona avascular
(cuadriculado), despus se produce
la vascularizacin a partir de los
vasos preexistentes junto al anillo


4.1.9 Inflamacin granulomatosa

Los granulomas son formaciones nodulillares de carcter inflamatorio productivo, por lo
comn de 1 a 2 mm. de dimetro, constituidas esencialmente por macrfagos. Ellas se explican
por la presencia local de un agente causal insoluble. En los granulomas puede haber
fenmenos alterativos, como necrosis, adems, otras clulas de carcter inflamatorio, como
polinucleares, linfocitos y plasmocitos; puede haber vasitos de neoformacin, fibroblastos y
fibrillas colgenas. En la evolucin de algunos granulomas se observa un reemplazo de los
macrfagos por fibroblastos y un progresivo aumento de fibras colgenas hasta la formacin
134

de una especie de cicatriz. Los macrfagos pueden desencadenar una proliferacin local de
fibroblastos y adems estimular la formacin fibrillas de colgeno (fibroblastos facultativos).
Los macrfagos tpicamente son clulas de tamao mediano a grande, de citoplasma
relativamente abundante, levemente eosinfilo, de bordes difuminados, de ncleo circular,
ovalado o reniforme, de escaso contenido en cromatina y membrana nuclear neta (figura 4.15).
El citoplasma puede presentar vacuolas, gotitas de grasa, hemosiderina, partculas o clulas
fagocitadas (eritrofagia, linfofagia).

En algunos granulomas predominan las clulas epiteloideas, que son macrfagos
transformados en clulas principalmente secretoras y con menor capacidad macrofgica (figura
4.15). La disposicin a manera de epitelio se reconoce mejor en cortes por congelacin, en que
la retraccin celular es menor que la que ocurre en cortes por inclusin en parafina, en que
dicha disposicin suele no ser notoria.



Figura 4.15. A la izquierda,
granuloma hecho de macrfagos
jvenes; a la derecha, granuloma
de clulas epiteloideas.
(Modificado de Adams DO. The
granulomatous inflammatory
response. A review. Am J Pathol
1976; 84:164-183)

En varios granulomas se presentan clulas gigantes histiocitarias multinucleadas. El citoplasma
y los ncleos presentan en general caracteres similares a los de los macrfagos. Las clulas
gigantes se forman -segn la concepcin clsica, que prevalece- por divisin sucesiva de
ncleos sin divisin del citoplasma (plasmodio). Algunos creen que se producen por fusin de
macrfagos (y representaran por tanto un sincicio). Las dos clulas gigantes ms frecuentes
son las de Langhans y las de reaccin a cuerpo extrao (figura 4.16).


135


Figura 4.16. A la izquierda,
clula gigante de Langhans:
ncleos dispuestos en forma de
herradura; a la derecha, clulas
gigantes de reaccin a cuerpo
extrao: ncleos algo
vesiculosos, dispuestos
irregularmente con nuclolos
prominentes


Pueden medir hasta unos 250 micrones (tericamente en el lmite de la visin macroscpica).
Las primeras tienen dos caractersticas principales: los ncleos se disponen en la periferia y en
forma de una herradura. En las de reaccin a cuerpo extrao los ncleos se disponen
irregularmente, suelen ser vesiculosos y presentar un nuclolo notorio, el citoplasma con
frecuencia es ligeramente basfilo. Estas clulas suelen verse en relacin con partculas
extraas y signos evidentes de fagocitosis.


Los granulomas, vistos en conjunto, son muy polimorfos, y pueden presentarse en muchas
enfermedades; pero el aspecto histiolgico vara poco dentro de una determinada enfermedad,
por lo cual el reconocimiento de un tipo de granuloma puede orientar en el diagnstico
nosolgico.


Granuloma de la tifoidea (tifoma) y de la listeriosis (listerioma)
Estos granulomas pueden caracterizarse por la presencia de macrfagos jvenes, ausencia de
clulas epiteliodeas y clulas gigantes, infiltracin de otras clulas inflamatorias, particularmente
polinucleares y linfocitos, necrosis frecuente. Lo particular del tifoma est dado por la
presencia de clulas de Rindfleisch: grandes macrfagos, de abundante citoplasma eosinfilo,
frecuentemente con eritrofagia (figura 4.17).



136


Figura 4.17. Clulas de
Rindfleisch: macrfagos grandes
con abundante citoplasma
eosinfilo y eritrofgia
(corpsculos negros)
(Modificado de Hamperl, 1966


Ndulo de Aschoff, ndulos reumticos y reumatoideo, granuloma anular
En estos granulomas tambin predominan los macrfagos jvenes, pero en los ndulos
reumtico y reumatoideo puede haber clulas epiteloideas, no as clulas gigantes. En todos
ellos se encuentra degeneracin fibrinoide del colgeno.

El ndulo de Aschoff, en su fase del nodulillo celular, es especfico de la enfermedad reumtica
y se presenta en el corazn: en el endocardio y ms frecuentemente en el miocardio, aqu, entre
los fascculos musculares o en el tejido conectivo perivascular. El ndulo de Aschoff presenta
tres fases evolutivas: el infiltrado precoz, el nodulillo celular, el cicatrizal. El infiltrado precoz
consiste en imbibicin serosa y degeneracin fibrinoide del tejido conectivo con escasa
infiltracin celular, no caracterstica. Se forma en las primeras 4 semanas del brote reumtico.
La lesin no es especfica y puede encontrarse en otras enfermedades del colgeno. La lesin
especfica es el nodulillo celular, formado principalmente por histiocitos y material fibrinoide,
que pueden disponerse de varias maneras, siendo ms frecuentes dos: el material fibrinoide en
el centro y las clulas en la periferia (tipo coronal), alternancia de clulas y material fibrinoide
(tipo mosaico). Las clulas histiocitarias, entre las cuales puede haber algunos linfocitos
dispersos, ocurren bajo dos formas: las clulas de Aschoff y las de Anitschkow (figura 4.18).

137


Figura 4.18. Ndulo de
Aschoff con clulas de
Aschoff (ncleos
vesiculosos, nucleolos
prominentes y citoplasma
abundante) y clulas de
Anitschkoff (cromatina
nuclear en forma de
peineta)

Las primeras son caractersticas del ndulo de Aschoff: grandes clulas de citoplasma basfilo,
ncleo vesiculoso con nuclolo prominente; el ncleo suele ser lobulado, a veces hay ms de
un ncleo. Las clulas de Anitschkow -o histiocitos cardacos, que existen normalmente en el
miocardio- son aqu numerosas; tienen escaso citoplasma, el ncleo es caracterstico: elongado
con cromatina central dispuesta a manera de peine. El nodulillo celular se forma entre la 4 y
13 semana de enfermedad. El ndulo cicatrizal tpico es fusiforme perivascular, consiste
principalmente en fibras colgenas, entre las que pueden encontrarse escasas clulas dispersas:
fibroblastos e histiocitos. Se forma entre la 9 y la 16 semana del brote reumtico.

Los ndulos reumticos y reumatoideo y el granuloma anular tienen una estructura similar:
foco central de material fibrinoide y corona de histiocitos; en la periferia de sta suele haber
infiltracin celular variada. El ndulo reumtico es subcutneo, es mayor que un granuloma
corriente, habitualmente se lo palpa. El granuloma anular generalmente es drmico, ms
pequeo y se acompaa siempre de mucinosis en el centro del granuloma. El ndulo
reumatoideo es similar al reumtico, pero puede producirse en vsceras.

Granuloma silictico
Por lo comn es un granuloma de tamao corriente, pero puede presentarse en forma de un
ndulo por confluencia de varios nodulillos. Es un granuloma con marcada tendencia a la
fibrosis y hialinizacin (figura 4.19). En su fase inicial est hecho de macrfagos jvenes en los
que pueden demostrarse las partculas de slice. La reaccin de la clula macrofgica frente a
este material tiene dos efectos: formacin de fibrillas reticulares y colgenas por una parte, y
138

necrosis, por otra. Las fibrillas tienden a la hialinizacin, mientras las partculas liberadas en la
necrosis son fagocitas por otros macrfagos en la periferia. As, la parte ms antigua es la
central. Junto a los macrfagos se encuentran tambin clulas de tipo fibroblstico. Casi
siempre los macrfagos contienen tambin partculas de carbn.



Figura 4.19. Nudillo silictico en
pulmn. Granulom con centro
fibroso-hialino y antracosis.
(Modificado de Hamperl, 1966)


El tubrculo y el granuloma sarcoidtico
El tubrculo representa la forma productiva de la tuberculosis. Es del tamao y forma de un
grano de mijo, blanquecino grisceo, vtreo, por transparencia suele verse un centro
amarillento. Histolgicamente, en la forma ms caracterstica, se distinguen tres partes: foco
central caseoso, corona de clulas epiteloideas y en la periferia, infiltracin linfoplasmocitaria
(figura 4.20). Lo esencial en el tubrculo son las clulas epiteloideas, que se disponen
radialmente, como empalizada, alrededor del centro caseoso. Entre ellas frecuentemente se
hallan clulas gigantes de Langhans.


El granuloma de la sarcoidosis es similar al tubrculo, pero carece de centro caseoso.

139


Figura 4.20. Estructura en la
periferia del tubrculo. A la
izquierda, zona caseosa; al centro,
clulas epitelioideas en empalizada
y clulas de Langhans; a la derecha,
capa de linfocitos y plasmocitos.
(Modificado de Hueck, 1937

Granuloma tuberculoideo con centro supurado
En diversas enfermedades infecciosas se encuentran granulomas formados por una corona de
macrfagos o clulas epiteloideas alrededor de un foco central supurado (figura 4.21). Es el
caso de la enfermedad por rasguo de gato y de la infeccin por Yersinia. El granuloma se
produce en los ganglios linfticos. Un granuloma supurativo parecido se puede producir en los
ganglios regionales del sitio de vacunacin por BCG. Un granuloma similar se presenta en la
enfermedad de Nicolas-Favre o linfogranuloma venreo.


Figura 4.21. Granuloma
supurativo. Macrfagos en la
periferia y clula multinucleada y
foco central supurado.
(Modificado de Hamperl, 1966)


140

Granuloma de reaccin a cuerpo extrao
El granuloma por reaccin a cuerpo extrao est constituido por macrfagos, clulas
epiteloideas y, caractersticamente, por clulas gigantes de reaccin a cuerpo extrao. Son ms
irregulares en forma y tamao que los tubrculos. A veces es posible identificar la naturaleza
del material extrao por sus caracteres microscpicos, dentro del citoplasma de las clulas
gigantes.




4.2 Patologa general de la tuberculosis

La tuberculosis se presenta principalmente en forma exudativo-caseosa y en una productiva,
formas de apariencia tan distinta que hasta el comienzo del siglo XIX se crea que se trataba de
dos enfermedades diferentes. Virchow tambin fue de esta opinin, lo que impidi que
prevaleciera la idea sostenida por primera vez por Laennec de que se trataba de una misma
enfermedad. En la segunda mitad del mismo siglo Villemin demostr la unidad causal de
ambas formas inoculando material caseoso en animales: en unos se produjo la forma caseosa,
en otros, la productiva. Hacia el final del siglo XIX, Koch confirm la unidad causal con el
descubrimiento del bacilo tuberculoso.

Las dos variedades patgenas para el hombre son la hominis y la bovis. El ganado vacuno es
sensible slo a la variedad bovina. El conejo es muy sensible a esta variedad, en cambio lo es
poco a la variedad humana.

Las lesiones tuberculosas pueden producirse con bacilos vivos o muertos, pero son progresivas
slo en el primer caso.





141

4.2.1 Vas de infeccin en el hombre

Son cuatro: la placentaria, la por inoculacin, por ingestin y por inhalacin.
Va placentaria
Se realiza por infeccin de la placenta y de ah, al feto. Corresponde a una tuberculosis
congnita de diseminacin principalmente hematgena. Es rara.
Por inoculacin
Se produce en gente que trabaja en laboratorios, anatomistas y antomo-patlogos, al hacerse
heridas con instrumentos infectados.
Por ingestin
Se produce principalmente por leche infectada con bacilo de la variedad bovina. El foco
primario ocurre en la faringe o intestino con compromiso de los ganglios linfticos regionales
correspondientes. Ms de el 60% de las tuberculosis intestinales de los nios son de tipo
bovino, lo mismo vale para el 75% de las linfadenitis tuberculosas cervicales de nios hasta 5
aos.
1) Por inhalacin
Es la va ms frecuente en el hombre. Se discute si los bacilos son aspirados en forma de polvo
seco o en gotitas de saliva expulsadas por un enfermo con la tos o durante la conversacin
(gotitas de Pflger). Tambin se discute el mecanismo a travs del cual los bacilos llegan a los
alvolos pulmonares; probablemente lo hacen a travs de macrfagos que los fagocitan y
transportan.


4.2.2 Efectos del bacilo en los tejidos

Las formas distintas de tuberculosis, la exudativo-caseosa y la productiva, hicieron pensar, aun
despus de conocido el agente causal, que se trataba de dos formas diferentes desde la partida
(dualismo morfolgico). Hbschmann demostr, primero, que la tuberculosis, como toda
inflamacin, tiene un componente alterativo, uno exudativo y uno productivo; segundo, que
las formas mencionadas corresponden a formas evolutivas, y tercero, que la forma de
evolucin depende de la cantidad de grmenes, de la resistencia del individuo y del grado de
hipersensibilidad.
142

El componente alterativo inicial producido por el bacilo es leve debido a la baja virulencia y
falta de exotoxinas del germen. La lesin exudativa corresponde por lo general a un edema
inflamatorio, con polimorfonucleares y despus con monocitos. El componente productivo
est representado por histiocitos que rpidamente se disponen en empalizada en forma de
clulas epiteloideas. El exudado tiene tendencia a caseificarse.


4.2.3 Formas de la inflamacin tuberculosa

Segn Rich, el tipo e intensidad de la lesin dependen de cinco variables que pueden
expresarse en la frmula: L = (N x V x H) / R (a + n), donde L representa el tipo e intensidad
de la lesin; N, el nmero de bacilos; V, la virulencia del bacilo; H, el grado de
hipersensibilidad; Ra, la resistencia adquirida, y Rn, la resistencia natural del organismo.

Cuando el nmero de bacilos es grande, la virulencia es acentuada o el grado de
hipersensibilidad es alto, predomina una lesin exudativa con tendencia a la caseificacin.
Cuando el nmero de grmenes es pequeo y la resistencia es alta, predomina la lesin
productiva.

La lesin exudativo-caseosa, forma relativamente frecuente, est hecha de una masa caseosa
con escaso componente productivo. Ocasionalmente se observan formas exudativas sin
caseificacin. Una de ellas est constituida por un edema inflamatorio con escasas clulas
mononucleares grandes (clulas del exudado). Esta forma se presenta en el pulmn como la
llamada bronconeumona o pneumona gelatinosa. Tambin ocasionalmente se encuentra un
exudado fibrinoleucocitario con muy discreta caseificacin o sin ella. En esta forma se
encuentran por lo general abundantes bacilos. La forma fibrinoleucocitaria probablemente
representa una inflamacin tuberculosa producida por gran cantidad de bacilos y detectada
antes de que se caseifique. En este sentido sera diferente de la neumona gelatinosa, en que el
exudado no tiene tendencia a caseificarse. La forma productiva est representada por el
tubrculo y aglomeraciones de tubrculos.

143

4.2.4 El fenmeno de Koch

Consiste en la diferente reaccin del organismo a la inoculacin de bacilos hecha por primera
vez (primoinfeccin) y a la hecha por segunda vez (reinfeccin). Koch descubri estas
diferencias experimentalmente en cuyes. Con la primoinoculacin en la piel, despus de
cerrarse la herida, aparece un ndulo cutneo a los 10 a 14 das de la inoculacin, ndulo que
se ulcera sin tendencia a la curacin. Se comprometen los ganglios linfticos, el animal puede
morir. Con la reinoculacin (en animales que han sobrevivido a la primoinoculacin hecha 4 a
6 semanas antes) aparece rpidamente, al da siguiente o al subsiguiente, un foco necrtico de
la piel, sin formacin de ndulo; la piel se limpia y cura, no se comprometen ganglios linfticos
y el animal no muere por ello.

La reinfeccin difiere de la primoinfeccin en que durante la reinfeccin hay mayor
destruccin de tejidos, debido a la hipersensibilidad despertada por la primoinoculacin, y en
que hay tendencia a que la lesin permanezca localizada, sin compromiso de ganglios linfticos,
y cure, debido a la resistencia adquirida despus de la primoinoculacin.


4.2.5 Primoinfeccin y reinfeccin en el hombre

La primoinfeccin en el hombre se manifiesta en la formacin del complejo primario, que se
produce las ms de las veces en el pulmn, le siguen en frecuencia el del intestino y de la
faringe (tuberculosis por ingestin). El complejo primario est formado por el foco primario
en el rgano donde el bacilo causa la primera reaccin inflamatoria, y por el foco ganglionar en
los ganglios linfticos regionales. El foco primario pulmonar se llama tambin foco de Ghon,
con el que se asocia siempre un ganglio bronquial tuberculoso caseificado (ley de Parrot). En la
mayora de los individuos el complejo primario cura: del foco de Ghon queda una pequea
cicatriz, casi inaparente, el foco ganglionar, que suele ser mayor, tiende a la calcificacin
distrfica.

El concepto de tuberculosis de reinfeccin, introducido por Aschoff, se refiere al pulmn: a
ste vuelven a llegar bacilos que producen nuevos focos tuberculosos, llegan ya sea desde el
144

exterior: reinfeccin exgena o por va hematgena a partir del complejo primario cicatrizado
o en vas de cicatrizacin: reinfeccin endgena. El foco de origen ms frecuente de la
reinfeccin endgena es el ganglionar linftico. La reinfeccin se manifiesta en pequeos focos
apicales, que suelen ser bilaterales (focos de Aschoff-Puhl en el adulto, focos de Simon en el
nio). En la reinfeccin no se produce compromiso ganglionar linftico. Los focos de
Aschoff-Puhl pueden ser el origen de una tuberculosis de reinfeccin ms extensa. El llamado
infiltrado precoz o infraclavicular de Assmann-Redeker suele ser por reinfeccin exgena.

Se conoce con el nombre de tuberculosis metastsica focos tuberculosos aislados
extrapulmonares que se producen por va hematgena a partir del complejo primario en vas
de cicatrizacin. Los sitios ms frecuentes de dichos focos son: cerebro, hueso, articulaciones,
epiddimo, riones, trompa, suprarrenales. Ellos pueden permanecer latentes durante aos y
dar origen a una tuberculosis del rgano correspondiente despus de la cicatrizacin completa
del complejo primario. Los focos metastsicos en el bazo e hgado, tambin frecuentes, no se
complican de tuberculosis orgnicas ms extensas.


4.2.6 Estadios de Ranke

Segn Ranke pueden distinguirse en el hombre tres estadios de la tuberculosis:
1- Estadio primario: est representado por el complejo primario (no complicado);
2- Estadio secundario:est representado por la extensin (complicacin) del complejo
primario. La extensin puede ser por contigidad en el pulmn a partir del foco de
Ghon, por va linftica a partir del foco ganglionar, o por va hematgena a partir del
complejo primario o por va bronquial. La extensin por va hematgena se manifiesta
en la tuberculosis miliar de los rganos. En ocasiones dicha extensin queda limitada al
pulmn, lo que se conoce como la diseminacin abortiva.
3- Estadio terciario:est representada por la tuberculosis aislada de los rganos,
originada de un foco metastsico. La tuberculosis aislada de los rganos puede ser el
origen de una diseminacin hematgena (tuberculosis miliar).


145

4.2.7 Inmunopatologa de la tuberculosis humana

La respuesta inmunitaria al bacilo de Koch es consecuencia de una hipersensibilidad que
requiere de linfocitos T y macrfagos. La inmunidad celular a la micobacteria puede ser
transferida mediante linfocitos o un factor de transferencia, pero no por suero o anticuerpos.

Los anticuerpos contra las micobacterias no desempean ningn papel importante en la
infeccin tuberculosa. Los linfocitos de un husped tuberculoso producen linfoquinas, entre
otras, un factor linfotxico, un factor inhibidor de la migracin y un factor activador. Hay
hechos que indican que las linfoquinas inhiben las micobacterias an dentro de los macrfagos.

La reaccin tuberculnica de la piel depende de la presencia de linfocitos que respondan al
antgeno tuberculoso. La inoculacin de BCG (cepa bovina de micobacterias atenuadas)
protege a los humanos y los animales de la tuberculosis. Una vacuna con grmenes muertos no
proporciona proteccin adecuada, aunque tales vacunas provocan el desarrollo de
hipersensibilidad retardada cutnea. Las pruebas cutneas pueden hacerse con tuberculina
envejecida (OT) o con derivado de protena purificada (PPD). OT es el lquido concentrado y
esterilizado de cultivo de M. tuberculosis patgeno. PPD es la protena precipitada de OT.

La prueba de Mantoux es negativa en los que nunca se han infectado y tambin,
ocasionalmente, en los que se ha desarrollado una infeccin de virulencia tal que el paciente se
ha desensibilizado por grandes cantidades de protena tuberculosa liberada de las lesiones.














146

Captulo 5. Alteraciones del crecimiento y desarrollo

5.1 Regeneracin

Concepto
Se entiende por tal la restitucin de partes destruidas del organismo por otras iguales o
similares. Ella puede realizarse en diversos niveles de organizacin del individuo: pueden
regenerarse clulas aisladas, tejidos, partes de un rgano y, en animales inferiores, segmentos
corporales. El concepto puede extenderse al nivel subcelular, en particular a los organelos, y as
se habla, por ejemplo de una regeneracin de mitocondrias. En la regeneracin, a diferencia del
crecimiento neoplsico, se tiende a preservar el plan de organizacin normal del organismo. En
este sentido, la neoformacin regenerativa aparece como un fenmeno regulado y no
autnomo, como la neoformacin tumoral. As por ejemplo, en hepatectoma parcial el
proceso regenerativo tiene lugar hasta que el hgado recupera la masa normal.


5.1.1 Leyes biolgicas de la regeneracin

1) La restitucin de clulas y tejidos se realiza a partir de elementos de la misma
estirpe.
Dichos elementos se desdiferencian, migran, proliferan y vuelven a diferenciarse.

2) Cuanto ms elevado el organismo en la escala biolgica tanto menor la capacidad
regenerativa.
Esta capacidad se estima considerando el grado de complejidad de las partes que pueden ser
regeneradas. En el hombre, ella oscila dentro de un espectro relativamente estrecho, en
general, se limita a clulas y tejidos. Sin embargo, tambin existe la regeneracin de estructuras
ms complejas, como las mucosas, y la de partes de rganos, como la regeneracin heptica. La
regeneracin de estas estructuras en el hombre, con excepcin del endometrio, suele ser
imperfecta. En el hombre, en la mayora de los rganos la destruccin de parnquima y
estroma hace imposible la regeneracin.
147

3) A menor grado de diferenciacin celular mayor capacidad regenerativa.
Desde este punto de vista, se distinguen segn Bizzozero tres grupos de tejidos:
a) Tejidos lbiles: tienen una activa regeneracin an en condiciones normales. A ellos
pertenecen el epitelio pavimentoso estratificado, el digestivo, el respiratorio, el urinario,
el glandular exocrino, el tejido hematopoytico, el seo y el cartilaginoso. La
regeneracin de este ltimo se refiere al parnquima, pues la matriz cartilaginosa se
regenera con dificultad y en forma imperfecta por su alto contenido en colgeno II.
b) Tejidos estables: capaces de regenerar en condiciones patolgicas. Algunos de ellos
tienen una lenta regeneracin en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio
heptico, el pancretico exocrino, el de la corteza suprarrenal y el tiroideo, el tubular
renal, las fibras nerviosas y el tejido muscular con excepcin del xcito-conductor. Este
grupo comprende en verdad tejidos de muy diferente capacidad regenerativa. En un
extremo est el epitelio heptico de capacidad regenerativa relativamente alta, en otro,
el tejido muscular miocrdico, de casi nula capacidad regenerativa.
c) Tejidos estables carentes de capacidad regenerativa. Son los cuerpos neuronales y
el tejido muscular xcito-conductor


5.1.2 Tipos de regeneracin

1) Regeneracin ortolgica: Es la que tiene lugar en condiciones normales, a saber, en los
tejidos lbiles.

2) Regeneracin patolgica:Se da en condiciones anormales, puede ocurrir en tejidos lbiles o
estables. La regeneracin patolgica puede ser tpica o atpica.

a) Regeneracin patolgica tpica: el tejido neoformado es igual o similar al normal.
Ejemplos son la regeneracin en erosiones cutneas, de epitelio heptico necrosado sin
destruccin del armazn fibrilar, de epitelio tubular renal necrosado sin destruccin de
la membrana basal.

b) Regeneracin patolgica atpica: el tejido neoformado, an siendo de la misma
148

estirpe, es diferente al normal. Esta regeneracin est ligada a una minusvala funcional.
Ejemplos son los ndulos regenerativos en las cirrosis hepticas, los cuales carecen de la
arquitectura lobulillar y disposicin trabecular normales; los llamados neuromas de
amputacin, que se forman generalmente despus de la seccin traumtica de un nervio
cuando los axones en regeneracin del cabo proximal no encuentran la va adecuada de
crecimiento en el cabo distal, con lo que se originan ndulos hechos de axones y vainas
nerviosas dispuestos desordenadamente a manera de un tumor; la regeneracin de la
mucosa gstrica en la lcera gstrica, en la que la mucosa regenerada muestra menor
espesor y menor desarrollo glandular, y otros ms.

Las condiciones fundamentales que determinan el tipo de regeneracin son el tipo de tejidos, la
extensin de la prdida y el grado de organizacin de la estructura destruida. Cuando la
extensin es muy grande, el proceso regenerativo no alcanza a cubrir la prdida antes de que se
desarrollen otros procesos que perturban o impiden la regeneracin: la inflamacin,
organizacin o reparacin.

En general, existe un paralelismo entre tipo de regeneracin y tipo de tejido: en los lbiles ella
suele ser tpica; en los estables, con frecuencia es atpica.


5.2 Reparacin

Se entiende por tal la substitucin de partes del organismo por una cicatriz. Cicatriz en un
tejido fibroso denso correspondiente al estado final del desarrollo de tejido granulatorio.
Excepcionalmente se forman cicatrices sin participacin de tejido granulatorio, como la cicatriz
glial en el sistema nervioso central.

Las condiciones que favorecen el desarrollo de un proceso reparativo son una baja capacidad
regenerativa en los tejidos destruidos, una prdida de gran extensin y la destruccin de
parnquima y estroma.

149

El tejido conectivo normal puede sufrir reparacin o regeneracin, lo que est determinado
principalmente por la extensin de la prdida. El tejido conectivo normal tiene una capacidad
regenerativa relativamente baja y pertenece a los tejidos estables. El queloide es una cicatriz
exhuberante.


5.2.1 Organizacin

Es la reabsorcin y reemplazo de material orgnico, generalmente de fibrina, por tejido fibroso
formado, casi siempre, por desarrollo de tejido granulatorio. El proceso de organizacin ocurre
fundamentalmente en dos condiciones: en inflamaciones fibrinosas cuando falla la fibrinolisis,
como en algunas pneunomas, bronconeumonas, pericarditis y pleuritis, en los trombos y
mbolos trombticos (figura 5.1). En las inflamaciones fibrinosas de las serosas, el tejido
fibroso formado por organizacin tiende a hialinizarse, en cambio dentro de los vasos con
trombos o mbolos trombticos el tejido fibroso tiende a tunelizarse probablemente por
accin de la corriente sangunea.


Figura 5.1.Organizacin deinflamacin fibrinosa en el pulmn.
A la izquierda, un alvolo con fibrina (en negro) en orgnizacin;
a la derecha, despus de la reabsorcin de la fibrina, el alvolo
queda con un tapn de tejido conjuntivo. (Modificado de
Hamperl, 1966)


150

La organizacin se diferencia de la reparacin en que en la reparacin se forma una cicatriz que
substituye tejidos preexistentes, en cambio en la organizacin se forma tejido fibroso donde
antes no exista tejido.


5.2.2 Tejido granulatorio

El tejido granulatorio es un tejido de neoformacin de carcter reabsortivo y reparativo.
Macroscpicamente aparece formado por grnulos rojizos o grisceos en cada uno de los
cuales se arborizan vasos neoformados. Estos vasos se forman de capilares preexistentes a
manera de evaginaciones en que se mantiene continua la membrana basal y el endotelio
prolifera por medio de mitosis (figura 5.2).


Figura 5.2. A la
izquierda, tejido
granulatorio joven con
abundantes vasos de
neoformacin y escasas
fibras colgenas (lineas
negras).
A la derecha, en etapa
avanzada con escasos
vasos y abundantes fibras
colgenas.
Abajo: cuatro aspectos del
proceso de neoformacin
vascular.
(Modificado de Rubin y
Farber, 1988)

Los vasos muy jvenes neoformados aparecen como yemas endoteliales slidas a la
microscopa de luz, despus aparece un pequeo lumen rodeado de endotelio prominente. El
aspecto histolgico del tejido granulatorio es variable segn el momento de desarrollo en que
se examina. Aparece alrededor de una semana despus de ocurrida la lesin desencadenante. Al
comienzo est formado principalmente por clulas libres: macrfagos, leucocitos, plasmocitos,
151

linfocitos, eritrocitos; adems, plasma, fibrina, una fina red fibrilar, escasos vasos neoformados
jvenes (con pequeo lumen o yemas vasculares) y escasos fibroblastos. A medida que avanza
su desarrollo, van disminuyendo las clulas libres y aumentando los vasos de neoformacin, los
fibroblastos y las fibras colgenas. A la tercera semana est formado por vasos de
neoformacin dilatados y una trama fibrilar edematosa con regular cantidad de clulas libres,
principalmente linfocitos, plasmocitos y macrfagos, que suelen contener hemosiderina. Al
mes ya hay una cicatriz joven, prcticamente sin clulas libres y con algunos vasos de
neoformacin, que pueden persistir mucho tiempo, otros han involucionado.

El tejido granulatorio se desarrolla en la reparacin y en la organizacin, y puede presentarse
tambin en la inflamacin. En la inflamacin el tejido granulatorio puede representar una
reparacin debido a la destruccin de tejidos producida como parte de fenmeno inflamatorio;
fuera de esto, puede desarrollarse tejido granulatorio propio de la inflamacin misma. En este
caso la gnesis del tejido granulatorio se realiza a partir de masas de macrfagos cuyo trofismo
no puede realizarse por simple osmosis, por lo que surgen vasos de neoformacin entre los
acmulos celulares. Este tejido granulatorio cumple, al igual que los macrfagos, una funcin
principalmente reabsortiva.


5.2.3 Curacin de las heridas

Herida es una solucin de continuidad de los tejidos con tendencia espontnea a la curacin.
En esa solucin de continuidad hay prdida de tejidos. En las heridas de regla se comprometen
tejidos de tipos diferentes.

Los procesos que intervienen en la curacin de las heridas son: regeneracin, reparacin y
organizacin. Adems, en toda herida se produce una inflamacin y hemorragia.

Las condiciones generales que determinan qu proceso predomine en la curacin de una
herida, son las mismas que las indicadas en la regeneracin y reparacin, vale decir: tipos de
tejidos destruidos, extensin de la prdida y grado de complejidad de las estructuras
comprometidas. A stas se agregan otras tres, que favorecen el desarrollo de organizacin y
152

que son: la infeccin, que acenta el proceso inflamatorio y la formacin de exudado fibrinoso;
la formacin de hematomas, es decir, de colecciones hemticas que tienden a ser organizadas; y
la separacin de los labios de la herida, que equivale a aumentar la extensin de la prdida de
tejido y que a su vez favorece la infeccin.

En las heridas quirrgicas, la primera intencin del cirujano es que ella cure con la mayor
regeneracin y la menor reparacin y organizacin posibles. Esto se llama curacin por
primera intencin (per primam intentionem o simplemente per primam). Para eso usa bistures
debidamente afilados con el objeto de provocar la menor destruccin posible de los tejidos,
trabaja en asepsia para evitar la infeccin, sutura los vasos que se van rompiendo para evitar la
formacin de hematomas y coapta los labios de la herida con puntos de sutura.

En otras condiciones, como en heridas infectadas o con grandes prdidas de tejidos, no es
posible la curacin per primam; la intencin del mdico ser tratar la infeccin y favorecer el
desarrollo de tejido granulatorio (curacin por segunda intencin).


5.2.3.1 Curacin por primera intencin

Regeneracin del epitelio de revestimiento
Dentro de las 24 horas de producida la herida, aparece en sus bordes una desdiferenciacin de
las clulas del estrato basal del epitelio, que se estiran y pierden los puentes intercelulares.
Luego migran y proliferan en una capa desde los bordes hacia el centro de la herida. Al cabo de
48 horas la herida est cubierta por una capa epitelial monoestratificada, despus, desde los
bordes hacia el centro, comienza la estratificacin y diferenciacin epiteliales. La migracin se
realiza siempre sobre tejidos viables, por debajo de la fibrina, cogulo y detritus celulares
(figura 5.3). Cuando las capas que avanzan desde los bordes se encuentran en el centro, las
clulas no se apilan, la migracin se detiene: se produce una inhibicin de contacto, fenmeno
cuyos mecanismos no estn aclarados, como tampoco lo est el mecanismo que desencadena la
proliferacin. Se cree que en condiciones normales las clulas secretan substancias inhibidoras
de la proliferacin, llamadas chalonas, y que en cambio las clulas que se destruyen liberan
substancias que estimulan la proliferacin llamadas trefonas.
153




Figura 5.3. Curacin de una herida quirrgica cutnea por
primera intencin. A la izquierda, restos de fibrina y sangre (en
negro); debajo de este material escasos queratinocitos en
regeneracin. En la dermis, tejido granulatorio joven a nivel de la
incisin quirrgica. A la derecha, regeneracin de la epidermis y
banda de cicatrz de la dermis sin deformacin de papilas.
(Modificado de Rubin y Farber, 1988)


Inflamacin y reparacin
La destruccin de tejidos desencadena en pocas horas una inflamacin, cuyo componente
exudativo -plasma, fibrina y leucocitos- alcanza un mximo alrededor de la mitad de la primera
semana y se mantiene hasta el fin de este lapso. El componente proliferativo, en particular la
proliferacin de fibroblastos y sntesis de colgeno, se inicia en cambio a mediados de la
primera semana, alcanza su mximo al fin de este perodo y se extiende hasta mediados de la
segunda semana, momento en que el cirujano suele retirar los puntos de sutura (figura 5.4). A
partir de dos semanas se produce la maduracin del colgeno con formacin de puentes de
unin entre las fibrillas.





154


Figura 5.4. Esquema
cronolgico de la
exudacin y
proliferacin en la
curacin de heridas

Hacia el fin de la primera semana aparece el tejido granulatorio, que crece a una velocidad de 1
a 2 milmetros por da. En la zona de coaptacin de los bordes da origen a una cicatriz, carente
de anexos cutneos y de papilas.

Factores que retardan la curacin
Los ms importantes son la edad avanzada, un bajo grado de vascularizacin de la zona
afectada, corticoides y deficiencia de vitamina C. La vitamina C es necesaria para la
hidroxilacin de los aminocidos precursores del procolgeno.


5.2.3.2 Curacin de las fracturas

Ella se parece, en su primera fase, a la curacin de las heridas de tejidos blandos por segunda
intencin, con la diferencia de que el tejido granulatorio formado en esa fase, en lugar de dar
origen a una cicatriz, se transforma en tejido seo similar al normal.

Producida la fractura, se forma entre los cabos seos un hematoma, con fibrina y tejido
necrtico, que hacia el fin de la primera semana comienzan a ser reabsorbidos y organizados
por tejido granulatorio, el cual constituye el primer puente de unin entre los cabos: callo
fibroso. En el periostio el tejido proliferado tambin forma un manguito de unin, el callo
externo, que es muy celular, puede contener islotes de cartlago y se transforma en tejido seo
155

antes que el callo interno. En las zonas intracapsulares de los huesos largos, donde no hay
periostio, las fracturas curan principalmente a travs de la formacin del callo fibroso (interno);
en la difisis, por el contrario, a travs del callo externo (figura 5.5). En el hombre, la
formacin de cartlago en este callo es relativamente escasa. La transformacin de los callos
fibroso y cartilaginoso en tejido seo se realiza en forma similar al proceso normal de
osificacin; en el callo fibroso siempre es de tipo desmal. El primer callo seo que se forma se
llama callo seo temporal, que se va remodelando con el tiempo por reabsorcin y
neoformacin de tejido seo a medida que la parte afectada se va movilizando normalmente



Figura 5.5. Curacin de las
fracturas. A la izquierda,
callo fibroso: tejido
granulatorio, sangre
(puntos negros) y material
necrtico (valos negros).
A la derecha, callo seo
(interno) y cartilaginoso
(externo), ambos
transitorios. (Modificado).


5.3 Hipertrofia e hiperplasia

Se entiende por hipertrofia el aumento de tamao de un rgano debido a aumento de la masa
protoplasmtica. Se excepta el aumento de tamao en el proceso de crecimiento normal del
organismo.

El concepto de hipertrofia corresponde casi exactamente al opuesto del de atrofia, y al igual
que en sta, en la hipertrofia de un rgano siempre toma parte el parnquima, a veces tambin
el estroma. Asimismo, deben distinguirse aqu las pseudohipertrofias, en que el aumento de
tamao est dado por substancias o clulas que no constituyen masa protoplasmtica del
156

rgano correspondiente. As, la pseudohipertrofia puede deberse a infiltraciones por
substancias diversas, como grasa, amiloide, edema, inflamacin e infiltracin tumoral.


5.3.1 Hipertrofia en sentido amplio y en sentido estricto

El concepto anterior corresponde al de hipertrofia en sentido amplio, en que no se considera si
el aumento de masa protoplasmtica se debe a aumento del tamao o del nmero de clulas; es
un concepto absoluto, pues no se toma en cuenta ningn nivel de referencia. En cambio, se
habla de hipertrofia en sentido estricto cuando el aumento de masa protoplasmtica se debe a
aumento del tamao de las clulas, y de hiperplasia (o hipertrofia numrica), cuando se debe al
aumento del nmero de clulas (figura 5.6). Hipertrofia en sentido estricto e hiperplasia son,
por lo tanto, conceptos de carcter relativo, pues se hace uso de un nivel de referencia, cuyas
unidades clsicamente son las clulas.


Figura 5.6. Hipertrofia e hiperplasia. a) seis fibras micrdicas normales; b) hipertrofia; c)
hiperplasia (Modificado de Eder y Gedik, 1986)

Para poder hablar de hipertrofia en sentido estricto o de hiperplasia, tiene que tratarse de una
estructura que directa o indirectamente pueda descomponerse en clulas, es decir, tiene que
tratarse a lo menos de un tejido. No puede hablarse de hiperplasia de una clula. En cambio, el
concepto de hipertrofia en sentido amplio, al no hacer uso de ningn nivel inferior de
157

referencia, puede emplearse indistintamente para rganos, tejidos o clulas aisladas. Dicho
concepto es el que se emplea en la dimensin macroscpica o, en general, cuando por
cualquier razn no ha podido establecerse si hay o no aumento del nmero de clulas, como
por ejemplo, en la hipertrofia de la tnica media de las arterias.

El concepto de hipertrofia puede extenderse al nivel subcelular; as por ejemplo, puede
hablarse de hipertrofia del retculo endoplsmico cuando hay aumento de masa de la estructura
correspondiente. Si dicha estructura est compuesta de unidades (iguales), como las
mitocondrias, entonces tambin son aplicables los conceptos de hipertrofia en sentido estricto
o hiperplasia. Este no es el caso del retculo endoplsmico.


5.3.2 Formas de hipertrofia

Bsicamente se distinguen la hipertrofia ortolgica y la patolgica. La hipertrofia ortolgica se
da en condiciones normales, como por ejemplo, la hipertrofia muscular del atleta o la
hipertrofia del tero en el embarazo. En este ltimo caso se trata de una hipertrofia en sentido
estricto e hiperplasia.

Desde el punto de vista patogentico, las formas principales de la hipertrofia patolgica son la
hipertrofia de trabajo, la hipertrofia endocrina y las hipertrofias idiopticas.

La hipertrofia de trabajo se explica por sobrecarga de trabajo del rgano. Ejemplos tpicos son
la hipertrofia de presin del corazn, por aumento de la resistencia en la expulsin de sangre,
como en la estenosis artica, la hipertensin arterial y la coartacin artica, y la hipertrofia de
volumen, en que el corazn trabaja con mayor volumen de sangre para mantener el dbito,
como en las insuficiencias valvulares. Otro ejemplo es la hipertrofia vesical en la obstruccin
prosttica. Un caso particular de la hipertrofia de trabajo es la hipertrofia vicariante o
compensadora, en que la mayor demanda se produce por prdida de tejido funcionante.
Ejemplos son la hipertrofia de un rin en caso de nefrectoma y la hipertrofia cardaca
consecutiva a infarto del miocardio.
158

Las hipertrofias endocrinas como en el caso de la acromegalia, probablemente tambin
corresponden a una forma particular de hipertrofia de trabajo por aumento del estmulo
endocrino.

Las hipertrofias idiopticas son de patogenia desconocida. Ejemplos importantes se dan en el
corazn en miocardiopatas idiopticas congestiva y obstructiva; adems, existe una hipertrofia
idioptica del miometrio del tero.



5.3.3 Hiperplasia

Desde el punto de vista patogentico pueden distinguirse dos grandes grupos de hiperplasia:
las secundarias a una hipertrofia, en sentido estricto, y las primarias.

Las hiperplasias secundarias mencionadas se explican por un desequilibrio trfico producido
en la clula cuando la razn entre volumen y superficie pasa un valor crtico. En efecto, a
medida que aumenta el radio de una clula, el volumen crece proporcionalmente a la tercera
potencia, mientras la superficie lo hace proporcionalmente a la segunda potencia del radio. As,
aunque aumente la superficie capilar alrededor de una clula hipertrfica, se puede llegar a un
volumen de masa protoplasmtica demasiado grande en relacin con dicha superficie, de la que
depende el trofismo celular. En estas condiciones, las clulas hipertrficas, aun las fibras del
miocardio, se dividen, es decir, se produce una hiperplasia secundaria a la hipertrofia en
sentido estricto.

Las hiperplasias primarias generalmente se deben a factores endocrinos, como la del
endometrio, prstata y glndula tiroides. A veces se producen despus una hipertrofia en
sentido estricto.




159

5.4 Alteraciones adquiridas de la diferenciacin

Los tejidos adultos poseen una arquitectura determinada por su diferenciacin, la que est
dispuesta especialmente segn la funcin del tejido. Por ejemplo: en el epitelio plano
estratificado se reconoce un orden que representa una secuencia madurativa adaptada a la
proteccin contra agentes fsicos o qumicos; los epitelios secretores tienen clulas polarizadas
hacia donde entregan sus productos. As, en las glndulas exocrinas el ncleo es basal y el
producto de secrecin se orienta hacia el lumen de los tubos o acinos; en cambio, en las clulas
endocrinas el producto listo para ser liberado est situado entre el ncleo y el vaso capilar ms
cercano.

En el adulto cada tejido conserva una forma ordenada y constante, que se mantiene en la
regeneracin ortolgica. Sin embargo, a veces el resultado de la regeneracin en condiciones
especiales es una alteracin en la diferenciacin del tejido, que obviamente se traduce en
alteraciones de la forma y arquitectura de ste.

Las caractersticas generales de las alteraciones que vamos a estudiar son las siguientes:
1) Son adquiridas, es decir, ocurren en el individuo completamente desarrollado.
2) Se refieren a un nivel determinado de organizacin: el tejido, aunque implican
modificaciones en la morfologa celular.
3) La mayora de estas alteraciones son patolgicas.
4) Puede concebrselas como alteraciones de la regeneracin, por lo que se presentan
principalmente en tejidos lbiles y en tejidos estables.


5.4.1 Anaplasia

Estado caracterizado por disminucin o prdida de la diferenciacin de un tejido. Se observa
como una etapa transitoria en los procesos de regeneracin patolgica, en que hay activa
multiplicacin celular para reponer las clulas perdidas, la migracin es ms rpida y no hay
maduracin. Cuando la causa que determina la prdida de clulas desaparece, desaparece la
anaplasia y los tejidos llegan a manifestar sus caracteres adultos. Tambin se la encuentra como
160

un componente de la heterotipa, que es el conjunto de alteraciones morfolgicas propio de las
neoplasias malignas (cnceres) y de las lesiones precancerosas.

Morfolgicamente, se observa disminucin o prdida de la estratificacin en los epitelios
estratificados, disminucin o prdida de la polaridad celular en los epitelios cilndricos,
caracteres celulares ms propios de clulas que se estn dividiendo y no de clulas
diferenciadas: clula isodiamtrica, cuboidea o redondeada; citoplasma basfilo (por grnulos
ribosmicos libres y aumento de retculo endoplsmico) signo de activa sntesis de protenas,
con menores elementos de especificidad (mucus, queratina); ncleo grande, central, nuclolo
prominente, signo de que hay activa sntesis de ARN, cromatina vesiculosa. En numerosos
casos el aspecto histolgico de los tejidos anaplsticos es similar al de los tejidos del embrin.



5.4.2 Metaplasia

Se denomina as a la transformacin o reemplazo de un tejido adulto en otro de la misma clase.
Por ejemplo, la metaplasia pavimentosa o escamosa del epitelio respiratorio de los bronquios
en fumadores o en bronquios que drenan cavernas tuberculosas; metaplasia pavimentosa del
cuello uterino; metaplasia pavimentosa del mesotelio; metaplasia pavimentosa del urotelio en la
litiasis; metaplasia intestinal de la mucosa gstrica en la gastritis crnica; metaplasia gstrica en
la mucosa del esfago (esfago de Barrett); metaplasia glandular en epitelio de la vejiga;
metaplasia sea en cartlagos de la laringe; metaplasia sea en cicatrices (hueso de jinete en el
espesor de los msculos aductores).

Causas
a) Irritacin. Ejemplos: la litiasis en la metaplasia pavimentosa del urotelio. El reflujo de
jugo gstrico cido en la metaplasia glandular del esfago.

b) Sustancias qumicas. Ejemplos: metaplasia bronquial en los fumadores; la
administracin de nitrosamina en animales de experimentacin determina la
diferenciacin de las clulas acinares pancreticas hacia hepatocitos. El exceso de
161

vitamina A en la dieta produce metaplasia mucosa del epitelio pavimentoso de la bolsa
de la mejilla del hmster.

c) Estrgenos: un exceso de estrgenos produce metaplasia pavimentosa del epitelio
cilndrico del endocrvix y de la prstata.

d) Dficit de vitamina A: produce metaplasia pavimentosa en epitelios de la nariz,
bronquios, epitelios secretores de glndulas lacrimales y salivales.


Patogenia
Lo habitual es que la metaplasia se realice a partir de una clula indiferenciada o poco
diferenciada, capaz de multiplicarse: a partir de ella se generan clulas con diferente
diferenciacin. Por ejemplo, en la mucosa del endocrvix, el proceso de la metaplasia
pavimentosa tiene las siguientes fases (figura 5.7):

a) Aparicin de clulas subcilndricas (clulas de reserva): clulas cuboideas situadas en
una capa por debajo de las clulas cilndricas. (Se ha sugerido que estas clulas
subcilndricas, que normalmente no se observan con microscopa de luz, son las que
dan origen a la regeneracin ortolgica de las clulas cilndricas)

b) Hiperplasia de clulas subcilndricas: por debajo de las clulas cilndricas se observan
varias capas de clulas cuboideas anaplsticas.

c) Metaplasia pavimentosa inmadura o incompleta: se desprenden las clulas cilndricas y
queda un epitelio anaplstico de varias capas, pero sin estratificacin y sin
diferenciacin hacia clulas escamosas.

d) El epitelio madura y se estratifica; las capas superiores estn formadas por clulas
progresivamente aplanadas con ncleos progresivamente picnticos.

162


Figura 5.7. Esquemas de
las fases de la metaplasia
escamosa del epitelio
cilndrico simple del cuello
uterino.
A) Epitelio cilndrico
normal
B) Hiperplasia de clulas
subcilndricas
C) Metaplasia escamosa
inmadura
D) Metaplasia escamosa
madura


La metaplasia en que un tejido maduro se transforma directamente en otro debido a la
transformacin de sus clulas maduras en otras clulas maduras distintas, es probablemente
excepcional.


En algunos casos uno puede explicarse la metaplasia como proceso adaptativo (hacia epitelio
pavimentoso ms resistente) ante condiciones ambientales irritativas, aunque con detrimento
de las funciones especficas del epitelio reemplazado. En otras, por ejemplo en la metaplasia
glandular de la vejiga (cistitis glandular) no aparece claro que se trate de un mecanismo
adaptativo.


La metaplasia es tericamente reversible si cambian las condiciones que la producen.





163

5.5 Neoplasia


Neoplasia es una alteracin de la proliferacin y, muchas veces, de la diferenciacin celular, que
se manifiesta por la formacin de una masa o tumor.


Una neoplasia (llamada tambin tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida
por multiplicacin de algn tipo de clulas; esta multiplicacin es descoordinada con los
mecanismos que controlan la multiplicacin celular en el organismo, y los supera. Adems,
estos tumores, una vez originados, continan creciendo aunque dejen de actuar las causas que
los provocan. La neoplasia se conoce en general con el nombre de cncer. El origen de esta
palabra se remonta a Ambroise Par (1517), quien refirindose al cncer lo describe as: cncer
es un tumor duro, desigual, de forma redondeada, inmvil, de color ceniza y rodeado de
muchas venas llenas de sangre, aparentes y tortuosas (como los pies de un pescado llamado
cangrejo) y ms duro que un flemn o pequea nuez, el que crece constantemente
atormentando al enfermo. Este tumor ha tomado el nombre de cncer por similitud con ese
animal, que cuando est adherido con sus pies contra alguna cosa, se adhiere con tanta fuerza
que apenas se lo puede arrancar, principalmente sus pies de adelante que parecen tenazas y
pinzas.


La mayora de las neoplasias se manifiestan macroscpicamente por una masa localizada, ms
o menos delimitada, que altera la arquitectura del rgano. Cuando la neoplasia an no es visible
a ojo desnudo, el examen microscpico revela distorsin local de la anatoma microscpica del
rgano o tejido afectado.


Las clulas de la neoplasia son descendientes de clulas del tejido en que se origina, las que en
algn momento expresan una alteracin interna mediante la proliferacin descontrolada. Si el
aporte nutricional y de oxgeno son adecuados puede alcanzar varios kilos de peso, aunque
esto es infrecuente.
164


Para comprender mejor en qu consiste el trastorno proliferativo de las clulas neoplsicas es
necesario recordar que en los tejidos normales, las clulas pueden estar en tres condiciones
diferentes:
1) en reposo mittico,
2) en ciclo de divisin celular,
3) en diferenciacin terminal.

Entre las condiciones 1 y 2 hay intercambio habitual. El paso a diferenciacin terminal es
irreversible. Las clulas normales son estimuladas para entrar en multiplicacin por diversos
factores como los factores de crecimiento. Entonces, el nmero de clulas de un tejido
depende de:

1) duracin del ciclo celular (tiempo entre dos mitosis);
2) fraccin de crecimiento (proporcin de las clulas que se encuentra en ciclo
celular);
3) prdida de clulas.

Las neoplasias estn constituidas por clulas que se encuentran en las tres condiciones
mencionadas; pero los tumores que aumentan ms rpidamente de tamao tienen una alta
fraccin de crecimiento, es decir, predominio de clulas en ciclo.

La neoplasia se diferencia de la hiperplasia en lo siguiente:
1) en la hiperplasia, la proliferacin es proporcional al estmulo que la provoca (cuando
ste deja de actuar, la hiperplasia deja de crecer o regresa)
2) en la hiperplasia se conserva la arquitectura general del tejido o sector del rgano;
3) en la hiperplasia se alcanza el equilibrio entre el nmero de clulas que se producen y el
nmero de clulas que se pierden: este equilibrio se alcanza a un nivel ms alto que en
el tejido normal (por ejemplo, en la epidermis se logra con un mayor nmero de capas
celulares).

165

5.5.1 Estructura de las neoplasias


Las neoplasias son una caricatura del rgano en que se producen. Estn constituidas por
parnquima y estroma. El parnquima de una neoplasia est formado por la estirpe celular que
prolifera y es el componente neoplsico propiamente dicho, que tiende a asumir una
disposicin arquitectural ms o menos similar a la del rgano de origen. El estroma neoplsico
es la armazn de tejido conectivo donde se sustenta y prolifera la neoplasia y est
proporcionada en parte por el organismo y en parte por tejido neoformado a partir de seales
originadas en la misma neoplasia. Se ha demostrado experimentalmente que las clulas
neoplsicas in vitro o en la cmara anterior del ojo se multiplican hasta formar una esfera de
aproximadamente 1 mm de dimetro, persistiendo del mismo tamao, a menos que sea
penetrada por vasos sanguneos. Al ocurrir esto, la neoplasia experimenta un crecimiento muy
rpido (exponencial). La estimulacin de la multiplicacin de las clulas endoteliales y de la
penetracin de nuevos capilares al tumor se debe a un factor angiognico producido por las
mismas clulas neoplsicas.


Las neoplasias en las que el parnquima y el estroma estn ntimamente mezclados, de modo
que el tumor aparece como si fuera un solo tejido, se denominan tumores histioides; ejemplo:
leiomioma, leiomiosarcoma. Si ambos componentes estn separados como en un rgano,
entonces se habla de tumores organoides; ejemplo: papilomas, carcinomas.


Ocasionalmente algunas neoplasias presentan abundante estroma fibroso denso que
predomina sobre el parnquima tumoral. Se les denomina tumores escirrosos o desmoplsticos
y tienen consistencia leosa. El mecanismo de la desmoplasia en el estroma neoplsico se debe
a la estimulacin de la proliferacin fibroblstica y miofibroblstica en la matriz extracelular
por sustancias secretadas por la neoplasia misma.


166

5.5.2 Clasificacin de las neoplasias


Las neoplasias pueden clasificarse segn los siguientes criterios:

a) Evolucin o comportamiento biolgico

Las neoplasias segn se evolucin se clasifican en benignas y malignas.

Las neoplasias benignas producen slo alteracin local, generalmente de orden mecnico como
en el leiomioma uterino. En stas rara vez ocurre la muerte, aunque dependiendo de factores
topogrficos o funcionales de la neoplasia misma pueden ser letales. Ejemplos: meningioma
por compresin del cerebro, adenoma paratiroideo por hipercalcemia.

Las neoplasias malignas producen destruccin local, destruccin en sitios alejados y trastornos
metablicos generales. Provocan la muerte si no son tratadas adecuadamente y en el momento
oportuno. Las neoplasias malignas reciben en conjunto el nombre de cncer. Constituyen la
segunda causa de mortalidad en Chile despus de las enfermedades cardiovasculares.

El aspecto macroscpico y microscpico permite deducir en la mayora de los casos si una
neoplasia es benigna o maligna.

Caracteres generales de las neoplasias benignas.
1) Crecimiento lento (meses o aos).
2) Crecimiento expansivo
3) Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados
quirrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva.
4) Clulas tpicas del tejido en que se originan, o sea clulas muy bien diferenciadas.
5) Mitosis escasas o ausentes.



167

Caracteres generales de los tumores malignos
1) Crecimiento rpido: (semanas a meses), puede haber mitosis abundantes; necrosis,
por crecimiento discordante entre parnquima y estroma. En las neoplasias malignas de
superficies cutneas o mucosas la necrosis da origen a lceras (tumores ulcerados).
2) Crecimiento infiltrativo e invasor, destructor: (figura 5.8). Mal delimitados,
irregulares segn la resistencia relativa de los diversos tejidos a la invasin: el tejido
conectivo laxo y el lumen de pequeos vasos linfticos ofrecen poca resistencia a la
invasin; las paredes arteriales, el hueso y el cartlago ofrecen mayor resistencia, pero
pueden tambin ser invadidos.


Figura 5.8. Aspecto
microscpico de un tumor
maligno del esfago
(carcinoma espinocelular) mal
delimitado, con invasin de la
lmina propia y submucosa.
Las clulas neoplsicas
invaden el estroma y vasos
sanguneos. Al centro, brote
tumoral con "perla crnea".

La invasin se ha estudiado mejor en las neoplasias malignas epiteliales. Se ha determinado que
la invasin tiene como fase crtica la penetracin de la membrana basal. Se han identificado tres
etapas:
a) la unin a la matriz extracelular (MEC). La unin inicial de las clulas
tumorales incluye interaccin con componentes tales como fibronectina,
laminina, proteoglicanos y colgenos. Otras molculas son las integrinas, que al
unirse a fibronectina, por ejemplo orientarn componentes del citoesqueleto
alterando la forma de la clula;
168

b) degradacin de la MEC. Despus de unirse, las clulas neoplsicas
secretaran enzimas que lisan colgeno IV, fibronectina y proteoglicanos. Las
clulas neoplsicas producen tres tipos de proteasas: serina-proteinasas
(activador de plasmingeno), cistena proteinasas (catepsina) y metaloproteasas
(estromalisina). Adems, las clulas tumorales pueden estimular la secrecin de
colagenasa I por fibroblastos. Las metaloproteinasas pueden ser secretadas por
el tumor o ms frecuentemente por fibroblastos del estroma bajo estmulo de
las clulas tumorales mismas. Estas mismas clulas secretan inhibidores de
metaloproteinasas, que inactivan tanto la proenzima como la enzima activa, de
tal manera que la protelisis resulta de un balance entre ambas acciones;
c) movimiento en tejido intersticial. Las clulas neoplsicas producen un factor
autocrino de motilidad (AMF) que induce pseudopodios ricos en receptores
para laminina y fibronectina. Se han identificado factores quimiotcticos
(solubles) y haptotcticos (insolubles) que aumentan la motilidad celular. Varios
factores estimulan la motilidad in vitro, i.e. factores secretados por el tumor,
factores derivados del husped, factores de crecimiento y componentes de la
membrana basal como colgeno, laminina y fibronectina. Las clulas se mueven
en forma ameboidea de forma similar a los leucocitos. Los mecanismos
moleculares que controlan la motilidad y el control bioqumico del ensamblaje
del citoesqueleto se desconocen.


Formas especiales de invasin
a) Permeacin linftica en la que el tumor invade hasta introducirse en un vaso
linftico y crece en su lumen formando un cordn continuo de clulas
neoplsicas que llega hasta un ganglio linftico. Desde all puede proseguir por
los vasos linfticos y extenderse a ganglios u rganos distantes. Un ejemplo
particular es la permeacin linftica difusa (carcinomatosis linftica) del pulmn
o linfangiosis carcinomatosa, en que los tabiques interlobulillares pulmonares
aparecen ensanchados y la pleura muestra un reticulado lechoso muy
prominente debido al engrosamiento de los vasos linfticos invadidos.
169

b) Permeacin venosa es la extensin del tumor por el lumen de vasos venosos, mediante
un mecanismo similar al anterior. Ejemplos: vena porta en cncer heptico, cava
inferior en cncer renal.


Caracteres de la heterotipa celular (caracteres citolgicos de malignidad)

La clula en general muestra (figura 5.9) anisocitosis o variaciones de tamao,polimorfismo o
variaciones en la forma, desde clulas redondeadas o isodiamtricas a clulas muy irregulares
(ejemplo: clulas en renacuajo) y mayor relacin ncleo/citoplasma y nuclolo/ncleo.



Figura 5.9. Heteroptipa
celular. Izquierda: clulas
exfoliadas del epitelio
escamoso de cuello uterino
normal. Derecha: clulas
heterotpicas exfoliadas de
un carcinoma
espinocelular.


El citoplasma es en general ms escaso y basfilo (menor diferenciacin), en ocasiones
abundante y con diferenciacin anormal (clulas queratinizadas en el cncer del epitelio
esofgico, clulas en anillo de sello en cnceres de epitelios mucosecretores, clulas con
grnulos de sustancia insulino smil en cncer del epitelio bronquial). En algunos cnceres
aparecen en el citoplasma molculas que normalmente se detectan slo en la vida embrionaria
o fetal (antgeno carcinoembrionario en el epitelio intestinal; alfa-fetoprotena en los
hepatocitos).

El ncleo en general es nico, a veces doble o mltiple. Muestra anisocariosis o tamaos
variables, polimorfismo o ncleos redondeados a extremadamente irregulares, el borde nuclear
170

es irregular aserrado o plegado y frecuente es la hipercromasia, o sea cromatina en granos o
grumos gruesos, adosada al borde nuclear (membrana nuclear de grosor irregular).

El nuclolo es nico mltiple y est aumentado de tamao y de forma irregular.

Las figuras mitticas puede ser anormales con husos tripolares o tetrapolares, o con dispersin
anrquica de los cromosomas.

Las alteraciones descritas como componentes de la heterotipa pueden reunirse en dos grupos:
uno de anaplasia (menor tamao, forma cubodea o esferodea, basofilia, ncleo grande,
hipercromasia, nuclolo prominente); otro que podemos llamar de monstruosidad (formas y
tamaos irregulares).

No todos los caracteres de heterotipa se encuentran siempre en toda clula o en todo tumor
maligno.

Aparte las alteraciones morfolgicas que hemos agrupado bajo el concepto de heterotipa,
existen otras anormalidades morfolgicas y funcionales de las clulas malignas, a saber
alteraciones de los cromosomas y alteraciones observadas en estudios in vitro en las llamadas
clulas trasformadas.

Alteraciones de los cromosomas
Puede estar alterado el nmero y la estructura de cromosomas de clulas del parnquima
tumoral, lo que no se observa en otras clulas del individuo.
1. Alteraciones del nmero:la mayora de las clulas neoplsicas
malignas son diploides (46); sin embargo, en algunos tumores se
encuentran clulas poliploides (mltiplo entero de 23) y aneuploides
(nmero de cromosomas que no es mltiplo entero de 23). Se ha
visto que en las fases de transicin entre tejido normal y cncer, uno
de los fenmenos que aparece es la presencia de clulas aneuploides.
Tambin en muchos cnceres se ha visto que, a mayor proporcin de
clulas aneuploides, mayor es la agresividad del tumor.
171

2. Alteraciones de la estructura:la mayora de los tumores malignos
tiene clulas con algn defecto cromosmico: en aproximadamente la
mitad de los casos tal defecto es recurrente, es decir, hay un
cromosoma marcador. Las alteraciones ms conocidas son
deleciones y traslocaciones. Ejemplo: en 80 a 90% de las leucemias
granulocticas crnicas se observa en las clulas el cromosoma
Philadelphia. Corresponde a un cromosoma 22 anmalo, pequeo,
que resulta de una traslocacin recproca: un segmento largo del
cromosoma 22 se trasloca al cromosoma 9 y un segmento corto del
cromosoma 9 al cromosoma 22; en la mayora de los casos de linfoma
de Burkitt se observa una traslocacin de un segmento del
cromosoma 8 al cromosoma 14.


b) Tipo de las clulas o el tejido del parnquima tumoral, que generalmente indica
el tipo de clulas o tejido en que se origin la neoplasia (clasificacin
histolgica).

La clasificacin histolgica corresponde a la caracterizacin morfolgica microscpica de las
neoplasias. Para ello se consideran elementos de diferenciacin celular y grado de
diferenciacin. Se reconocen las siguientes categoras principales:

1) Tumores epiteliales
Pueden ser de epitelio plano estratificado, epitelio cilndrico y glandular, epitelio de
transicin y de clulas endocrinas.
a. De epitelio plano estratificado
Entre los benignos se cuentan el papiloma espinocelular y el papiloma basocelular. Los
malignos son el carcinoma espinocelular y el carcinoma basocelular.

172

El papiloma espinocelular o papiloma crneo (figura 5.10) se observa en la piel, menos
frecuentemente en mucosa bucal, cuello uterino, laringe, esfago.


Figura 5.10. Esquema de un
papiloma escamoso de la piel.
Tumor solevantado (exoftico).
El parnquima tumoral consta
de epitelio escamoso (en negro)
ms grueso que la epidermis
adycente. El estroma (dermis)
forma ejes con papilas
elongadas (papilomatosis).

El parnquima est constituido por epitelio pavimentoso con mayor desarrollo del estrato
espinoso y del estrato crneo. La proliferacin tumoral del epitelio de revestimiento hace que
ste forme pliegues y repliegues solevantados a manera de picachos de una cordillera, cuya
superficie es el epitelio tumoral y cuyo espesor est formado por el estroma subepitelial. Estos
picachos son una caricatura exagerada de las papilas drmicas: de ah el nombre de
papilomas. Estos papilomas corresponden a formas de numerosas lesiones que corresponden a
infeccin viral (verruga vulgar, condiloma acuminado), neoplasia intraepitelial de diversos
grados (queratosis actnica) y hamartomas (nevo epidrmico).

El papiloma basocelular se observa slo en la piel y se le conoce como queratosis seborreica.
El parnquima est constituido por queratinocitos basaloides similares a las clulas del estrato
basal de la epidermis. Las papilas resultantes son ms anchas y romas.

El carcinoma espinocelular se observa en piel, mucosas revestidas por epitelio plano
estratificado y mucosa bronquial con metaplasia escamosa. El parnquima est formado por
brotes slidos de tejido epitelial en forma de islotes inmersos en el estroma o como bandas
anastomosadas. El parnquima presenta elementos de diferenciacin como clulas poligonales,
173

puentes intercelulares y queratinizacin. La queratinizacin o diferenciacin crnea puede
encontrarse en la superficie del tumor, a manera de un estrato crneo grueso ms o menos
exagerado; tambin puede encontrarse queratinizacin en el espesor de los brotes tumorales,
en forma de clulas queratinizadas aisladas (disqueratocitos) o de perlas crneas: stas son
conjuntos esfricos de varias capas concntricas de clulas queratinizadas aplanadas con
ncleos visibles.

El carcinoma basocelular se observa slo en la piel. El parnquima est formado por brotes de
tejido epitelial constituido por clulas pequeas con escaso citoplasma, similares a las del
estrato basal de la epidermis (clulas basaloides). El carcinoma basocelular tiene crecimiento
invasor, pero no da metstasis.

b. De epitelios cilndricos y glandulares
Entre los benignos se cuentan el adenoma tubular, el adenoma papilar, el adenoma folicular y
el adenoma trabecular.

De los malignos los ms importantes son el adenocarcinoma tubular, el adenocarcinoma
papilar, el adenocarcinoma de clulas en anillo de sello, el carcinoma folicular y el carcinoma
trabecular.

Clsicamente se ha hablado de adenocarcinoma para designar solamente a los carcinomas con
formacin de estructuras neoplsicas tubulares. Aunque este criterio persiste en la terminologa
mdica habitual, el concepto de adenocarcinoma tiende a ser ms amplio, incluyendo tumores
como el carcinoma de clulas en anillo de sello, debido a caracteres secretorios identificables en
la clula neoplsica aislada.

Los tumores tubulares son aquellos en los que las clulas epiteliales neoplsicas se disponen de
un lumen, formando estructuras cilndricas huecas ms o menos irregulares y ramificadas,
remedando conductos o glndulas. Las estructuras tubulares neoplsicas estn rodeadas por el
estroma. Ejemplos: adenoma tubular de colon o de glndula salival (figura 5.11),
adenocarcinoma tubular del estmago o de la mama.

174


Figura 5.11. Aspecto
microscpico de un tumor
epitelial benigno tubular
(adenoma tubular). El
parnquima formado por
clulas cilndricas conforman
tbulos, los que aparecen en
cortes transversales y oblicuos.


En los tumores papilares las clulas epiteliales neoplsicas se disponen alrededor de finos ejes
de estroma conectivo remedando vellosidades cuando son simples y remedando las ramas de
un rbol cuando son ramificadas. Ejemplos: adenoma papilar (o velloso) del colon, carcinoma
papilar de la glndula tiroides (figura 5.12).


Figura 5.12. Aspecto
microscpico de un
adenocarcinoma papilar.
Las clulas epiteliales
cilndricas estn
dispuestas alrededor de
ejes conjuntivos
vascularizados (papilas),
algunos ramificados.

Los tumores foliculares se caracterizan por clulas epiteliales tiroideas neoplsicas que forman
esferas que contienen coloide: adenoma folicular (figura 5.13) y carcinoma folicular de la
glndula tiroides.
175


Figura 5.13. Aspecto
microscpico de un adenoma
folicular tiroideo. Las clulas
cilndricas forman folculos
que contienen coloide (en
negro).

Los tumores trabeculares tienen los elementos neoplsicos que se disponen en cordones o
lminas de dos o ms clulas de espesor, delimitados por sinusoides. Ejemplos: adenoma
trabecular de la suprarrenal, carcinoma trabecular del hgado.

El adenocarcinoma de clulas en anillo de sello tiene clulas neoplsicas mucosecretoras
distendidas por mucina, con el ncleo rechazado hacia la periferia, tienden a infiltrar en forma
aislada el estroma (figura 5.14). Ejemplo: adenocarcinoma de clulas en anillo de sello del
estmago.


Figura 5.14. Aspecto
microscpico de
adenocarcinoma de
clulas en anillo de sello.
Clulas neoplsicas
aisladas, redondeadas y
citoplasma distendido
por mucina; ncleo
desplazado hacia la
periferia.

176

Las clulas neoplsicas de los adenomas y de los adenocarcinomas tienen caracteres de
diferenciacin, morfolgicos y funcionales, similares a los del correspondiente tejido normal.
Por eso es posible encontrar secrecin de mucina en adenocarcinomas de colon y produccin
de bilis en carcinomas trabeculares del hgado. Los adenomas de las glndulas endocrinas
pueden producir grandes cantidades de hormona que llevan a una hiperfuncin. Ejemplos:
hiperparatiroidismo por adenoma de paratiroides, hipoglicemia por adenoma de clulas b de
islotes de Langerhans.

Macroscpicamente, los adenomas en el espesor de glndulas son redondeados, bien
delimitados. Los de mucosas se presentan en forma de "plipo" (figura 5.15). Plipo es un
trmino descriptivo que se refiere a una formacin redondeada solevantada circunscrita en una
mucosa; puede tener una base ancha (plipo ssil) o estar provisto de un delgado tallo (plipo
pediculado). Un plipo puede corresponder a una malformacin, a un proceso inflamatorio, a
una hiperplasia focal o a una neoplasia.


Figura 5.15. Representacin esquemtica de adenomas del
intestino grueso. A la izquierda, adenoma tubular con forma
macroscpica de plipo ssil. Centro: adenoma tubular con forma
de plipo pediculado. Izquierda: Adenoma papilar con forma de
plipo ssil velloso.

c. De epitelio de transicin
La forma benigna se denomina papiloma de clulas de transicin y la maligna carcinoma de
clulas de transicin.

Estos tumores son propios de las mucosas revestidas por urotelio. El parnquima consiste en
un epitelio de varias capas, similar al de transicin, con clulas paraguas en la capa superior.
177

En los papilomas y en los carcinomas mejor diferenciados de este grupo las clulas neoplsicas
se disponen alrededor de finos ejes de estroma conjuntivo, lo que les confiere un aspecto
velloso como un crisantemo.

d. De clulas endocrinas aisladas
En general son malignos. Los de bajo grado de malignidad se denominan carcinoides y los de
mayor grado de malignidad carcinomas neuroendocrinos.

Las clulas endocrinas aisladas forman parte del sistema neuroendocrino difuso. Estn
ubicadas en diversos rganos como tiroides, pncreas, estmago, intestino y bronquios. La
mayora de ellas se encuentran en ubicacin intraepitelial en rganos que derivan
embriolgicamente del tubo digestivo primitivo. Secretan principalmente polipptidos
vasoactivos y adems catecolaminas.

Los carcinoides son tumores malignos de crecimiento lento. Estn formados por clulas
cuboideas que se disponen en tbulos o en cordones o en masas slidas. En el citoplasma se
reconocen grnulos neurosecretorios identificables con sales de plata o con microscopa
electrnica (grnulos de ncleo denso; "dense core"). Ejemplo: carcinoide del apndice cecal,
del ileon, del bronquio. Los carcinoides pueden producir grandes cantidades de aminas o
polipptidos. Ejemplo: serotonina.

Los carcinomas neuroendocrinos estn formados por clulas pequeas, que en el examen de
rutina con microscopa ptica aparecen indiferenciadas, dispuestas en brotes slidos y se les
llama tambin carcinomas anaplsticos de clulas pequeas. Pueden tener grnulos
neurosecretorios en el citoplasma y tambin producir sustancias con accin hormonal.
Ejemplo: sndrome de Cushing por un carcinoma neuroendocrino bronquial.

Caracteres Generales de los Carcinomas
Los carcinomas son los tumores epiteliales malignos. Son los tumores malignos ms frecuentes
y constituyen alrededor del 80% de todos los cnceres. Se presentan en general en pacientes
mayores de 45 aos, la mayora en la sptima dcada de la vida.
178

En general se diseminan primero por invasin local, luego por metstasis linfgenas y despus
por metstasis hematgenas. Macroscpicamente son de consistencia firme, color blanco
amarillento o grisceo, superficie de corte granulosa y opaca; los grnulos corresponden al
parnquima neoplsico. Los carcinomas de la piel y de las superficies mucosas se presentan en
tres formas macroscpicas principales (figura 5.16): solevantados, poliposos o exofticos,
ulcerados y endofticos o de forma macroscpica infiltrativa.


Figura 5.16. Esquema de las formas macroscpicas de carcinomas originados en
mucosas. a) carcinoma poliposo; b) carcinoma poliposo velloso; c) carcinoma
ulcerado; d) carcinoma endoftico infiltrativo.

Se ha demostrado estadsticamente que en carcinomas del mismo sitio, tipo histolgico y etapa
de diseminacin, el pronstico est relacionado con el grado de anaplasia del tumor primario.
Por tal razn Broders clasific los carcinomas espinocelulares, tubulares y de clulas de
transicin, respectivamente, en 4 grados, segn la proporcin de clulas anaplsicas que tuviera
cada uno.

Grados de Broders.
Grado I : no ms de 25% de las clulas son inmaduras
Grado II : 25 a 50% de las clulas son inmaduras
Grado III : 50 a 75% de las clulas son inmaduras
Grado IV : ms del 75% de las clulas son inmaduras

Como la identificacin y conteo de cada clula inmadura es un proceso poco prctico,
actualmente se tiende a graduar los carcinomas de cada tipo en tres grupos: bien diferenciado,
medianamente diferenciado o poco diferenciado, atendiendo ms bien a los caracteres de
179

diferenciacin como presencia de puentes intercelulares y de queratina; grado en que los
tbulos, folculos o trabculas se asemejan a los del rgano normal (figuras 5.17 y 5.18).


Figura 5.17. Aspecto histolgico de un
adenocarcinoma tubular bien diferenciado


Figura 5.18. Aspecto histolgico de un
adenocarcinoma tubular poco diferenciado.
Ntese los bordes slidos y escasos tbulos.

Hay carcinomas que no muestran ningn carcter de diferenciacin que permita clasificarlos
como espinocelulares, adenocarcinomas, carcinomas de clulas de transicin, etc. Se les
denomina carcinomas indiferenciados o anaplsticos (figura 5.19). Estos carcinomas son ms
180

inmaduros que un carcinoma grado IV de Broders porque ste tiene an algunas clulas que
permiten clasificarlo como espinocelular, adenocarcinoma, etctera.

Figura 5.19. Aspecto
histolgico de carcinoma
indiferenciado.


2) Tumores de tejidos de sostn, msculo y vasos

Se encuentran en tejidos derivados en general del mesnquima, ampliamente distribuidos en el
organismo. Los posibles sitios de tumores primarios de este grupo se pueden sistematizar
como sigue:

1) Tejidos de sostn, msculo y vasos de los aparatos y sistemas (Ejemplo: submucosa o
tnica muscular propia del estmago o de la vejiga).
2) Esqueleto
3) Partes blandas. Las partes blandas comprenden el conjunto de tejidos extraesquelticos
que cubren los huesos de la cabeza, tronco y extremidades, y los tejidos blandos
internos. En consecuencia, las partes blandas estn formadas por los msculos
voluntarios, por el tejido adiposo, tejido conectivo y vasos que rellenan los espacios
entre msculos y entre aparatos y sistemas. Se incluyen tambin regiones como la
dermis profunda e hipodermis, retroperitoneo, rbita ocular, etc.



181

Ejemplos de tumores de este grupo:

Tumores fibroblsticos
El fibroma es un tumor benigno de fibroblastos, bien delimitado, en el que las clulas
neoplsicas producen mayor o menor cantidad de fibras colgenas. Ejemplo: fibroma ovrico.
El fibrosarcoma es un tumor maligno, ms frecuente en partes blandas profundas, formado
por fibroblastos heterotpicos que producen cantidad variable de fibras colgenas.
Se denomina fibromatosis a un grupo de proliferaciones de fibroblastos del tejido conectivo
que tienen crecimiento infiltrativo, tendencia a la recidiva, sin heterotipa ni metstasis. Las
fibromatosis superficiales, por ejemplo las de la aponeurosis palmar o plantar, son de
crecimiento lento y de pequeo tamao. Las fibromatosis profundas, por ejemplo de las
aponeurosis intermusculares de la extremidad inferior o del mesenterio, son de crecimiento
ms rpido, alcanzan un mayor tamao y pueden comprimir estructuras adyacentes, como
ocurre con los urteres en la fibromatosis retroperitoneal. Las fibromatosis profundas se
denominan actualmente tumores desmoides o fibrosarcomas de bajo grado de malignidad.

Tumores de clulas adiposas
El lipoma es un tumor benigno, frecuente en la hipodermis, rodeado por una muy delgada
cpsula de tejido conectivo. Formado por adipocitos maduros que no se agrupan en lobulillos
con vascularizacin variable.

El liposarcoma es un tumor maligno, ms frecuente en partes blandas profundas de las
extremidades o retroperitoneo. Formado por clulas adiposas con mayor o menor heterotipa:
las mejor diferenciadas contienen lpidos en el citoplasma.

Tumores de histiocitos
El histiocitoma benigno es frecuente en la dermis, mal delimitado, formado por clulas
redondeadas o fusadas, algunas pueden tener lpidos en su citoplasma con aspecto espumoso.
Tambin puede haber clulas gigantes multinucleadas.

El histiocitoma maligno se observa en partes blandas profundas en extremidades. Formado
por elementos celulares heterotpicos equivalentes a los del histiocitoma benigno.
182


Tumores de vasos sanguneos
El hemangioma es un tumor benigno, frecuente en la piel, menos frecuente en hgado y bazo.
Su parnquima consta de clulas endoteliales que forman estructuras capilares en racimos: en el
lumen de ellas hay sangre, pues estos tumores estn conectados con los vasos que irrigan la
zona (figura 5.20).


Figura 5.20. Aspecto histolgico de
hemangioma capilar. Grupos de
capilares dilatados con escaso estroma.
Eritrocitos intraluminales (en negro)

Macroscpicamente es mal delimitado, rojo o rojo vinoso y esponjoso al corte. Existen otras
lesiones incluidas bajo el trmino hemangioma, que estn constituidas por un conjunto de
vasos capilares, vasos venosos y arteriales de paredes gruesas. Estas lesiones corresponden ms
bien a malformaciones y se denominan hamartomas vasculares (figura 5.21).


Figura 5.21. Aspecto histolgico de un hamartoma
vascular. Vasos sanguneos de diverso tamao y
estructura. Algunos vasos de conformacin mixta
(arterio-venosa)
183


El hemangiosarcoma o angiosarcoma es un tumor maligno que se encuentra en piel, partes
blandas de otras zonas, mama. Est constituido por clulas endoteliales heterotpicas que
forman conjuntos de capilares con sangre en el lumen.

El denominado sarcoma de Kaposi es una proliferacin vascular secundaria a una infeccin
por virus herpes tipo 8. Si bien se discute la naturaleza neoplsica de esta lesin, su
comportamneinto se aproxima al de un angiosarcoma de bajo grado de malignidad. Es
frecuente en Africa, poco frecuente en su forma espordica en Occidente. Ha aumentado en
frecuencia por su aparicin en pacientes inmunodeprimidos, en particular en SIDA. Se
presenta como mltiples lesiones cutneas, generalmente en zonas distales de extremidades
inferiores en forma de manchas rojo violceas que evolucionan a ndulos dermohipodrmicos,
algunos de los cuales pueden ulcerarse. Microscpicamente se observa proliferacin de clulas
fusadas con reas angiomatoides, hemorragia y depsitos de hemosiderina.


Tumores de vasos linfticos
El linfangioma es un tumor benigno formado por acmulos de vasos linfticos de pared muy
delgada que contienen linfa. Se ve en partes blandas del tronco y extremidades, lengua, mejillas,
vsceras. El linfangiosarcoma es el equivalente maligno, muy raro, que aparece en reas con
linfedema crnico, en particular como complicacin de una extirpacin quirrgica radical de
linfonodos axilares en cncer de mama (sndrome de Stewart-Treves).


Tumores de msculo liso.
El leiomioma es un tumor benigno bien delimitado, firme. Muy frecuente en tero, mucho
menos frecuente en tubo digestivo y partes blandas. Formado por haces desordenados de
msculo liso, lo que le confiere un aspecto macroscpico fasciculado en la superficie de corte.
El leiomiosarcoma es un tumor maligno, se observa en tero, tubo digestivo, retroperitoneo,
otras partes blandas, pared de vasos grandes. Formado por haces de clulas musculares lisas
heterotpicas, con numerosas mitosis.

184

Tumores de msculo esqueltico.
El rabdomioma es un tumor benigno muy infrecuente, considerado por algunos una
malformacin que puede aparecer especialmente en la lengua y en el miocardio. El
rabdomiosarcoma es un tumor maligno ubicado preferentemente en envolturas testiculares,
retroperitoneo, extremidades, rbita. Formado por clulas musculares estriadas, en general
inmaduras y polimorfas.


Tumores de cartlago.
El condroma es un tumor benigno que se encuentra preferentemente en los huesos. Formado
por clulas que producen matriz cartilagnea en la que quedan atrapadas en lagunas
desordenadas. El condrosarcoma es un tumor maligno de los huesos formado por clulas
heterotpicas que pueden formar una matriz cartilagnea, a veces de consistencia mixoidea
(figura 5.22).




Figura 5.22. Aspecto histolgico de
condrosarcoma. Clulas neoplsicas
heterotpicas en lagunas de matriz
condroide (punteado). Numerosas mitosis
atpicas.





185

Tumores de hueso.
El osteoblastoma es un tumor benigno de los huesos, constituido por clulas que producen
trabculas desordenadas de matriz osteoide, en la que quedan incluidas y que puede
calcificarse. El osteosarcoma es el tumor maligno de los huesos. Est constituido por clulas
malignas capaces de formar matriz osteoide, que eventualmente se calcifica.


Caracteres Generales de los Sarcomas
Los sarcomas son los tumores malignos de tejidos de sostn, msculo y vasos.
Son poco frecuentes y pueden aparecer en cualquier edad, pero en promedio los pacientes son
ms jvenes que en el caso de los carcinomas. Se diseminan por invasin local y por metstasis
hematgenas. Las metstasis linfgenas son menos frecuentes. Macroscpicamente pueden ser
redondeados o de contorno policclico, pero siempre son infiltrantes en el examen
microscpico. Su aspecto y consistencia vara segn los elementos de diferenciacin propios de
los productos de las clulas parenquimatosas (lpidos, fibras colgenas, matriz extracelular), y
de las reas de necrosis y hemorragia que presenten.


En general, a mayor anaplasia, peor pronstico. Los sarcomas menos diferenciados suelen
estar compuestos por clulas fusadas o redondas pequeas, o bien grandes y muy polimorfas.
Aqullos en que no pueden encontrarse elementos de diferenciacin se denominan sarcomas
indiferenciados o anaplsticos.

3) Tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyticos

Los tejidos linforreticulares comprenden los ganglios linfticos, bazo, timo, los tejidos linfoides
asociados con el tubo digestivo, la mdula sea en su funcin no hematopoytica, y linfocitos y
macrfagos esparcidos en el organismo. Rene a linfocitos y sus derivados (el sistema linfoide)
y los macrfagos (el sistema fagoctico-mononuclear).

El tejido hematopoytico ocupa la mdula sea; est formado por las clulas que dan origen a
los eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas (figura 5.23).
186


Figura 5.23. Representacin esquemtica de lsa series de la
mdula hematopoytica.

El desarrollo y diferenciacin del tejido linfoide se resumen en las figuras 5.24 y 5.25.



Figura 5.24. Representacin esquemtica de las formas, ubicacin y tipos de neoplasias de linfocitos B.
187



Figura 5.25. Representacin esquemtica de las formas, ubicacin y tipos de neoplasias de
linfocitos T.


Los tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyticos son prcticamente todos malignos.
Hay tres grupos principales de neoplasias: linfoma, leucemia y mieloma.

Linfoma
Los linfomas (linfomas malignos) son un grupo de tumores que se originan en ganglios
linfticos, a veces pueden tener un origen extraganglionar como tubo digestivo, pulmn, piel
bazo, mdula hematopoytica, dondequiera que se encuentre tejido linfoide asociado a las
mucosas. La clula tumoral del linfoma prolifera determinando un borramiento de la
arquitectura del ganglio, que aparece macroscpicamente aumentado de tamao, blando o a
veces firme, al corte de color rosado y consistencia como de carne de pescado crudo. El
linfoma se va extendiendo a otros grupos ganglionares vecinos, despus a los alejados. Luego
se extiende al bazo, hgado, mdula sea y otros rganos en forma de tumores metastsicos.

Hay dos grupos principales de linfoma: el linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin.


188

Linfoma de Hodgkin o Enfermedad de Hodgkin (figura 5.26).
En el linfoma de Hodgkin el parnquima tumoral est constituido por dos tipos de clulas de
origen linfoide: las clulas de Hodgkin, que son grandes (alrededor de 20 micrones) con
citoplasma relativamente abundante, ncleo grande vesiculoso, redondeado o irregular,
membrana nuclear gruesa por marginacin de cromatina y nuclolo prominente. Las clulas de
Reed-Sternberg: gigantes (mayores de 50 micrones) con citoplasma abundante; en su forma
caracterstica tienen dos ncleos grandes vesiculosos con membrana nuclear gruesa; cada uno
tiene un nuclolo prominente; los nuclolos estn ubicados en una misma lnea en un rea
vecina de ambos ncleos. El hallazgo de clulas de Reed-Sternberg caractersticas es necesario
para hacer el diagnstico de enfermedad de Hodgkin.

En el linfoma de Hodgkin suele haber predominio del estroma y las clulas neoplsicas no
siempre son muy abundantes. El estroma est constituido principalmente por linfocitos
pequeos; adems se observan plasmocitos, granulocitos eosinfilos, histiocitos y fibras
colgenas.

Se reconocen cuatro variedades histolgicas principales de linfoma de Hodgkin. En orden de
mejor a peor pronstico son las siguientes: predominio linfoctico, esclerosis nodular (figura
5.26), celularidad mixta y deplecin linfoctica. Suele haber una relacin entre la variante
histolgica y el grado de diseminacin de la neoplasia en el momento del diagnstico.


Figura 5.26. Esquema del aspecto histolgico de un linfonodo con linfoma de
Hodkin (variedad esclerosis nodular). En el recuadro, clulas de Hodgkin y de
Reed-Sternberg.

189

Linfoma no-Hodgkin
En el linfoma no-Hodgkin el tejido tumoral est constituido casi exclusivamente por las clulas
neoplsicas; el estroma es muy escaso. En general, en cada linfoma hay un solo tipo de clula
tumoral, la que corresponde a alguna etapa de diferenciacin de las clulas linfoides. Sin
embargo, estas clulas malignas no expresan por completo el fenotipo normal y suele haber
diferencias en la distribucin de los antgenos de diferenciacin que caracterizan a cada tipo de
clula linfoide normal.


Alrededor de dos tercios de los linfomas no-Hodgkin corresponden a proliferacin de clulas
derivadas de linfocitos B; el resto corresponden principalmente a clulas linfoides de estirpe T.


Las clulas neoplsicas del linfoma no-Hodgkin infiltran el ganglio linftico y borran as su
arquitectura normal. La infiltracin puede ser uniforme en todo el ganglio (linfoma difuso), o
bien pueden formar mltiples acmulos esferoideos que remedan folculos linfticos (linfoma
nodular) (figura 5.27).


Figura 5.27. Aspecto histolgico a bajo aumento de linfonodo
con linfoma no Hodgkin. Izquierda: linfoma nodular, derecha:
linfoma difuso.



190

Hay varios subtipos de linfomas no-Hodgkin, que se clasifican segn el tipo de clula tumoral.
El tipo de clula determina la gravedad del linfoma, por lo que se renen en tres grupos segn
el grado histolgico de malignidad. Ejemplos de linfoma no-Hodgkin:

1) Bajo grado histolgico de malignidad: Linfoma folicular, Linfoma linfo-
plasmoctico, Linfoma centroctico.
2) Grado histolgico intermedio de malignidad: Linfoma centroctico y
Linfoma centroblstico.
3) Alto grado histolgico de malignidad: Linfoma inmunoblstico, Linfoma
linfoblstico, Linfoma de Burkitt.



Diferencias entre linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin:
1. Se considera que las variedades del linfoma de Hodgkin son manifestaciones de
una misma enfermedad (enfermedad de Hodgkin). Los distintos linfomas no-
Hodgkin seran diferentes enfermedades.
2. El linfoma de Hodgkin se disemina en forma ordenada: de un grupo ganglionar
a los otros, segn la disposicin de la circulacin linftica; luego al bazo,
hgado, mdula hematopoytica, etctera. Los linfomas no-Hodgkin se
diseminan en orden no siempre predecible.
3. Ambas clases de linfoma comprometen de preferencia grupos ganglionares
centrales o axiales (cervicales, mediastnicos); sin embargo, en los linfomas no-
Hodgkin se comprometen con cierta frecuencia ganglios perifricos (inguinales,
axilares).
4. El linfoma de Hodgkin casi nunca compromete el anillo de Waldeyer y los
ganglios mesentricos. Los linfomas no-Hodgkin pueden afectarlos.
5. Aunque la gran mayora de todos los linfomas son de origen ganglionar, los
linfomas no-Hodgkin a veces tienen un origen extraganglionar; los linfomas de
Hodgkin casi nunca.



191

Leucemia
Leucemia es una proliferacin maligna de clulas de la mdula hematopoytica, en que
predominan los glbulos blancos y sus precursores. Las leucemias se caracterizan por
infiltracin difusa de la mdula hematopoytica por clulas tumorales, presencia de clulas
tumorales en la sangre (10.000 a ms de 500.000 leucocitos por mm cbico en sangre
circulante), e infiltracin tumoral de distintos rganos por clulas tumorales dispersas en focos
mal delimitados o en forma difusa. La manifestacin clnica de las leucemias se debe
principalmente a las consecuencias de la ocupacin de la mdula hematopoytica y a la falta de
leucocitos funcionalmente adecuados (anemia, tendencia a las hemorragias y principalmente
infecciones).

Segn su evolucin clnica, las leucemias se dividen en:
agudas: sin tratamiento llevan a la muerte en menos de seis meses. Las clulas
neoplsicas son en general ms anaplsticas (blsticas).
crnicas: sin tratamiento llevan a la muerte en un plazo mayor de seis meses. Las
clulas neoplsicas son menos anaplsticas.

Segn el tipo de leucocito que prolifera las leucemias se dividen en dos grupos principales
leucemia mieloide y leucemia linfoide.

Mieloma
El mieloma es una proliferacin tumoral de plasmocitos con menor o mayor grado de
heterotipa, que infiltran difusamente la mdula hematopoytica; adems se producen en la
mdula masas tumorales con mayor densidad de clulas neoplsicas, las que determinan
destruccin local de hueso, presumiblemente a travs de la activacin de los osteoclastos. Estas
zonas predisponen a las fracturas. Como son numerosas en distintas partes del esqueleto, se
denomina a la enfermedad 'mieloma mltiple'. En el mieloma mltiple puede haber adems
infiltracin tumoral de bazo y ganglios linfticos.

Las clulas plasmticas neoplsicas producen inmunoglobulina. En cada paciente todas
producen el mismo tipo de inmunoglobulina, lo que significa que es una proliferacin
monoclonal, o sea todas derivan de una sola clula. En la mayora de los casos la
192

inmunoglobulina es la IgG; tambin se producen fragmentos de cadenas livianas de
inmunoglobulina que, al ser eliminadas en la orina constituyen la protena de Bence-Jones. En
los pacientes con mieloma puede haber amiloidosis. Se denomina mieloma solitario a un tumor
de plasmocitos nico en el esqueleto. Suele progresar a mieloma mltiple. Se denomina
plasmocitoma a un tumor nico de plasmocitos, muy infrecuente, de situacin extraesqueltica,
generalmente en las vas areas superiores. No tiende a progresar a mieloma mltiple.



4) Tumores de tejido nervioso



5) Tumores de melanocitos

Los tumores benignos de melanocitos se denominan nevos melanocticos o lunares. El tumor
maligno de melanocitos se denomina melanoma maligno.

Los nevos melanocticos se encuentran en la piel y ms raramente en la conjuntiva ocular, en la
mucosa bucal y en rganos genitales externos. Desde el punto de vista histolgico se
reconocen tres tipos principales de nevos melanocticos de la piel, que parecen corresponder a
etapas evolutivas de la lesin (figura 5.28):

Nevo de unin (nevo juncional)
Nevo dermo-epidrmico (nevo compuesto)
Nevo drmico.






193


Figura 5.28. Aspecto
histolgico de tumores
melanocticos.
1) nevo de unin;
2) nevo dermo-epidrmico
o compuesto;
3) nevo drmico;
4) melanoma maligno

Melanoma maligno
El melanoma maligno se origina en la piel, ojo (casi siempre en la coroides), genitales externos
y mucosas oral y rectal.

El melanoma de la piel se manifiesta macroscpicamente como una mancha caf negruzca que
crece, con reas hiperpigmentadas e hipopigmentadas y borde irregular; puede tener reas
solevantadas o ulcerarse. Una proporcin importante de los melanomas se manifiesta como un
crecimiento ms o menos rpido en una lesin de tipo nvico que puede haber estado presente
durante muchos aos.

El melanoma se origina en los melanocitos del estrato basal de la epidermis, desde donde las
clulas tumorales invaden los estratos suprabasales de la epidermis y la dermis e hipodermis
(figura 5.28). Las clulas neoplsicas tienen la capacidad de formar melanina, lo que se
comprueba ultraestructuralmente por la presencia de melanosomas, y macroscpicamente por
el color gris o negruzco del tumor primario y de sus metstasis. Da metstasis por va linfgena
y por va hematgena. Cuando el melanoma da metstasis hematgenas suele diseminarse
ampliamente, incluso a sitios en los cuales las metstasis son raras, por ejemplo intestino
delgado y miocardio.

194

Hay que tener en cuenta cuatro hechos peculiares que pueden ocurrir en los melanomas:
a) en presencia de metstasis extensas el tumor primario puede ser pequeo y
ubicado en zonas ocultas, por ejemplo, interdigital;
b) aun en presencia de metstasis, el tumor primario puede involucionar
espontneamente y en su lugar slo se encuentra fibrosis y macrfagos con
melanina;
c) las clulas del tumor primario o de las metstasis pueden no contener melanina
(melanoma amelnico): se demuestran los melanosomas al microscopio
electrnico;
d) las clulas del parnquima tumoral pueden ser cubodeas como las de un
carcinoma, fusadas remedando un sarcoma, o acentuadamente anaplsticas o
polimorfas como las de cualquier tumor maligno indiferenciado.



6) Tumores de clulas germinales

Se postula que se originan, en ltimo trmino, a partir de clulas germinales primordiales que
migran durante la embriognesis desde la pared del saco vitelino hasta el esbozo de las
gnadas, siguiendo un trayecto a travs del mesenterio del intestino posterior. Esta hiptesis
histogentica se basa en los siguientes hechos:
a) la ubicacin preponderantemente gonadal de la mayora de ellos (son ms
frecuentes en ovario y en testculo)
b) la ubicacin de otros en zonas de la lnea media del cuerpo, por ejemplo
mediastino y retroperitoneo, que pueden corresponder al trayecto de la
migracin de clulas germinales
c) se han visto y se han producido experimentalmente pequeos tumores de este
grupo en el tbulo seminfero.

No puede descartarse la posibilidad de que algunos tumores de este grupo puedan originarse
de clulas somticas multipotentes.

195

Los principales tumores son los siguientes:

a. Indiferenciado
El Disgerminoma es un tumor maligno que se observa en ovario y con mayor frecuencia en el
testculo, donde recibe el nombre de seminoma. Los disgerminomas estn constituidos por
clulas grandes de citoplasma claro, ncleo grande redondeado con nuclolo prominente:
pueden tener importante infiltracin linfocitaria del estroma.

b. Con diferenciacin de tejido extraembrionario.
El Coriocarcinoma es un tumor maligno derivado de clulas germinales, se produce
principalmente en el testculo y en el ovario. Su parnquima est constituido por clulas con
diferenciacin propia de los elementos epiteliales de la vellosidad corial de la placenta:
citotrofoblasto y sinciciotrofoblasto.

c. Con diferenciacin de tejidos embrionarios.
Se reconocen dos variedades: carcinoma embrionario y teratoma. El carcinoma embrionario
est constituido principalmente por clulas inmaduras similares a las de los elementos
epiteliales de los rganos del embrin, que se disponen en cordones, tbulos o papilas. El
Teratoma es un tumor cuyo parnquima est constituido simultneamente por una variedad de
tejidos, que en conjunto pueden atribuirse a derivados de las tres hojas embrionarias. En partes
los tejidos tienden a disponerse esbozando estructuras ms complejas (por ejemplo, una
mucosa intestinal con muscular de la mucosa). Se reconocen tres formas anatomopatlogicas
principales:
teratoma qustico maduro (frecuente en el ovario de la mujer adulta). Masa con un
gran quiste que ocupa la mayor parte de ella; en su cavidad hay material sebceo y
pelos. La pared, en general de pocos milmetros de espesor, tiene la estructura de piel,
con su superficie epidrmica hacia la cavidad. Por este desarrollo preponderante de
estructuras cutneas se le suele denominar quiste dermoide. Los tejidos que componen
el tumor son bien diferenciados (maduros o de tipo adulto); aparte estructuras cutneas
se pueden observar muchos otros tejidos, particularmente en un engrosamiento o
espoln que hace eminencia hacia la cavidad, en el que con frecuencia hay dientes,
cartlago y hueso.
196

teratoma slido maduro. Se puede encontrar, por ejemplo, en ovario, testculo,
mediastino. Macroscpicamente es slido, aunque puede tener mltiples quistes de
pocos milmetros, generalmente de estructura y consistencia desigual.
Microscpicamente, constituido por mezcla de tejidos adultos bien diferenciados.
teratoma slido inmaduro. Se encuentra principalmente en testculo y regin sacra.
Est constituido por tejidos poco diferenciados que recuerdan a los del embrin; a
veces adems de inmaduros algunos tejidos son francamente heterotpicos, con aspecto
de sarcoma o de carcinoma, segn el caso. Los teratomas inmaduros son
potencialmente malignos; pueden dar metstasis hematgenas en las que se observa
uno o varios de los tejidos que componen el tumor primario.



c) Nmero y variedad de tipos de parnquima

Los tumores simples son aquellos que tienen un solo tipo de parnquima. Ejemplos: fibroma,
carcinoma espinocelular, linfoma linfoctico.

Los tumores mixtos son aquellos en los cuales en el parnquima se reconocen dos o ms tipos
de tejido, que pueden corresponder a la misma clase de tejidos o a distintas clases de tejidos.

a. De la misma clase:
Carcinoma adeno-escamoso: tumor maligno en cuyo parnquima se reconocen reas
de carcinoma escamoso mezcladas con reas de adenocarcinoma tubular.
Mesenquimoma benigno: tumor en cuyo parnquima coexisten reas
correspondientes a distintos tumores del grupo de tejidos de sostn, msculo y vasos.
Ejemplo: lipoma-angioma-leiomioma.
Mesenquimoma maligno:tumor en cuyo parnquima coexisten reas
correspondientes a distintos sarcomas. Ejemplo: liposarcoma-condrosarcoma.



197

b. De distintas clases:
Fibroadenoma: tumor benigno frecuente de la mama, cuyo parnquima est
constituido por una proliferacin epitelial en forma de tubos o conductos irregulares
(adenoma), rodeados por zonas con proliferacin de clulas de tipo fibroblstico
(fibroma) (figura 5.29).
Carcinosarcoma: tumor maligno del cuerpo uterino constituido por reas de sarcoma
mezcladas con zonas de adenocarcinoma tubular (figura 5.29).
Teratoma: tumor con la mxima variedad de elementos parenquimatosos.


Figura 5.29. Aspecto histolgico de tumores mixtos.
Izquierda: fibroadenoma; Derecha: carcinosarcoma

Tumores malignos anaplsticos

Con alguna frecuencia se encuentran tumores malignos tan indiferenciados, que ni siquiera
pueden clasificarse como pertenecientes a alguno de los grupos que se han estudiado
(carcinoma, sarcoma, linfoma, melanoma, etc.). Esto es particularmente problemtico cuando
la primera manifestacin clnica es la metstasis, por ejemplo ganglionar, y se desea reconocer
el tipo histolgico para orientar la bsqueda del tumor primario. En estos casos puede
recurrirse a la microscopa electrnica o a la inmunohistoqumica (ver captulo de Tcnicas
diagnsticas en histopatologa).


198


5.5.3 La clula transformada

Es el equivalente in vitro de la clula maligna. Ocurre en clulas en cultivo y representa la
adquisicin de una serie de propiedades directa o indirectamente correlacionadas con su
capacidad de formar tumores cuando se inyectan en animales apropiados. Sus caracteres ms
importantes son a) menor dependencia de los factores de crecimiento presentes en el medio de
cultivo, b) Inmortalidad con potencial ilimitado para dividirse (las clulas humanas diploides
normales se multiplican vigorosamente durante ms o menos 40 generaciones; despus su
capacidad declina y eventualmente mueren), c) aneuploida, d) maduracin incompleta o
ausente, e) prdida de la inhibicin de contacto; la inhibicin de contacto es el cese del
movimiento de una clula cuando se pone en contacto con otra, f) prdida de la dependencia
de anclaje, o sea que no necesitan un medio slido para multiplicarse sobre l, g) prdida de la
inhibicin de densidad y se multiplican aunque haya muchas clulas, h) alteraciones de las
membranas como prdida o adquisicin de microvellosidades, alteraciones en las uniones
celulares, modificaciones en las glicoprotenas y enzimas que afectan el transporte de
membrana, modificaciones en glicolpidos y lpidos que afectan a la permeabilidad, receptores
de superficie y antgenos.


Trastornos metablicos generales.
Algunos de los factores que contribuyen a las manifestaciones de orden general en pacientes
con cncer, son los siguientes:


A) Por condiciones locales:
a) estenosis en pacientes con tumores de esfago o estmago: caquexia
b) lcera del tumor: sangramiento, infeccin.


199

B) Por efectos a distancia no atribuibles directamente al tumor o a sus metstasis. Estos
efectos son expresin de una actividad metablica, inmunolgica o secretora de la neoplasia
que se manifiesta como sndromes paraneoplsicos. Ejemplos:
Alteraciones hemticas: leucocitosis, hemlisis, poliglobulia, pancitopenia.
Alteraciones cardiovasculares: trombosis, tromboflebitis, endocarditis trombtica.
Trastornos endocrinos: sndrome de Cushing, hipoglicemia.
Miopatas, neuropatas, glomerulopatas.
Lesiones cutneas.


C) Por angustia o depresin: anorexia.


5.5.4 Metstasis

Las clulas de las neoplasias malignas tienen la capacidad de dar origen a metstasis. Metstasis
es la transferencia de una enfermedad o proceso patolgico desde un rgano o sector a otro no
directamente conectado con el primero. Metstasis tumoral es la extensin discontinua de un
tumor a territorio ms o menos alejado de la neoplasia primaria, formndose un tumor
secundario cuyas clulas parenquimatosas son semejantes a las del tumor de origen y no a las
del rgano en que asienta la metstasis.

Las fases en la produccin de una metstasis son las siguientes
1. desprendimiento (separacin celular)
2. invasin
3. penetracin vascular
4. transporte intravascular
5. embolizacin con muerte celular
6. embolizacin con crecimiento (colonizacin)

200

Segn el medio de transporte de las clulas tumorales se reconocen tres tipos principales de
metstasis: linfgenas (va linftica), hematgenas (va sangunea) y transcelmicas (a travs del
lquido de una cavidad serosa o del lquido cefalorraqudeo).

Metstasis linfgenas
En general son las ms frecuentes. Las clulas tumorales penetran en un pequeo vaso
linftico, que carece de membrana basal, y son transportadas por la linfa hasta el ganglio
linftico regional; all pueden proliferar e invadir el ganglio constituyendo una metstasis
ganglionar linftica. Desde ese ganglio puede seguir el proceso a otros ganglios ms distantes.
Las metstasis ganglionares se producen habitualmente en el sentido de la corriente linftica,
por lo cual aparecen en general ordenadamente, primero en los ganglios que drenan el
territorio del tumor primario y as sucesivamente, alejndose. Ejemplo: Si el tumor primario
est en el cuadrante superior externo de la mama las primeras metstasis linfgenas deben
buscarse en los ganglios de la axila; si el tumor primario est en el pulmn, las metstasis en los
ganglios peribronquiales y luego hiliares.

Se estima que la mayora de las clulas o grupos de clulas tumorales que llegan al ganglio son
destruidos y no llegan a formar metstasis.


Metstasis hematgenas
El tumor invade hasta penetrar en la pared de un vaso pequeo (vnula). Las clulas o grupos
de ellas pasan a constituir un mbolo tumoral, que es transportado para enclavarse finalmente
en un vaso de menor calibre. All las clulas proliferan hacia afuera de dicho vaso y pasan a
constituir la metstasis. Ntese que no son equivalentes los conceptos mbolo tumoral y
metstasis hematgena: el primero implica circulacin y enclavamiento en un vaso pequeo;
la segunda, adems, proliferacin e invasin del tejido. Una pequea minora de los mbolos
tumorales dan origen a metstasis. En estudios experimentales, el 99,9% de las clulas
tumorales circulantes son destruidas; adems, las clulas que dan origen a metstasis
pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido dicha propiedad.

201

Segn el sitio del tumor primario, las vas de metstasis sanguneas y los rganos donde se
establecen las metstasis se reconocen diferentes patrones de distribucin de metstasis:
Modelo pulmonar. El tumor primario est situado en el pulmn, invade vnulas
afluentes de las venas pulmonares, el mbolo llegar al corazn izquierdo y de all por
va arterial puede llegar a cualquier rgano del cuerpo.
Modelo Cava. El tumor primario est ubicado en un rgano tributario del sistema
cava, como la glndula tiroides o el testculo. Debe esperarse que las metstasis hijas
se produzcan en el pulmn. Desde all pueden producirse metstasis nietas de
acuerdo con el modelo pulmonar.
Modelo Porta. Cuando el tumor primario est en un rgano dependiente del sistema
porta, como el colon ascendente o el pncreas, las metstasis hijas se producen en el
hgado; de all segn el modelo cava se producen metstasis nietas en el pulmn,
desde donde pueden producirse metstasis bisnietas en cualquier rgano.
Modelo Venas Vertebrales. El sistema de la venas vertebrales, que posee un plexo
intrarraqudeo y otro extrarraqudeo, tiene la particularidad de presentar anastmosis
ascendentes entre los distintos segmentos de la columna vertebral, las que en ltimo
trmino llegan a desembocar en los senos venosos de la duramadre. Al mismo tiempo,
este sistema, tributario de la vena cigos, posee anastmosis con el sistema venoso
dependiente de las venas cavas: normalmente la direccin del flujo sanguneo es desde
las venas vertebrales hacia la vena cava. Sin embargo, cuando hay aumento de la
presin intratorcica o intraabdominal, por ejemplo en un acceso de tos o en presencia
de ascitis, el flujo se invierte hacia las venas vertebrales. Esto explica que en algunos
pacientes con cncer se encuentren metstasis en los huesos de la pelvis, en las
vrtebras e incluso en el cerebro, sin que haya metstasis pulmonares. Esto ocurre con
alguna frecuencia, por ejemplo, en los cnceres de mama.

Metstasis transcelmicas
Generalmente se producen a partir de un cncer primario de un rgano vecino a una serosa
(ejemplos: pulmn a pleura y pericardio, estmago o vescula biliar a peritoneo). A veces las
metstasis peritoneales son la primera manifestacin clnica del tumor (por ejemplo en algunos
cnceres primarios del ovario). La siembra de mltiples metstasis en el peritoneo recibe
generalmente el nombre de carcinomatosis peritoneal.
202

La siguiente lista muestra, en orden de frecuencia, la distribucin de las metstasis de un
conjunto de cnceres de distintos orgenes:

METASTASIS VIA PRINCIPAL
1. Ganglios linfticos regionales linfgena
2. Hgado hematgena
3. Pulmn hematgena
4. Peritoneo transcelmica
5. Ganglios linfticos distantes linfgena
6. Hueso hematgena
7. Suprarrenales hematgena
8. Pleura transcelmica
9. Cerebro hematgena

Como se aprecia en esta lista, la explicacin de los tipos o modelos de metstasis
hematgenas ofrece un sistema lgico para predecir donde se producir ms probablemente
una metstasis de acuerdo con principios hemodinmicos elementales. El hgado es el rgano
ms frecuentemente comprometido por metstasis en nuestro medio, debido a la frecuencia de
cncer de rganos dependientes del sistema porta, en particular el cncer gstrico. Llama la
atencin la escasa frecuencia de metstasis hematgenas en rganos muy vascularizados como
el bazo y el rin, o muy extensamente distribuidos como la piel y los msculos esquelticos.
Esto revela que en la produccin de metstasis no slo rigen las leyes de la distribucin
sangunea, sino que existen condiciones locales que favorecen o inhiben el desarrollo de
metstasis. Esta mayor receptividad depende de algunas propiedades de la superficie de las
clulas neoplsicas como la presencia de molculas de adhesin.

Otras vas de metstasis
Es posible la diseminacin de tumores por va combinada linfo-hematgena, ya sea por
invasin de vasos sanguneos desde un ganglio linftico o siguiendo las vas naturales de
drenaje de conductos linfticos en las venas del cuello.

203

Las metstasis por implante o inoculacin se observan en cicatrices de enfermos operados por
un cncer visceral. Se supone que las clulas tumorales han sido implantadas por la aguja del
cirujano al cerrar la piel. Esta va de metstasis es poco frecuente en la actualidad debido al
cuidado que tienen los cirujanos. Sin embargo, existen casos excepcionales de inoculacn en la
piel de cirujano por heridas o incisiones accidentales durante el acto operatorio. Posiblemente
la mayora de las recidivas tumorales en cicatriz operatoria se deben a la extirpacin incompleta
del tumor, en que la reaparicin se desarrolla a partir de una permeacin linftica o de tumor
residual.


La metstasis por va canalicular se observa con cierta frecuencia en pacientes con un cncer de
intestino grueso, del estmago o de la va urinaria, en los que se produce otro carcinoma en el
mismo rgano. Antiguamente se supona que se trataba de metstasis a partir de clulas
desprendidas del tumor primario y transportadas por el lumen del rgano hasta dar una
metstasis. Hoy se ha comprobado que lo ms frecuente es que el segundo tumor corresponda
a una extensin del primero por invasin de la capas subyacentes a la mucosa, o por
permeacin linftica; igual de frecuente en dichos rganos es la aparicin de un segundo tumor
primario; de hecho, los pacientes con antecedente de cncer de los rganos mencionados
constituyen un grupo de alto riesgo para el desarrollo de otro tumor primario en otro sector de
la misma mucosa (neoplasia metacrnica).


En algunos pacientes es posible que no se siga la lgica de las metstasis; por ejemplo que
existan metstasis en diversos rganos sin que se encuentren metstasis pulmonares (metstasis
en salto). Sin embargo, esto debe considerarse excepcional y el mdico debe agotar los
medios para encontrar metstasis segn la secuencia habitual.






204

Grado de malignidad de las neoplasias
Entre los factores que determinan el grado de malignidad de una neoplasia y por lo tanto el
pronstico se mencionan los siguientes:

1) Tipo histolgico del tumor. Ejemplo: el carcinoma basocelular es menos maligno
que el melanoma.
2) Etapa clnica, que corresponde a la extensin de la neoplasia, ya sea limitada al rgano
comrometido o si se ha diseminado y cul es la extensin de esta diseminacin.
3) Grado de anaplasia del tumor.

5.5.5 Etiologa y patogenia de las neoplasias

La etiologa y patogenia de los tumores no estn aclaradas. Sin embargo, se han reunido
muchas observaciones clnicas, epidemiolgicas y experimentales que han permitido formular
teoras acerca del desarrollo de los tumores malignos.

Se estima que 80 a 90% de las neoplasias tienen causas de origen predominantemente
ambiental, provenientes del modo de vida, de riesgos ocupacionales o de la contaminacin. El
ejemplo ms claro de esto es una epidemia causada por el hombre: el cncer pulmonar debido
al hbito de fumar tabaco.


5.5.6 Agentes causales

Se reconocen tres grupos principales de agentes cancergenos: sustancias qumicas, radiaciones
y virus.

Sustancias qumicas
La mayora de los agentes qumicos requiere de activacin metablica antes de reaccionar con
componente celulares. Los estudios experimentales y los ensayos diagnsticos (test de Ames),
205

sugieren que un 90% de los carcingenos qumicos son mutagnicos, o sea capaces de inducir
una alteracin gentica celular en forma permanente.

Los carcingenos qumicos actan en etapas: iniciacin, promocin, conversin, progresin y
cncer. Estas etapas se correlacionan con cambios morfolgicos. As, la promocin y la
progresin corresponden a las fases de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciacin
es una alteracin bioqumica que no manifiesta morfologa reconocible.

Algunos compuestos orgnicos como hidrocarburos policclicos aromticos (dimetil-
benzantraceno, benzopireno, 3.metilcolantreno) y ciertos metales (Ni, Cd, Co, Pb, Be) tienen
un efecto directo mediante uniones covalentes a los cidos nucleicos. La mayora de los
compuestos orgnicos, sin embargo, requiere de metabolizacin a un compuesto secundario
que es el que produce el efecto carcinognico, por ejemplo nitrosaminas que se forman en el
tracto gastrointestinal a partir de elementos de la dieta y bajo la accin de la flora bacteriana.
Este cambio es realizado por enzimas cuya funcin es metabolismo de drogas y detoxificacin.
La accin de los carcingenos qumicos depende de otros factores como especie, raza, sexo,
edad, dieta, estado hormonal, presencia o ausencia de sistemas enzimticos metabolizantes y
promotores tumorales. Se supone que en el humano tambin.

Mecanismo de accin de cancergenos qumicos:
Adems de la accin directa y de la activacin metablica, algunos carcingenos qumicos
actan especficamente en un rgano, porque all se concentran ms o porque son convertidos
en principio activo. Otros no son especficos de rgano e inducen tumores segn la va de
exposicin mxima. La mayora producen primero necrosis seguida de regeneracin.
Aplicaciones sucesivas producen menos necrosis y ms proliferacin.


Radiaciones
Los rayos ultravioleta estn relacionados con el cncer de la piel, que es ms frecuente en zonas
de piel expuesta al sol, en reas geogrficas ms asoleadas y en personas que trabajan al aire
libre.
206

Esta radiacin corresponde a la porcin de longitud de onda corta del espectro
electromagntico. El adelgazamiento de la capa de ozono por polucin ambiental ha
favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta en el humano. Son ms frecuentes el
carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y melanoma en la piel.

La radiacin ultravioleta produce en las clulas inactivacin enzimtica, inhibicin de la
divisin celular, mutagnesis, muerte celular y cncer. La accin mutagnica, y por ende
carcinognica, depende de la produccn de dmeros pirimidnicos en el ADN.

Los rayos X pueden producir cncer de la piel. Ejemplo, en las manos de los traumatlogos
que reducan fracturas bajo la pantalla de rayos X. Tambin pueden producir leucemia como
ocurra en los antiguos mdicos radilogos, mal protegidos contra la radiacin.

Entre los efectos alejados observados en las personas expuestas a la bomba atmica (rayos X y
gama) que sobrevivieron, se ha observado alta frecuencia de: leucemia, y carcinoma de tiroides,
mama y pulmn.

Virus
Hay numerosos estudios experimentales que apoyan la participacin de los virus en la
transformacin celular y en el desarrollo de tumores. Los mecanismos principales propuestos
para la oncognesis viral se basan en la capacidad de integracin de un segmento del genoma
de un virus ADN en el genoma de la clula husped y en la formacin de una copia en ADN a
partir del ARN viral, favorecida por la enzima transcriptasa reversa con ulterior integracin de
la copia ADN al genoma de la clula husped.

En la especie humana se ha demostrado asociacin de algunos virus con determinadas
neoplasias, lo que sugiere una relacin causa-efecto.

La asociacin virus-tumor se reconoce mediante observaciones epidemiolgicas que
demuestran alta frecuencia de infeccin y tumor, la presencia de anticuerpos circulantes contra
algunos virus en pacientes con determinados tumores, la presencia de antgenos virales o de
secuencias de genoma viral en las clulas neoplsicas mismas.
207

Los siguientes virus estn relacionados con neoplasias en el hombre:
a) Virus que tienen ADN como material gentico
Virus papiloma humano. Varios tipos de virus papiloma humano estn relacionados
con lesiones de tipo tumoral: verruga comn, papilomas larngeos y papilomas
genitales. Estos ltimos tienen potencialidad de convertirse en cncer, en particular los
producidos por los tipos 16 y 18.
Herpesvirus. El virus de Epstein-Barr est asociado con linfoma de Burkitt y con
carcinoma nasofarngeo, as como con sndrome linfoproliferativo asociado a
inmuodepresin y linfoma de Hodgkin. El virus herpes tipo 8 se asocia a sarcoma de
Kaposi.
Virus hepadna. El virus de la hepatitis B se asocia a carcinoma del hgado.
b) Virus que tienen ARN como material gentico (retrovirus): Virus HTLV-1 de la leucemia-
linfoma T humana del adulto y mycosis fungoides o linfoma de clulas T primario de la piel.


5.5.7 Predisposicin al cncer

Las observaciones en modelos experimentales y humanos muestran que hay ciertos factores
generales que se asocian a mayor frecuencia de cncer. Entre otros pueden mencionarse
especie, raza, herencia, edad, sexo, etctera.

1) Especie: en el perro el tumor ms frecuente es el cncer de la mama; en el caballo el
del testculo. En algunos casos la diferente predisposicin puede deberse a
diferencias enzimticas. Por ejemplo, el perro y hombre tienen enzimas en el rin
que convierten la beta-2-naftilamina en un derivado cancergeno. En otras especies
la beta-2-naftilamina es convertida a otras sustancias no cancergenas.

2) Raza: parece que son ms importantes las costumbres y exposicin a agentes
ambientales que factores raciales intrnsecos. Ejemplo: disminucin de frecuencia de
cncer gstrico y aumento del cncer de intestino grueso en descendientes de
japoneses que migran a Estados Unidos y siguen casndose con personas de raza
japonesa.
208

3) Herencia y alteraciones cromosmicas:

a) Se hereda la tendencia a que se desarrolle el tumor en numerosas neoplasias como
retinoblastoma, tumor de Wilms, cncer mamario, neurofibromatosis, poliposis colnica
familiar, etctera:
Retinoblastoma: hereditario en 40% de los casos. Gen recesivo de mayor
susceptibilidad en el cromosoma 13 (13q14).
Xeroderma pigmentosum. Enfermedad de la piel de herencia autosmica recesiva
caracterizada por mayor frecuencia de carcinoma cutneo debido a una mutacin de
endonucleasas reparativas del ADN. En las clulas de la piel las endonucleasas
remueven las bases anormalmente ligadas a la cadena de ADN por la radiacin
ultravioleta y las reemplazan por pares normales. La deficiencia de esta enzima facilita
la aparicin de carcinomas a edad temprana.
Sndromes de neoplasias endocrinas mltiples (adenomas de glndulas
endocrinas). Dominante.
Sndrome de cncer familiar: mama, endometrio.
Sndrome de Li-Fraumeni: cncer de mama, sarcomas.
b) Anomalas cromosmicas sin tendencia hereditaria que en el enfermo implican mayor
susceptibilidad a desarrollar una neoplasia. Ejemplo: en el Sndrome de Down (trisoma
21) hay un riesgo 15 veces mayor de leucemia aguda linfoblstica y mieloblstica.

4) Edad: En los nios son ms frecuentes algunas leucemias y tumores del sistema
nervioso. En jvenes el linfoma de Hodgkin y el osteosarcoma. En ancianos los
carcinomas y la leucemia linftica crnica.
5) Sexo: Ms frecuente en las mujeres el cncer de tiroides y de la vescula biliar.
6) Individuo: No todas las personas expuestas a factores de riesgo desarrollan una
neoplasia. Ejemplo: entre los fumadores hay individuos que sufren de cncer y otros
no.

La combinacin de factores hereditarios y, principalmente ambientales, determina que en
diversos pases la frecuencia relativa de diferentes tumores no sea la misma. Por ejemplo, el
origen ms frecuente de los tumores que causan muertes en Estados Unidos es el siguiente:
209

pulmn, intestino grueso, mama y prstata. En cambio en Chile el orden es: estmago,
pulmn, vescula biliar, cuello del tero.

5.5.8 Oncogenes

El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicacin celular se ha explicado
en el pasado mediante dos teoras principales, no necesariamente contrapuestas, sino
posiblemente complementarias: la teora gentica que plantea que alteraciones adquiridas del
genoma de las clulas somticas dan origen al cncer (mutacin somtica); la teora epigentica
que sugiere que una alteracin metablica induce la expresin de potencialidades neoplsicas,
normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han
proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontneas, derregulacin de la
expresin de caracteres codificados en el genoma, accin de los carcingenos qumicos, virus
oncognicos y predisposicin hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han
identificado ms de 40 genes cuya funcin est relacionada con los complejos sistemas de
seales que regulan el crecimiento, proliferacin y divisin de las clulas. Estos genes reciben el
nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como
oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la
neoplasia (Tabla).
ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS
Oncogn Neoplasia
K-RAS
Leucemia mieloide aguda, cncer de tiroides,
melanoma
H-RAS Cncer de colon, pulmn y pncreas
N-MYC Neuroblastoma
L-MYC Cncer de pulmn
NEU Neuroblastoma, cncer de mama
RET Cncer de tiroides
EGFR Carcinoma espinocelular
SRC Cncer de colon
v-fos Osteosarcoma
v-jun Sarcoma

210

Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son activados, o sea modificados ya por
sustancias qumicas, por radiacin o por virus. Los mecanismos conocidos son:
Transduccin. Un virus ARN rapta un protooncogn incorporado a su genoma. El
provirus se inserta cerca del protooncogn; se produce la co-transcripcin de la
secuencia del protooncogn y de la secuencia viral. El protooncogn transducido se
comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra clula y constituye
un oncogn activado.
Mutagnesis insercional. La clula se infecta con un virus que tiene un gen
promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogn, el que se desregula
convirtindose en oncogn.
Redistribucin cromosmica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt
el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que
codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresin
del gen c-myc.
El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocacin recproca entre los
cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del
cromosoma 22 (la porcin desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el
cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se
forma una protena de fusin que consta de la cadena de aminocidos de un extremo
de vcr y la mayor parte o toda la protena abl. Se piensa que esta protena tiene un
papel fundamental en la produccin de la leucemia, pero an no se sabe como acta. El
cromosoma Philadelphia, cuya identificacin se utiliza con fines diagnsticos,
corresponde al cromosoma 22 pequeo.
Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-
oncogn.
Amplificacin: formacin de muchas copias de un protooncogn. Se ha demostrado
que la formacin de mltiples copias de un oncogn (de la familia erb) est relacionada
con el grado de agresividad del cncer de mama.


211

Los oncogenes codifican la sntesis de molculas que participan en protenas a las cuales se
unen los factores de crecimiento, gnesis del ARN mensajero y replicacin del ADN.

Estos mecanismos estn relacionados con la funcin de los factores de crecimiento, por lo cual
se cree que los oncogenes pueden aumentar la produccin de factores de crecimiento por la
misma clula, el nmero de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores,
la sensibilidad de la clula a la seal de proliferacin emitida por la unin del factor de
crecimiento con su receptor.


5.5.9 Genes supresores de tumores

Se ha identificado un grupo de genes que codifican protenas capaces de inhibir la proliferacin
celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con
actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS
Gen supresor Sndrome Tumores asociados
Rb1 Retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma
p53 Li-Fraumeni Sarcoma, cncer de mama, gliomas
APC
Poliposis adenomatosa
familiar
Adenoma y adenocarcinoma de
colon
WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma
NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomas
NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas
VHL von Hippel-Lindau
Cncer renal, feocromocitoma,
hemangioblastoma
BRCA-1 Cncer mamario Cncer de mama
BRCA-2 familiar

TSC-2 Esclerosis tuberosa
Angiomiolipoma, gliomas,
rabdomioma
p16
Melanoma familiar
Cncer pancretico
Melanoma, cncer de pncreas
212

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de
una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ah
que tambin se hable de oncogenes recesivos.

En resumen, la transformacin de una clula normal en neoplsica es un proceso complejo y
multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparicin de un clon de clulas que
escapa al control normal de la proliferacin. Este control estara dado en parte por un
equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias
humanas se ha demostrado que puede haber activacin de oncogenes y mutaciones de genes
supresores. Por lo tanto, el fenmeno neoplsico se entendera bsicamente como un trastorno
del control gentico de la proliferacin celular.


5.5.10 Historia natural del cncer


La historia natural del cncer se ha deducido principalmente de las observaciones clnicas,
estudios epidemiolgicos y experimentales, examen citolgico (Papanicolaou) y estudio
histopatolgico de las lesiones que ocurren en el epitelio de la piel, mucosas y glndulas: por
consiguiente, es una teora que se refiere a la historia natural del carcinoma (figura 5.30).
Estudios recientes muestran que este mdoelo puede aplicarse a otros cnceres como linfomas,
sarcomas y melanoma.


Figura 5.30. Fases en el desarrollo de un carcinoma espinocelular. Epitelio
normal, neoplasia intraepitelial grado I, neoplasia intraepitelial grado III,
carcinoma invasor.

213

La hiptesis plantea que existen estadios precursores del cncer invasor y que estos se
observan secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. Ms an, se ha
logrado establecer que junto a esta secuencia de cambios morfolgicos ocurre en forma
paralela una acumulacin de cambios genticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que
luego se suman mutaciones de genes supresores de tumores.

1) El estado normal se caracteriza por los fenmenos de la regeneracin fisiolgica,
suficiente para mantener la estructura y funcin normal del epitelio o de la mucosa.
2) A menudo ocurren alteraciones enteramente benignas de la regeneracin, por ejemplo,
en el curso de inflamaciones crnicas o de infecciones virales, que dan como resultado
una mayor actividad de proliferacin, hiperplasia o metaplasia. Los carcinomas suelen
generarse en epitelios con hiperplasia o metaplasia previa. En una mucosa el carcinoma
es un evento muy poco frecuente (por ejemplo el carcinoma gstrico tiene en Chile
una incidencia de alrededor de 25 por cada 100.000 habitantes). En cambio las
inflamaciones crnicas, la hiperplasia y la metaplasia son lesiones muy frecuentes (por
ejemplo la gastritis crnica afecta a ms del 60% de la personas mayores de 50 aos);
adems son potencialmente reversibles y estn constituidas por clulas tpicas. Por tal
razn estas lesiones no se deben considerar como precancerosas.
3) En un bajo porcentaje de mucosas que generalmente tienen algn proceso inflamatorio
crnico, hiperplasia o metaplasia, aparecen modificaciones consideradas lesiones
precancerosas o potencialmente precursoras de cncer. Se caracterizan por lo siguiente:
a) heterotipa;
c) en las mucosas glandulares puede haber alteracin de la
arquitectura de la mucosa (por ejemplo, glndulas irregulares o
ramificadas;
d) ausencia de invasin del estroma.


Las lesiones precancerosas reciben diversos nombres. En la siguiente tabla se mencionan las
dos terminologas ms frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del
carcinoma invasor:

214

5.5.11 Nomenclatura de las lesiones precancerosas









La terminologa de la columna 1 considera dos tipos de lesiones: displasia (leve, moderada e
intensa) y carcinoma in situ o carcinoma intraepitelial. Segn esta concepcin, la displasia es
una lesin precursora y el carcinoma in situ es ya una neoplasia, pero circunscrita al epitelio; no
ha iniciado la fase invasora. La terminologa de la columna 2 se basa en el concepto de que
todas estas lesiones tienen caracteres morfolgicos, incluyendo aneuploida, que permiten
considerarlas como neoplasia: la diferencia entre ellas es slo de grado y no cualitativa.

La displasia I o leve es equivalente a la neoplasia intraepitelial I (NIE I)
La displasia II o moderada es equivalente a la neoplasia intraepitelial II (NIE II)
La displasia III (intensa) y el carcinoma in situ son equivalentes a la neoplasia
intraepitelial III (NIE III)

No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cncer invasor: muchas de ellas pueden
permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipa. Sin embargo, un
porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipa celular, hasta
que llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasin del estroma y
metstasis.

Se considera que, a mayor grado de heterotipa de una lesin intraepitelial, menor es su
probabilidad de regresin y mayor su probabilidad de invadir y dar metstasis.

Columna 1 Columna 2
displasia I (leve) neoplasia intraepitelial I
displasia II (moderada) neoplasia intraepitelial II
displasia III (intensa) neoplasia intraepitelial III
carcinoma in situ

215

Cncer invasor: La lesin intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e
invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy pequeo (de algunos
milmetros de dimetro) generalmente no da metstasis. En los cnceres mayores de 3 o 5 mm.
de dimetro, ya aparecen clones de clulas neoplsicas con la propiedad de implantarse a
distancia y dar origen a metstasis.


Los fundamentos de esta teora sobre la historia natural del carcinoma son los siguientes:
Existencia de estas lesiones intraepiteliales en rganos con carcinoma invasor.
Hallazgo de microfocos de invasin en mucosas que tienen una lesin intraepitelial
extensa.
Seguimiento con pequeas biopsias o citologa en personas que rehusaron la operacin,
en las cuales hubo progresin de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma
invasor.
Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en
promedio 5 a 10 aos menos que las con lesiones intraepiteliales de alto grado. Estas
tienen un promedio 5 a 10 aos inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor.
En la tumorignesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia - neoplasia
intraepitelial - neoplasia invasora.
Observaciones epidemiolgicas muestran que las personas con lesiones potencialmente
precursoras de un rgano estn expuestas a los mismos factores de riesgo que las
personas con cncer invasor del mismo rgano.

En resumen, la causa de un cncer parece ser multifactorial, con participacin de ms de un
agente cancergeno y en muchos casos, de una predisposicin hereditaria. En la patogenia se
reconoce un proceso multifsico, con manifestacin progresiva de alteraciones bioqumicas,
morfolgicas y funcionales. En la mayora de los casos la evolucin de las lesiones desde una
neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura muchos aos, incluso
lustros o dcadas; una vez iniciada la invasin, el tumor tiene una evolucin ms rpida.



216

5.6 Malformaciones

Concepto
Malformacin es una alteracin de la forma producida por un trastorno del desarrollo. As, las
malformaciones pueden concebirse como el resultado de una reaccin patolgica propia de las
estructuras biolgicas en desarrollo. Esto significa que concluido el desarrollo deja de existir la
posibilidad de que se produzca una malformacin.

No toda alteracin congnita es una malformacin ni toda malformacin es congnita
necesariamente. Existen enfermedades que pueden ocurrir antes del nacimiento sin constituir
una malformacin, como por ejemplo la sfilis y la toxoplasmosis congnitas, que consisten
bsicamente en lesiones inflamatorias; tambin pueden ser connatales trastornos circulatorios y
lesiones degenerativas y tumorales. En este sentido, la patologa prenatal es ms amplia que el
estudio de las malformaciones congnitas. Por otra parte, es cierto que por lo general, las
malformaciones son congnitas, pero esto no constituye una necesidad de orden conceptual,
sino que se debe al hecho natural de que el desarrollo de la mayor parte de los rganos termina
antes del nacimiento. De hecho existen algunas malformaciones postnatales, como por
ejemplo, de los dientes definitivos. La idea de malformacin hay que relacionarla con perodos
de desarrollo y no con un lapso absoluto de tiempo.

En un organismo el desarrollo consiste esencialmente en la aparicin de un polimorfismo dado
por nuevas estructuras ms complejas que las precedentes en su nivel de organizacin. Esto es
lo que distingue el desarrollo biolgico de los procesos de diferenciacin y crecimiento.

Las malformaciones se distinguen de otros procesos patolgicos por poseer una gnesis
particular y no esencialmente por presentar formas visibles caractersticas. De hecho, por
ejemplo, una hipoplasia y una atrofia pueden presentarse con formas muy similares, y para
diferenciarlas hay que interpretar los hechos de observacin en trminos de su patogenia, muy
distinta en una y otra.

Las malformaciones pueden darse en diversos niveles de organizacin. Pueden afectar el
organismo entero, como en un acardio; un segmento corporal, como en la ciclopa; un aparato
217

completo, como en algunas malformaciones nefrourinarias; rganos aislados, como en la
mayora de las malformaciones del hombre, y, por ltimo, tejidos aislados, como en los
hamartomas y coristomas. Los hamartomas son malformaciones de tejidos ortotpicos; los
coristomas son heterotopas de tejidos. El concepto de malformaciones no es aplicable a
clulas aisladas, puesto que la clula carece de un desarrollo en el sentido antes indicado.

En principio, las malformaciones producen una perturbacin funcional, y, en general, cuanto
ms acentuada una malformacin, mayor el trastorno funcional. Las variedades anatmicas,
ms frecuentes que las malformaciones, no producen trastornos funcional.

El trmino de anomala es ambiguo y se lo encuentra con tres acepciones:
a) con su significado literal, o sea el de anormalidad;
b) malformacin leve, sin trastorno funcional importante;
c) como sinnimo de malformacin, as, se habla de major
anomalies y de minor anomalies.

El trmino de monstruosidad se usa para denotar una malformacin externa acentuada que
afecta la forma corporal.


5.6.1 Mecnica del desarrollo

Lnea germinal
En este contexto se denomina as al trayecto que trazan las clulas germinales en su migracin
desde el tallo del saco vitelino a las futuras crestas germinales. La migracin comienza en el
embrin de 28 das (longitud C.R. 3,5 mm, 21-29 somitos) y dura una semana. En el hombre el
trayecto se realiza por la lnea media del cuerpo y desde la pared anterior (saco vitelino) a la
posterior (crestas genitales) pasando por la raz del mesenterio.

218

La mayor parte de los teratomas extragonadales del hombre se encuentra en la lnea media del
cuerpo y se explican como producto de una partenognesis (segmentacin y desarrollo a partir
de clula germinal sin fecundacin) de una clula germinal detenida en la lnea germinal. Los
teratomas representan a la vez un tumor y un trastorno del desarrollo, pertenecen a los
llamados tumores disontogenticos.

Perodo plstico y perodo en mosaico
Despus de la fecundacin, el huevo de los mamferos, como el de otros animales, entra en el
perodo plstico o estadio de indeterminacin, que se extiende hasta la gstrula inicial inclusive
y comprende, por lo tanto, toda la blastognesis. En el hombre dura alrededor de dos semanas
y media (18 das). En este perodo cada clula es totipotente o pluripotente. Los primeros
blastmeros son totipotentes, es decir, cada uno aislado tiene la capacidad de formar un
organismo entero. En este perodo, los injertos de un territorio presuntivo en otro, se
desarrollan no segn su origen sino segn su nueva ubicacin. As por ejemplo, trozos del
territorio presuntivo de epidermis injertados en el de la placa neural se desarrollan como parte
de esta ltima estructura, y viceversa. Las clulas en este estadio son equivalentes entre s
(figura 5.31).

Despus de este estadio, el huevo pasa al perodo en mosaico o estadio de determinacin. En
experimentos similares de transplante, los injertos se desarrollan ahora segn su origen (figura
5.31).

En el estadio plstico, la potencia prospectiva, es decir, las posibilidades de desarrollo diferente
de un territorio, es mayor que la significacin prospectiva, o sea, el destino de ese territorio
bajo condiciones normales. En el curso del desarrollo se reduce progresivamente la potencia
prospectiva hasta que llega a coincidir con la significacin prospectiva.


219


Figura 5.31. A la izquierda: transplantes recprocos de territorio
presuntivo de placa neural y epidermis en estadio plstico; los injertos se
desarrollarn segn nueva topografa. A la derecha, transplantes
recprocos de placa neural y epidermis en el estadio en mosaicolos
injertos se desarrollarn segn su origen (Modificado de Spemann H.
Embryonic development. An introduction. Hafner Pub Co, Nueva
York, 1967)

Induccin
Spemann descubri que en la gstrula inicial, o sea an en el perodo plstico, haba un
territorio precozmente determinado: el labio dorsal del blastoporo, que en los vertebrados
superiores corresponde probablemente al ndulo de Hensen. Este territorio se convierte por
invaginacin en placa precordal, cuerda dorsal y mesoderma, que pasan a formar el techo del
intestino primitivo (arqunteron); lateralmente se originan los somitos. En el hombre no se
220

sabe exactamente cmo se forma la placa precordal. En todo caso, este sector bilaminar (placa
y ectoderma, sin mesoderma) se convierte en membrana orofarngea.

En experimentos de trasplante, el labio dorsal del blastoporo no slo se desarrolla siempre
segn su origen, sino que condiciona en su vecindad el desarrollo de otra placa neural, de
rganos de los sentidos y a veces de otro esbozo embrionario. Esta accin se realiza sin que
haya clulas del labio dorsal del blastoporo que pasen a formar parte de las nuevas estructuras.
Spemann llam organizador al labio dorsal del blastoporo e induccin, a la accin que ejerce
en su vecindad. Para que haya induccin el territorio vecino tiene que ser competente, es decir,
capaz de reaccionar. La competencia se da slo en ciertas condiciones, por ejemplo, dentro de
cierto lapso de tiempo. En general, la induccin requiere el contacto fsico entre los sistemas de
accin y reaccin y se realiza a travs de substancias qumicas.

El organizador est compuesto de dos inductores primarios: el ceflico, que corresponde a la
placa precordal, y el espinocaudal, que corresponde a la cuerda dorsal. El primero induce
preferentemente estructuras neurales: arquencfalo (prosencfalo, vesculas pticas y esbozo
nasal); el otro, estructuras mesodrmicas, entre ellas tejidos cartilaginoso y muscular, pero
adems, mdula espinal (figura 5.32). El fenmeno de la induccin no est limitado a estas
fases tempranas del desarrollo, tambin tiene lugar ulteriormente en forma regional y especfica
para el desarrollo de muchos rganos. Algunos de estos sistemas regionales son los siguientes.


Figura 5.32. Representacin esquemtica de ls estructuras principales en el estadio de estra
primitiva en el hombre. La placa precordal y la cuerda dorsal corresponden a los inductores
ceflico y espinocaudal, respectivamente.
221


INDUCTOR ORGANO INDUCIDO
Vescula ptica Cristalino
Vescula ptica y cristalino Crnea
Retina pigmentaria Retina neural
Rombencfalo Vescula tica
Mesnquima Vescula tica
Vescula tica Cartlago
Placoda olfatoria Cartlago
Mdula espinal Cartlago
Conducto de Wolff Mesonefros
Brote ureteral Metanefros


Existen tambin sistemas interdependientes, como el que se da en el desarrollo de las
extremidades entre epidermis y mesnquima, en que cada uno de estos tejidos acta de
inductor alternadamente.

Movimientos morfogenticos
Los movimientos morfogenticos se conocen tambin con el nombre de topognesis. Se trata
de movimientos coordinados e irreversibles de capas celulares, iniciados con la gastrulacin y a
travs de los cuales van apareciendo estructuras ms complejas, como los esbozos orgnicos, y
se va remodelando la forma del embrin. La formacin de estas capas se debe a cierta
propiedad de las clulas que aparecen antes que la diferenciacin celular, y que se expresa en la
tendencia de ciertas clulas a agruparse entre s. Esta propiedad se conoce como la afinidad
celular selectiva. Las afinidades celulares selectivas estn relacionadas con lo que se considera el
problema fundamental de la embriologa, esto es el de explicar cmo a partir de una sola clula,
el zigoto, cuyo material gentico se va distribuyendo en las nuevas clulas en forma de rplicas
perfectas, se desarrolla un organismo heterogneo en cuanto a la morfologa y funcin de sus
222

partes. Segn el enunciado de Driesch, el destino que tienen las partes de un esbozo
embrionario es funcin de la posicin que tengan dentro del todo. La informacin de posicin
se realizara, de acuerdo con el modelo de Jacob y Monod, a travs del citoplasma con el efecto
de la activacin de ciertos genes en ciertas clulas y de otros en otras.

La concepcin actual sobre el proceso del desarrollo embriolgico contiene elementos de las
dos teoras antiguas, del preformismo y de la epignesis. Toda la informacin para el desarrollo
del organismo parece contenida en el genoma del zigoto en forma de un programa gentico,
pero el despliegue de este programa sera posible slo a travs de la accin de factores
epigenticos. La induccin, las afinidades celulares selectivas y la topognesis pueden
concebirse como manifestaciones de la realizacin del plan gentico.


5.6.2 Frecuencia de las malformaciones en el hombre

La frecuencia de las malformaciones en el hombre no se conoce con exactitud. En alrededor
del 50% de los abortos y del 20 a 30% de los mortinatos se encuentran malformaciones; en 20
a 30% de los embriones abortados se han encontrado cariotipos anormales.

En los nacidos vivos es ms difcil conocer la frecuencia. Las cifras deben evaluarse
principalmente en relacin con dos factores: la exactitud del mtodo de diagnstico y la
representatividad del grupo estudiado. En general, cuanto ms sencillo es el mtodo de
examen, tanto ms fcil es estudiar un grupo representativo de una poblacin, pero tambin
tanto ms fcil es que no se descubran algunas malformaciones. Por eso, las cifras obtenidas
por mtodos puramente clnicos de examen estn por debajo de las reales. Por otra parte, las
cifras obtenidas en casusticas de autopsias en general estn falseadas por un factor de
seleccin de la muestra, de manera que son superiores a las reales. El mtodo de estudio ms
fidedigno es el examen clnico de un grupo representativo realizado con seguimiento de cada
individuo y autopsia de los que van falleciendo. Segn estos mtodos combinados puede
aceptarse una cifra del orden del 5% de recin nacidos vivos con alguna malformacin.
223

Las malformaciones ms frecuentes en el hombre son, en orden de frecuencia decreciente, las
del esqueleto, del sistema nervioso central, del corazn y grandes vasos, del aparato
genitourinario y del aparato digestivo


5.6.3 Etiologa


En el hombre alrededor del 10% de las malformaciones se debe a factores puramente
genticos (mutaciones o aberraciones cromosmicas); no ms del 5% a factores peristticos
solamente (factores ambientales o externos), y alrededor del 85%, a factores etiolgicos
multifactoriales. En general, las malformaciones causadas por factores externos se hallan
dentro del espectro de anomalas que se producen espontneamente en una determinada
especie animal. Los factores genticos y peristticos producen, en general, malformaciones
mltiples; las malformaciones aisladas tienen causas multifactoriales.


Mutaciones
Las mutaciones son, en sentido estricto, defectos genticos puntuales, es decir, alteraciones
moleculares del material gentico. La unidad ms pequea de una mutacin, el mutn, es un
nucletido. Las mutaciones tienen por consecuencia alteraciones de enzimas y otras protenas y
pueden carecer de manifestaciones patolgicas (mutaciones mudas, por ejemplo en caso de
alteracin de la parte no cataltica de una enzima). Cuando no son mudas de regla tienen
efectos mltiples. Las mutaciones de genes dominantes tienen en su mayora una frecuencia en
la poblacin de 1/1000 a 1/10000 y se manifiestan en malformaciones mltiples (sndromes
malformativos). Las mutaciones de genes recesivos tienen una frecuencia de 1 por 100 a 1 por
1000, por lo tanto el estado homozigtico tiene una frecuencia de 1 por 10000 a 1 por
1000000; se manifiestan en trastornos metablicos. Las tesaurismosis pertenece a estas
enfermedades genticas recesivas.



224

Aberraciones cromosmicas
Las aberraciones cromosmicas, sean cuantitativas o cualitativas, se manifiestan en sndromes
malformativos.


La triploida y tetraploida son letales en el hombre, se encuentran en alrededor del 5% de los
abortos espontneos con anomalas cromosmicas. La monosoma autosmica tambin es
letal. La nica monosoma compatible con la vida en el hombre es la del cromosoma X:
sndrome de Turner, mujeres con cariotipo 45, X0. Las aneuploidas ms frecuentes en el
hombre son la trisoma 21 (sndrome de Down o mongolismo), trisoma 18 (sndrome de
Edwards), trisoma 13 (sndrome de Patau), monosoma X (sndrome de Turner) y la trisoma
gonosmica del sndrome de Klinefelter: hombres con cariotipo 47, XXY. Las principales
caractersticas del sndrome de Down son: frecuencia de alrededor de 1/1000 partos,
mortalidad de cerca de 50% hasta los diez aos de edad, debilidad mental, hipotona,
braquicefalia, epicanto (tercer prpado), disposicin mongoloide de las hendiduras palpebrales,
raz nasal en silla de montar, macroglosia, surco palmar simioide, anomalas esquelticas y
cardacas.


Las trisomas y monosomas se explican por falta de disyuncin cromosmica (figura 5.33), que
en general es ms frecuente en la primera divisin meitica de la oognesis: 55% de los casos;
cerca del 20% en la segunda divisin meitica y alrededor del 25% en la espermatognesis (casi
por igual en una y otra divisin). La falta de disyuncin en la oognesis est condicionada por
la edad de la madre.








225


Figura 5.33. Representacin esquemtica de la no disyuncin. A la izquierda,
la no disyuncin se produce en la primera divisin meiica; a la derecha, en la
segunda


Las anomalas cualitativas ms importantes son las translocaciones y las deleciones. La
translocacin es la fusin de un cromosoma de un par con otro de otro par despus de la
prdida de un segmento de esos cromosomas. La translocacin ms frecuente es la de
Robertson: translocacin de un cromosoma 21 en un cromosoma 15 con fenotipo normal.
Estos individuos son portadores de la translocacin y sus gametos pueden ser, segn
observacin emprica, de cuatro tipos: normales, anormal con el doble cromosoma y un
cromosoma 21, anormal con slo el doble cromosoma y, por ltimo, anormal con slo el
cromosoma 15 (las otras dos combinaciones posibles son raras). De la fecundacin de estos
gametos por uno normal resultan, respectivamente los cariotipos siguientes: normal, trisoma
21 con translocacin, portador de translocacin y, por ltimo, monosoma 21 (figura 5.34).
Como este ltimo no es viable, la frecuencia de cada uno de los otros tres entre los
descendientes de un portador, es de 33%. En la prctica sin embargo, la frecuencia observada
226

es de 50% de individuos normales, 40% de portadores y 10% de trisoma con translocacin.
Este ltimo porcentaje representa por lo tanto el riesgo de tener un hijo monglico si un padre
es portador de translocacin, riesgo que es mucho mayor que aquel en caso de padres de
cariotipo normal. El mongolismo por translocacin no depende de la edad materna.



Figura 5.34. Esquema del Mongolismo por Translocacin.
Arriba: pares 21 (negro) y 15 de una clula germinal con translocacin; en
la segunda fila, sus posibles gametos; en la tercera fila, fecundacin con
gameto normal; abajo, los correspondientes zigotos


Las deleciones se designan indicando primero el nmero del par cromosmico seguido del
signo '-' pospuesto a la letra 'p' o 'q' segn se trate del brazo corto o largo, respectivamente. Las
ms frecuentes son la 5p- (sndrome del grito del gato) y la 4p-Las deleciones causan un
trastorno del desarrollo tan grande que rara vez hay descendencia.
227


Por mosaicismo se entiende la existencia de varios cariotipos en un mismo individuo. El
mosaicismo se explica por falta de disyuncin durante la mitosis en algunos blastmeros, de
manera que se reproducen lneas celulares con cariotipos diferentes.


Factores peristticos
La accin teratogentica de factores peristticos es difcil de demostrar en el hombre, y por eso
tambin es difcil excluir de antemano la posibilidad de tal accin al administrar un
medicamento durante el embarazo. En este sentido es preciso actuar muy cuidadosamente.
Algunos teratgenos claramente demostrados en el hombre producen malformaciones
mltiples en formas de sndromes malformativos. Estos son el virus de la rubola, la
talidomida y el alcoholismo. La trada caracterstica del sndrome rubolico es catarata, sordera
(por lesin del rgano de Corti) y persistencia del conducto de Botal; sin embargo, tanto la
frecuencia como el tipo de malformacin varan segn el momento de accin del virus durante
el embarazo: 50% de casos con malformacin en la infeccin en el primer mes lunar; 20% en
la infeccin durante el segundo mes, y 5-10% en la infeccin durante el tercero. En el
sndrome de la talidomida se producen malformaciones de las extremidades, de los ojos, del
sistema nervioso, corazn, aparato digestivo y urogenital. El sndrome alcohlico fetal est
dado por microcefalia, malformaciones faciales, esquelticas y cardacas, displasias tisulares,
retardo del crecimiento y debilidad mental.


Otros teratgenos demostrados son ciertos virus, radiaciones ionizantes, diversas drogas:
anticonvulsivantes, anticoagulantes, antitumorales (metrotrexato, busulfn), algunos
antibiticos y hormonas, anfetaminas, preparados con litio. Mayor frecuencia de malformacin
se observa en madres diabticas y pacientes con fenilquetonuria.


La edad de la madre juega un papel importante favoreciendo la falta de disyuncin del par 21
en la oognesis: mientras la frecuencia de nios monglicos en madres menores de 30 aos es
del orden de 1 por mil, ella sube a cerca de 1 por 100 en madres mayores de 40 aos.
228


Etiologa multifactorial
Ella se concibe como la interaccin de factores peristticos con una unidad polignica. Por
unidad polignica se entiende un grupo de genes cuya accin total se explica por efecto aditivo
de cada gen sobre el mismo carcter. As por ejemplo, suponiendo dos alelos, a con efecto de
crecimiento de 1 cm., y b con efecto de 2 cm., ambos de igual frecuencia, y suponiendo
adems 3 loci, la frecuencia de las posibles combinaciones (clases de crecimiento en este caso)
estn dadas por los coeficientes de la expansin de un binomio elevado a la sexta potencia (1,
6, 15, 20, 15, 6, 1) y las clases estn representadas por el nmero de veces que cada uno de los
alelos aparece en una combinacin posible. Por ejemplo, en una de las combinaciones con
frecuencia 15, aparecen 4 alelos a y 2 b; su efecto ser 8 cm. (en 15 casos), etctera. As resultan
las siguientes frecuencias y sus respectivas clases: 1 x 6 cm, 6 x 7 cm, 15 x 8 cm, 20 x 9 cm, 15
x 10 cm, 6 x 11 cm y 1 x 12 cm. En general, para dos alelos de igual frecuencia y n loci, la
distribucin de frecuencia de las clases est dada por la expansin de ( a + b) con exponente
2n. Si se toma en consideracin la influencia de factores ambientales y la posibilidad de ms
alelos se tiene una variacin casi continua del carcter con una distribucin similar a la dada
por una distribucin normal.


Dentro de un proceso continuo, como por ejemplo el del cierre del paladar, los embriones, en
un momento dado del desarrollo, estn distribuidos segn una curva casi normal respecto a la
distancia a que se hallen las lminas palatinas entre s. La probabilidad de que aparezca una
palatosquisis ser mayor en los embriones en que esa distancia es mayor. Este grupo muestra
as una predisposicin gentica.

Las anomalas que tienen causas multifactoriales se comportan de la siguiente manera:
1) El riesgo de que en una generacin, por ejemplo entre hermanos, la anomala vuelva
aparecer en otro hermano, es decir, es riesgo de recurrencia, es tanto mayor cuanto
mayor sea el nmero de hermanos afectados. Esto es, se produce una concentracin
familiar, un comportamiento que no tiene las anomalas dominantes o recesivas puras.
2) Tambin existe una correlacin positiva entre grado e intensidad de la anomala, por
ejemplo en uno de los padres, y nmeros de hijos afectados.
229

3) Cuanto ms lejano el grado de parentesco tanto menor la probabilidad de recurrencia.
El coeficiente de correlacin disminuye en proporcin geomtrica desde parientes de
primer grado a parientes de tercer grado: 0,5; 0,25 y 0,125 respectivamente.
4) La probabilidad de una recurrencia de la anomala en los hijos es mayor cuando el
padre afectado es del sexo en que la anomala es ms rara. Ello se explica porque en
este caso el padre portador de la anomala pertenece al grupo de individuos que dista
ms del grupo medio debido a un mayor nmero de alelos predisponentes, lo que hace
que tenga la anomala a pesar de ser del sexo que tiene factores protectores.
5) Entre parientes de primer grado de un individuo afectado, por ejemplo entre los hijos
de un padre con la anomala, la frecuencia de la anomala corresponde a la raz
cuadrada de la frecuencia de la anomala en la poblacin. As por ejemplo, para una
frecuencia en la poblacin de 1/100, la frecuencia entre los hermanos ser de 1/10.
6) Las anomalas con causas multifactoriales tienen frecuencias mucho mayores en la
poblacin que las puramente genticas, en general entre 1 y 10%.
7) Segn la etiologa multifactorial la probabilidad de recurrencia de una anomala en un
mellizo, si el otro est afectado, es de 25 a 50% para monozigticos y de 1 a 5% (como
entre hermanos) para dizigticos. En el caso de herencia mendeliana los valores son de
100% para monozigticos (independientemente de si la mutacin es dominante o
recesiva) y de 50% para dizigticos y mutacin dominante (en uno de los padres) y de
25% para dizigticos y mutacin recesiva (en ambos padres).





5.6.4 Clasificacin patogentica de las malformaciones corporales


A) Alteraciones del centro organizador
1) Duplicacin completa: formaciones dobles separadas
a) Simtricas (gemelos iguales)
b) Asimtricas (gemelos monozigticos desiguales): acardios
230

2) Duplicacin incompleta: formaciones dobles unidas
a) Simtricas (duplicidades simtricas): pagos
b) Asimtricas (duplicidades asimtricas): autsito y parsito
3) Situs inversus totalis
B) Lesiones de los inductores primarios
1) Lesin del inductor ceflico: ciclopa y arrinencefalias
2) Lesin del inductor espino-caudal: sirenas y sirenoides
C) Trastornos de la topognesis
1) Disrrafias dorsales: craneosquisis y raquisquisis
2) Disrrafias ventrales: labio leporino, fisura esternal, gastrosquisis, onfalocele,
extrofia vesical, hipospadia


Mellizos monozigticos
Son siempre del mismo sexo, los dizigticos, en cambio, con la misma probabilidad, de uno u
otro sexo, lo que se usa en el mtodo de Weinberg para calcular la proporcin de mellizos
monozigticos en un grupo de mellizos representativos de una poblacin: se cuentan los
mellizos de distintos sexos y se calcula el porcentaje en el grupo; el mismo porcentaje puede
suponerse para los dizigticos de igual sexo; el resto corresponde a mellizos monozigticos.
Los dizigticos son ms frecuentes en proporcin de cerca de 3:1, pero su frecuencia est
sometida a ms variacin que la de los monozigticos.


La frecuencia global de los partos gemelares es de alrededor de uno por ciento. Segn la regla
de Hellin, la frecuencia de trillizos, cuadrillizos, etctera. corresponde a la segunda potencia,
tercera potencia, etc. de la de mellizos. As, para la frecuencia indicada de mellizos se tiene cada
vez un factor de 0,01 (1/100).


Segn la disposicin de las membranas ovulares hay mellizos monozigticos dicoriales
diamniticos: frecuencia relativa 25-30%, por separacin de los primeros blastmeros;
231

monocoriales diamniticos: 70-75%, por divisin del embrioblasto (masa celular interna) y
monocoriales monoamniticos: 1%, por duplicacin del organizador (figura 5.35).





Figura 5.35. Disposicin de las membranas
ovulares en mellizos monozigticos:
A. dicoriales diamniticos
B. monocoriales diamniticos
C. monocoriales monoamniticos
(Modificado de Hamilton WJ et al. Human
embriology. Heffer & Sons, Cambridge, 1962)


Acardios
El acardio es un miembro de una formacin doble separada en que el otro miembro es un
individuo bien conformado. La formacin doble siempre es monocorial, la mayor parte de las
veces, diamniticas. El acardio es un individuo enteramente deforme en que de manera
constante no se encuentra corazn, hgado y bazo, a menudo tampoco ano, vagina ni esternn.
Segn el segmento ms deforme se distinguen el acardio acfalo -la forma ms frecuente en el
hombre (figura 5.36), el acardio acormo-tronco y segmento caudal rudimentarios o ausentes- la
232

forma menos frecuente en el hombre y el acardio amorfo, individuo informe. La frecuencia del
acardio es de alrededor de 1/30000 partos. En la gnesis probablemente el papel principal lo
desempea un trastorno trfico que acta desde comienzos del desarrollo. Constantemente se
encuentran en la placenta nica anastmosis arteriales y venosas y arterio-venosas entre las
circulaciones de ambos individuos, lo que hace pensar que se establece un desequilibrio
circulatorio en detrimento de uno de los individuos.



Figura 5.36. Acfalo:
variedad de acardio ms
frecuente en el hombre.


Pagos
Con este sufijo se designan formaciones dobles unidas simtricas, que en el habla popular se
conocen como hermanos siameses. Esta expresin proviene de dos famosos xifpagos
nacidos en Siam en 1811, que vivieron 63 aos, se casaron con dos hermanas y cada uno fue
padre de nueve hijos.


Los pagos son siempre monocoriales monoamnioticos. Se producen por divisin incompleta
del organizador. La zona de unin puede estar representada por tejidos blandos y cartlago, por
hueso o vsceras. Lo ms frecuente es que se trate de toracpagos mortinatos de sexo
femenino. Esta forma se da en el hombre en cerca de 75% de todos los pagos y un 70% de
stos son de sexo femenino. La frecuencia de los pagos es muy variable: 1 en 3000 a 200000
partos. Hay formas disimtricas y monosimtricas, las primeras son las ms frecuentes. El sitio
de unin se designa con un prefijo.

233

FORMAS DISIMETRICAS SITIO DE UNION
Prosoppagos Cara
Cefalpagos Cabeza
Toracpagos Trax y regin supraumbilical
Onfalpagos Regin umbilical
Ilepagos Regin infraumbilical
Cranepagos Parietales y occipitales
Pigpagos Regin sacrocoxgea
Isquipagos Regin isquitica

Las uniones limitadas al trax estn representadas por los esternpagos y xifpagos. Las
duplicidades monosimtricas estn unidas lateralmente y se llaman tambin duplicidad paralela.
La duplicidad afecta la parte anterior, media o posterior del cuerpo, lo que constituye la
duplicidad anterior, media y posterior, respectivamente. La menos rara en el hombre es la
anterior, la media no ocurre en el hombre.

Autsito y parsito
El autsito es un individuo relativamente bien desarrollado mientras el parsito corresponde a
un organismo deforme o a un teratoma. Los sitios de unin ms frecuentes son la regin
farngea, en que al parsito se lo llama epignato (figura 5.37), y la regin sacro-coxgea en la que
se habla de parsito sacro (figura 5.38). El epignato y el parsito sacro son casi siempre
teratomas. El primero se produce probablemente por persistencia de la actividad inductora de
restos de la placa precordal, o sea del inductor primario, en la membrana orofarngea. El
segundo deriva probablemente de restos de la estra primitiva, una estructura pluripotente.
Otros sitios donde puede estar el parsito son la regin cervical, torcica, abdominal y plvica.
En estas regiones el parsito suele estar representado por un organismo deforme con
extremidades. El notomelo es un autsito con un parsito torcico dorsal con extremidades.
Por ltimo, el parsito puede desarrollarse hacia dentro del cuerpo del autsito, lo que se llama
feto en feto.
234




Figura 5.37. Epignato Figura 5.38. Parsito sacro

Situs inversus totalis
En esta anomala de la organizacin corporal los rganos muestran una simetra en espejo con
respecto al plano sagital, disposicin anmala que se manifiesta slo en los rganos impares y
asimtricos; as no se percibe por ejemplo en los riones ni en el encfalo. La morfognesis no
est aclarada, pero de acuerdo con la experimentacin en animales la anomala puede
reproducirse en el estadio de nurula reimplantando un trozo de placa neural y de endodermo
subyacente despus de girar el trozo en 180.



El situs inversus totalis tiene una frecuencia en el hombre del orden de 1 por 10000
nacimientos. Formalmente se trata slo de la organizacin corporal en espejo de la normal; sin
embargo, de hecho estos individuos tienen una frecuencia significativamente mayor de ciertas
malformaciones orgnicas como las del corazn y grandes vasos y de alteraciones estructurales
de los cilios.





235

Ciclopa y arrinencefalia
Los caracteres principales de la ciclopa son presencia de un slo ojo, rudimento de nariz en
forma de trompa (probscide) ubicado sobre el ojo, cerebro univentricular con agenesia de las
comisuras y microstoma a astoma. En la rbita nica puede haber dos globos oculares
fusionados (sinoftalma).


La arrinencefalia se caracteriza por hipotelorismo, ausencia de nariz o esbozo rudimentario,
micrognatia o agnatia, a menudo labio leporino y fisura palatina. La arrinencefalia representa
un grado menor que la ciclopa y puede ser subdividida a su vez en diversos grados. En el
grado mayor el cerebro es univentricular con comisuras ausentes.


Sirenas y sirenoides
En las sirenas hay una sinmelia de las extremidades inferiores (o sea una simpodia) que, segn
el grado de fusin, puede ser apodal, monopodal o dipodal. Los sirenoides se caracterizan, en
cambio, por poseer una sola extremidad inferior simtrica que contiene todo el primitivo
material de ambas extremidades, a diferencia de los monopodos, que tienen una extremidad
inferior y la otra falta. Las sirenas y sirenoides tienen graves malformaciones de la pelvis,
intestino terminal y aparato urogenital. Las frecuencia de las sirenas y sirenoides es de cerca de
1 por 60000 nacimientos, predomina el sexo masculino en razn de casi 3:1.


Craneosquisis y raquisquisis
En estas anomalas estn comprometidos el sistema nervioso central, crneo, columna
vertebral y partes blandas vecinas. Patogenticamente la alteracin primaria es una falta de
cierre del tubo neural, lo que produce las hendeduras y defectos seos del crneo y raquis por
alteracin de la induccin secundaria.

En la anencefalia con acrania hay adems una aplasia del encfalo, representado por tejido
nervioso vascularizado (rea cerebro-vasculosa) y agenesia de los huesos de la calota. Esta es
una de las malformaciones ms frecuentes del sistema nervioso central y tiene claro
236

predominio en el sexo femenino. Formas menos acentuadas son la merencefalia con
merocrneo y la craneoquisis con exencefalia.


El grado mayor de disrrafia medular se presenta como un tubo neural completamente hendido,
en forma de un libro abierto, con tejido displstico vascularizado (rea mdulo-vasculosa) y
columna hendida a lo largo de todos los arcos neurales: es la rsaquisquisis total o simplemente,
raquisquisis. Las formas de grado menor son circunscritas y se denominan espina bfida. En
stas pueden distinguirse dos formas principales. En la espina bfida abierta slo algunas
vrtebras se hallan hendidas y a travs del defecto hay herniacin de meninges o, adems, de
mdula espinal subyacentes. Si el saco hernario est formado, aparte la piel, de slo meninges,
se trata de un meningocele (10 a 20% de los casos). Si contiene adems mdula espinal,
corresponde a un mielomeningocele (80 a 90% de los casos). En ambos casos, de regla el
segmento subyacente de mdula espinal est malformado, frecuentemente muestra una
transformacin qustica (mielocistomeningocele). La otra forma circunscrita est representada
por la espina bfida oculta: las partes blandas sobre las hendidura raqudea no muestran otra
alteracin que una hipertricosis (cola de fauno), la mdula subyacente no presenta alteraciones
macroscpicas. La patogenia de la espina bfida oculta no est aclarada: segn algunos,
representa el estado terminal de un meningocele o de un defecto de cierre medular transitorio,
lo que est apoyado por el hallazgo habitual de alteraciones microscpicas en las meninges o
mdula subyacentes. La espina bfida oculta sacra representa una variante anatmica del sacro.
La espina bifida oculta es ms frecuente en la regin lumbosacra.



5.6.5 Morfognesis de las malformaciones orgnicas

En la organognesis pueden distinguirse diversas etapas del desarrollo a partir de una
poblacin celular amorfa, a saber:
1) proliferacin celular hasta alcanzarse una masa celular crtica, necesaria para la
prosecucin del desarrollo;
2) induccin;
237

3) agregacin celular;
4) topognesis con formacin de los esbozos orgnicos;
5) diferenciacin celular, probablemente por accin de ciertas substancias
(quimiodiferenciacin);
6) crecimiento;
7) proliferaciones celulares circunscritas, con lo que aparecen las asimetras orgnicas;
8) apoptosis con la consiguiente remodelacin de rganos (figura 5.39).




Figura 5.39. Fases principales de la
organogenesis (Modificado de Saxn L.
Defective regulatory mechanisms of
teratogenesis. Int Gynecol Obst 1970; 8:798-
804)

La agenesia se debe a una inhibicin de la proliferacin celular antes de alcanzarse la masa
crtica; la hipoplasia, a una inhibicin de la proliferacin despus de alcanzada dicha masa. En
el rgano hipoplstico lo que est disminuido es principalmente el nmero, no el tamao
celular. En los rganos huecos, la hipoplasia suele condicionar una estenosis.

238

En la aplasia existe slo un rgano rudimentario, que muestra alteraciones cualitativas y
cuantitativas. La aplasia se debe probablemente a un trastorno de la induccin, en los rganos
huecos se da habitualmente con una atresia. Atresia y estenosis son trminos descriptivos, no
indican patogenia.


Los rganos supernumerarios y las heterotopas se explican por un trastorno de la agregacin
celular. Las alteraciones de la topognesis condicionan las disrrafias. Las anomalas regionales
de un rgano en forma de hipoplasias o de anomalas por exceso, se producen ms
tardamente por alteracin de la proliferacin celular circunscrita. La muerte celular local juega
un papel importante en la formacin del lmen y remodelacin de ciertos rganos. La atresia
esofgica, las estensis conatales del intestino y la sindactilia, por ejemplo, parecen deberse
formalmente a una inhibicin de apoptosis.



5.6.6 Fases crticas y perodos teratognicos


Por fases crticas del desarrollo se entiende el lapso de tiempo en que un rgano embrionario
es particularmente sensible a la accin de factores teratogenticos. En estas fases, en que la
actividad metablica es muy intensa, se forman los esbozos orgnicos. Dichas fases
corresponden a los perodos teratogenticos de las malformaciones graves (anomalas mayores
de los autores angloamericanos). En el resto de los perodos del desarrollo persiste sin
embargo, la posibilidad de que se produzcan malformaciones. Estas malformaciones ms
tardas corresponden a las llamadas anomalas menores (figura 5.40).

239















Se entiende por perodo teratogentico el lapso de tiempo en que puede surgir una
determinada malformacin. Su determinacin permite pesquisar el momento en que pudo
actuar un teratgeno bajo el supuesto de que el perodo de latencia entre causa y efecto sea
corto. Los perodos teratogenticos se refieren a malformaciones, mientras que las fases crticas
se refieren a rganos en desarrollo. As por ejemplo, se habla del perodo teratogentico de la
transposicin arterial, en cambio, de la fase crtica del corazn o de una estructura cardaca.
Para determinar el perodo teratogentico de una malformacin deben cumplirse dos
condiciones: por una parte, debe conocerse el perodo normal de desarrollo del rgano
afectado; por otra, debe tenerse una interpretacin acerca de cmo se produce esa
malformacin, o sea, acerca de su gnesis formal. Lo primero se establece a travs de un
estudio netamente embriolgico del rgano correspondiente desde el comienzo hasta el fin de
su desarrollo. Pero no siempre es posible adquirir una visin razonablemente clara sobre la
morfognesis de una anomala. En general, ello es posible en las malformaciones llamadas
armnicas, que son las que pueden explicarse por el trastorno de un determinado proceso
embriolgico. Las malformaciones por inhibicin pertenecen a este grupo. En cambio, es poco
menos que imposible por el momento tener una interpretacin morfogentica satisfactoria de
las malformaciones disarmnicas, que se han producido por trastornos complejos, como es el
caso de la esclerosis cerebral tuberosa.
240


Las primeras dos semanas y media del desarrollo en el hombre corresponden al perodo
plstico. En ste, el huevo puede reaccionar de tres formas a la accin de una noxa: una, con la
muerte, lo que se da en casos de accin nociva intensa; otra, con la restitucin total del dao
gracias a la capacidad totipotente o pluripotente de los territorios en este estadio; la otra, con la
gnesis de malformaciones que afectan la organizacin general del individuo, como las
formaciones dobles y el situs inversus totalis. Las malformaciones aisladas de los rganos no
son posibles en este estadio porque an no se han formado los esbozos orgnicos.



FASES CRITICAS DE ALGUNOS ORGANOS
ORGANO FASE
DESARROLLO AL FINAL DE LA
FASE
Sistema nervioso
3a semana a fin del 3er
mes
Telencfalo, comisuras blanca anterior
e hipocampal, hemisferios cerebelosos
Ojos 4a semana a fin del 2 mes
Cristalino: configuracin definitiva,
pedculo de la copa ptica formado por
el nervio ptico
Odos Fin de la 4a del 2 mes
Disposicin definitiva de las tres partes
del odo. Huesecillos del odo medio
Corazn 3a a 6a semana
Rotacin vectorial del bulbo concluida:
disposicin definitiva de grandes vasos
Aparato urogenital 4a a 7a semana
Tabique urogenital y metanefros. Fin
del estado indiferente de genitales
externos
Aparato digestivo 3a a 10a semana
Desaparicin de la hernia umbilical
fisiolgica
Pulmones 4a a 6a semana
Fin de la fase embrionaria (siguen la
pseudoglandular, canalicular y alveolar)
Extremidades 4a a 7a semana
Superiores e inferiores con 3
segmentos.
Dedos separados en las superiores.
Esbozos digitales en las inferiores
241


5.6.7 Series teratognicas


Se entiende por serie teratolgica un conjunto de anomalas que pueden concebirse como
variantes de un mismo tipo fundamental. Los miembros de la serie estn relacionados entre s
por su forma visible, por su configuracin. Para definir una serie basta por tanto una relacin
puramente formal. La importancia de este concepto radica en que entre los miembros de la
serie tambin puede existir una relacin patogentica y en tal caso pueden ser explicados por la
perturbacin, de diverso grado, de un mismo proceso. En un extremo de la serie se tiene
entonces la anomala ms tarda y leve; en el otro, la ms temprana y grave. El punto inicial del
perodo teratogentico de la ms temprana y el punto final de la ms tarda, definen el perodo
teratogentico de la serie.


La mayor parte de las series teratolgicas se caracterizan porque entre dos miembros
cualesquiera es concebible una anomala de transicin. Estas series densas se presentan as
como un espectro casi continuo de anomalas e indican que el proceso subyacente que se
perturba es de carcter continuo. Un ejemplo es la serie de malposiciones de los grandes vasos
del corazn, entre ellas la transposicin arterial, que se explican por detenciones en diverso
grado de la rotacin vectorial del bulbo (figura 5.41). Otras series son discretas, discontinuas,
sin transiciones posibles. Un ejemplo es la de los mellizos monozigticos en cuanto a la
disposicin de las membranas: monocoriales monoamniticos, monocoriales diamniticos y
dicoriales diamniticos. La perturbacin consiste aqu en la separacin de la masa embrionaria,
y segn el momento en que ocurra se dan las variantes indicadas. La discontinuidad se expresa
en que es posible caracterizar cada miembro por nmeros enteros (mono-mono, mono- di, di-
di).





242



Figura 5.41. Serie teratolgica de la trasposicin arterial.
Orificios arteriales vistos desde arriba (crculos negros: articos;
circulos rayados: pulmonar). Las distintas malposiciones se
explican como resultado de detenciones de la rotacin vectorial
del bulbo (normalmente migra de a a b y luego rota en sentido
horario de b a c.

Otros ejemplos de series teratolgicas son: en la serie de los pagos: cefalotoracpago-
prosopotoracpago-toracpago-esternpago-xifpago; en la de las sirenas: simpodia-apodal-
monopodal-dipodal; en la de las raquisquisis: meningocele-meningomielocele-
meningomielocistocele.


5.6.8 Mecanismos de accin de los factores genticos

El hecho de que las alteraciones genticas se manifiesten de regla en malformaciones mltiples,
es comprensible en los casos de mutaciones, como se ver ms adelante, y en el de las
deleciones, en las que se pierden muchos genes; pero no est aclarado el mecanismo por el que
se produce el desequilibrio gentico en las alteraciones cuantitativas, en particular en las
trisomas.
243


Los sndromes malformativos por una mutacin se explican por el control poliorgnico -en ese
caso alterado-que puede ejercer un gen a travs de la regulacin de la sntesis de una substancia
necesaria para el desarrollo de muchos rganos. En principio, esto se supone vlido tambin
para la pleiotropa, aunque en este caso no se ha descubierto la supuesta substancia, por eso el
efecto pleiotrpico o polifnico aparece como si el gen controlara directamente y por vas
distintas el desarrollo de varios rganos. Cabra decir que por el momento son sndromes
pleiotrpicos, por ejemplo, el de Kartagener (situs inversus, bronquiectasias, sinusitis), el de
Bardet-Biedl (polidactilia, debilidad mental, obesidad, hipogonadismo, sordera, retinitis
pigmentaria,) y el de la panmielopata de Fanconi (pancitopenia, retardo de crecimiento,
defectos del radio y pulgar, malformaciones renales, predisposicin a leucemias)


Dominancia y recesividad
Los genes dominantes regulan la sntesis de protenas estructurales, es decir, de las que
participan en la formacin de fibras, membranas y otros componentes celulares. Las
mutaciones de tales genes condicionan as aun en el estado heterozigtico, como ocurren de
regla, alteraciones de la calidad de ciertos tejidos y de la forma de algunos rganos.
Tpicamente este es el caso de sndrome de Marfan.

Los genes recesivos, en cambio, regulan la sntesis de enzimas. Como, por lo general, basta la
mitad de la cantidad normal de una enzima en el organismo, se explica el fenotipo normal en
los estados heterozigticos con una mutacin recesiva.


Penetrancia y expresividad
Por penetrancia se entiende el grado de regularidad con que se manifiesta una mutacin en el
fenotipo. Se expresa como porcentaje de los individuos que se suponen tienen la mutacin.
Una penetrancia menor de 100% para una mutacin dominante se explica clsicamente por la
accin de otros genes o la de factores ambientales. En este sentido, la concepcin mendeliana
junto con la nocin de una penetrancia variable es equivalente a la concepcin de una herencia
244

multifactorial. En el fondo el concepto de penetrancia representa una hiptesis ad hoc para
explicar la discrepancia entre la teora mendeliana pura y los hechos de observacin.
Por expresividad de una mutacin se entiende el grado de manifestacin en el fenotipo de
dicha mutacin. La nocin de expresividad conduce as a la penetrancia cuando aquella es tan
baja que el carcter fenotpico correspondiente no puede reconocerse.

Efectos en la organognesis
Las alteraciones genticas pueden perturbar las diferentes fases de la organognesis, en
particular la induccin


5.6.9 Mecanismos de accin de los teratgenos

Al igual que los factores genticos, los ambientales pueden actuar en cualquier fase de la
organognesis. El efecto teratgeno depende de la intensidad (dosis) y duracin de la accin de
la noxa y de la fase del desarrollo en que acta. En el caso de dos teratgenos que acten
simultneamente, pueden producirse interferencia, sumacin, exclusin o potenciacin de los
efectos aislados.


Hoy se conoce el mecanismo bioqumico a travs del cual actan casi todos los teratgenos en
el hombre. Uno de los ms importantes es el antagonismo por inhibicin competitiva, que se
da por ejemplo en las substancias alquilantes como antagonistas de las purinas y pirimidinas y
en la aminopterina y talidomida como antagonistas del cido flico. Un efecto similar tienen
los teratgenos que disminuyen el nivel de folato, como son los anticonvulsionantes y el
alcohol.



Fenocopa
Cuando se analizan los mecanismos bioqumicos en que actan los teratgenos se comprueba
que en su mayor parte lo hacen en los niveles ms complejos, sea en el cido
245

desoxirribonucleico mismo, como las radiaciones ionizantes, o en niveles controlados directa o
indirectamente por el material gentico.

NIVEL BIOQUIMICO DE ACCION DE LOS TERATOGENOS
Nivel bioqumico Teratgeno
ADN cromosmico
Virus, radiaciones ionizantes,substancias
alquilantes (radiomimticos), antibiticos.
esteroides.
ARN mensajero Virus
Reacciones de transferencia de grupos metilo,
sntesis de ARN
Antimetabolitos (antagonistas del cido
flico), alcohol, anticonvulsivantes, litio
(antagonista del magnesio).
Sntesis de protenas Antibiticos
Oxidacin fosforilativa
Substancias alquilantes (y otras en
teratognesis experimental)
Ciclo de Krebs (Teratognesis experimental)
Glicolisis
Substancias alquilantes (y otras en
teratognesis experimental)
Consumo de glucosa
(Teratognesis experimental: inanicin,
insulina).
Consumo de oxgeno (Teratognesis experimental: hipoxia)


As se entiende el fenmeno de la fenocopa, que consiste en la imitacin de las anomalas que
se producen espontneamente en una especie (mutaciones), por la accin de teratgenos
externos. En este caso, los teratgenos actan alterando el material gentico mismo, con igual
resultado que en una mutacin, o alterando otras substancias que se encuentran en las vas
controladas por los genes (figura 5.42). As se entiende tambin que la accin de los
teratgenos externos suela manifestarse como sndromes malformativos y no como anomalas
246

aisladas. Este es el caso de la embriopata rubelica, del sndrome de la talidomida, del
alcohlico fetal y de otros. El sndrome de la talidomida se parece en varios de sus caracteres al
sndrome de Holt-Oram (focomelia, aplasia del radio, malfomacin cardaca), un sndrome de
herencia dominante. Sin embargo, en la fenocopa suelen remedarse slo parcialmente los
sndromes genticos puros.




Figura 5.42.Interpretacin de la fenocopa. Las flechas negras
indican las vas (procesos) controlados directa o indirectamente por el
material gentico; las flechas blancas, los posibles niveles de accin
de teratgenos externos; en 1) y 2) se remeda todo el sndrome
malformativo producido por una alteracin de matrial gentico; en 3),
4) y 5), slo parte del sndrome.








247

Captulo 6. Tcnicas diagnsticas en histopatologa


6.1 Tcnicas Diagnsticas en Histopatologa

Si bien el objeto central del estudio terico de la Patologa es la enfermedad como ente, en la
prctica el objeto ms importante es el diagnstico de enfermedades y lesiones, lo que tiene
mucha trascendencia para el tratamiento y pronstico en pacientes.

En lo que sigue se describirn las tcnicas que forman parte de los procedimientos habituales
del patlogo para el anlisis de biopsias y autopsias.

En este captulo, despus de una breve descripcin de la biopsia y la autopsia, se resumirn los
aspectos bsicos de la microscopa de luz, microscopa electrnica, inmunohistoqumica,
biologa molecular aplicada a histopatologa y citodiagnstico.


6.1.1 La biopsia

Puede definirse como el procedimiento en el que se remueve tejido de un organismo vivo para
examen microscpico y as establecer un diagnstico. La muestra obtenida tambin se llama
biopsia.

La Patologa Quirrgica es la rama de la Anatoma Patolgica que se preocupa del estudio de
las biopsias y difiere de la autopsia por la inmediatez del diagnstico. El diagnstico
histopatolgico muchas veces precede y determina la actitud teraputica en un caso dado. Por
consiguiente, el diagnstico de la biopsia es siempre URGENTE. Esto es importante no slo
por la decisin teraputica, sino que tambin porque significa reducir gastos de hospitalizacin,
ahorro de tiempo, etctera.


248


Segn el tipo de muestra se distinguen:
1) Biopsia por puncin: se utiliza tanto en lesiones de tamao pequeo como en las ms
grandes. Es recomendable no emplearla indiscriminadamente, pues la muestra que se
obtiene puede no ser representativa y, en consecuencia, llevar a errores diagnsticos
por interpretacin inadecuada.
2) Biopsia excisional: se extirpa la lesin completa en un solo tiempo. Esta biopsia
incluye habitualmente tejido normal adyacente para tener un margen de seguridad. Es
ideal para lesiones pequeas.
3) Biopsia incisional: se extirpa parte de la lesin, exclusivamente con un propsito
diagnstico. Se recomienda en lesiones de gran tamao, en las que ser necesario
programar ulteriormente una intervencin quirrgica de gran envergadura.
4) Formas especiales de biopsia. Biopsia percutnea es aquella en la cual el tejido se
obtiene por puncin a travs de la piel; biopsia endoscpica: el tejido se obtiene con
instrumentos (endoscopio) a travs de cavidades naturales; biopsia estereotxica:
biopsia cerebral a travs de estereotaxis, o sea la localizacin del sitio de la biopsia se
hace mediante anlisis externo de coordenadas; biopsia punch: biopsia de piel obtenida
con instrumentos cilndrico hueco llamado punch, de dimetro variable (algunos mm)
que permite el estudio de todas las capas de la piel e hipodermis; biopsia shave: biopsia
de piel en la que la muestra se obtiene mediante corte paralelo a la superficie cutnea
(afeitado).


El desarrollo alcanzado por la Anatoma Patolgica, gracias a la incorporacin de nuevas
tcnicas, ha significado no slo un aporte importante al diagnstico mdico, sino que tambin
una exigencia cada vez mayor en cuanto a precisin y calidad del mismo.


La toma de la muestra debe considerar contar con tejido representativo, en cantidad y
condiciones adecuadas. Nunca estar de ms repetir que resulta imprescindible una
conversacin y acuerdo previos para el estudio antomo-patolgico de las muestras.
Idealmente, y si se puede hacer de manera rpida, es recomendable enviar la muestra fresca sin
249

fijar. En estos casos, lo mejor es enviarla envuelta en una gasa humedecida en suero fisiolgico,
tan pronto como sea posible. Si la distancia es francamente larga, como el traslado interurbano,
puede depositarse la muestra en estas condiciones en un recipiente relleno con cubos de hielo,
para preservar la muestra fra durante el transporte.

Las muestras fijadas en formalina e incluso las incluidas en parafina pueden eventualmente ser
tiles para estudios ms elaborados como la inmunohistoqumica y la microscopa electrnica,
pero su rendimiento es inferior, pues ambas tcnicas requieren condiciones de fijacin
especiales. La fijacin en formalina produce artefactos importantes en la estructura fina de las
clulas, lo que dificulta el examen ulterior, especialmente con microscopa electrnica. En
ciertas circunstancias, cabe an la posibilidad de recuperar las muestras incluidas en parafina,
revirtiendo todo el proceso para incluir en polmeros plsticos y obtener cortes ultrafinos para
microscopa electrnica. Para las tcnicas inmunohistoqumicas pueden servir los cortes
usuales, pero slo ser factible el estudio de antgenos citoplasmticos o nucleares y no el de
membranas, como en en el estudio de poblaciones y subpoblaciones linfocitarias.

La fijacin corriente de la muestra es en formalina neutra al 10%, que debe obtenerse en el
servicio de Anatoma Patolgica. El volumen del fijador deber ser a lo menos 10 veces mayor
que el del trozo de tejido. Las muestras pequeas (menos de 2 cm) son extremadamente
susceptibles a la desecacin y deben colocarse inmediatamente en fijador o ser enviadas al
laboratorio envueltas en una gasa humedecida en suero fisiolgico. Errores comunes y
frecuentes son: sumergir la muestra en suero fisiolgico u otros lquidos, utilizar cantidad y
concentracin inadecuadas de fijador, fijacin de rganos completos, todo lo cual acarrea
fijacin deficiente con deterioro del material y mayores posibilidades de error en la
interpretacin o, simplemente, inutilizacin definitiva del tejido. Si por razones excepcionales
tiene que diferirse la fijacin, las muestras podrn mantenerse en refrigerador a 4C.

Hay muestras que por la naturaleza del examen a realizar no deben fijarse y tienen que ser
enviada en fresco al laboratorio: algunas biopsias de piel y rin, que requieren estudio de
inmunofluorescencia directa, biopsias de msculo esqueltico para estudio
enzimohistoqumico de miopatas y muestras de neoplasias para caracterizar inmunofenotipo
como linfomas.
250


Toda muestra para examen histopatolgico o citolgico debe ser identificada en el frasco,
sobre o bolsa con el nombre completo del paciente y el rgano de donde procede. La muestra
debe acompaarse de un formulario en el que se consigne el nombre completo y edad del
paciente, rgano de donde se obtuvo, diagnstico y antecedentes clnicos y mdico que enva.
Todo el material extirpado debe enviarse a examen y a un solo patlogo. No es raro que la
muestra sea dividida en algn momento y enviada a dos patlogos distintos simultneamente.
Este proceder es desaconsejable, porque una de las partes puede no ser representativa de la
lesin en cuestin, lo que dar diagnsticos diferentes que slo inducirn a confusin en
perjuicio del paciente. En casos excepcionales, es aconsejable la interconsulta del material de
una biopsia a otro patlogo o a instituciones de reconocida y demostrada experiencia. Es
recomendable en estos casos, que todas las opiniones queden por escrito y se debe exigir
material apropiado y suficiente y, por supuesto, una pregunta precisa sobre cul es la duda o
problema reales en el caso en cuestin.

En lo posible, se debe guardar siempre el material sobrante hasta que se tenga un diagnstico.
Despus del examen microscpico, no rara vez, es necesario reexaminar las piezas quirrgicas
e incluso tomar nuevas muestras. Ms an, frecuentemente el mdico tratante o el cirujano,
visitan la sala de biopsias para tener una visin ms detallada y provechosa del caso en cuestin
junto al patlogo. Todo el material que llega a Anatoma Patolgica y los informes escritos
correspondientes tienen que ser archivados y guardados por un tiempo prudente, a lo menos 5
aos segn la legislacin vigente, y estar a disposicin de las personas interesadas, ya sea para
revisin o para investigacin.

La llamada biopsia contempornea a intervencin quirrgica o peroperatoria es la que se realiza
durante el acto operatorio y tiene una sola indicacin, a saber, elegir entre dos o ms opciones
quirrgicas, dependiendo de cual sea el informe antomo-patolgico intraoperatorio. En la
mayora de los casos, al cirujano le basta que el patlogo establezca si se trata de una lesin
benigna o de un cncer.

En trminos generales, el diagnstico de malignidad no presenta mayores problemas para un
patlogo con experiencia. Sin embargo, en un bajo porcentaje de casos, la decisin debe
251

postergarse uno o dos das, hasta que se hayan examinado ms muestras procesadas con la
tcnica corriente. Otro objetivo de la biopsia por congelacin es determinar la presencia de
lesin en los bordes de reseccin quirrgica, particularmente en tumores benignos con
tendencia a recidivar o en tumores malignos en los que se desea hacer ciruga curativa.


6.1.2 La autopsia

La palabra autopsia significa ver por s mismo y se usa como sinnimo de necropsia o examen
post-mortem. Quizs si el mejor trmino sea examen post-mortem, porque representa en
verdad un examen mdico despus de la vida, cuyos objetivos son la bsqueda de las causas de
la muerte, el anlisis de la enfermedad bsica y de sus efectos y complicaciones en sus aspectos
anatmicos y de las consecuencias de la intervencin mdica. La autopsia permite formular un
diagnstico mdico final o definitivo, dar una explicacin de las observaciones clnicas dudosas
y evaluar un tratamiento dado. Para el cirujano la autopsia proporciona informacin acerca de
las causas de muerte en el postoperatorio, del estado de las suturas y de la presencia de
complicaciones quirrgicas.

El valor de la autopsia puede resumirse en los siguientes puntos:
- cientos de enfermedades descubiertas y descritas
- claisificaciones de innumerables lesiones
- control de efectividad de los tratamientos mdicos
- origen de ideas para tratamientos mdicos y quirrgicos
- comprobacin del diagnstico mdico
- fuente de enseanza de estudiantes y mdicos
- fuente de informacin epidemiolgica

Puede considerarse que la autopsia es el nico mtodo confiable que permite confirmar el
acierto diagnstico mdico en 70 a 85% de los casos. Sin embargo, estudios sistemticos
muestran que un 30% de los pacientes fallecidos y que llegan a a autopsia no fueron
diagnosticados correctamente en vida. El porcentaje de error diagnstico "trascendental" de
estos casos, o sea de diagnstico con implicaciones pronsticas y teraputicas importantes, que
252

eventualmente podran haber modificado la evolucin en forma significativa, es de 10 a 12%.
Ambos porcentajes se han mantenido prcticamente inalterados en las ltimas decadas.

La autopsia, es irreemplazable por la informacin que aporta para confeccionar el certificado
de defuncin, pues establece la mayora de las veces la causa de muerte en el caso individual.
As, ha podido establecerse que las infecciones por grmenes oportunistas corresponden a la
primera causa inmediata de muerte en pacientes inmunodeprimidos y que en los ltimos
decenios esta frecuencia se ha quintuplicado.


6.1.3 Microscopa de luz

Se estudian biopsias y muestras de autopsias con el microscopio de luz compuesto y los cortes
histolgicos se examinan teidos con hematoxilina y eosina. Para ello, las muestras deben ser
fijadas en formalina neutra al 10% e incluidas en parafina slida o equivalentes sintticos. De
estas inclusiones en parafina se obtienen los cortes histolgicos de 5 a 6 micrones de espesor,
que se tien con hematoxilina eosina y luego se montan sobre una lmina de vidrio o
portaobjetos y se cubren con una delgada laminilla de vidrio llamada cubreobjeto.
EJEMPLOS DE TINCIONES HISTOQUIMICAS
ESPECIALES
Tincin especial Estructuras o componentes identificados
van Gieson colgeno y msculo liso
Fontana-Masson melanina, argentafinidad
Perls hierro
Hall bilis
Churukian-Schenk argirofilia
Schmorl melanina
mucicarmn mucinas
253









Una ptima tcnica histolgica permite realizar un diagnstico adecuado en ms del 80% de
los casos. En el 20% restante es necesario utilizar tcnicas complementarias como microscopa
electrnica, inmunohistoqumica o biologa molecular aplicada a histopatologa. Las
preparaciones histolgicas pueden teirse con otros colorantes para identificar estructuras
especiales como fibras elsticas, colgeno, secreciones o pigmentos (Tabla).


Las preparaciones histolgicas se guardan en un archivo especial y sirven como respaldo del
diagnstico histopatolgico, como material de referencia y tambin de estudio e investigacin.
De igual manera, las inclusiones en parafina se archivan para eventuales revisiones.
El estudio con microscopa de luz sigue siendo la base fundamental del diagnstico
histopatolgico aplicado a la clnica, especialmente en biopsias y autopsias , donde este
diagnstico histopatolgico sirve de referencia para identificar enfermedades, evaluar
pronstico y tratamientos realizados, observa efectos de enfermedades y plantear tratamientos
especficos.


6.1.4 Microscopa electrnica

La microscopa electrnica es una tcnica que requiere instrumentos de alta complejidad y
personal altamente especializado. Se utilizan la microscopa electrnica de transmisin o
convencional y la de barrido.

PAS glicgeno, mucopolisacridos neutros
azul alciano mucopolisacridos cidos
Verhoeff colgeno, fibras elsticas
Bodian axones
Luxol fast blue mielina
254

Las muestras para microscopa electrnica deben fijarse en glutaraldehdo, que se solicita al
laboratorio de Anatoma Patolgica con las instrucciones para la toma y fijacin de la muestra.
Los fragmentos deben ser pequeos y tienen que fijarse en forma de varios trocitos cuboideos
de tejido de no ms de 1 mm, obtenidos con hoja de afeitar o bistur limpios. Las muestras se
incluyen en resinas sintticas (Epon) y se practican cortes 10 veces ms delgados que los de
microscopa de luz llamados cortes ultrafinos. La tincin se realiza con sales de metales
pesados como citrato de plomo, tetrxido de Osmio o acetato de uranilo, que permiten un
contraste adecuado del tejido bajo el haz de electrones. Los cortes ultrafinos se montan sobre
grillas de cobre, se tien y se observan al microscopio electrnico. Para documentar los
hallazgos es necesario obtener fotografas en blanco y negro de las preparaciones. Las grillas,
muestras, inclusiones y fotografas se guardan en un archivo especial durante aos.


Microscopa electrnica de transmisin
En esta tcnica la preparacin teida es traspasada por un haz de electrones, lo cual
proporciona la imagen ultrafina sobre una pantalla ad hoc. El microscopio electrnico de
transmisin es capaz de generar un haz de electrones a alta tensin (80kV) y concentrarlo
sobre la preparacin mediante un complejo sistema de campos electromagnticos equivalentes
a las "lentes" del microscopio de luz.


La mayor utilidad de la microscopa electrnica de transmisin es en Oncologa. Es
particularmente til en el diagnstico de neoplasias malignas, ya que permite identificar la
estirpe o diferenciacin de una neoplasia. Por ejemplo, al demostrar elementos de
diferenciacin no apreciables a microscopa de luz como desmosomas, propios de clulas
epiteliales, que orientan hacia carcinoma; microvellosidades bien desarrolladas, que sugieren
adenocarcinoma; melanosomas en melanoma y grnulos densos rodeados por membrana en
carcinoma neuroendocrino.

En conjunto con la inmunohistoqumica permite identificar un alto procentaje de las
neoplasias malignas (95%). Igualmente, en el diagnstico diferencial de metstasis tumor
maligno indiferenciado en ganglio linftico ( melanoma maligno, carcinoma, linfoma). En el
255

frecuente dilema adenocarcinoma versus mesotelioma maligno pleural; tambin en el
diagnstico de la granulomatosis de clulas de Langerhans.

Esta tcnica juega un papel muy importante en el estudio de las enfermedades del rin, en
particular en glomerulopatas primarias y secundarias. Junto con la inmunofluorescencia directa
representan el estudio bsico para llegar a un diagnstico preciso en cada caso.

Otras aplicaciones son la identificacin de partculas virales intranucleares y citoplasmticas.
Tambin en enfermedades metablicas para estudiar el tipo de inclusiones o cuerpos de
inclusin en las clulas afectadas (Niemann-Pick, Tay-Sachs, amiloide, etctera). En
enfermedades ampollares de la piel es el nico mtodo para diferenciar variedades de
epidermlisis bulosa congnita.


En ciertas enfermedades respiratorias se ha detectado un trastorno importante del transporte
mucociliar. Ultraestructuralmente, se observan cilios con alteraciones en nmero y disposicin
del esqueleto ciliar microtubular y ausencia de los brazos internos de dinena y de las espculas
radiales del esqueleto microtubular constituyendo el llamado sndrome de cilios inmviles o
disquinesia ciliar. Estas anomalas representan un trastorno de carcter congnito y la
microscopa electrnica es el nico mtodo que permite hacer un diagnstico preciso en estos
pacientes.


En muchos casos la informacin negativa, o sea la ausencia de algn carcter morfolgico
especfico, puede ser tambin muy til . El examen cuidadoso y la evaluacin de las
caractersticas ultraestructurales a la luz del cuadro clnico y la imagen histopatolgica al
microscopio de luz y los estudios inmunohistoqumicos, permiten un diagnstico de certeza en
la mayora de los casos.




256

Microscopa electrnica de barrido
La microscopa electrnica de barrido permite el estudio de superficies celulares. La imagen se
obtiene rastreando la superficie de la muestra con un haz electrnico ultrafino. Las seales
generadas se recolectan, amplifican y captan en un tubo de rayos catdicos. Se utiliza en forma
rutinaria en el estudio de enfermedades del tallo piloso. En estas condiciones hay anomalas
estructurales y de superficie de los pelos, que pueden identificarse fcilmente con esta tcnica.
De esta forma, es posible incluso establecer un pronstico de reversibilidad de las alteraciones
utilizando esta tcnica.


6.1.5 Inmunohistoqumica

Corresponde a un grupo de tcnicas de inmunotincin que permiten demostrar una variedad
de antgenos presentes en las clulas o tejidos utilizando anticuerpos marcados. Estas tcnicas
se basan en la capacidad de los anticuerpos de unirse especficamente a los correspondientes
antgenos. Esta reaccin es visible slo si el anticuerpo est marcado con una sustancia que
absorbe o emite luz o produce coloracin.

En las tcnicas de inmunofluorescencia se utilizan como marcadores compuestos de
fluorescena que bajo luz ultravioleta emiten luz de longitud de onda visible, que depende de la
naturaleza del compuesto. El isotiocianato de fluorescena emite luz verde amarillenta intensa.
Estas tcnicas necesitan muestras en fresco y congeladas, sin fijacin convencional, pues los
antgenos estn presentes en superficies celulares o son muy lbiles a la fijacin en formalina.
La inmunofluorescencia directa, es decir con anticuerpos conjugados con fluorescena, se
aplica corrientemente en el diagnstico de las enfermedades cutneas en donde tiene
indicacin y utilidad muy precisas como en enfermedades ampollares, vasculitis y
mesenquimopatas . Esta tcnica pese a ser muy sensible, presenta inconvenientes como la falta
de permanencia de la fluorescencia, requiere de microscopa especializada y el detalle
morfolgico es pobre. Para documentar cada caso, es necesario fotografiar la reaccin.

En las tcnicas de inmunoperoxidasa se utilizan como marcadores enzimas capaces de hacer
cambiar de color un sustrato incoloro. Por ejemplo, las enzimas ms frecuentemente utilizadas
257

son peroxidasa y fosfatasa alcalina y los sustratos diaminobenzidina (color pardo),
aminoetilcarbazol (color rojo) y nitroazul de tetrazolio (color azul). Estos marcadores pueden
unirse (conjugarse) directamene al anticuerpo primario o bien indirectamente mediante otros
anticuerpos (secundarios) o sustancias como biotina o protena A.

El espectro de anticuerpos disponibles comercialmente crece da a da y actualmente es posible
encontrar marcadores para una amplia gama de antgenos (Tabla).

EJEMPLOS DE MARCADORES
INMUNOHISTOQUIMICOS
Anticuerpo Clulas/antgenos detectados
CD1a clula de Langerhans
CD4 linfocito T de auxilio
CD8 linfocito T citotxico
CD30 clula de Reed-Sternberg
CD45 leucocitos
CD68 macrfagos
S100 clulas de Schwann
HMB-45 melanocitos
AE1 citoqueratinas de bajo peso molecular
AE3 citoqueratinas de alto peso molecular
DESMINA clulas musculares
GFAP gla
CEA antgeno carcino-embrionario
AFP alfa-fetoprotena
REN receptores nucleares de estrgenos
VIM sarcomas

258

Las tcnicas inmunohistoqumicas enzimticas permite una localizacin ms precisa de las
reacciones, ya que la tincin es permanente, estable, puede contrastarse y puede ser evaluada
con microscopio de luz. El material as estudiado puede archivarse por aos sin prdida de la
intensidad de la reaccin. Los anticuerpos monoclonales ha permitido aumentar la
especificidad, sensibilidad y gama de esta tcnica. Desventajas existen: presencia de reaccin
inespecfica, especialmente cuando se utilizan anticuerpos policlonales, algunos reactivos son
potencialmente carcingenos y su manipulacin debe ser cuidadosa, requieren estandarizacin
precisa y estricto control de calidad. Existen diversos tipos de tcnicas, cuya indicacin
depender del anticuerpo a utilizar (monoclonal o policlonal), material disponible (fresco,
congelado o fijado en formalina) y antgenos a estudiar (de superficie o membrana,
citoplasmticos o nucleares).

Estas tcnicas necesitan de controles internos o paralelos, usualmente positivos y negativos. El
control negativo se obtiene realizando la misma tcnica, pero con omisin del paso de
incubacin con anticuerpo primario. Existen sistemas automatizados que permiten la tincin
de un gran nmero de casos simultneamente con la ventaja de pasos definidos y
estandarizacin de las variable usuales con costo relativamente bajo y en mucho menor tiempo.
La inmunohistoqumica tiene utilidad diagnstica en identificacin de diferenciacin y de
marcadores pronsticos de neoplasias (marcadores tumorales). Por ejemplo, es posible la
identificacin de los productos de oncogenes y de genes supresores de tumores con
anticuerpos monoclonales, especialmente contra c-erbB-2, bcl-2, p21, Rb1 y p53; la
identificacin de marcadores de diferenciacin como HMB-45 para melanocitos (melanoma),
AE1 para carcinomas, vimentina para sarcomas y CD45 para leuocitos (linfomas).

Un elemento importante a considerar es la ptima preservacin del tejido y por ende de los
antgenos. La mayora de los antgenos se conservan adecuadamente despus de la fijacin en
formalina e inclusin en parafina. Algunos son ms lbiles y slo se detectan en cortes de
congelacin.

Uno de los problemas actuales con estas tcnicas no es la tcnica en s, manual o automatizada,
o la posibilidad de acceder a los numerosos anticuerpos existentes, sino la interpretacin de los
resultados. Los errores de interpretacin disminuyen a nivel aceptable cuando el patlogo y sus
259

colaboradores tiene experiencia en estas tcnicas y los resultados se analizan a la luz de los
dems hallazgos clnico-patolgicos.

Biologa molecular aplicada a histopatologa
Este conjunto de tcnicas, que han sido tomadas tanto de la gentica molecular como de la
bioqumica, nos permite analizar fenmenos biolgicos y patolgicos en el nivel molecular. Al
igual que la microscopa electrnica y la inmunohistoqumica, estas tcnicas pueden aplicarse
para refinar el diagnstico en Anatoma Patolgica.
Pueden enumerarse las siguientes tcnicas: hibridacin in situ, reaccin en cadena de
polimerasa (PCR), in situ-PCR , anlisis de polimorfismo de fragmentos de restriccin,
Southern blot, Western blot y Northern blot. Todas las tcnicas mencionadas pueden aplicarse
al material obtenido por biopsia, autopsia e incluso muestras citolgicas.

La tcnica de Southern blot permite el anlisis de ADN genmico o fragmentos definidos de
ADN despus de digestin con endonucleasas de restriccin. La tcnica de Northern blot
permite estudiar ARN en forma anloga. El Western blot es una tcnica inmunolgica derivada
, que se utiliza para analizar antgenos proteicos. Las protenas se separan mediante
electroforesis y se transfieren a una membrana slida o membrana o filtro. La membrana se
incuba con anticuerpos, los que se detectan ulteriormente con sondas marcadas
radioactivamente o con enzimas.


6.1.6 Hibridacin in situ

La hibridacin in situ es la hibridacin de fragmentos marcados de ADN de una hebra o de
ARN con secuencias complementarias (sondas) a ADN/ARN celular, que en condiciones
apropiadas forman hbridos estables. En general, la hibridacin puede hacerse sobre soportes
slidos (filtros de nylon o nitrocelulosa), en solucin (in vitro) o en cortes de tejido o
preparaciones celulares (in situ). Se pueden utilizar sondas marcadas con elementos
radioactivos, pero como se necesita proteccin y manipulacin especiales , no son de eleccin
para su uso rutinario. Las tcnicas no-isotpicas o colorimtricas son ms rpidas y permiten
una localizacin ms precisa de la reaccin. Las sondas marcadas sin elementos radioactivos
260

son ms estables y ms baratas. La sensibilidad es igual o levemente inferior a la de los
mtodos isotpicos. Se han utilizado sondas marcadas con biotina y digoxigenina.

La sensibilidad de la tcnica depende de:
a. efecto de la preparacin del tejido sobre la retencin y accesibilidad de ADN
celular blanco o ARN,
b. tipos de sondas, eficiencia de la marcacin de la sonda y sensibilidad del
mtodo utilizado para la deteccin de la seal y
c. efecto de las condiciones de hibridacin in situ sobre la eficiencia de la
hibridacin.

La hibridacin in situ se utiliiza primordialmente en la deteccin de bajo nmero de copias de
virus, en particular virus como agentes infecciosos (CMV) y como agentes carcingenos (HPV,
HBV, EBV).

En la tcnica de in PCR-in situ se realiza primero amplificacin de ADN blanco y luego
deteccin mediante hibridacin in situ convencional con sondas ADN/ARN. De esta manera
pueden detectarse cantidades pequesimas de genoma viral.


6.1.7 Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)

Es un mtodo enzimtico para hacer mltiples copias de un segmento predeterminado de
ADN. Las muestras pueden obtenerse de material de autopsia, biopsias y muestras citolgicas.
Es una tcnicas extremadamente sensible capaz tericamente de amplificar 1 copia del
segmento blanco de ADN.

Uno de los problemas ms frecuentemente citados es la contaminacin de las muestras que
pueden producir falsos positivos. El control negativo consiste en realizar la reaccin con todos
los componentes excepto ADN blanco. La contaminacin debe controlarse estrictamente:
mascarilla, doble guante, reactivos esterilizados, micropipetas esterilizadas con puntas con
filtro, cuarto aislado y, en lo posible, slo un experimentador.
261


Una vez amplificado el ADN, ste puede identificarse mediante electroforesis en gel de agarosa
o mediante Southern blot.

En Anatoma Patolgica se ha aplicado en:
1) Expresin de oncogenes y genes supresores de tumores en neoplasias
2) Clonalidad de linfomas
3) Identificacin de agentes infecciosos y virus oncognicos como virus, bacterias y
micobacterias
4) Estudio de mutaciones y prdida de heterozigocidad (LOH).


6.1.8 Citodiagnstico

El citodiagnstico, tambin llamado examen citolgico o simplemente citologa, es el
diagnstico morfolgico basado en los caracteres microscpicos de clulas y componentes
extracelulares, desprendidos de los rganos espontneamente u obtenidos por procedimientos
que, en general, son menos invasivos que la biopsia.

Objetivos del Citodiagnstico
1) Colaboracin en el diagnstico y tipificacin de neoplasias malignas, mediante la
evaluacin de las alteraciones de la morfologa del ncleo, del citoplasma y de las
relaciones entre las clulas.
2) Diagnstico especfico de algunas lesiones benignas, por ejemplo: tumores benignos,
hiperplasias, ciertas infecciones virales o micticas.
3) Eleccin de pacientes que deben ser estudiados ms profundamente en grupos de alto
riesgo para un tipo especfico de cncer.
4) En hematologa, examen cualitativo y cuantitativo de los elementos figurados de la
sangre perifrica (hemograma) y de la mdula sea (mielograma).



262

Mtodos de Obtencin de la Muestra
1) Citologa exfoliativa. Se recoge material desprendido espontneamente o en forma
inducida de las superficies de los rganos. En la mayora de los casos, la toma de la muestra se
hace recogiendo material de un rea amplia, sin visin directa de una zona sospechosa, como
se aprecia en los siguientes ejemplos.

Muestra de mucosa crvico-vaginal, por raspado con esptula de madera. Este es el
examen citolgico ms usado. Se aplica en programas de deteccin de cncer del cuello
uterino, examinando mujeres asintomticas ("examen de Papanicolaou"). Las mujeres cuyo
frotis contiene clulas atpicas son luego sometidas a examen clnico dirigido del cuello y
biopsia, para confirmar si se trata de lesiones preneoplsicas o carcinoma infiltrante.

Muestra de lquido de una serosa aspirado con aguja, en caso de derrame
(acumulacin anormal de lquido) peritoneal, pleural o pericrdico. Se utiliza para el
diagnstico diferencial entre inflamacin y tumor maligno. Los tumores malignos
generalmente son metstasis de carcinoma en la serosa. El recuento de los diferentes tipos de
clulas en el lquido de las serosas y en el cfalorraqudeo es importante tambin para el
diagnstico diferencial entre procesos patolgicos benignos, por ejemplo: leucocitos
polinucleares neutrfilos, eosinfilos, monocitos, linfocitos.

Muestra de superficie del peritoneo por lavado en una intervencin quirrgica para
detectar metstasis

Muestra de esputo, espontneo o inducido, o de lavado broncoalveolar. Se utiliza para
detectar carcinoma bronquial o bien infecciones especficas en pacientes inmunodeprimidos
(Pneumocystis carinii, hongos, alteraciones citopticas virales).

Muestra de orina obtenida por miccin espontnea. Se usa como mtodo complementario
para el dianstico de cncer de la vejiga, en particular el tipo plano, o para el control despus
del tratamiento.

263

En otros casos, la toma de muestra se hace con ayuda de un instrumento que permite ver una
zona sospechosa, de la que se recoge material mediante cepillado o lavado. Se practica al
paciente una endoscopa, del rbol bronquial o del tubo digestivo. Al encontrar una zona
sospechosa de la mucosa, el mdico puede introducir un cepillo y obtener material para hacer
un frotis. Tambin puede lanzar un chorro de suero a la lesin y aspirar el lquido que contiene
clulas desprendidas. Con frecuencia el endoscopista tambin puede introducir una pinza y
tomar una pequea biopsia; en estos casos el examen citolgico es complementario de la
biopsia.

2) Citologa por aspiracin con aguja fina. Se introduce en la lesin una aguja ms fina que
las empleadas para biopsia. El corte por el filo de la aguja y la aspiracin por la presin
negativa que se produce dentro de ella desprenden un lquido sanguinolento que contiene
grupos de clulas; con este lquido se prepara el frotis.

Se pueden distinguir dos tipos de muestras por puncin aspirativa con aguja fina:
a) Puncin directa de lesiones superficiales palpables. Generalmente la practica un
mdico en el consultorio con una aguja fina corriente. Se usa frecuentemente en casos
de quistes y ndulos mamarios o tiroideos, para el diagnstico diferencial entre lesin
benigna y cncer. Otro ejemplo es la puncin de ganglios linfticos superficiales
(linfoadenopatas), como parte del diagnstico diferencial entre inflamacin,
hiperplasia, linfoma o metstasis.
b) Puncin de lesiones profundas no palpables, dirigida por imgenes. Es realizada
por mdico radilogo en paciente hospitalizado, utilizando agujas finas largas, de
diseos especiales. La puncin se practica bajo control de imgenes ecogrficas o de
tomografa computada. Se emplea en masas hepticas, pancreticas, pulmonares,
mediastnicas o retroperitoneales, para el diagnstico diferencial entre lesiones benignas
y malignas.

Preparacin y Examen de la Muestra
El material obtenido por raspado, cepillado o puncin aspirativa se extiende sobre un
portaobjeto en forma de una delgada capa y se fija inmediatamente en alcohol de 96. Los
lquidos (orina, ascitis, material de lavado) se fijan con un volumen igual de alcohol de 50%; a
264

continuacin se centrifugan. Parte del sedimento se extiende sobre un portaobjeto. Los frotis o
extendidos as preparados se colorean con el mtodo de Papanicolaou o con hematoxilina-
eosina. En hematologa los frotis se secan al aire y se tien el mtodo de May-Grnwald-
Giemsa y se examinan al microscopio.En los laboratorios que procesan muchos exmenes, un
citotecnlogo hace un examen preliminar y marca las zonas del extendido que contienen
clulas sospechosas (screening); luego el patlogo examina dichos elementos y formula el
diagnstico citolgico.Se pueden guardar extendidos adicionales por si es necesario practicar
mtodos auxiliares de tincin para identificar elementos especficos como bacterias, hongos, o
practicar reacciones de inmunocitqumica.Se recomienda incluir en parafina los grumos de
material o sedimento sobrantes, para hacer cortes histolgicos que completan el examen
citolgico ("blocks celulares").

Ejemplos de Diagnsticos Citolgicos
Examen citolgico negativo para clulas neoplsicas malignas
(Se observan elementos celulares compatibles con fibroadenoma)
(Se observan estructuras micticas del gnero Candida)
(Se observa abundante exudado purulento compatible con peritonitis aguda)
Examen citolgico no concluyente
(Se observan atipias celulares sospechosas, pero no diagnsticas, de carcinoma; se
sugiere practicar biopsia)
Examen citolgico positivo para clulas neoplsicas malignas
(Alteraciones compatibles con carcinoma espinocelular)
(Alteraciones compatibles con metstasis de melanoma)
(Alteraciones compatibles con tumor maligno indiferenciado)
Muestra insuficiente para examen citolgico

Ventajas del Examen Citolgico
En comparacin con la biopsia, la toma de muestra citolgica es ms fcil, ms econmica y
menos cruenta. El procesamiento es tambin ms sencillo y el resultado se puede obtener con
ms rapidez. La muestra citolgica en general, abarca un rea mucho ms amplia que la de una
265

biopsia. En muchos casos permite detectar lesiones no visibles a ojo desnudo (Ejemplos:
lavado peritoneal, examen de Papanicolaou).


Limitaciones del Examen Citolgico
Para el diagnstico de tumores malignos, se basa fundamentalmente en los caracteres celulares
de malignidad (heterotipa); el extendido no permite ver directamente la distorsin de la
microarquitectura ni la invasin. En algunos casos es difcil distinguir entre caracteres
citolgicos de cncer y anaplasia de regeneracin. La aplicacin de tcnicas de
inmunohistoqumica es ms dificultosa que en los cortes histolgicos. Finalmente, es necesario
destacar que un diagnstico negativo para cncer no descarta la existencia de un tumor
maligno, especialmente cuando ese diagnstico no demuestra una lesin benigna especfica
(tumor benigno, agente etiolgico de un proceso infeccioso). Esta aseveracin es vlida para
todos los mtodos de diagnstico.












266

Referencias bibliogrficas escogidas
En espaol:
1. Anderson JR (1982) Patologa de Muir. Traduccin de la 11 edicin inglesa.
Espaxs, Barcelona
2. Barahona R (1976) Lecciones de Patologa General. Editorial Andrs Bello,
Santiago.
3. Barahona R (1978) Lecciones de Patologa General. Trastornos
Circulatorios. Editorial Andrs Bello, Santiago.
4. Eder M, Gedik P (1979) Manual de Patologa General y Anatoma
Patolgica. Traduccin de la 30 edicin alemana. Editorial Cientfica-
Mdica, Barcelona.

En ingls:
1. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL (1994) Robbins Pathologic Basis of
Diseases, 5a edicin, W.B. Saunders Co., Philadelphia.
2. Damjanov I, Linder J (1996) Anderson's Pathology, 10a edicin, Mosby Inc,
St. Louis.
3. MacSween RNM, Whaley K (1992) Muir's Textbook of Pathology. 13
edicin, E. Arnold, London
4. Rubin E, Farber JL (1999) Pathology, 3a edicin, J.B. Lippincott Co,
Philadelphia.

En alemn:
1. Cottier H (1980) Pathogenese. Springer, Berlin.
2. Eder M, Gedik P (1986) Lehrbuch der allgemeinen Pathologie und der
pathologischen Anatomie. 32 edicin, Springer, Berlin.
3. Hamperl H (1966) Pathologisch-Histologiches Praktikum. 7 edicin,
Springer, Berlin.
4. Letterer E (1956) Allgemeine Pathologie. Thieme, Stuttgart.