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Antipsicticos e
Estabilizadores do Humor
Dr. Gilda ngela Neves
Rio de Janeiro, 2014.
Psicose Psicose
Estado no qual o indivduo perde ou
distorce seu senso de realidade
alucinaes
iluses
delrios
transtornos do pensamento formal
2
Frmacos capazes de reduzir sintomas psicticos em uma ampla
variedade de condies.
Esquizofrenia
Desordem esquizoafetiva
Distrbio bipolar
Sndrome de Tourette
Doena de Alzheimer
Depresso psictica
Antipsicticos Antipsicticos
Positivos
Delrios, alucinaes, fala desorganizada,
agitao motora
Sintomas da Esquizofrenia Sintomas da Esquizofrenia
Negativos
Embotamento afetivo, falta de iniciativa,
anedonia, isolamento social
Prejuzos Cognitivos
Dficit de ateno, problemas de memria, fluncia
verbal comprometida
3
4
5
5 years follow up
Reduo no nmero
de interneurnios
corticais;
Reduo no tamanho
do corpo celular, do
comprimento dos
dendritos e da
densidade de sinapses
em neurnios piramidais
Aumento do volume ventricular;
Reduo da quantidade de mielina e do nmero de aligondendrcitos no
crtex e hipocampo
Bases Neuropatolgicas da Bases Neuropatolgicas da
Esquizofrenia Esquizofrenia
Resultado da desorganizao do
desenvolvimento cerebral
Hiptese dopaminrgica
Hiptese serotoninrgica
Hiptese hipoglutamatrgica
6
Hiptese Dopaminrgica Hiptese Dopaminrgica
DA
DA
Terapia com malria (Julius Wagner
von Jaregg, 1917): valor teraputico da febre
Coma insulnico (1935)
Convulses induzidas farmacologicamente (1937): cnfora e
pentilenotetrazol
Eletroconvulsoterapia (1938)
Sculo XX Sculo XX
Terapias Fsicas Terapias Fsicas
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Clorpromazina (1952) Clorpromazina (1952)
N
S
N
Cl
N
N
CH
3
CH
3
S
Clorpromazina
Causa um marcado desinteresse pelo
ambiente
Controle da agitao e agressividade
Eficaz no controle de alucinaes e
delrios
Rhne-Poulenc (Frana)
Pronunciados efeitos sedativos
Uso como pr-anestsicos
8
Antipsicticos Antipsicticos
Primeira Gerao
(Tpicos ou Neurolpticos)
Segunda Gerao
(Atpicos)
Fenotiaznicos (Clorpromazina)
Tioxantnicos (Tiotixeno)
Butirofenonas (Haloperidol)
Clozapina, Olanzapina, Quetiapina,
Zotepina, Amissulpirida, Sertindol,
Risperidona, Perospirona,
Paliperidona, Ziprazidona,
Aripiprazol
9
Antipsicticos Antipsicticos de Primeira Gerao de Primeira Gerao
Antagonistas D
2
-like
Antipsicticos de Primeira Gerao Antipsicticos de Primeira Gerao
10
Antipsicticos de Primeira Gerao Antipsicticos de Primeira Gerao
D
2
D
2
Embotamento
afetivo
Pobreza de
linguagem
Ideias delirantes
Alucinaes
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Antipsicticos de Primeira Gerao Antipsicticos de Primeira Gerao
D
2
80% ocupao de receptores
Distonia
Acatisia
Parkinson farmacolgico
Discinesia tardia
12
Antipsicticos de Primeira Gerao Antipsicticos de Primeira Gerao
D
2
Galactorria
Amenorria
Ginecomastia
Perda de libido
Antipsicticos de 2 Gerao Antipsicticos de 2 Gerao
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Ausncia de efeitos extrapiramidais em doses
teraputicas (menor ocupao de receptores estriatais)
Manuteno da eficcia frente aos sintomas positivos
Maior eficcia no tratamento dos sintomas negativos e
cognitivos
No alterao dos nveis sricos de prolactina
Mecanismo de ao: multirreceptor
Antipsicticos de Segunda Gerao Antipsicticos de Segunda Gerao
D
2
-like
Receptores Serotonrgicos
5-HT
2A
5-HT
2C
5-HT
1A
14
Mecanismos Propostos para Menor Ocupao de
Receptores Dopaminrgicos Estriatais
Alta afinidade e antagonismo 5-HT
2A
Agonismo parcial D
2
(aripiprazol)
Antipsicticos de Segunda Gerao Antipsicticos de Segunda Gerao
Salincia de
incentivo
Interao Dopamina x Interao Dopamina x Serotonina Serotonina
15
Interao Dopamina x Interao Dopamina x Serotonina Serotonina
Antipsicticos de 2 Gerao Antipsicticos de 2 Gerao
Antagonistas 5 Antagonistas 5--HT HT
2A 2A
16
Antagonismo 5 Antagonismo 5--HT HT
2A 2A
Via Mesocortical
Maior eficcia
frente aos
sintomas negativos
Via Nigroestriatal
Menor incidncia de
efeitos
extrapiramidais
Agonismo Agonismo Parcial D Parcial D
22
17
R. Mailman (2009 - cortesia)
Agonismo Agonismo Parcial D Parcial D
22
Antipsicticos Antipsicticos Atpicos Atpicos
x x
Sndrome Sndrome Metablica Metablica
Aumento Aumento
do do apetite apetite
Ganho Ganho de de
peso peso
Aumento Aumento
triglicerdeos triglicerdeos
Resistncia Resistncia
insulina insulina
Hiper Hiper--
insulinemia insulinemia
Pr Pr--diabetes diabetes
Diabetes Diabetes
Eventos Eventos
cardiovasculares cardiovasculares
Morte Morte prematura prematura
Efeito orexgeno
relacionado ao bloqueio de
receptores H
1
e 5-HT
2C
no
hipotlamo
18
SATIETY: 205 pacientes 4 SATIETY: 205 pacientes 4--19 anos recm 19 anos recm--iniciados no antipsictico iniciados no antipsictico
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Outras Reaes Outras Reaes Adversas Adversas dos Antipsicticos dos Antipsicticos
Antimuscarnicos
Viso borrada, boca
seca, constipao,
reteno urinria
Clozapina,
Clorpromazina,
Tioridazina
Bloqueio
1
Hipotenso
ortosttica,
impotncia
Clozapina,
Clorpromazina,
Tioridazina
Bloqueio H
1
Sedao Clozapina,
Clorpromazina,
Tioridazina
Sndrome Neurolptica Maligna
Agranulocitose
Leucopenia
AP 1
a
G
Clozapina
Clorpromazina
Toxicidade
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Absoro rpida e incompleta
Alta ligao s protenas plasmticas e fcil passagem pela BHE
Longo tempo de meia vida
Metabolismo heptico (CYP450 2D6, 1A2 e 3A4) e excreo por via renal
Farmacocintica Farmacocintica
Interaes Medicamentosas Interaes Medicamentosas
Depressores do SNC efeito sinrgico
Antidepressivos potenciao de efeitos antimuscarnicos, inibio
metablica
Antiparkinsonianos antagonismo de efeitos
Ltio sndrome neurolptica maligna
Indutores CYP4503A4
Anticidos e cimetidina diminuem a absoro
Seleo dos frmacos para o tratamento da esquizofrenia deve se
basear:
- necessidade de evitar algum efeito adverso;
- distrbios clnicos ou psiqutricos concomitantes;
- histrico do paciente.
Estados Unidos antipsicticos de segunda gerao como terapia de
primeira escolha (risperidona, olanzapina).
Brasil RENAME 2010: clorpromazina haloperidol e risperidona
Diretrizes do Ministrio da Sade consideram antipsicticos
de segunda gerao como terapia para esquizofrenia
refratria
Clozapina apenas pacientes que obtiveram falha teraputica com
dois ou trs antipsicticos nas mximas doses tolerveis
Tratamento da Esquizofrenia Tratamento da Esquizofrenia
- - Seleo Seleo - -
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Controle das manifestaes agudas (7 dias): reduo da agitao,
hostilidade, ansiedade e agresso, normalizao dos padres de sono e
alimentao.
- via intramuscular: pacientes agitados
- via oral: titulao lenta da dose
Terapia de Estabilizao: melhorar a socializao, os hbitos e
cuidados pessoais e o humor. Se falha em 8 a 12 semanas, alterar a
estratgia de tratamento.
Terapia de Manuteno: deve prosseguir por no mnimo 12 meses,
porm o tratamento contnuo necessrio para a maioria dos
pacientes.
- falta de adeso ao tratamento: depsito intramuscular de
frmaco (risperidona 1 x 2 semana, decanoato de haloperidol 1 x ms,
enantato de flufenazina).
- Retirada da medicao: gradual.
Tratamento da Esquizofrenia Tratamento da Esquizofrenia
Comportamento de Violncia Impulsiva
Sndrome de La Tourette (pimozida)
Doena de Alzheimer
Doena de Huntington - bloqueio dos movimentos
involuntrios
Anti-emticos
Tratamento dos solues incoercveis (clorpromazina)
Neuroleptoanalgesia (droperidol + fentanil)
Distrbio Bipolar Distrbio Bipolar
Antipsicticos Antipsicticos Outros Usos Clnicos Outros Usos Clnicos
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Manual Diagnstico e Estatstico de Manual Diagnstico e Estatstico de
Transtornos Mentais 5 edio Transtornos Mentais 5 edio
(DSM (DSM- -5, 2013) 5, 2013)
Transtorno Ciclotmico
Transtorno Perturbador
do Humor (< 18 anos)
Transtorno
Depressivo Persistente
Transtorno Bipolar Tipo I
Tipo II
Transtorno Disfrico
Prmenstrual
Episdio Manaco Episdio Manaco
Humor persistentemente elevado, expansivo ou
irritvel;
Excesso de auto-estima;
Prolixidade;
Fuga de idias;
Menor necessidade de sono;
Disperso;
Inconseqncia;
Leves sintomas psicticos;
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Prevalncia mundial 1 3%
Pode ter incio na infncia, porm o diagnstico ocorre
principalmente na fase adulta (30 40 anos)
Alto risco de suicdio
Etiologia e substrato neural ainda pouco elucidados
Transtorno Bipolar
Tratamento Farmacolgico
Estabilizadores do Humor
Carbonato de Ltio Carbonato de Ltio
Indicaes
Tratamento da mania aguda e de episdios
hipomanacos;
Profilaxia do distrbio bipolar (tanto episdios manacos
quanto depressivos);
Lento incio de ao associao com antipsicticos ou
benzodiazepnicos
ndice Teraputico Pequeno!!!!
Monitoramento dos nveis sricos
24
Carbonato de Ltio Carbonato de Ltio
Carbonato de Ltio Carbonato de Ltio
25
Carbonato de Ltio Carbonato de Ltio
Reaes Adversas
Nuseas, diarrias, mal-estar generalizado, tremor das
mos;
Sede, poliria, fadiga, aumento de peso, erupes
cutneas (acne),
Tratamento prolongado pode levar a falncia renal e
hipotireoidismo
Sinais Precoces de Intoxicao: sonolncia, vmito,
secura da boca, dor abdominal, fraqueza muscular,
letargia, tontura, fala dificultada
Carbonato de Ltio Carbonato de Ltio
Sobredosagem
Nusea e vmito persistentes, anorexia, sincinesias
fasciais, sncopes, convulses, sintomas psicticos,
falncia circulatria aguda, coma
Casos mais graves levam a convulses generalizadas e
morte
Conduta na Sobredosagem: lavagem gstrica,
hemodilise
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Estabilizadores do Humor Estabilizadores do Humor
Antipsicticos de Segunda Gerao
Aripiprazol, quetiapina, olanzapina
risperidona e ziprazidona
Aprovados para o tratamento de crises agudas de
mania;
Faltam estudos que confirmem a eficcia destes
frmacos na preveno das crises
Estabilizadores do Humor Estabilizadores do Humor
Anticonvulsivantes
Carbamazepina, cido Valprico
Lamotrigina
Eficcia similar ao ltio no tratamento de crises agudas
de mania;
Faltam estudos que confirmem a eficcia destes
frmacos na preveno das crises
Mecanismo antimanaco no completamente elucidado