1

Tema 7. Liofilizacin
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Aplicaciones
Origen Humano:
Plasma, hemoderivados, leche
Huesos, crneas
Origen animal:
Sueros, antgenos, enzimas
Origen vegetal:
Extractos, antibiticos, vitaminas
Microorganismos:
Vacunas, bacilos lcticos, cultivos tipo
Liofilizacin
2
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Ventajas
Se obtienen productos de redisolucin rpida
La forma y caractersticas del producto final son
esencialmente las originales
Proceso idneo para sustancias termolbiles
Prdida mnima de constituyentes voltiles
Contenido muy bajo de humedad final
Compatible con la elaboracin en medio asptico
Los constituyentes oxidables estn protegidos
Liofilizacin
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Inconvenientes
Alto coste de instalaciones y equipos
Elevado gasto energtico
Operacin de larga duracin
Liofilizacin
3
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Aplicaciones
4 Productos inestables
4 Sustancias termolbiles
4 Se requieren condiciones de asepsia
4 Dosificacin exacta difcil del slido
pulverulento
4 Redisolucin rpida y completa
4 Productos de elevado coste
Liofilizacin
Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico Principio activo
A, Aparato digestivo y
metabolismo
Complejos Polivitamnicos
Levaduras: Saccharomices boulardii
B, Sangre y rganos
hematopoyticos
Fibringeno
Antitrombina III
Warfarina
Sargramostin
Eritropoyetina
Estreptoquinasa
Urokinasa
Alteplasa
Factor VIII de la
coagulacin
Factor IX de la coagulacin
C, Aparato cardiovascular Alprostadilo
G,Terapia genitourinaria y
hormonas sexuales
Estrgenos conjugados
Folitrofina
Menotropina
H, Terapia hormonal Levotiroxina
Somatropina
Somatostatina
4
Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico Principio activo
J, Antiinfecciosos va
sistmica
Minociclina
Teicoplanina
Metronidazol
Vacunas:
BCG
Clera
Fiebre Tifoidea
Vacunas uso veterinario:
Bronquitis infecciosa
aviar

Bursitis aviar
Peste Porcina
Hepatitis canina
L, Antineoplsicos Asparraginasa
Carboplatino
Ciclofosfamida
Doxorubicina
Idarubicina
Leucovorina
Metotrexato
Vinblastina
Plicamicina
M, Aparato locomotor Indometacina
V, Varios Azatioprina
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Fases:
1. Congelacin.
2. Desecacin primaria.
3. Desecacin secundaria.
Slido
P
r
e
s
i

n

(
m
m

H
g
)
Sublimacin
Vapor
Lquido
760
100
Temperatura (C)
4,58
0
5
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Refrigerante
A C
Bomba
vaco
B
T
A
, P
A
>
T
C
, P
C
6
Liofilizacin
Atm Bar Torr mbar Pascal m Hg
Atmsferas 1 1,013 760 1013 101308 760000
Bar 0,987 1 750,12 1000 100000 750120
Torr 0,00132 0,00129 1 1,33 133,3 1000
Milibar 0,000987 0,001 0,75 1 100 750
Pascal 0,00000987 0,00001 0,0075 0,01 1 7,5
Micrmetros
(micrones)
0,00000132 0,00000129 0,001 0,00133 0,133 1
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a

(

C
)
B
C
Temperatura superficie fra
sobreenfriamiento
A Temperatura ambiente
T
c
T
e
20
-10
10
-20
-3
-30
- 40
Tiempo (unidades arbitrarias)
Solidificacin mezcla
eutctica
7
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
a
Hielo
+
NaCl
0 100
NaCl (%)
0
-21.5
c
Solucin
Solucin
+
NaCl
23
b
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a

(

C
)
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Adaptado de: Nail S L, Gatlin L A, Freeze-Drying: Principles and Practiceen Avis
K.E, Lachman L, Lieberman H.A. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications. Vol. 2. Marcel Dekker 1992. Pp 170.
Cloruro frrico (%)
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a

(

C
)
0
80
Fe
2
Cl
6
4H
2
O+Fe
2
Cl
6
Fe2Cl65H2O+Fe2Cl6 4H2O
Fe
2
Cl
6
7H
2
O+Fe
2
Cl
6
5H
2
O
Fe
2
Cl
6
12H
2
O+Fe
2
Cl
6
7H
2
O
Fe
2
Cl
6
12H
2
O+Hielo
8
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Tg
Vidrio
b
Tg
a
0
Solucin
Solucin
+
Hielo
Concentracin de soluto (%)
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a

(

C
)
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Mtodos de caracterizacin trmica del producto
1Anlisis trmico:
4Anlisis trmico
diferencial (DTA)
4Calorimetra
diferencial de
barrido (DSC)
1Anlisis termoelctrico
1Mtodos microscpicos
Temperatura
F
l
u
j
o

d
e

c
a
l
o
r
Transicin vtrea
Cristalizacin
Fusin
R
e
s
i
s
t
e
n
c
i
a
Temperatura
9
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Velocidad
congelacin
Nmero y
tamao
cristales
Estructura
del material
Desecacin
primaria
Desecacin
secundaria
Lenta
Pocos y
grandes
Poros
grandes
Ms rpida
Desorcin
ms lenta
Rpida
Numerosos
y pequeos
Poros
pequeos y
mayor
superficie
especfica
Ms lenta
Desorcin
ms rpida
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Hacia el condensador
Direccin de
transferencia
de masa y calor
Residuo seco
Disolucin congelada
Bandeja
Estante caliente
10
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Hacia el condensador
Direccin de
transferencia
de masa y calor
Residuo seco
Disolucin congelada
Bandeja
Estante caliente
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Hacia el condensador
Direccin de
transferencia
de masa y calor
Residuo seco
Disolucin congelada
Bandeja
Estante caliente
11
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Presin de vapor del hielo
Temperatura, C Presin, Torrs
0 4,579
-18 0,939
-20 0,776
-40 0,0966
-60 0,0080
-80 0,0004
Liofilizacin
Temperatura, C
P
r
e
s
i

n
,

T
o
r
r
Slido
Vapor
4,58
0
0
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Condensador
1 Trasferencia trmica
2 Sublimacin
3 Trasferencia de vapor
en el material poroso
4 Trasferencia de vapor
hasta el condensador
5 Condensacin
6 Trasferencia trmica
12
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Rgimen viscoso
Rgimen molecular
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Grado de
Vaco
Presin, torrs Recorrido libre
medio, cm
Bajo
760
100
10
1
410
-6
310
-5
310
-4
0,003
Medio
0,25
0,1
10
-3
0,012
0,03
3
Alto
10
-4
10
-6
30
300
13
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
M
T R
x H
A
F
m

8
3
4
2
x
P r
F
v


=
8
4

) (
8
3
4
2 1
2
P P
M
T R
x H
A
t
W

) (
8
1 2
4
P P
x
P r
t
W



=

Rgimen Viscoso Rgimen Molecular

Velocidad de transporte de vapor
Conductancia
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
1 poro
r=1 mm
rea=3,14 mm
2
Flujo viscoso (4 mm Hg) Flujo molecular (1 m Hg)
F
v
= 1013mL/seg F
m
= 114 mL/seg
2 poros
r= 0,71 mm
rea=3,14 mm
2
F
v
= 257,4 mL/seg
F
m
= 41 mL/seg
Datos: x=1 cm; T=250 K; = 1,5510
-4
poises; R= 8,3110
7
erg/K.mol
14
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Resistencia
Producto seco
Tapn
Cmara
Condensador
P
con
(80)
P
c
(100)
P
v
(120)
P
i
(500)
Adaptado de Pikal MJ et al.
J.Pharm. Sci . 73 1984
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Material Conductividad Trmica Resistencia
(cal*cm/cm
2
*h*C) (cm
2
*h*C/cal)
Hielo (0,79cm) 18,4 4,3*10
-2
Cristal (0,2cm) 9,4 2,1* 10
-2
Aluminio(0,4cm) 2581 1,55* 10
-4
Global 6,4*10
-2
15
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Condensador
2
3
4
5
1
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Porcentaje de agua
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a
,

T
g
(

C
)
Adaptado de Schmitt E. Et al.
J.Pharm. Sci . 85, 1996
16
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
-40
-20
0
20
40
100
200
300
400
500
Temperatura estante
Presin
Temperatura
producto
Desecacin secundaria
Congelacin Desecacin
primaria
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a

(

C

)
P
r
e
s
i

n

(

m

H
g
)
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Diluyentes o sustancias de carga
Isotonizantes y tampones
Cosolventes
Excipientes para incrementar Tg
Crioprotectores
17
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Cmaras de desecacin y condensacin
separadas con vlvulas para la determinacin
del punto final.
Permiten la esterilizacin con vapor a presin
a 121 C.
Sensores de presin y temperatura
conectados a sistemas de registro y control.
Desplazamiento de los estantes mediante
sistemas neumticos para el cierre de los
viales.
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Sistemas de emergencia de vaco,
refrigeracin y calefaccin.
Dispositivos de filtracin esterilizante para el
aire empleado al romper el vaco.
Sistemas de introduccin de gases inertes
para incrementar la presin en la cmara sin
alterar la presin parcial de vapor de agua.
Dispositivos de autolimpieza interior.
18
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
19
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
20
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Laboratorio Piloto Industrial
Bomba Vaco
6 m
3
/h 18-35 m
3
/h
Capacidad
condensador
6-10 Kg 15-30 Kg 30-300 Kg
Temperatura
condensador
-50C -50C a-80C -75C
Superficie*(n
estantes)
0,33 m
2
*(3) 0,48-1,8 m
2
*(3-5) 2-12 m
2
*(5-8)
Capacidad
viales 20 mm
850 1200-4500 4500-30000
21
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
22
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
23
29-09-98 M del Val Bermejo Sanz
Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Llenado viales
Congelacin
Carga liofilizador
Desecacin primaria
Desecacin secundaria
Cierre viales
Ruptura del vaco
Descarga
Encapsulacin
Descongelacin
condensador
Limpieza superficies
Esterilizacin equipo
Prueba integridad filtros
Prueba de fugas
Prueba de funcionalidad
Controles del producto:
Contenido residual de humedad:
Mtodo ponderal
Mtodo de Karl-Fisher