Teora de Fisher-Race

Segn esta teora (Race, 1948), el factor Rh est constituido por 6 antgenos simples que se
agrupan en tres pares de caracteres opuestos o alelomrficos; los dominantes son el C, D y
E, y los recesivos c, d y e. Los genes que codifican estos antgenos se localizan en una pareja de
cromosomas distintos a los de otros grupos sanguneos y cada cromosoma lleva un elemento de
cada uno de los tres pares (Cc, Dd, Ee); de tal forma que, los tres elementos forman un triplete de
genes que se hereda mendelianamente como una unidad. El antgeno D es el que tiene la mayor
capacidad inmunolgica y. El recesivo d es hipottico porque no se ha descubierto ningn
anticuerpo con especificidad anti-d.

La produccin de anti-D, en mujeres Rh negativo, es la causa de la eritroblastosis en fetos Rh
positivo. Cerca del 45% de los individuos pueden ser homocigotos para D (DD) y el restante 55%
heterocigotos (Dd). La ausencia de una parte del antgeno D es lo que se conoce como Du
positivo, que se comporta como Rh negativo, a pesar de dar analticamente reaccin de
aglutinacin, como si se tratara de un factor Rh positivo y, su presencia califica al individuo
portador como Rh positivo excepcionalmente, puede producir sensibilizacin.
De acuerdo con esto, rara vez una madre Du positiva con un feto D positivo puede ser estimulada
a formar anti-D y en muy raras ocasiones una madre Rh negativa con un feto Du positivo, puede
llegar a inmunizarse. Finalmente, existen algunos individuos que carecen del antgeno Rh y se
denominan Rh nulo, lo cual los predispone a cierto grado de anemia hemoltica debido a que
presentan membranas eritrocitarias defectuosas.

ASPECTOS ETIOPATOLGICOS
Existen dos eventos que pueden condicionar la aparicin del cuadro de isoinmunizacin Rh: las
transfusiones y la hemorragia transplacentaria (HTP).

Transfusiones
La transfusin de sangre incompatible era el evento causal ms frecuentemente asociado a la
isoinmunizacin Rh. Actualmente es la causa ms frecuente de isoinmunizacin atpica (no-Rh),
debido a que la sangre transfundida slo es compatible para los grupos ABO y Rh.

Hemorragia transplacentaria
El paso transplacentario de glbulos rojos fetales Rh positivos, a la circulacin de una madre Rh
negativo, ocurre en diversas situaciones. La amniocentesis representa un riesgo de HTP, sobre
todo cuando la localizacin placentaria es anterior; es por ello que la introduccin de la ecografa
ha contribuido a reducir el riesgo de isoinmunizacin. En el caso de abortos, tanto espontneos
como provocados, existe la posibilidad de isoinmunizacin debido a que los antgenos Rh ya estn
bien formados en los primeros treinta das de gestacin, lo cual no ocurre con el sistema ABO. El
riesgo es mayor en los abortos provocados que en los espontneos y la posibilidad de
isoinmunizacin aumenta en la medida que aumenta la edad gestacional.
Existen ciertas complicaciones obsttricas y procedimientos que llevan implcitos el riesgo de una
HTP ms severa, como son: hemorragia anteparto, hipertensin inducida por el embarazo,
cesrea, extraccin manual de anexos ovulares y versin externa.

En cuanto a las madres susceptibles a presentar sensibilizacin, se han descrito dos tipos: las que
desarro-llan la respuesta inmune 6 meses despus del parto del primer nio Rh positivo, ABO
compatible, y las que presentan la respuesta en un prximo embarazo Rh positivo, pero que no
presentaron anticuerpos Rh detectables 6 meses despus del primer parto. Esto es debido a que la
respuesta inmune durante el primer embarazo fue inadecuada para producir anticuerpos
detectables, pero suficiente para producir una respuesta inmune secundaria en un embarazo Rh
positivo subsecuente (Nevanlinna, 1953).




ASPECTOS INMUNOLGICOS
Respuesta materna primaria
La exposicin inicial al antgeno Rh conduce a la produccin materna de inmunoglobulina M que,
por su gran tamao, no es capaz de atravesar la placenta y que por tanto no produce hemlisis.
Esta reaccin puede tardar en aparecer hasta seis meses y su lento desarrollo es debido a la
respuesta inmune deprimida de la mujer embarazada y a la destruccin de los eritrocitos fetales Rh
positivo en la circulacin materna.

Respuesta materna secundaria
Las exposiciones posteriores al mismo antgeno gene-ran la produccin materna de
inmunoglobulina G (IgG) que, a diferencia de la M, es de menor tamao y capaz de atravesar
la placenta. Esta reaccin es muy rpida y fuerte, incluso con pequeas cantidades del antgeno.

Existen dos tipos de IgG: IgG1 e IgG3 (Linares, 1986). La IgG1 es la primera inmunoglobulina que
atraviesa la placenta, mientras que la IgG3 se desarrolla ms tardamente, aunque tiene mayor
capacidad hemoltica En consecuencia, la severidad del cuadro se co-rrelaciona bien con el tipo de
IgG presente en la madre.
La IgG1 causa un cuadro de hemlisis prenatal ms intenso, pero con un curso postnatal ms
benigno. Los hijos de madres que portan este anticuerpo nacen con un nivel de hemoglobina ms
bajo y una bilirrubina ms alta en el cordn lo que sugiere un perodo ms largo de destruccin
crnica de eritrocitos.
La IgG3 condiciona una hemlisis intrauterina de menor intensidad, pero con un curso
postnatal clnicamente ms acentuado.
Los recin nacidos tienen una hemoglobina alta y una bilirrubina baja en el cordn umbilical; sin
embargo, la elevacin postnatal de bilirrubina es acele-rada, lo que indica un mayor potencial
hemoltico.

ASPECTOS FISIOPATOLGICOS

Fetales
El mecanismo bsico de la EHP es la destruccin de los glbulos rojos fetales Rh positivos por los
anticuerpos Rh materno (IgG anti-D). Los glbulos rojos fetales sensibilizados por el anticuerpo de
la madre son eliminados por el sistema retculo endotelial fetal mediante fagocitosis. Esta
destruccin de glbulos rojos produce anemia fetal, que estimula una mayor produccin de
hemates y altas concentraciones de eritropoyetina fetal.
En los casos leves, el feto compensa la situacin reemplazando los eritrocitos destruidos; sin
embargo, en la medida que la destruccin de los glbulos rojos sobrepasa la produccin,
aumentan los niveles de eritropoyetina, los recursos medulares se hacen insuficientes y comienza
a ocurrir reclutamiento de hemates primero a nivel de hgado y bazo y luego en riones, adrenales
y mucosa intestinal. Se comienzan a producir no slo reticulocitos a nivel extramedular, sino
tambin eritroblastos, de all el nombre de eritroblastosis.
Se considera que el contaje de eritroblastos es una medida indirecta de la hematopoyesis heptica
y aparecen cuando la hemoglobina fetal es de 7 g o menos (Bowman, 1989).
Este incremento de la eritropoyesis extramedular conduce a la aparicin de hepatomegalia y
distorsin del parnquima heptico y esplnico que a su vez lleva a la aparicin de hipertensin
venosa portal y umbilical y a hipoproteinemia secundaria a insuficiencia heptica y dao endotelial.

La evidencia de que la prdida de protenas extravascular es debida a un defecto endotelial,
posiblemente de origen hipxico, es lo que se conoce como la teora del dao endotelial hipxico,
que se considera como pilar fundamental en la fisiopatologa de la isoinmunizacin. Estas dos
alteraciones conducen a la aparicin del cuadro conocido como hidropesa fetal que tiene las
siguientes manifestaciones.
1. Edema generalizado con ascitis, derrame pleural y pericrdico, edema de miembros y edema de
cuero cabelludo.
2. Hepatoesplenomegalia y dao hepatocelular.
3. Insuficiencia cardaca congestiva que contribuye a la anasarca.
4. Placenta aumentada de tamao con edema de ve-llosidades placentarias y trastornos de la
perfusin placentaria.

La hidropesa fetal puede ocurrir cuando la reserva funcional del sistema cardiovascular fetal no
puede compensar la disminucin de la hemoglobina. El resultado es un alto gasto cardaco con
aumento secundario en la presin hidrosttica en el sistema capilar y venoso, a lo cual se suma el
compromiso de la oxigenacin tisular que conduce a una dilatacin arteriolar y aumento de la
permeabilidad capilar (Soothil et al,1987).
Todo esto explica la relacin variable de la hidropesa con el grado de anemia fetal y aunque los
fetos hidrpicos estn usualmente muy anmicos, algunos presentan hidropesa con niveles de
hemoglobina superiores a 7 g/dl, mientras que otros no presentan hidropesa con niveles de
hemoglobina de 3 a 4 g/dl (Nicolaides et al, 1985).
En el feto, la hemlisis eritrocitaria produce bilirrubina no conjugada que cruza rpidamente la
barrera placentaria y es metabolizada por la madre; por este motivo, el feto no presenta una
hiperbilirrubinemia importante. An en los casos ms severos, la bilirrubina indirecta en sangre de
cordn rara vez excede los 5-6 mg (fig. 29-1).


En el recin nacido
Despus del nacimiento persiste la hemlisis, pero el nio no dispone de los mecanismos de
excrecin placentaria de bilirrubina, lo cual agrava la situacin. Sobre todo en los prematuros,
debido a que los sistemas de metabolismo heptico son an inmaduros. A medida que aumenta la
bilirrubina en el plasma, pasa de la circulacin y luego a los tejidos, causando la ictericia que
ocurre con niveles de bilirrubina srica de 4 a 6 mg/100 ml.
La bilirrubina indirecta es insoluble en agua pero soluble en lpidos y, por tanto, circula en la sangre
unida a la albmina.
Cuando se satura la capacidad de transporte de la albmina, la bilirrubina indirecta libre pasa hacia
los tejidos con gran contenido de lpidos, como la membrana celular neuronal, se satura el tejido
celular subcutneo y el sistema nervioso central comienza a absorber el pigmento, el cual debido a
su toxicidad conduce a la aparicin del cuadro conocido como ictericia nuclear, encefalopata
bilirrubnica o Kernicterus, que aparece con niveles de bilirrubina indirecta superior a 20 mg/100 ml.

Se considera que de un 5% a un 15% de los recin nacidos afectados por eritroblastosis
desarrollaran Kernicterus si no son tratados. De ellos, el 70% fallece en el curso de los 7 primeros
das y el 30% restante, que sobrevive la fase aguda, presenta secuelas neurolgicas constituyendo
el 10% de todos los casos de parlisis cerebral. Algunos nios tienen un retardo mental severo;
otros, sin embargo, no lo presentan, pero tienen dificultades de aprendizaje debido a la sordera
que suelen presentar (Bowman, 1989). Se ha sealado una mayor incidencia de enfermedad de la
membrana hialina en los recin nacidos afectados, por un retraso en la maduracin pulmonar
similar a la que ocurre en el hijo de madre diabtica (Sola y Urman,1988). En la tabla 29-2 se
puede apreciar la clasificacin de la enfermedad hemoltica.

La gravedad de la enfermedad depende de la cuanta de IgG materna (expresada en el ttulo), la afinidad de
sta por el antgeno presente en el glbulo rojo fetal y la habilidad del feto para compensar la anemia sin
desarrollar hidrops.



Dentro del grupo que presenta enfermedad hemoltica leve, se encuentran aproximadamente la
mitad de los productos. Ellos estn levemente anmicos al nacer y no estn peligrosamente
hiperbilirrubinmicos, motivo por el cual no es necesario ningn tratamiento. Desde la perspectiva del
diagnstico antenatal, corresponde a aquellos casos en que los ttulos son bajos, que en el estudio de
espectrofotometra estn en la zona A de Liley.

La moderada Entre un 25% y 30% de los recin nacidos afectados nacen en esta condicin, a trmino o
cerca de ste, generalmente en buenas condiciones y con hemoglobina de cordn mayor de 9 g/dl. se
caracteriza por ascenso rpido de la bilirrubina, hepatoesplenomegalia moderada e ictericia se-
vera con riesgo de Kernicterus, a menos que sean tratados despus de nacer.

La severa la enfermedad se manifiesta en su mxima expresin, el hidrops fetal. La mitad de las veces antes
de las 34 semanas y el resto despus de esta edad gestacional. Sin tratamiento la condicin tiene una
mortalidad perinatal cercana al 100% y la sobrevida de recin nacidos hidrpicos debe considerarse
excepcional. Habitualmente corresponde a fetos que estn en la curva C de Liley