Rodrguez BI y cols: Factor de transferencia bovino en el choque sptico neonatal.
Rev Mex Pediatr 1999; 66(6); 240-245
240 www.medigraphic.com Trabajo original Vol. 66, Nm. 6 Nov.-Dic. 1999 pp 240-245 REVISTA MEXICANA DE Factor de transferencia bovino en el choque sptico neonatal Isaas Rodrguez Balderrama,* Patricia Y. Prez Martnez,* Guillermo A. Jimnez Gonzlez,* Marco A. Castaeda Vega,* Vernica Rodrguez Ramrez,* Rogelio Rodrguez Bonito,* Cristina Rodrguez de Tamez** * Servicio de Neonatologa del Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez de la Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Nuevo Len. ** Departamento de Inmunologa de la Facultad de Ciencias Biolgicas de la Universidad Autnoma de Nuevo Len. El choque sptico es la causa ms frecuente de muerte en las unidades de terapia intensiva neonatal, con una letali- dad mayor del 60%; esto significa que mueren dos de cada tres neonatos que desarrollan choque sptico. 1-3 Las infecciones intrahospitalarias son las que predominan como causa de choque y los grmenes gramnegativos son involucrados con mayor frecuencia como: E. Coli, RESUMEN Objetivo. Utilizar el factor de transferencia en el tratamiento de neonatos con choque sptico. Material y mtodos. Se estudiaron 10 neonatos con peso menor de 1,500 g con diagnstico de choque sptico, sin respuesta al manejo ordinario, hemocultivo positivo, manejo previo con inmunoglobulina intravenosa y factor de crecimiento de granulocitos. Se us el factor de transferencia obtenido de timo de bovino; se aplic unidad diaria por diez das. Resultados. La mayora de los neonatos pesaron menos de 1250 g (7 de 10), todos con diagnstico de enfermedad de membrana hialiana, Apgar bajo e hipotrficos (6 de 10). Con el factor de transferencia tuvieron aumento de leucocitos (8 de 10) y de plaquetas (6 de 10) todos sobrevivieron al primer choque sptico. Conclusin. El uso del factor de transferencia parece ser una buena alternativa en el tratamiento del choque sptico, siempre y cuando se hayan manejado las alternativas de inmunoterapia como la inmunoglobulina intravenosa y los factores estimulantes de colonias. Palabras clave: Choque sptico, factor de transferencia, inmunoglobulina. SUMMARY Objective. Use of intravenous immunoglobulin together with the factor to stimulate colonies of granulocytes and the transfer factor to rescue newborn with septic shock. Material and methods. Ten newborn with diagnosis of septic shock and with no response after general management; a positive hemocultive and management before the use of intravenous immunoglubulin and the factor to stimulate colonies of granulocytes, received a lyophilized transfer factor extracted from bovine thymus it was used daily at a dosage of one half of a unit for ten days. Results. Most of the newborn wighed less than 1250 g (7/10), and they were diagnosed with hyalin membrane disease, a low Apgar and they were hypotrophic (6/10). We observed an increase in leukocytes (8/10) and platelets (8/19). 100% of the newborns treated survived septic shock. Conclusion. The use of the transfer factor in rescuing infants from septic shock whenever immunotherapy alternatives have been used such as intravenous immunoglobulin and the factor for stimulating granulocyte colonies. Key words: Septic shock, transfer factor, immunoglobulin. Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Pseudomona aeruginosa, aunque recientemente grmenes como sta- phylococcus epidermidis y la candida tienden a predomi- nar. 4-8 La mayor susceptibilidad del neonato a las infec- ciones graves est condicionada por su menor capacidad de respuesta inflamatoria aguda y la falta de anticuerpos protectores, as como tambin muchos componentes del sistema inmunolgico no estn completamente desarro- llados. El tratamiento con antibiticos es el punto ms importante en el manejo de las sepsis y del choque spti- co; el uso de la inmunoterapia actualmente es una alter- nativa de manejo, como la inmunoglobulina intravenosa y el factor de estimulantes de formacin de colonias. 9-12 El factor de transferencia es otra alternativa, siendo pro- Artemisa medigraphic en lnea Rodrguez BI y cols: Factor de transferencia bovino en el choque sptico neonatal. Rev Mex Pediatr 1999; 66(6); 240-245 241 www.medigraphic.com tenas o molculas que transfieren la habilidad para ex- presar la inmunidad mediada por clulas del donador in- mune a un receptor no inmune, aumentando as la res- puesta mediada por clulas. 14-18 El objetivo del siguiente trabajo fue el uso del factor de transferencia en el trata- miento de recin nacidos con choque sptico. MATERIAL Y MTODOS Estudio prospectivo realizado en 10 neonatos con menos de 1,500 g de peso atendidos por choque sptico en la unidad de cuidados intensivos neonatales, entre el prime- ro de abril y el 31 de septiembre de 1999 fue sometido a aprobacin al comit de tica y de la institucin. Los criterios de inclusin fueron: haber nacido en la Institucin; estar en choque sptico considerado como sepsis grave, con hipotensin que no responde a carga de lquidos; 3 haber tenido manejo previo sin respuesta favo- rable con: a) inmunoglobulina intravenosa, factor esti- mulante de crecimiento de granulocitos, uso de aminas como dopamina, dobutamina y/o amrinona secundaria a hipotensin que no responde a carga de lquidos y/o dis- funcin miocrdica y hemocultivo positivo y uso de anti- biticos especficos. Haber recibido un esquema com- pleto del factor de transferencia (media unidad diaria por 10 das consecutivos); y tener el consentimiento por escrito de los padres. Considerando que en Mxico fallecen 2 de cada 3 neonatos con cheque sptico 2,3 se plantearon las siguien- tes hiptesis. La hiptesis alterna fue: el uso de factor de transferencia en recin nacidos con choque sptico per- mite la sobrevida en ms de 50% de los nios tratados. El factor de transferencia que se emple es un extrac- to dializable y liofilizado de leucocitos del timo de bovi- no con 10 5 cel/mL, proceso modificado al hecho por Lawrence y col, 20 realizado por la Facultad de Biologa de la Universidad Autnoma de Nuevo Lon, cada vial tiene una unidad que se diluye en 5 mL de agua estril y se pasan 2.5 mL diarios en infusin por 10 minutos. RESULTADOS En el cuadro 1 se observa que la mayora de los recin nacidos fueron prematuros menores de 1,250 g (7 de 10), con Apgar bajo (6 de 10), y en todos diagnstico de in- greso de enfermedad de membrana hialina; 6 de 10 fue- ron hipotrficos (peso bajo a la edad gestacional); tenan un promedio de 16.6 das de vida extrauterina cuando se us el factor de transferencia y tuvieron un promedio de tres das estancia de 86.2 das. Todos los casos se manejaron con inmunoglubulina intravenosa, factor estimulante del crecimiento para granulocitos, adems de aminas; se observ en 8 de 10 un aumento en la cuenta de leucocitos y de plaquetas (6 de 10) (Cuadro 2). En el cuadro 3 se presentan los datos clnicos obser- vados, como: hiperbilirrubinemia, persistencia del con- ducto arterioso, hemorragia intraventricular. Los agentes infecciosos ms frecuentes fueron Staphylococcus au- reus y candida. En relacin con las defunciones, slo hubo dos fallecimientos. En los neonatos que sobrevivieron al manejo con factor de transferencia durante su primer choque sptico y slo 80% de los que tuvieron ms de un episodio de choque sptico. Evolucin de los nios que fallecieron Defuncin del paciente 2. De 530 g al nacimiento; cabe aclarar que falleci durante su tercer choque spti- co habiendo respondido bien a los dos primeros, durante su estancia de cuatro meses. Cuadro 1. Caractersticas de los recin nacidos en estudio. Caso Peso (g) Edad gestacin (sem) Trofismo Apgar* DVE con FT Das estancia 1 1250 34 PAEG 1-7 2 65 2 530 26 PAEG 3-5 39 127 3 1070 31 PBEG 7-8 8 61 4 780 32 PBEG 6-8 6 95 5 1160 34 PBEG 6-8 22 110 6 1510 35 PAEG 8-9 19 42 7 990 32 PBEG 7-8 24 79 8 940 33 PBEG 2-5 10 161 9 1480 34 PBEG 8-9 24 66 10 1540 34 PAEG 5-9 12 56 DVE con FT: das de vida extrauterina cuando se us el factor de transferencia. *Apgar al primero y quinto minuto, respectivamente. PAEG: peso adecuado para la edad de gestacin. PBEG: peso bajo para la edad de gestacin. Rodrguez BI y cols: Factor de transferencia bovino en el choque sptico neonatal. Rev Mex Pediatr 1999; 66(6); 240-245 242 www.medigraphic.com Defuncin del paciente 3. A ste se le aplic el factor de transferencia durante su primer choque sptico, res- pondiendo favorablemente; curs con perforacin intesti- nal secundario a enterocolitis necrosante, se oper dejn- dose una ileostoma y colostoma, se recuper y estuvo alimentndose con frmulas especiales desarrollando sn- drome de intestino corto con prdidas de electrlitos y nu- trimentos por malabsorcin. Se decidi reanastomosar los estomas 40 das despus de la ciruga. Al sptimo da pos- terior a la ciruga se produce dehiscencia de la anastomo- sis, se reopera al quinto da; a esta ciruga desarrolla cho- que sptico el cual ya no responde favorablemente. DISCUSIN El choque sptico neonatal es un sndrome clnico que se presenta en los primeros 30 das de vida extrauterina. En la actualidad en los pases desarrollados la mortalidad por sepsis es de 15% y la tasa de morbilidad es de 8-12 por 1,000 nacidos vivos; en Mxico la tasa es de 15 a 30 Cuadro 2. Variaciones de los leucocitos y plaquetas durante el tratamiento de los 10 nios con el factor de transferencia Leucocitos (mm 3 ) Plaquetas (mm 3 ) Caso Antes Durante Diferencia Antes Durante Diferencia 1 8,740 24,400 (+) 15,660 347,000 208,000 (-) 139,000 2 15,700 11,800 (-) 3,900 403,000 186,000 (-) 217,800 3 28,900 10,800 (-) 18,100 127,000 325,000 (+) 198,000 4 6,210 13,200 (+) 6990 44,000 532,000 (+) 488,000 5 2,840 37,800 (+) 34,960 145,000 147,000 (+) 2,000 6 4,860 29,000 (+) 24,140 104,000 194,000 (+) 90,000 7 4,090 14,900 (+) 10,810 89,500 73,000 (-) 16,500 8 5,730 20,500 (+) 14,770 85,800 245,000 (+) 159,200 9 2,330 6,280 (+) 3,950 307,000 106,000 (-) 201,000 10 8,170 28,200 (+) 20,030 73,700 134,000 (+) 60,300 Los valores de los leucocitos y plaquetas durante fue cuando ya los pacientes tenan cinco dosis del factor de transferencia. (+), (-): es la diferencia al comparar los dos valores. Cuadro 3. Agentes identificados en los hemocultivos de los 10 neonatos, y su relacin con la defuncin ocurrida en dos de ellos. Caso Morbilidad intrahospitalaria Agente causal Defuncin 1 Hiperbilirrubinemia, PCA txM, HP HIV grado III, hidrocefalia Staphylococcus aureus No 2 PCA txQX, ECN, IRA, neumona DBP, raquitismo, E. Coli S 3 PCAtxM, ECN con perforacin, HIV grado II, Sd de intestino corto. Staphylococcus aureus S 4 PCAtxM, HNO, HIV grado II Staphylococcus epidermidis No 5 Hiperbilirrubinemia, neumona, DBP ECN Pseudomona No 6 ECN, neumona Candida No 7 Hiperbilirrubinemia, neumona, HP flegmasia cerulea dolens, DBP, ECN Candida y S. aureus No 8 PCA TxM, ECN con perfracin Candida No 9 Hiperbilirrubinemia, neumona, DBP alteraciones metablicas diversas Candida No 10 PCA txM, neumotrax, miocardiopata, DBP S. aureus No DBP: Displacia broncopulmonar ECN: enterocolitis necrosante. EMH: enfermedad de membrana hialina. G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos. HIV: hemorragia intraventricular-periventricular. HP: Hemorragia pulmonar. HNO: hiperkalemia no oligrica. IRA: insuficiencia renal aguda. PCA tx M: persistencia del conducto arterioso con tratamiento mdico. PCA tx QX: persistencia del conducto arterioso con tratamiento qui- rrgico. PVC: presin venosa central. Rodrguez BI y cols: Factor de transferencia bovino en el choque sptico neonatal. Rev Mex Pediatr 1999; 66(6); 240-245 243 www.medigraphic.com por 1,000 nacidos vivos, y de los nios en choque spti- co la letalidad es mayor a 60%. 1-4,19 En la actualidad el sndrome sptico neonatal se divi- de en cuatro estadios, siendo el primero el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica el cual se establece con dos o ms de los siguientes puntos: temperatura (>38 o C <36 o C), frecuencia cardiaca por minuto (>160), fre- cuencia respiratoria por minuto (>60) y cuenta leucoci- taria por mm 3 (>20,000 <5000). El segundo estadio es la sepsis propiamente diagnosticada la cual es lo ante- rior ms hemocultivo positivo. El tercer estadio es la sepsis grave encontrando sepsis ms disfuncin orgni- ca, hipotensin o hipoperfusin. El cuarto estadio es el de choque sptico siendo la sepsis grave con hipotensin que no responde a la carga de lquidos. 34,19 El sndrome de choque sptico es la causa ms comn de muerte en las unidades de cuidados intensivos neona- tales. Es importante notar que la mortalidad por sepsis, sin choque, es de 10-20% mientras que la letalidad con choque es mayor de 60%. 1-3 Los agentes causales se rela- cionan directamente con las septicemia y varan de hos- pital a hospital de una zona geogrfica a otra. General- mente es una infeccin intrahospitalaria, como se observ en este estudio, aunque en casos de sepsis tem- prana (sepsis en primeros cuatro das de vida) los agen- tes causales se relacionan con infecciones intrauteri- nas. 1,4 Las bacterias gramnegativas son la primera causa de las infecciones asociadas a choque sptico. Adems la flora intrahospitalaria patgena rene caractersticas de virulencia y resistencia a los antimicrobianos que ha- cen an ms difcil su manejo y favorecen la evolucin de una infeccin nosocomial a complicaciones como choque sptico. 1,5 Entre los principales agentes que cau- san infecciones hospitalarias y choque sptico se en- cuentran las enterobacterias gramnegativas como: Es- cherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter, adems de Pseudomona aeruginosa. Actualmente los grmenes grampositivos tienden a predominar como causa de sepsis neonatal como el Staphylococcus epi- dermidis y por Candida relacionados con el tiempo de hospitalizacin y medidas invasivas corporales, como lo demuestra nuestro reporte en el cuadro 3. 6-8,19 El choque sptico se presenta en dos fases: una tem- prana o hiperdinmica y otra hipodinmica. El evento inicial consiste en vasodilatacin capilar de las reas in- flamadas, de la piel y del rea esplcnica; las vnulas y arteriolas se dilatan por efecto de mediadores endgenos inducidos por la endotoxina, se produce vasoconstric- cin del esfnter precapilar, lo cual resulta en un corto circuito funcional donde la sangre pasa directamente de la arteriola a la vnula. Este efecto hace que la sangre no llegue efectivamente a las clulas reduciendo el aporte de oxgeno necesario para la produccin aerobia de energa en el mbito de mitocondrias. La vasodilatacin perifrica produce un descenso de la resistencia perifri- ca con lo cual disminuye la poscarga y aumenta el gasto cardiaco. La hipoxia tisular a su vez induce mayor libe- racin de catecolaminas que incrementan el gasto car- diaco. Esta fase hiperdinmica del choque sptico se caracteriza entonces por vasodilatacin perifrica, ausen- cia de hipotensin, resistencias perifricas disminuidas, gasto cardiaco aumentado y disminucin de la diferencia arteriovenosa de oxgeno. 2-4 Los pacientes presentan fie- bre, taquicardia, taquipnea, presin venosa central nor- mal, tensin arterial normal o discretamente alta y los signos de septicemia se mezclan en esta etapa con los de choque sin hipovolemia. En esta etapa es comn que se encuentren leucocitos y alcalosis respiratoria con PaCO 2 baja debido a un intento de eliminar CO 2 para compen- sar la acidosis lctica que empieza a desarrollarse, con- forme el choque avanza se produce y agrava gradual- mente la acidosis metablica. El hecho de encontrar cultivos negativos no descarta el diagnstico de choque sptico y deben buscarse intencionalmente los focos pri- marios de infeccin siendo los ms comunes a nivel gas- trointestinal, pulmonar y meningoencefalitis. 1,2,4,19 La fase hipodinmica representa una mala evolucin de la primera fase. La hipoxia que se ha iniciado durante la fase hiperdinmica del choque sptico genera un me- tabolismo anaerobio con disminucin del pH pues al no haber una utilizacin adecuada de la glucosa para obte- ner ATP por la va normal del ciclo de Krebs las mito- condrias producen piruvato a travs de gluclisis anae- robia, el cual es transformado a cido lctico. 2,4,19 La hipoxia tisular en etapas tempranas del choque se limita a rganos no vitales, sin embargo cuando el cho- que se prolonga afecta tambin al corazn y encfalo. El retorno venoso disminuye y baja el gasto cardaco y pre- sin arterial lo cual induce liberacin de adrenalina que produce vasoconstriccin de las arteriolas. La fase hipo- dinmica se caracteriza por gasto cardiaco bajo, hipoten- sin, resistencias perifricas aumentadas y diferencia ar- teriovenosa de oxgeno amplia, la PVC disminuida, taquicardia, pulso filiforme, piel marmrea y fra, ciano- sis, respiracin superficial y rpida y oliguria. Se presen- ta acidosis metablica e incremento de los niveles de lactato en sangre, la leucopenia y trombocitopenia son comunes; si el choque persiste se consumen factores de la coagulacin produciendo coagulacin intravascular diseminada. 4,19 La mayor susceptibilidad del neonato a las infeccio- nes graves est condicionada por su menor capacidad de respuesta inflamatoria aguda y la falta de anticuerpos protectores, muchos componentes del sistema inmunol- Rodrguez BI y cols: Factor de transferencia bovino en el choque sptico neonatal. Rev Mex Pediatr 1999; 66(6); 240-245 244 www.medigraphic.com ESTE DOCUMENTO ES ELABORADO POR MEDIGRA- PHIC gico no estn completamente desarrollados, aunque el nmero de linfocitos est aumentado en el neonato tie- nen menos movilidad y adherencia; los granulocitos y macrfagos de los prematuros tienen deficiencia en qui- miotxis, menor adherencia de neutrfilos al endotelio, menor capacidad fagoctica y bactericida, y menor pro- duccin de metabolitos txicos de oxgeno para la des- truccin de bacterias y hongos. La produccin y secre- cin de factores de complemento estn disminuidos en un 40-70%. 1-4,19 Existen tres grandes grupos de citocinas que desem- pean un importante papel en la respuesta a la infeccin: Pro-inflamatoria como el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1, 2, 6, 8 y 12. Inhibitorias como interleuci- nas 4, 10, 13 y factores de crecimiento como los estimu- lantes de colonias de granulocitos, de macrfagos y de ambos as como interleucinas 3, 6, 5, y 7. 3,9,19 El tratamiento con antibiticos es el punto ms im- portante en el manejo de la sepsis neonatal, sin embargo la morbilidad no ha disminuido significantemente y la aparicin de cepas resistentes a los antibiticos es alar- mante. 4,10,19 El tratamiento con inmunoterapia actualmente es una alternativa real para el manejo de sepsis neonatal, est re- presentado por el uso de inmunoglobulina IgG y los facto- res estimulantes de colonias. La inmunoglobulina intrave- nosa (IgIV) opsonifican los agentes infecciosos que facilitan la fagocitosis y destruccin de los mismos y la activacin de macrfagos y clulas inmunocompetentes mejorando la capacidad de la respuesta inflamatoria agu- da. Su principal indicacin son los recin nacidos prema- turos y de bajo peso con riesgo de infeccin en los de tr- mino, mejoran su capacidad de respuesta a la infeccin y se acorta su estancia hospitalaria. La dosis vara de 500-1,000 mg/kg pero sin pasar de 2,000 g/kg/da, hay esquemas de tres das seguidos y de cada semana. 4,11,19 Los factores estimulantes de colonias tanto de granu- locitos (G-CSF), como de macrfagos (GM-CSF) se re- comiendan a 5 microgramos/kg/da de 5-10 das. Se uti- lizan cuando existe neutropenia grave, su principal indicacin son prematuros ya que sus reservas de granu- locitos en mdula sea son menores y su capacidad de respuesta ante una gran demanda de fagocitos es reduci- da, esto se debe a que las clulas en los depsitos de re- serva son de cuatro a seis veces menores que en los adul- tos y se encuentran las clulas en fase G-O slo el 25% mientras que en el adulto es de 75%. 4,12,19 Otras sustancias en estado de experimentacin son los antagonistas naturales del lipopolisacrido bacte- riano, protena producida por los granulocitos que blo- quea a la endotoxina bacteriana y las inmuniadhesinas, molculas hbridas producto de ingeniera bioqumica formadas por una molcula de inmunoglobulina y un li- gando o un receptor especfico que bloquean o neutrali- zan la interaccin de citocinas pro-inflamatorias con sus receptores celulares, modulando as la intensidad de la respuesta inflamatoria durante la infeccin. 3,13,19 . Otra de las alternativas son el uso del factor de trans- ferencia, el cual son protenas o molculas que transfie- ren la habilidad para expresar la inmunidad mediada por clulas de donador inmunes a recipientes no inmunes, aumentando la respuesta mediada por clulas 14 y la con- centracin del antgeno soluble HLA-1. 15 Entre los me- canismos reportados estn la educacin del sistema in- mune para producir ciertas citoquinas (INT-gama) en respuesta a la estimulacin antignica. 14 Los receptores de un factor transferencia (FT) especfico respondieron al antgeno para el cual el FT fue especfico secretando interfern gamma. 16 El FT potencia el efecto de los fac- tores estimulantes de colonias sobre el crecimiento de las clulas formadoras de granulocitos y macrfagos. 17 La transferencia de informacin inmunolgicamente especfica requiere interaccin con una clula que haya sido genticamente programada para ser reactiva al ant- geno pero que al tiempo de la interaccin no haya sido instruida. El contacto con el FT permite que un recipien- te virgen en un primer encuentro con el antgeno tener una respuesta inmunolgica secundaria; se necesitan FC para todas y cada una de los determinantes antignicos. Los FT de animales o humanos son capaces de transferir la especificidad antignica a travs de la barrera de las especies, FT obtenido de clulas de animales de alta res- puesta son capaces de transferir hipersensibilidad a ani- males de baja respuesta. El factor de transferencia es probable que interacte en las cadenas variables de las cadenas alfa y beta de los receptores de las clulas T para cambiar su afinidad y avidez por antgenos de una forma que de otra manera slo ocurrira despus de un encuentro previo con el antgeno. 18 As pues, el uso de factor de transferencia es una al- ternativa teraputica en la sepsis neonatal, principalmen- te en neonatos que cursan con choque sptico; siempre y cuando se hayan usado las alternativas de inmunoterapia previa como el uso de inmunoglobulina intravenosa y los factores estimulantes de colonias. BIBLIOGRAFA 1. Remington J S, Klein J O. Infectious disease of the fetus and newborn infant. 4a ed. Philadelphia: WB Saunders company, 1995; 835-890. 2. Mancilla-Ramrez J . Choque sptico en neonatos. Bol Med Hosp Infant Mex 1992; 49: 766-76. 3. Mancilla-Ramrez J , Arredondo-Garca J L. Avances y promesas en la inmunoterapia de sepsis neonatal. Bol Med Hosp Infant Mex 1999; 56: 109-120. 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