UNESP UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

CAMPUS DE ARARAQUARA
INSTITUTO DE QUMICA
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM QUMICA
Trabalho d Q!"#$%a d Coord&a'(o
Pla)$&a &o %o#ba) ao %*&%r
P+, - Grad!a&do,- Daniel F.S.
Cristiana da Silva
Edson de Almeida Filho
Arara.!ara-SP
/001
SUM2RIO
3 C*&%r4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444445
1.2.- Processo de carcinognese: estgios e classifica!es..............."
1.#.- $i%os de tratamento & '()*)+$E,AP)A.....................................-
1.".- Classifica!es de '.imioter%icos Antineo%lsicos...................../
1.0.- Antineo%lsicos e intera1o com o D2A......................................13
/ Pla)$&a444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444433
2.1 - Advento da cis%latina....................................................................11
2.2 - Pro%riedades '.4micas da Cis%latina...........................................1"
2.# - Cis%latina.......................................................................................1"
2." - Derivados da Cis%latina.................................................................1-
2.0 - ,esistncia ao frmaco.................................................................15
2.- & $o6icidade....................................................................................15
5 - A'(o a&)$)!#oral da %$,6la)$&a44444444444444444444444444444444444444444444444444444/0
#.1 - Forma ativa da cis%latina................................................................23
#.2 - *ecanismo 7iol8gico de a1o.........................................................23
7 - R8r9&%$a, :$bl$o;r<8$%a,..............................................................22
2
3 C*&%r
+ c9ncer : .ma das doenas ;.e mais ca.sam temor na sociedade<%or ter se
tornado .m estigma de mortalidade e dor. 2a verdade< a %alavra c9ncer de origem
latina =cancer> significando ?carang.e@oA deve ter sido em%regada em analogia ao
modo de crescimento infiltrante< ;.e %ode ser com%arado Bs %ernas do cr.stceo< ;.e
as introd.C na areia o. lama %ara se fi6ar e dific.ltar s.a remo1o.
At.almente< a defini1o cient4fica de c9ncer refere-se ao termoneo%lasia<
es%ecificamente aos t.mores malignos< como sendo .ma doena caracteriCada %elo
crescimento descontrolado de c:l.las transformadas.
E6istem ;.ase 233 ti%os ;.e corres%ondem aos vrios sistemas de c:l.las do
cor%o< os ;.ais se diferenciam %ela ca%acidade de invadir tecidos e 8rg1os< viCinhos
o. distantes.
Estatisticamente< em %es;.isa realiCada %ela +rganiCa1o *.ndial da SaDde< o
c9ncer : a terceira ca.sa de 87itos no m.ndo com 12E< matando cerca de -<3
milh!es de %essoas %or ano.
+s fatores de risco de c9ncer %odem ser encontrados no meio am7iente o.
%odem ser hereditrios. A maioria dos casos =cerca de /3E> est relacionada ao meio
am7iente< onde encontramos .m grande nDmero de fatores de risco. Entende-se %or
am7iente< o meio em geral =g.a< terra e ar>< o am7iente oc.%acional =;.ando
insal.7re>< o am7iente social e c.lt.ral =estilo e h7itos de vida> e o am7iente de
cons.mo =alimentos< medicamentos>. As m.danas %rovocadas no meio am7iente
%elo %r8%rio homem< os h7itos e estilos de vida adotados %elas %essoas %odem
determinar os diferentes ti%os de c9ncer
Como entender 7io;.imicamente a neo%lasia e a s.a %rolifera1oF As altera!es
;.e geram as neo%lasias %odem ocorrer em genes es%eciais denominados
%rotooncogenes< ;.e a %rinc4%io s1o inativos em c:l.las normais. '.ando ativados< os
%rotooncogenes transformam-se em oncogenes< res%onsveis %ela maligniCa1o
=transforma1o> das c:l.las normais =Fig.ra 1>. Estas c:l.las diferentes s1o< ent1o<
denominadas cancerosas< o. melhor< t.morais.
.
3
=$;!ra 3- $ransforma1o de .ma c:l.la normal em c:l.la cancerosa
Essas c:l.las alteradas %assam ent1o a se com%ortar de forma anormal<
m.lti%licando-se de maneira descontrolada. Com a constante m.lti%lica1o cel.lar< h
a necessidade de ;.e novos vasos sangG4neos se@am formados %ara ;.e ha@a a
n.tri1o destas c:l.las< em .m %rocesso denominado angiognese. A man.ten1o e o
acDm.lo de massa dessas c:l.las formam os t.mores malignos e elas tam7:m %odem
ad;.irir a ca%acidade de se des%renderem do t.mor e de migrarem< invadindo
inicialmente os tecidos viCinhos< %odendo chegar ao interior de .m vaso sangG4neo o.
linftico e< atrav:s destes< disseminarem-se< chegando a 8rg1os distantes do local
onde o t.mor se inicio.< formando as metstases.
As c:l.las cancerosas s1o< geralmente< menos es%ecialiCadas nas s.as f.n!es
;.e as s.as corres%ondentes normais. Conforme as c:l.las cancerosas v1o
s.7stit.indo as normais< os tecidos invadidos v1o %erdendo s.as f.n!esH assim %or
e6em%lo< a invas1o neo%lsica dos %.lm!es gera altera!es res%irat8riasH com isto h
a disf.n1o org9nica ;.e %ode levar B falncia do 8rg1o o.< em casos mais graves<
leva B morte do %aciente. Ca7e ressaltar ;.e< na verdade< oncologia m:dica : a
es%ecialidade na medicina ;.e foca o tratamento sistemtico do %aciente com c9ncer
com ;.imiotera%ia e o.tros ti%os de tratamento.
34/4- Pro%,,o d %ar%$&o;9&,- ,)<;$o, %la,,$8$%a'>,
+ %rocesso de carcinognese< o. se@a< de forma1o de c9ncer< em geral d-se
lentamente< %odendo levar vrios anos %ara ;.e .ma c:l.la cancerosa origine .m
t.mor detectvel. Esse %rocesso %assa %or vrios estgios antes de chegar ao t.mor:
4
E,)<;$o d $&$%$a'(o- I o %rimeiro estgio da carcinognese. 2ele as c:l.las
sofrem o efeito de .m agente carcinognico =agente oncoiniciador> ;.e %rovoca
modifica!es em alg.ns de se.s genes. 2esta fase as c:l.las encontram-se
geneticamente alteradas< %or:m ainda n1o : %oss4vel se detectar .m t.mor
clinicamente. E6em%los de s.7st9ncias ;.4micas carcin8genas: s.lfato de dimetila<
metilnitross.r:ia< cloreto de vinila< aflato6inas< dimetilnitrosoamina e 7enCo%ireno.
E,)<;$o d 6ro#o'(o- As c:l.las geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes cancer4genos classificados como onco%romotores. A c:l.la iniciada :
transformada em c:l.la maligna< de forma lenta e grad.al. Para ;.e ocorra essa
transforma1o< : necessrio .m longo e contin.ado contato com o agente
cancer4geno %romotor. A s.s%ens1o do contato m.itas veCes interrom%e o %rocesso
nesse estgio.
E,)<;$o d 6ro;r,,(o- I o terceiro e Dltimo estgio e caracteriCa-se %ela
m.lti%lica1o descontrolada< sendo .m %rocesso irrevers4vel. + c9ncer @ est
instalado< evol.indo at: o s.rgimento das %rimeiras manifesta!es cl4nicas da doena.
+s fatores ;.e %romovem a inicia1o o. %rogress1o da carcinognese s1o
chamados de carcin8geno. + f.mo< %or e6em%lo< : .m agente carcin8geno com%leto<
%ois %oss.i com%onentes ;.e at.am nos trs estgios da carcinognese.
+ c9ncer : classificado de acordo com o ti%o de c:l.la normal ;.e o origino.< e
n1o de acordo com os tecidos %ara os ;.ais se es%alho.. )sso : o ;.e %ode se
chamar de classifica1o %rimria. Pelo ;.e se sa7e so7re classifica1o %rimria do
c9ncer< ;.ase todos os ti%os %odem ser colocados em .m dos seg.intes gr.%os< onde
o s.fi6o &oma significa literalmente t.mor:
3? Car%$&o#a,- S1o os ti%os mais com.ns de c9ncer< originandose de c:l.las
;.e revestem o cor%o< incl.indo a %ele =ectodermais> e .ma s:rie de revestimentos
internos =endodermais>< como os da 7oca< garganta< 7rJn;.ios< esJfago< estJmago<
intestino< 7e6iga< Dtero e ovrios< e os revestimentos dos d.tos mamrios< %r8stata e
%9ncreas. K tam7:m os carcinosarcomas< t.mores geralmente de alta malignidade<
derivados de dois ti%os de tecidos em7rionrios e os teratomas< derivados de trs ti%os
de tecidos em7rionrios.
/? Sar%o#a,- +riginam-se de tecidos de s.%orte em veC dos de revestimento<
tais como ossos< tecido gord.roso< mDsc.lo e tecido fi7roso de reforo< encontrados
na maior %arte do cor%o.
5? L$&8o#a,- +riginam-se de c:l.las conhecidas como linf8citos< encontradas em
todo o organismo< %artic.larmente em gl9nd.las linfticas e sang.e. +s linfomas s1o
divididos em KodgLin e n1o-KodgLin< de acordo com o ti%o de c:l.la afetada.
5
7? L!%#$a- Este c9ncer origina-se de c:l.las da med.la 8ssea ;.e %rod.Cem
as c:l.las sangG4neas 7rancas. 2a le.cemia ocorre .ma concentra1o m.ito elevada
de gl87.los 7rancos =de cerca de 5<0.13
#
Mmm
#
%ara 13
0
-13
-
Mmm
#
>
-
ca.sando
%ro7lemas nos ;.ais as c:l.las anormais n1o f.ncionam a%ro%riadamente< al:m de
restringirem o es%ao da med.la 8ssea %ara ;.e novas c:l.las se@am %rod.Cidas.
@? M$lo#a,- *alignidades nas c:l.las %lasmticas da med.la 8ssea ;.e
%rod.Cem os anticor%os.
A? T!#or, da, %Bl!la, ;r#$&a)$Ca,- Desenvolvem-se a %artir de c:l.las dos
test4c.los eMo. dos ovrios< res%onsveis %ela %rod.1o de es%erma e 8v.los.
D? Mla&o#a,: +riginam-se das c:l.las da %ele ;.e %rod.Cem %igmento< os
melan8citos.
1? Gl$o#a,- +riginam-se a %artir de c:l.las do tecido de s.%orte cere7ral o. da
med.la es%inhal. ,aramente ocorre metstase.
E? N!robla,)o#a,- $.mor geralmente %editrico =/ milh!es de crianas at: 10
anos de idade %or anoH /3E dos casos com at: " anos de idade> derivado de c:l.las
malignas em7rionrias advindas de c:l.las ne.ronais %rimordiais< desde g9nglios
sim%ticos at: med.la adrenal e o.tros %ontos.
3454- T$6o, d )ra)a#&)o QUIMIOTERAPIA
E6istem trs ti%os %rinci%ais de tratamento %ara o c9ncer: cir.rgia< radiotera%ia e
;.imiotera%ia. *ais recentemente tem-se .sado a tera%ia de fotorradia1o com
derivados hemato%orfir4nicos =K$P> e a im.notera%ia< sendo ;.e o o7@etivo de cada
.m destes tratamentos : erradicar o c9ncer< normalmente %or meio da tera%ia
com7inada< onde : associado mais ;.e .m ti%o de tratamento. A t:cnica cirDrgica
%ode levar B remo1o de t.mores com eficcia< se n1o ho.ver metstaseH no caso da
le.cemia< %or e6em%lo< cost.ma ser necessrio o .so de o.tros ti%os con@.ntos de
tera%ia< incl.indo o trans%lante de med.la. A radiotera%ia =geralmente raios gama<
radio is8to%os como co7alto--3< raios-N e at: %r8tons e m:sons %i negativos> : .sada
com.mente em con@.nto com a cir.rgia< com incremento da eficincia do tratamento.
*esmo isoladamente< a radiotera%ia %ode dimin.ir t.mores grandes< dimin.ir a
recorrncia e a chance de metstase< sendo .ma metodologia antineo%lsica m.ito
.sadaH entretanto< mesmo ;.e se@am .sados os sensitiCadores =;.e dimin.em os
efeitos colaterais> o tratamento %or radia1o : s.@eito a severas limita!es.
A t:cnica antineo%lsica de fotorradia1o : .m im%ortante avano< %ois %ermite a
localiCa1o e a destr.i1o com maior seletividade %elo .so de radia1o es%ec4fica com
fl.orescncia =O de -23--"3 nm>< %ara detec1o e destr.i1o de t.mores com .so de
6
fi7ras 8ticas. Cont.do< %elo acDm.lo de %orfirinas em 8rg1os normais ainda n1o se
o7t:m .so cl4nico interno< s8 em t.mores s.%erficiais. At.almente< o tratamento
antineo%lsico tem .sado o est4m.lo das %r8%rias defesas do cor%o %ela im.notera%ia<
com o interferon P< interle.cina e mesmo o QCR =Bacillus Calmette Gudes>< mas<
a%esar de %romissora< a im.notera%ia : ainda .ma t:cnica antineo%lsica ad@.vante<
.sada es%ecialmente %ara destr.ir as c:l.las cancerosas resid.ais a%8s interven1o
cirDrgica o. o.tro tratamento.
Com esses m:todos de tratamento citados< .m tero dos %acientes conseg.e ser
c.rado atrav:s de medidas locais =cir.rgia o. radiotera%ia>< ;.e s1o eficaCes ;.ando o
t.mor ainda n1o sofre. metstase %or ocasi1o do tratamento. $odavia< nos demais
casos< a neo%lasia caracteriCa-se %elo desenvolvimento %recoce de micrometstases<
indicando a necessidade de .ma a7ordagem sistmica< ;.e %ode ser efet.ada< em
cerca de -3-53E dos casos com a ;.imiotera%ia. + o7@etivo %rimrio da ;.imiotera%ia
: destr.ir as c:l.las neo%lsicas< %reservando as normais. Entretanto< a maioria dos
agentes ;.imioter%icos at.a de forma n1o-es%ec4fica< lesando tanto c:l.las malignas
;.anto normais< %artic.larmente as c:l.las de r%ido crescimento< como as
gastrointestinais< ca%ilares e as do sistema im.nol8gico. )sto e6%lica a maior %arte dos
efeitos colaterais da ;.imiotera%ia: n.seas< %erda de ca7elo e s.sce%ti7ilidade maior
Bs infec!es.
Por:m< o cor%o rec.%era-se destes inconvenientes a%8s o tratamento< e o .so
cl4nico desses frmacos e6ige ;.e os 7enef4cios se@am confrontados com a to6icidade<
na %roc.ra de .m 4ndice tera%.tico favorvel. (m fator im%ortante %ara o 6ito da
;.imiotera%ia : a %recocidade no diagn8stico do t.mor =entre 13S e 1312 c:l.las
t.morais< o. se@a< t.mor com tamanho inferior a 1 cm>.
Assim< : dese@vel na ;.imiotera%ia .sar doses mais altas< ca%aCes de atingir o
maior n4vel de morte cel.lar %oss4velH considerando-se .m t.mor de 1 g =cerca de 13S
c:l.las> cada ciclo de tera%ia mata cerca de SSE das c:l.lasH : im%rescind4vel re%etir-
se o tratamento em mDlti%los ciclos %ara matar todas as c:l.las t.morais. Por:m< em
t.mores maiores< %or e6em%lo de 133 g =1311 c:l.las>< mesmo com a eficincia do
agente antineo%lsico de SS<SE< ainda ter-se-iam c:l.las cancerosas demais %ara a
contin.idade eficiente do tratamento< o ;.e corro7ora a necessidade %remente do
diagn8stico neo%lsico %recoce. 2os casos mais favorveis< com a ;.imiotera%ia
at.al< %ode-se o7ter maior e6%ectativa de vida< tendo- se em diversos casos at: cerca
de --E de %acientes livres do c9ncer %or mais de 13 anos. 2o caso dramtico do
linfoma de Q.rLitt< ;.e mata milhares de crianas na Tfrica< em at: trs meses a%8s o
in4cio da metstase< %ode-se ter a c.ra %lena de -3E dos doentes< com ;.imiotera%ia
es%ecialiCada. *.itos est.dos est1o sendo feitos %ara a maior eficincia da
7
;.imiotera%ia e a com7ina1o de diversos agentes antineo%lsicos< tendo-se
conseg.ido res.ltados s.r%reendentes com 4ndices de c.ra de 50 a S3E em diversos
ti%os de c9ncer. Sendo assim< : im%ortante ;.e se este@a informado so7re os as%ectos
;.4micos e 7io;.4micos destes ;.imioter%icos e traC-se neste artigo .m 7reve relato
so7re os %rinci%ais agentes antineo%lsicos mais .sados.
3474- Cla,,$8$%a'>, d Q!$#$o)r<6$%o, A&)$&o6l<,$%o,
A im%ort9ncia cl4nica dos agentes antineo%lsicos ind.C a necessidade de est.do
sistemtica< o ;.e %rimeiramente deveria ser feito com o .so de classifica!es
;.4micas< levando-se em conta os diferentes gr.%os f.ncionais %resentes na estr.t.ra
das mol:c.las dos agentes anticancer4genos. Cont.do< a variedade de ti%os de
com%ostos .tiliCados em ;.imiotera%ia oncol8gica : t1o grande< ;.e tal classifica1o
s8 %ode ser feita indiretamente. Cala7resi e Cha7ner< em te6to clssico< descreveram
.ma classifica1o conveniente dos frmacos antineo%lsicos onde o crit:rio
classificat8rio 7aseia-se no %onto de interferncia no mecanismo de a1o das
diferentes eta%as da s4ntese do D2A< transcri1o e transd.1o =Fig.ra 2>. Entretanto<
os a.tores consideram esta classifica1o ar7itrria %ois< %or e6em%lo< os agentes
hormonais< entre o.tros< n1o s1o classificveis desta forma.
=$;!ra /- Classifica1o de agentes antineo%lsicos de Cala7resi e Cha7ner
De fato< e6istem diversos mecanismos ;.e est1o envolvidos na evol.1o de .ma
c:l.la normal %ara .ma c:l.la %otencialmente maligna< mas a maior %arte deles
interferem na divis1o cel.lar e< assim< o conhecimento do ciclo cel.lar o. dos se.s
8
mecanismos : im%ortante %ara ;.e ha@a a com%reens1o da etiologia do c9ncer =Fig.ra
#a>. A Fig.ra #7< mostra .ma correla1o a%ro6imada dos ciclos meta78licos com os
ti%os de agentes ;.imioter%icos antineo%lsicos mais com.ns.
=$;!ra 5a- Ciclo de re%lica1o cel.lar es;.emtico %ara c:l.la em mitose
A c:l.la ;.e n1o est re%licando a%resenta-se na fase R
3
. 2esta fase< o D2A
a%resenta-se s.%er-enovelado< com atividade n.clear 7ai6a.
=$;!ra 5b. Atividade dos agentes ;.imioter%icos antineo%lsicos< de%endendo
da fase do ciclo cel.lar
Este estgio %ode ser modificado %ara a fase R
1
< onde h a %re%ara1o da c:l.la %ara
a m.lti%lica1o< com a %rod.1o de constit.intes cel.lares ;.e ser1o essenciais %ara a
nova c:l.la ;.e ser gerada< al:m da %re%ara1o %ara a s4ntese de D2A< ;.e
ocorrer na fase S.
9
2as fases R
1
e S e6istem diversos mecanismos reg.ladores ;.e ir1o afetar a
m.lti%lica1o cel.lar. +s fatores de crescimento< como os %rod.tos de oncogenes<
ativam a m.lti%lica1o cel.lar< en;.anto ;.e os controles de retroalimenta1o
=?feed7acL> s1o ini7idores da m.lti%lica1o cel.lar. Estes controles s1o< %or e6em%lo<
genes s.%ressores t.morais< ;.e det:m a re%lica1o cel.lar ;.ando h dano no D2A<
%ara ;.e ele se@a re%arado. As interle.cinas< dentre o.tras s.7st9ncias< tam7:m
afetam a re%lica1o cel.lar< entretanto se.s mecanismos s1o o7sc.ros. +.tro
mecanismo reg.lador : a a%o%tose =morte cel.lar %rogramada>< ;.e %rovoca a morte
da c:l.la em detrimento da %ossi7ilidade da c:l.la tornar-se alterada< %odendo levar
ao c9ncer. 2a fase R
2
h a s4ntese de com%onentes %ara a mitose =divis1o cel.lar com
man.ten1o do nDmero de cromossomos es%ec4fico da es%:cie> como a %rod.1o do
f.so mit8tico ;.e : feita na fase *. A%8s a divis1o do material n.clear h a citocinese
=;.e : a se%ara1o da c:l.la m1e< formando as d.as c:l.las filhas com s.as
organelas e demais constit.intes cel.lares>< finaliCando o ciclo de re%lica1o cel.lar
=retorna B fase R
3
>. A c:l.la t.moral o. transformada n1o finaliCa o ciclo de re%lica1o
cel.lar =n1o retorna B fase R
3
>< assim %assa da fase * %ara nova fase R
1
.
*.itos frmacos eficaCes contra o c9ncer e6ercem s.a a1o so7re as c:l.las ;.e
se encontram no ciclo cel.lar< e s1o denominados frmacos ciclo-cel.lar es%ec4ficos
=CCS> (m seg.ndo gr.%o de agentes< denominados frmacos ciclo-cel.lar n1o
es%ec4ficos =CC2S>< tem a ca%acidade de e6terminar as c:l.las t.morais
inde%endentemente de estarem atravessando o ciclo o. de estarem em re%o.so no
com%artimento R
3

34@4- A&)$&o6l<,$%o, $&)ra'(o %o# o DNA
+s antineo%lsicos< s1o frmacos ;.ase t1o heterogneos =;.ando consideradas
s.as caracter4sticas ;.4micas e mecanismos farmacol8gicos> ;.anto os t.mores
envolvidos.
De fato< diversos antit.morais m.ito .tiliCados clinicamente s1o s.7st9ncias ;.e
a%resentam mecanismo de a1o ciclo-cel.lar n1o es%ec4fico e relacionado ao D2A
=ti%os como %rod.tos nat.rais< com%le6os de coordena1o de %latina< agentes
al;.ilantes e agentes intercalantes> mas< mesmo dentro desta s.7classe tem-se
grande heterogeneidade e : %oss4vel faCer .ma s.7classifica1o dos antit.morais em
rela1o ao mecanismo de a1o no D2A:
U ini7i1o da s4ntese de n.cleot4deos: atrav:s do .so dos anlogos das 7ases
nitrogenadasH
U efeito direto no D2A: s1o os agentes al;.ilantes como as mostardas
nitrogenadas< nitross.r:ias< com%le6os ti%o cis%latina e o.tros. A 7leomicina forma
10
radicais livres ;.e destroem o D2A< %ois fragmenta as h:lices< mecanismo diferente
dos o.tros frmacos.
U ligantes ;.e interagem na fenda menor do D2A: 7erenil< %entamidina e
anlogosH
U alterando as %ro%riedades de %areamento das 7ases: intercalantes como a
%roflavina< acridina< amsacrinaH
U ini7indo a D2A-girase: do6orr.7icinaH
Assim< em .ma classifica1o mais %ormenoriCada e am%la de agentes
antineo%lsicos ;.e interagem com o D2A deve-se a%resentados de maneira fiel Bs
diferenas nos mecanismos de a1o.
/ Pla)$&a - FC$,6la)$&a?
/43 - AdC&)o da %$,6la)$&a
A %latina : .m metal no7re< de alto c.sto e raro na crosta terrestre. 2a ta7ela
%eri8dica dos elementos ;.4micos< est no mesmo gr.%o do n4;.el e do %aldio<
sendo o mais %esado desses trs metais. A maior %arte da %latina em circ.la1o no
m.ndo vem de @aCidas de min:rios da Tfrica do S.l ="0E>< ,Dssia ="0E> e Canad
=/E>. I .tiliCada em vrios %rod.tos ind.striais e em @oalheria. Por ser .m metal
no7re< como o %aldio e o o.ro< dificilmente se com7ina com o.tros elementos
;.4micos. S1o conhecidos< %ortanto< %o.cos sais de %latina.
+ acontecimento mais im%ortante na *edicina< relativamente aos ;.imioter%icos<
foi a desco7erta da cis%latina< .m com%osto conhecido h m.ito tem%o< mas ;.e se
revelo. ser .m %oderoso agente contra o c9ncer. A cis%latina : .m com%osto no ;.al a
%latina 7ivalente est ligada a d.as mol:c.las de amJnia =2K
#
> e a dois 4ons cloreto
=Cl
-
> n.ma estr.t.ra ;.adrada %lanar. A %latina oc.%a o centro do ;.adrado< as d.as
mol:c.las de 2K
#
s1o viCinhas em dois v:rtices do ;.adrado e os dois 4ons Cl
-
oc.%am os o.tros dois v:rtices. A cis%latina foi %re%arada %ela %rimeira veC em 1/""
%or *ichele PeVrone.
Em 1S-"< o Professor Qarnett ,osen7erg< da (niversidade do Estado de
*ichigan< estava realiCando .ma e6%erincia de la7orat8rio com Eschericchia coli<
.ma 7act:ria ;.e e6iste nos intestinos. + meio de c.lt.ra onde esta 7act:ria se
m.lti%licava era .ma sol.1o a;.osa ;.e continha cloreto de amJnio<
dihidrogenofosfato de s8dio< cloreto de s8dio< cloreto de magn:sio< s.lfato de s8dio e
glicose. + meio de c.lt.ra com a 7act:ria foi colocado n.ma c.7a a #5W C. A
e6%erincia de ,osen7erg consistia na a%lica1o de .m cam%o el:trico B c.lt.ra da
7act:ria< .tiliCando eletrodos de %latina =como os %8los %ositvo e negativo de .ma
11
%ilha>. Sendo a %latina .m metal no7re< n1o se es%erava ;.e ocorresse ;.al;.er
rea1o com esse metal d.rante a e6%erincia. + cam%o el:trico foi a%licado %or 2
horas. D.rante esse %er4odo< a t.r7ideC do meio devido B 7act:ria foi dimin.indo
gradativamente at: ficar ;.ase l4m%ido.
,osen7erg e6amino. n.m microsc8%io .ma amostra do meio de c.lt.ra a%8s a
e6%erincia e teve .m res.ltado s.r%reendente: a 7act:ria em forma de 7astonete
ass.mi. .m as%ecto filamentoso. +s filamentos eram longos e a.mentavam
ra%idamente de tamanho< chegando a .m a.mento de at: #33 veCes< em rela1o ao
se. tamanho original< n.m %er4odo de 1 a 2 horas< de%ois ;.e o cam%o havia sido
desligado.
,osen7erg %erce7e. ;.e o %rocesso normal de divis1o cel.lar era ini7ido< sem
afetar o crescimento das c:l.las. (mas / horas de%ois recomeam o %rocesso de
divis1o cel.lar e a %o%.la1o inicial da 7act:ria era regenerada. *.itos o.tros
e6%erimentos foram realiCados< variando-se as condi!es de tra7alho< como a
intensidade do cam%o el:trico< tem%erat.ra< tem%o e concentra1o dos n.trientes.
+7servo.-se tam7:m ;.e o o6ignio do ar era necessrio %ara o crescimento das
c:l.las.
,osen7erg e s.a e;.i%e comearam a esta7elecer hi%8teses so7re os fatores ;.e
estariam %rovocando o fenJmeno o7servado. (ma das hi%8teses se formando era de
;.e estaria< no meio de c.lt.ra< .ma nova s.7st9ncia d.rante a a%lica1o do cam%o
el:trico. Penso.-se< ent1o< na %ossi7ilidade da s.7st9ncia ser .m com%osto de %latina<
%roveniente do eletrodo< mesmo sendo a %latina .m metal no7re. Esta %ossi7ilidade foi
transformada em realidade ;.ando .tiliCo. o.tros ti%os de eletrodos e o fenJmeno n1o
ocorre.. ,osen7erg e s.a e;.i%e concl.4ram< de%ois de m.ito tra7alho no la7orat8rio<
;.e o %rinci%al com%osto ;.e im%edia a divis1o cel.lar da 7act:ria E. coli< mas
%ermitia o crescimento das c:l.las< era a cis%latina< de f8rm.la XPt Cl
2
=2K
#
>
2
Y.
A%8s os testes com 7act:rias< ,osen7erg %asso. a tra7alhar com a %ossi7ilidade
de .tiliCar a cis%latina no tratamento de c9ncer de seres h.manos. A cis%latina %oderia
im%edir a %rolifera1o de c:l.las mal4gnas sem destr.ir os tecidos sa.dveis. +s
testes iniciais foram feitos com cam.ndongos contaminados com t.mores mal4gnos do
ti%o Sarcoma 1/3. A%8s a a%lica1o de ;.antidades ade;.adas de cis%latina<
verifico.-se ;.e a droga era .m eficiente agente anti-t.moral. +.tros ti%os de t.mores
foram testados com a mesma eficincia da cis%latina. 2esta fase de testes com
animais< constato.-se ;.e a cis%latina em doses m.ito alta %rod.Cia efeitos colaterais
como les!es nos rins< mal-estar< tont.ra< n.seas e vJmito.
Em 1S51< %acientes terminais foram s.7metidos ao tratamento com cis%latina e o
res.ltado foi< mais .ma veC< s.r%reendente. A cis%latina se mostro. m.ito eficiente em
12
2/ diferentes ti%os de t.mores e cerca de 03E das %essoas foram %raticamente
c.radas. Em 1S5/< a cis%latina foi oficialmente a%rovada como agente anti-c9ncer %ela
FDA =Food and Dr.g Adminstration> dos Estados (nidos e li7erada %ara .so m:dico.
Em 1S5S< a droga foi li7erada no ,eino (nido e no Canad e< em seg.ida< no m.ndo
todo< incl.sive no Qrasil< com os nomes de neo%latina e %latinol. Clinicamente< a
cis%latina era mais eficiente ;.ando .sada em com7ina1o com o.tras drogas @
conhecidas como a ciclofosfamida< a 7leomicina< e a adriamicina< al:m de o.tras. Foi
a %rimeira droga anti-t.moral desco7erta ;.e continha .m metal. A nova droga se
mostro. eficiente em t.mores de test4c.los< ovrio< endom:trio< %escoo< ca7ea<
7e6iga< %.lm!es< linfomas< mama< esJfago< estJmago e le.cemia.
De%ois desse tra7alho %ioneiro de ,osen7erg< .m nDmero enorme de com%le6os
metlicos< %rinci%almente de %latina< foi est.dado. At: 1S5S< 1300 com%ostos de
%latina foram testados< dos ;.ais 1/0 a%resentaram atividade. (ma s:rie de %es;.isas
foi desencadeada m.ndialmente e mais de #333 com%ostos anlogos @ foram
sintetiCados< alg.ns desses novos com%ostos se mostraram menos t86icos do ;.e a
cis%latina< sendo ;.e somente trs o.tros com%ostos foram a%rovados %ara
comercialiCa1o: a car7o%latina< a o6alo%latina e a neda%latina.
A%8s a desco7erta da atividade antit.moral da cis%latina< .m grande nDmero de
com%le6os de %latina vem sendo sintetiCados e avaliados ;.anto a s.a atividade
antineo%lsica.
E6iste .m grande interesse no desenvolvimento de novos agentes
;.imioter%icos B 7ase de metais de transi1o< es%ecialmente de metais %ertencentes
ao gr.%o da %latina< ;.e se@am menos t86icos e o. %oss.am .m es%ectro de atividade
antit.moral mais am%lo.
De%ois dessa desco7erta< .ma enorme Zcaa ao teso.roZ foi desencadeada
m.ndialmente< 7.scando-se com%le6os de o.tros metais =%rinci%almente do gr.%o da
%latina> ;.e tam7:m %.dessem ter atividade antit.moral< sendo de %referncia menos
t86icos e mais solDveis do ;.e a cis%latina. [ foram testados com%le6os de r.tnio<
tit9nio< ir4dio e r8dio< e alg.ns @ est1o em fases avanadas de testes cl4nicos.
I im%ortante destacar a;.i ;.e a desco7erta de ,osen7erg : considerada nos
meios cient4ficos Z.m acasoZ. +. se@a< o %es;.isador est est.dando .m %ro7lema e
o7serva ;.e o.tro fenJmeno im%ortante est ocorrendo sim.ltaneamente. A
desco7erta de ,osen7erg foi .m ZacasoZ< mas certamente s.a forma1o de cientista e
o7servador dos fatos e6%erimentais lhe %ermiti. dirigir se. tra7alho %ara .ma rea
a%licada B *edicina< alterando os o7@etivos iniciais do se. %ro@eto de %es;.isa. Po.cos
cientistas tm essa %erce%1o e< em m.itos casos< o %es;.isador< n1o %erce7e ;.e
est diante de .m acontecimento im%ortante. Considera ;.e o e6%erimento Zn1o de.
13
certoZ e @oga o material fora. Assim< de%ois de ,osen7erg< o c9ncer %asso. a ser .ma
doena ;.e %ode ser c.rada.
/4/ - Pro6r$dad, Q!"#$%a, da C$,6la)$&a
+ com%le6o cis-diaminadicloro%latina=))> =cis-XPtCl
2
=2K
#
>
2
Y> : v.lgarmente
conhecido como cis%latina =Fig.ra "> e %oss.i reconhecida atividade antit.moral. I .m
com%osto inorg9nico m.ito sim%les e< no entanto< : .m dos antineo%lsicos mais
e6tensamente .sados no m.ndo todo. A Cis%latina A%resenta f8rm.la molec.lar
Cl
2
K
-
2
2
Pt< massa molec.lar de #33<1 daltons e estr.t.ra tetragonal ;.adrado %lanar. I
.m s8lido amarelo cristalino< ;.e se decom%!e em tem%erat.ras acima de 253WC e
a%resenta sol.7ilidade em g.a em torno de 2<0# mgMm\ a 20WC.
=$;!ra 7- Estr.t.ra da Cis%latina.
/45 - C$,6la)$&a
A cis%latina o. cis-diamindicloro%latina=))>< : .m agente antineo%lsico .tiliCado
como ad@.nto no tratamento de .ma grande variedade de t.mores. A car7o%latina :
.m dos derivados da cis%latina =Fig.ra 0>. Am7os a%resentam mecanismo de a1o
semelhante< diferindo a%enas na estr.t.ra e to6icidade. Em f.n1o desta caracter4stica
a car7o%latina =Fig.ra 0> fre;Gentemente s.7stit.i a cis%latina em %rotocolos onde
es%era-se ;.e esta se@a m.ito t86ica. A cis%latina foi a%rovada %ara comercialiCa1o
em 1S5/. A%8s a administra1o< a cis%latina atravessa a mem7rana cel.lar. (ma veC
dentro da c:l.la< a mol:c.la sofre hidr8lise =Fig.ra ->< e os gr.%os cloreto s1o
s.7stit.4dos %or gr.%os hidro6ila< dando origem B forma ativa ;.e %ode ligar-se a
cidos nDcleicos o. %rote4nas. Assim< a cis%latina ini7e a re%lica1o do D2A<
transcri1o do ,2A e a s4ntese de Prote4nas. A cis%latina forma liga!es cr.Cadas inter
e intrafitas em se;.ncias es%ec4ficas de 7ases nitrogenadas do D2A e a e6tens1o
destas liga!es correlaciona-se 7em com se.s n4veis de citoto6icidade. =Fig.ra 5 e />..
A cis%latina : .ma frmaco im.noss.%ressor e radiosensi7iliCador. Este mecanismo de
a1o e6%lica tanto o se. efeito tera%.tico como o efeito t86ico em tecidos normais.
14

=$;!ra @- Estr.t.ra molec.lar da car7o%latina
Pt
H
3
N Cl
H
3
N Cl
Pt
H
3
N OH
2
H
3
N Cl
1+
Pt
H
3
N OH
H
3
N Cl
2+
Pt
H
3
N OH
2
H
3
N OH
2
Pt
H
3
N OH
H
3
N OH
1+
Pt
H
3
N OH
H
3
N OH
2
=$;!ra A- Kidr8lise da cis%latina
=$;!ra D- Cis%latina & como droga antit.moral
15
1,2-Intrafita GG........................................................1,2-Interfita AG
=$;!ra 1: Com%le6os D2A-Cis%latina: altera!es estr.t.rais no D2A
/47 - Dr$Cado, da C$,6la)$&a
A aceita1o do .so de com%le6os metlicos avano. dramaticamente a%8s o .so de
com%le6os de %latina no tratamento de c9ncer de ovrio e test4c.los. Assim< ra%idamente
s.rgiram vrios est.dos com inDmeros com%le6os de %latina como ini7idores do
crescimento de c:l.las t.morais. + mais com.m %ara o tratamento de t.mores : a cis-
%latina< a Fig.ra S re%resenta .m %romissor derivado da mesma.
=$;!ra E- Estr.t.ra do derivado da Cis%latina
]rios com%ostos de %latina s1o relatados na literat.ra e diversas s1o s.as
a%lica!es e atividades 7iol8gicas. ,ecentemente ^ra.th-Siegel e o.tros relataram a
atividade seletiva de .m com%le6o de %latina =Fig.ra 13>< no meta7olismo de ti8is no
Tryanossoma cru!y, %rotoCorio ca.sador do mal de chagas. Este com%osto at.a
so7re a enCima gl.tationa red.tase do %arasita< n1o at.ando so7re a gl.tationa
red.tase h.mana.
16
=$;!ra 30- Derivado da Cis%latina ;.e at.a na enCima gl.tationa do Tryanossoma
cru!y.
A cis%latina se encontra em l.gar de desta;.e< entre %rinci%ais com%ostos .tiliCados
na ;.imiotera%ia antic9ncer< at.almente. S.a atividade tera%.tica : %ara .ma variedade
de t.mores como os de 7e6iga< esJfago< ves4c.la =avanado> e ca7ea< sendo entre os
agentes oncol8gicos o mais e6tensamente .sado e eficaC contra o c9ncer metasttico
ovariano< metasttico test4c.lar e de %escoo< sendo tam7:m .m im%ortante coad@.vante
no tratamento do c9ncer de %.lm1o.
A .tilidade cl4nica da cis%latina : at.almente 7em esta7elecida e %o.cos com%le6os
anlogos mostram atividade com%at4vel< detacando-se a car7o%latina. A %rinci%al f.n1o
da cis%latina : se ligar ao D2A. A conse;Gncia disto : a ativa1o de %rocessos ;.e
levar1o B morte da c:l.la. )sso e6%lica %or;.e este ;.imioter%ico : classificado Bs veCes
como agente al;.ilante.
/4@ - R,$,)9&%$a ao 8<r#a%o
A .tiliCa1o cl4nica da cis%latina : limitada %or .m fator:
a> Desenvolvimento de resistncia B droga
+ .so sistemtico da cis%latina tem mostrado ;.e< como %ara ;.al;.er o.tro
;.imioter%ico< o desenvolvimento de resistncia B droga : .m dos o7stc.los %ara
.m tratamento mais eficaC. +7serva-se em organismos ;.e %recisam ser e6%ostos ao
;.imioter%ico %or %er4odos mais longos< o a%arecimento de linhagens cel.lares ;.e
se tornam resistentes B droga no decorrer do tratamento.
/4A - ToG$%$dad
Alg.ns fatores limitantes %ara a .tilidade cl4nica da cis%latina est1o na resistncia
B droga e aos severos efeitos colaterais associados ao .so do ;.imioter%ico< tais
17
como a< otorrinoto6icidade< a ne.roto6icidade< destacandose a nefroto6icidade.
D.rante o tratamento com este antineo%lsico deve ser evitado o. ade;.ado o .so de
o.tros frmacos com %otencial nefrot86ico. Em todos os %acientes ;.e faCem .so de
cis%latina : feita hidrata1o antes< d.rante e a%8s a s.a administra1o e : feito o
monitoramento das f.n!es renais antes e de%ois da tera%ia. Em casos onde o
%aciente tem ;.e faCer .so do ;.imioter%ico %or %er4odo longo o%ta-se %elo .so da
car7o%latina< mesmo a%resentando atividadade antit.moral menor ;.e a cis%latina<
%ois a%resenta menor to6icidade< destacando-se grande dimin.i1o da
nefroto6icidade. Esta %ro%riedade da car7o%latina foi atri7.4da B maior esta7ilidade
farmacocin:tica do se. ligante 1<1-ciclo7.tanodicar7o6ilato ;.e torna o com%le6o mais
hidrossolDvel facilitando a administra1o e elimina1o %elo organismo< tornando-o
conse;.entemente menos t86ico ;.e a cis%latina.
+s efeitos adversos da cis%latina s1o atri7.4dos Bs altera!es das f.n!es renais<
es%ecialmente na ind.1o de danos nos tD7.los %ro6imais. Estes danos ca.sam
dimin.i1o na ca%acidade de filtra1o do rim com o conse;Gente decr:scimo do
clearance da creatinina. Al:m disso< a nefroto6icidade %rovocada %ela cis%latina :
caracteriCada %or altera!es morfol8gicas< 7io;.4micas e f.ncionais. A a1o da
cis%latina so7re as f.n!es renais tem sido e6tensivamente investigada em sistema de
mam4feros. 2os ratos< a nefroto6icidade ind.Cida %or este antineo%lsico a%resenta
caracter4sticas semelhantes B;.elas o7servadas nos seres h.manos. A administra1o
de .ma Dnica dose intra%eritoneal de cis%latina =-mgMLg %.c.> ind.Ci. necrose dos
tD7.los %ro6imais e distais nos rins dos ratos tratados< com o %ico m6imo de les!es
sendo o7servado sete dias a%8s o tratamento.
+s danos t.7.lares estavam localiCados %rinci%almente na regi1o corticomed.lar<
onde a concentra1o de %latina no rim era mais alta. $ratamentos crJnicos com a
cis%latina =1mgMLg %.c.> d.rante onCe semanas res.ltaram em dilata1o t.7.lar< fi7rose
intersticial e o.tros danos renais irrevers4veis.
2as Dltimas d:cadas< evidncias e6%erimentais indicam ;.e os meta78litos
reativos de o6ignio< tais como o s.%er86ido =+
2-
>< o radical hidro6il =+K
-
> e o %er86ido
de hidrognio =K
2
+
2
>< s1o im%ortantes mediadores de danos em diversos tecidos e
8rg1os< incl.sive o rim. As es%:cies reativas de o6ignio tm sido im%licadas no dano
glomer.lar< na falha renal ag.da e nas doenas t.7.lares. A irradia1o do rim leva B
red.1o %rogressiva da f.n1o< associada com a fi7rose t.7.lar. Estas altera!es
%odem ser %rovocadas %elas ,+S< res.ltantes do e6tresse o6idativo crJnico gerado
%ela irradia1o local. Estes radicais %odem ser gerados no cito%lasma< na mitocJndria
o. no nDcleo das c:l.las. A concentra1o intracel.lar de radicais livres %ode ser
a.mentada %ela maior gera1o desses radicais o. %ela deficincia dos mecanismos
18
antio6idantes. A aceita1o de ;.e os radicais livres s1o res%onsveis %ela ind.1o de
vrias %atologias renais est a%oiada em d.as linhas de evidncias e6%erimentais:
%ela detec1o de %rod.tos res.ltantes dos danos o6idativos nos tecidos renais e na
.rina o. %ela demonstra1o e6%erimental dos efeitos %rotetores de agentes ;.e
ini7em a gera1o de radicais livres nos rins.
+ mecanismo %elo ;.al os com%ostos de %latina ind.Cem danos nas c:l.las
renais ainda n1o est com%letamente esclarecido. Entretanto< a %rod.1o de radicais
livres de o6ignio nas c:l.las t.7.lares dos rins tem sido considerada .m %rocesso
%atol8gico im%ortante na nefroto6icidade %rovocada %ela cis%latina. Alg.ns a.tores
tm s.gerido ;.e o estresse o6idativo ind.Cido %ela cis%latina nos rins est associado
com a to6icidade deste antineo%lsico e ;.e a %ero6ida1o dos li%4dios : .m dos
mecanismos envolvidos na s.a nefroto6icidade. SadC.La et al. =1SS2>< o7servaram
;.e a atividade das enCimas antio6idantes catalase< gl.tationa %ero6idase e da
gl.tationa Stransferase estava significativamente decrescida no rim e no f4gado de
ratos seis dias a%8s a administra1o de .ma Dnica dose de cis%latina. +s a.tores
%ro%.seram ;.e o a.mento na %ero6ida1o dos li%4dios o7servado no rim dos animais
tratados %oderia ser devido< ent1o< a red.1o da atividade das enCimas ;.e %rotegem
os tecidos renais do ata;.e dos radicais livres.
Est.dos mostraram ;.e as mitocJndrias das c:l.las renais s1o .m alvo
s.sce%t4vel aos danos ind.Cidos %elos radicais livres< a%resentando altera!es
f.ncionais significativas a%8s o tratamento com a cis%latina. As mitocJndrias %odem
ser afetadas %elos danos o6idativos %or meio do decr:scimo da gl.tationa
mitocondrial< ;.e : determinante dos eventos cr4ticos iniciais ;.e levam B %ero6ida1o
dos li%4dios e s.7se;Gente to6icidade renal ca.sada %or este antineo%lsico.
+s res.ltados de est.dos in "i"o indicaram ;.e a nefroto6icidade da cis%latina em
ratos estava associada B %ero6ida1o li%4dica e ;.e< a administra1o de
se;Gestradores de radicais livres< como o dimetiltio.r:ia e s.%er86ido dism.tase<
dimin.i. a nefroto6icidade da cis%latina< aten.o. os danos t.7.lares e %reservo. o
fl.6o sangG4neo renal. Qaliga et al.realiCaram est.dos in "itro e in "i"o %ara avaliar a
f.n1o do ferro na nefroto6icidade ind.Cida %ela cis%latina< %or este %artici%ar como
catalisador da gera1o de radicais +KU via rea1o de Ka7er-_eiss. 2o modelo in "itro
foram .tiliCadas c:l.las do tD7.lo %ro6imal renal< en;.anto no modelo in "i"o
avaliaram a falncia renal ag.da em ratos. 2estas anlises verificaram ;.e os
;.elantes defero6amina e 1<13-fenantrolina red.Ciram a citoto6icidade e a
nefroto6icidade ind.Cidas %or este antineo%lsico< danos estes %rod.Cidos %ela
forma1o dos radicais +K
-
.
19

5 - A'(o a&)$)!#oral da %$,6la)$&a
543 - =or#a a)$Ca da %$,6la)$&a
A %rinci%al f.n1o da cis%latina : se ligar ao D2A. A conse;Gncia disto : a
ativa1o de %rocessos ;.e levar1o B morte da c:l.la. )sso e6%lica %or;.e este
;.imioter%ico : classificado Bs veCes como agente al;.ilante. A mol:c.la cis%latina :
ne.tra e %lana< contendo dois tomos de cloro na config.ra1o cis. Essa estr.t.ra :
estvel e %o.co reativa em am7ientes a;.osos< como o %lasma< onde a concentra1o
de cloro : grande =` 133m*>. Por:m< no am7iente intra-cel.lar< onde a concentra1o
de cloro : inferior< a mol:c.la sofre hidr8lise e se.s tomos de cloro s1o s.7stit.4dos
%or gr.%os hidro6ila< dando origem a forma ativa do ;.imioter%ico ;.e %ode ligar-se
covalentemente a macromol:c.las< como o D2A< a cidos n.cl:icos o. %rote4nas.
54/ - M%a&$,#o b$ol+;$%o d a'(o
Em7ora o mecanismo de a1o da cis%latina e da car7o%latina se@a m.ito disc.tido<
: am%lamente aceito no meio cient4fico ;.e estes dois com%ostos %oss.i o mesmo ti%o
de at.a1o na ini7i1o do D2A da c:l.la t.moral. A cis%latina e a car7o%latina al;.ilam
o D2A. + mecanismo de a1o est relacionado com a ini7i1o seletiva da s4ntese do
D2A. A forma ativa da cis%latina faC liga!es covalentes com as %or!es n.cleof4licas
%rinci%almente da g.anina. + %rinci%al s4tio de at.a1o : nitrognio 5 da g.anina =2-
5>< em7ora tam7:m ocorra liga1o covalente com a adenosina e citosina
As %ro%riedades citot86icas destes com%ostos< assim como o de n.merosos
anlogos< tm sido atri7.4das B s.a ha7ilidade de formar liga!es cr.Cadas =?Cross-
\inLA> do ti%o interfilamentares e tam7:m intrafilamentares.
Como a cis%latina : 7if.ncional< ela %ode faCer d.as liga!es com o D2A< ;.e s1o
similares Bs rea!es al;.ilantesH formam-se liga!es cr.Cadas com as fitas o.
filamentos do D2A em %artic.lar com a g.anina e citosina. Como mostra a Fig.ra 11
< %odem ocorrer diversas formas de liga!es cr.Cadas.
20
=$;!ra 33- *odelos de liga!es cr.Cadas entre .m agente al;.ilante 7if.ncional e o
D2A.
$odas estas liga!es %rod.Cem les!es no D2A< sendo ;.e as %rovocadas %elas
liga!es cr.Cadas interfilamentares =)nterStrand Cross-linL & )SCA> s1o as mais citot86icas
%ois a al;.ila1o de .m Dnico filamento de D2A %ode at: ser re%arada facilmente< mas as
liga!es cr.Cadas interfilamentares< como as %rod.Cidas %or agentes al;.ilantes
7if.ncionais< e6igem mecanismos mais com%le6os de re%ara1o< %odendo at: ini7ir s.a
re%lica1o. $odas m.dam a conforma1o do D2A e ini7em s.a s4ntese< %rovocando ent1o
a morte cel.lar.
+ mecanismo %reciso %elo ;.al o dano ca.sado %ela cis%latina ao D2A ind.C a morte
cel.lar : desconhecido.
+ distDr7io da estr.t.ra terciria do D2A< %ela introd.1o deste com%osto =gerando
;.e7ras< tor!es o. desenrolamentos> %arece ser o mecanismo gerador da citoto6icidade.
E6istem evidncias de ;.e a cis%latina interfere com a re%lica1o do D2A< sem afetar
o ,2A o. a s4ntese %rot:ica.
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7 - R8r9&%$a, :$bl$o;r<8$%a,
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