INMUNOSUPRESORES II:

SIROLIMUS y EVEROLIMUS
Cristina Palma Carazo
13 Junio 2005
SIROLIMUS-rapamune
Lactona macrocclica (rapamicina)
producida por Streptomyces hygroscopicus
1970, Isla de Pascua (Rapa Nui)
SIROLIMUS-M. ACCIN
Inhibidor
mTOR (Target
of Rapamicine
Molecule)
Inmnusupresora
antiproliferativa
SIROLIMUS-M. ACCIN
1 inmunosupresor NO NEFROTXICO
que puede reemplazar a la Ciclosporina
SIROLIMUS-farmacocintica
Semivida de eliminacin: 62h
Tpo para alcanzar estado de equilibrio: 9 das
2mg/24 h
Ajuste de dosis:
mas de una concentracin valle
5 das despus del cambio de dosis previa
SIROLIMUS-farmacocintica
Metabolismo heptico: CYP4503A4
11-hidroxi-sirolimus
41-O-demetil-sirolimus
7-O-demetil-sirolimus
41-O-demetil-hidroxi-sirolimus
Contribuyen hasta un 10% en la actividad
inmunosupresora del sirolimus
SIROLIMUS-Interacciones
Va metablica CYP3A4
INDUCTORES ENZIMTICOS
Potentes: Rifampicina
Moderados: carbamacepina. Fenobarbital
INHIBIDORES ENZIMTICOS
Potentes: antimicticos
Moderados: eritromicina, verapamilo
SIROLIMUS-efectos adversos
Alteraciones del metabolismo lipdico
Hipercolesterolemia
Hipertrigliceridemia
Alteraciones hematopoyticas
Trombocitopenia
Leucopenia
Anemia
Revierten con la suspensin del tto
Relacionados con niveles sanguneos del fco
SIROLIMUS-TRATAMIENTOS
56% + Esteroides + Tacrolimus + Ciclosporina
Global Market Research Dept, UNOS Jan 2004
15% S + otros
20% S + CsA + E
36% S + TC + E
14% S + TC + MMF +E
15% S + MMF + E
SIROLIMUS
Anlisis retrospectivo de tx renales de donante cadver
1999-2001
Kauffman et al. ATC, Boston 2004
SIROLIMUS-MONITORIZACIN
Razones de la monitorizacin Frecuencia de
Monitorizacin
Administracin del
frmaco
monitorizacin para evitar
complicaciones y ajustes de
dosis en caso necesario
Una vez cada
pocos meses
6 meses post-trasplante
(seguimiento no
ingresados)
monitorizacin frecuente hasta
que el paciente est estable
2-3 veces por
semana
3-6 meses post-trasplante
(seguimiento no
ingresados)
monitorizacin diaria
inmediatamente al trasplante
debido a las variables
farmacocinticas y riesgo de
infeccin aguda
Cada 24-48
horas
Periodo post-trasplante
(ingresados)
IT: 4-11 ng/ml
SIROLIMUS-TCNICA ANALTICA
MEIA
Inmunoensayo con micropartculas
IMx (Abbott)
HPLC
SIROLIMUS-MEIA
SIROLIMUS-PNT-muestra
Sangre (EDTA)
150L
Centrifugar 5
10800 rpm
Vrtex 10
+300L reactivo
de precipitacin
Decantar
sobrenadante
Almacenamiento:
hasta 28 das de 2-8C
20C antes de anlisis
EVEROLIMUS-certican
Deriva de la rapamicina
40-O-(2-OH-etil)-rapamicina
Grupo hidroxietilo en unin covalente en la
posicin 40
Activo por v.oral
Biodisponibilidad
>hidrosoluble
EVEROLIMUS-M. ACCIN
Inhibidor
mTOR (Target
of Rapamicine
Molecule)
Profilaxis de
rechazo en tx
renal y cardaco
EVEROLIMUS-EFICACIA CLNICA
Tx Renal: tan eficaz como el MMF
Prevencin de rechazo agudo
Tx Cardaco: > eficacia que la azatioprina
Prevencin de la vasculopata
EVEROLIMUS-farmacocintica
Semivida de eliminacin: 287h
Tpo para alcanzar el estado de equilibrio: 5 das
Ingesta con comida grasa, absorcin se ralentiza:
retrasando el tmax en 1.25 h
disminuye la Cmax en un 60%
Administracin siempre igual
Metabolismo heptico: CYP4503A4
RAD PSA, RAD SA, RAD PC
Dosis inicial de 0.75 mg /12 h
Comprimidos y Comprimidos dispersables
EVEROLIMUS-Interacciones
Va metablica CYP3A4
INDUCTORES ENZIMTICOS
Potentes: Rifampicina
Moderados: Carbamacepina, Fenobarbital
INHIBIDORES ENZIMTICOS
Potentes: Antimicticos
Moderados: Eritromicina, Verapamilo
EVEROLIMUS-efectos adversos
Mas frecuentes:
Hipercolesterolemia
Hipertrigliceridemia
Disminucin transitoria del nmero de
plaquetas
Despus de 2 meses:
Col y TG se estabilizan, responden bien a
medidas dietticas y tto con estatinas.
El nmero de plaquetas se recupera
EVEROLIMUS-intervalo teraputico
Concentracin valle de everolimus
Respuesta < 3 ng/ml 3-8 ng/ml >8 ng/ml
Sin riesgo de
rechazo agudo
33% 82% 82%
Plaquetas
75 x 10
9
/l
0% 3% 9%
Triglicridos
> 5,6 mmol/l
14% 22% 39%
Colesterol
> 6,2 mmol/l
77% 86% 82%
EVEROLIMUS-MONITORIZACIN
Everolimus + Esteroides + Cisclosporina
En tx renal la reduccin de la exposicin a CsA en
pacientes con tratados con everolimus mejora la
funcin renal
Iniciar al mes de haberse realizado el trasplante
En tx cardaco debe reducirse la dosis de CsA
durante la fase de mantenimiento
Antes de reducir la CsA, debe verificarse que las cee
everolimus en sangre 3ng/ml
EVEROLIMUS-SEGURIDAD
Incidencia de cncer post-trasplante es baja,
similar a sujetos control
Incidencia total de infecciones es similar en
todos los grupos de tratamiento
Incidencia < infeccin por CMV
Incidencia < vasculopata cardiaca
Dosis >0.75 mg en trasplantados de corazn
valores creatinina aumentan >30% (meses 12 y 24)
EVEROLIMUS-TCNICA ANALTICA
FPIA
Inmunoensayo por Fluores. Polarizada
TDx (Abbott)
HPLC
FPIA
1. Enlace competitivo
2. Polarizacin fluorescente
La velocidad de rotacin de las molculas
en el lquido es proporcional a su tamao
El analito no unido rota ms rpidamente
que el complejo Ag-Ac
Luz polarizada respuesta fluorescente
polarizada
EVEROLIMUS-FPIA
EVEROLIMUS-MUESTRA
Sangre total (EDTA)
Almacenamiento
hasta 28 das 2-8C
20C antes de ser analizada
EVEROLIMUS-PNT
600l muestra,
control o
calibrador
Dispensarlo en
tubo de
microcentrfuga o
eppendorf
+ 700l de
metanol
EVEROLIMUS
100l reactivo de
precipitacin
Mezclar vrtex 1
Centrifugar 12
10800 rpm
Se forma
sedimento slido
y sobrenadante
claro
EVEROLIMUS
Aadir
sobrenadante a 2
pocillos del TDx
Colocar el
carrusel y el
reactivo en el
TDx
Pulsar Run
HGU GREGORIO MARAN
SIROLIMUS: autorizado, no se realiza
EVEROLIMUS: se administra post-
trasplante renal y cardaco
8 pacientes /semana
CONCLUSIONES
SIROLIMUS y EVEROLIMUS:
Potentes inmunosupresores de ltima generacin
Profilaxis del rechazo en trasplante renal o cardaco
efectos secundarios terapia antirrechazo
Caractersticas Farmacocinticas:
Everolimus mejor que Sirolimus
Prcticamente iguales en cuanto a:
Eficacia inmunosupresora
Efecto antiproliferativo vascular
Efecto antitumoral
Efectos sobre el metabolismo lipdico