14 CITOTOXICIDAD

J .M.Lozano,R.Tarazona y J.pea
La citotoxicidad celular constituye uno de los mecanismos efectores de determinadas
poblaciones celulares especializadas del sistema inmunitario, consistente en la capacidad para
interaccionar con otras clulas y destruirlas. Cualquier tipo celular, normal o patolgico, puede
ser potencialmente susceptible a las clulas citotxicas, y se emplea grficamente el trmino
"clulas diana" (target cells) para su designacin.
Este mecanismo de respuesta interviene en la defensa frente a infecciones vricas y
clulas neoplsicas, as como en la destruccin de clulas alognicas en transplante de
rganos. Se consideran como prototipos de las clulas especializadas en dicha funcin a una
subpoblacin de linfocitos T (Tc, CTL o cytotoxic T lymphocyte) y a las clulas natural killer
(NK). Otras clulas como los macrfagos ejercen tambin una importante funcin citoltica y
sern tratados al final del capitulo.
Desde que se defini el fenmeno de citolsis, es sabido que la funcin citotxica exige
de una actividad metablica activa de la clula a temperatura fisiolgica, no implica la sntesis
"de novo" de protenas, y requiere tanto la presencia de cationes divalentes (Ca
2+
y Mg
2+
) como
la integridad del citoesqueleto.
Las diferentes fases del proceso ltico estn reguladas por diversos tipos de receptores
con acciones a veces contrapuestas, y el efecto final es la consecuencia del equilibrio que en
cada momento se alcance. El proceso ltico es una accin que se desarrolla en fases
sucesivas que se inicia con el reconocimiento de las clulas implicadas en el proceso y
termina con la lisis de la clula diana.
Las principales etapas en las que se desarrolla el proceso de citolisis son las siguientes:
1 Fase de reconocimiento y adhesin intercelular. Las clulas efectoras
interaccionan a travs de diferentes receptores de superficie con
estructuras en la membrana de la diana. Esta fase es dependiente de
Mg
2+
, no requiere Ca
2+
y puede producirse por debajo de la
temperatura fisiolgica (Figura 14.1).
Fig.:14.1

2 Fase de activacin de la clula efectora. La interaccin de los
receptores de superficie con sus ligandos determina la transduccin de
seales a la clula que conllevan la generacin de segundos
mensajeros, la aparicin de cambios estructurales y la exocitosis del
contenido de los grnulos de secrecin al espacio intercelular, tras la
fusin de los mismos con la membrana plasmtica.
3 Fase ltica. Esta etapa viene determinada por la accin de diferentes
componentes de la clula efectora sobre la diana, la cual experimenta
una serie de complejas alteraciones que inician su desestructuracin.
Tanto esta fase como la anterior son dependientes de Ca
2+
.
4 Fase de disociacin
del contacto intercelular.
Permitiendo que la clula
efectora inicie potencialmente
un nuevo ciclo ltico, a la par
que prosigue la destruccin
de la clula diana. En la figura
14.2, se observa una clula
NK unida a una clula tumoral
en lo que puede ser un
proceso de citolisis mediado
por este tipo de clulas.



Existen muchas formas de citotoxicidad mediada por clulas segn la clula que
intervine, principalmente participan clula NK o CTL (Figura 14. 3).

FASE DE ADHESIN
INTERCELULAR.
De forma esquemtica,
se admite que la fase de contacto
y adhesin intercelular implica la
participacin coordinada de dos
tipos de receptores, el primero
determina la especificidad-
/selectividad de la interaccin,
mientras que el segundo grupo
desempea un papel
complementario, no menos
especfico.

Reconocimiento por linfocitos Tc
Como se ha visto en captulos anteriores, la estructura implicada en el reconocimiento
especfico por las clulas Tc es el receptor para antgeno (TCR). La mayora de las clulas
citotxicas alfa/beta estn incluidas en la subpoblacin CD8+y, en consecuencia, reconocen
los pptidos antignicos presentados por las molculas del MHC de clase I.
Fig14.2
Fig.:14.3
La mayora de los linfocitos Tc se encuentran in vivo quiescentes, por lo que algunos
autores los denominan en la literatura pre-CTL, y nicamente despliegan su capacidad
funcional tras la activacin, en la que tiene un papel central la interleucina 2 (IL-2), citocina que
tambin estimula la divisin mittica de los CTL. As pues, el pleno desarrollo de la respuesta
citotxica especfica requiere la participacin de linfocitos Th.
Una subpoblacin minoritaria de clulas T expresa en su membrana receptores
especficos para el Fc de la IgG de tipo III (FcgammaR-III), tambin conocidos como CD16.
Dichas estructuras presentan baja afinidad por la IgG monomrica, pero interaccionan
eficazmente con inmunocomplejos. En aquellas situaciones en las que la IgG se halla unida
especficamente al antgeno sobre la superficie de otra clula, el FcgammaR-III CD 16
desencadena el proceso citoltico con la misma eficacia que el CD3/TCR, denominndose a
este mecanismo citotoxicidad dependiente de anticuerpos (antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity o ADCC) (Tabla 14.1).
TABLA 14.1
Clulas responsables de citotoxicidad y su regulacin por MHC
Citotoxicidad
Clulas
implicadas
Regulacin
por MHC
mediada por clulas
dependiente de acs (ADCC)
CTL
NK
NK, CTLy M
Si
No*
No
*En ciertos casos su accin es regulada por MHC
El segundo grupo de receptores que intervienen en la regulacin del proceso citoltico
incluye diferentes molculas de adhesin, ya tratadas ms extensamente en captulos
anteriores. Estas estabilizan el contacto intercelular al unirse a sus ligandos en la superficie de
la clula diana, aumentando la avidez de la interaccin; por otra parte, tambin participan
activamente en la transduccin de seales a la clula, complementando el efecto central de los
receptores especficos.
Reconocimiento por clulas NK
Las clulas NK utilizan diversos receptores para reconocer a las clulas blanco, tal y
como hemos visto en el captulo dedicado a las clulas NK. Entre estos receptores destacan el
CD16, ciertos receptores de activacin y otro grupo recientemente descrito de receptores que
tienen como ligando molculas de histocompatibilidad clase I (Tabla 14.1).
FASE DE ACTIVACIN DE CELULAS EFECTORAS.
Los estudios ultra estructurales de las clulas citotxicas, tras la interaccin con la
clula diana, demuestran una serie de cambios que se relacionan directamente con la actividad
ltica, muchos de ellos ya han sido estudiados en captulos anteriores. Sin embargo hemos de
considerar de manera especfica que la preparacin de las clulas efectoras para la lisis de una
clula diana, implica al menos tres aspectos de especial importancia. Estos son:
reorganizacin del citoesqueleto con localizacin del centro
organizador de microtbulos (MTOC) y de los centriolos prximos a la
zona de contacto intercelular,
polarizacin del aparato de Golgi y de los grnulos de secrecin en la
misma zona y
fusin de los grnulos con la membrana plasmtica y la subsiguiente
exocitosis de su contenido al espacio intercelular.
Por otra parte, la activacin celular pude inducir la biosntesis y secrecin de citocinas,
particularmente IFN-gamma y TNF-alfa.

TABLA 14 .2
Factores citolticos liberados por los linfocitos Tc
Factor Efecto
Perforina
Granzyme
TNF-
Formacin de poros
Accin de serina proteasa
Induccin de apoptosis

FASE LTICA.
Los linfocitos T citotxicos y las clulas NK destruyen las clulas dianas a travs de la
liberacin de los factores citotxicos tales como perforina y granzymes mediante el proceso de
exocitosis de los grnulos donde se encuentran almacenados (Tabla 14.2). La consecuencia es
la muerte celular de la clula blanco por necrosis. Sin embargo existe otra va de lisis celular,
conocida como apoptosis e implica la participacin del receptor de superficie FasL de la
clula efectora que tras su unin al receptor Fas de la clula diana induce su muerte por
fragmentacin de su DNA (Figura 14. 4).
Fig14.4


Citotoxicidad por necrosis.
Como consecuencia de la interaccin con las clulas citotxicas, se aprecian una serie
de cambios en la clula diana que conducen a su destruccin. Por una parte, se objetiva una
permeabilizacin de la membrana plasmtica, que altera el intercambio inico y permite la
salida de macromolculas al exterior, perturbando el equilibrio osmtico/onctico. Este
mecanismo es similar al que se produce como consecuencia de la accin del sistema de C' a
travs del complejo de ataque a membrana (MAC). El fenmeno puede apreciarse in vitro por
la liberacin del istopo
51
Cr, con el que previamente se marcan las clulas diana en el
laboratorio, constituyendo el fundamento tcnico del ensayo convencional para estudiar estos
procesos.

Mltiples observaciones sealan que el proceso citoltico resulta de la accin lesiva
sobre la membrana de la clula diana, ejercida por elementos moleculares presentes en los
grnulos de secrecin, cuando son liberados al espacio intercelular. De hecho, los grnulos
aislados presentan cierta capacidad ltica frente a eritrocitos, indicando que al menos algunos
de sus componentes estn implicados como mediadores moleculares en el proceso (Figura
14.5). Estos grnulos azurfilos, caractersticos de las clulas citotxicas, son estructuras con
un ncleo electrodenso rodeado de cuerpos vesiculares y poseen pH cido. Dado que
comparten propiedades con los lisosomas y los grnulos de secrecin, se ha propuesto el
trmino descriptivo granulosoma para designarlos. El contenido de estos grnulos ha sido
parcialmente definido, y entre ellos destacan ciertos enzimas y las molculas de perforinas.

Fig.:14.5


Enzimas granulares.
Se ha demostrado que dentro de los grnulos se encuentran ciertos componentes como
son varias serina esterasas, denominadas descriptivamente granzymes o fragmentinas, que se
expresan especficamente en linfocitos. Otras enzimas detectadas en los grnulos son:
carboxipeptidasas, catepsina D, aril-sulfatasa y beta-glucuronidasa. Tambin se han identificado
proteoglicanos, y dos proteinas denominadas TIA-1 o nucleolisina y TIAR (TIA-related), que unen
poliadenilato.
Perforinas.
Adems en estos grnulos se encuentran la protena, denominada perforina o protena
formadora de poros (PFP). Esta molcula est constituida por monmeros de 68-70 kDa que se
localizan en los grnulos, y presenta la propiedad de interaccionar con fosfolpidos de la
membrana plasmtica. El resultado es la exocitosis del contenido de los grnulos en la
membrana plasmtica de la clula diana. Al ponerse en contacto la perforina con el calcio
intercelular polimeriza. La polimerizacin de varias subunidades de perforina forma estructuras
tubulares (aprox. 16 nm de dimetro), identificables por microscopa electrnica, que constituyen
canales y permeabilizan la membrana plasmtica. Los canales de perforina, hacen que la clula
diana sea incapaz de regular los niveles de agua e iones, producindose un desequilibrio
osmtico y su lisis. Las propiedades funcionales de la perforina son similares a las del
componente C9 del sistema de C,' que forma parte del MAC y, de hecho, se aprecia al comparar
la estructura de ambos genes cierta homologa estructural en una parte de la secuencia. Por
estos poros penetra tambin la granzyme en las clulas diana ejerciendo as su efecto citotxico
sobre esta. Esta no es la nica forma de entrada de la granzyme pues tambin puede intervenir
en la entrada de perforina catin independiente manosa 6-P- receptor (CI-MPR).
Adems de estos componentes en este tipo de muerte celular tiene especial
importancia el factor TNF que puede ser reconocido por ciertos receptores y actuar
desencadenando la citolisis de las clulas blanco.
Citotoxicidad por apoptosis.
La demostracin de un nivel adicional de complejidad del proceso citotxico provino de
los estudios de Russell, al observar que se produca en las clulas diana una degradacin del
ADN en mltiples fragmentos de las subunidades nucleosomales. Este fenmeno poda
apreciarse por anlisis electrofortico, en algunos casos antes incluso de que se objetivara la
permeabilizacin de la membrana plasmtica. En funcin de estos datos se propuso que, como
consecuencia del proceso citotxico, se produce la activacin de endonucleasas de la propia
clula diana, por un mecanismo denominado muerte celular programada o apoptosis, diferente
de la muerte por necrosis (Tabla 14.3).
TABLA 14.3
Principales diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis.

Fase Necrosis Apoptosis
Iniciacin Clula inflamada
Orgnulos daados
Cromatina alterada
Clula arrugada, con burbujas
Prdida de uniones intercelulares
Orgnulos intactos
Cromatina marginal
Efectora Alteracin membrana
plasmtica
Prdida homeostasis
mitocondrial
Lisis celular
Orgnulos destruidos
Cromatina destruida
Liberacin del contenido
Fallos en mecanismos reparacin y homeostasis
Cromatina condensada
Activacin endonucleasas, fragmentacin ADN.
Cuerpos apotticos (restos de cromatina rodeados
de membrana)
Orgnulos intactos
Contenido no liberado
Degradativa Fagocitosis con
inflamacin
Fagocitosis sin inflamacin
Se considera que la apoptosis es un proceso bsico de regulacin fisiolgica del
desarrollo en diferentes sistemas celulares y puede desencadenarse por la accin de
mediadores fisiolgicos o farmacolgicos, as como por la carencia de factores de crecimiento.
La interaccin del ligando fisiolgico (Fas-L) con la molcula Fas pone en marcha la
cascada de acontecimientos de lisis celular (Fig.14.6).

El proceso de apoptosis consta de tres fases:

1 Fase de iniciacin, que se inicia con una induccin dependiente del
estmulo de muerte y seguida por la fase de transduccin de seales
correspondiente. El estmulo inductor es muy variado incluyendo
agentes qumicos y fsicos, activadores fisiolgicos, asociados a
terapias, y toxinas, tambin puede iniciarse por unin de Fas a su
ligando. En cualquier caso, se entra en una ruta de transduccin de
seales activada tras el dao que el estmulo produce en las
macromolculas biolgicas, o por accin sobre receptores
especficos (CD95/Fas/TNF-R).

2 Fase efectora, en la que la clula est programada para morir,
activndose las enzimas proteolticas encargadas del proceso,
denominadas caspasas. Este punto aparece claramente modulado
por la familia de protenas bcl-2, las cuales regulan la fase efectora
de la apoptosis La protena Bcl-2 se encuentra asociada a
membranas intracelulares, (mitocondria, retculo endoplsmico y
envoltura nuclear. En realidad bcl-2 son un gran grupo de protenas
que dimerizan unas con otras determinando la supervivencia o la
muerte, el dmero Bcl-2/Bcl-x inhibe la apoptosis mientras que el
dmero bcl-2/Bax la favorece.




Fig.:14.6


3 Fase degradativa, en la que las clulas muertas son reconocidas y
fagocitadas por los macrfagos. La muerte celular se produce
despus de grandes alteraciones nucleares, de la membrana
plasmtica y de las mitocondrias. En el ncleo se degrada el ADN y
se hace visible condensaciones de cromatina nuclear formndose
aglomeraciones que se desplazan hacia la superficie de la
membrana nuclear.

LISIS MEDIADA POR MACRFAGOS
Del mismo modo que las clulas NK y linfocitos T CD8
+
, los macrfagos poseen capacidad
citoltica de otras clulas o incluso detritos celulares o clulas en proceso de muerte. Especialmente los
macrfagos poseen capacidad de destruir microorganismos una vez fagocitados o bien de manera
extracelular (Figura 14.7).

















Para desarrollar este efecto los macrfagos poseen receptores especializados en el
reconocimiento del material a fagocitar y una maquinaria especialmente desarrollada para la lisis
ya sea
intracelular como extracelular (Figura 14.8.).

Receptores de Macrfagos
Los macrfagos poseen receptores de diferente tipo que hacen posible el fenmeno de
reconocimiento, entre ellos destacan:
1. Receptores Fc (FcRI y FcRIII de alta afinidad) y as pueden ser dirigidos contra
clulas recubiertas de anticuerpos, participando en las reacciones lticas por
ADCC.
2. Receptores depuradores o scavenger y
3. Receptores tipo TOLL
4. Receptores inhibidores (ILT y otros)

Receptores tipo Toll
El reconocimiento de los patgenos por los macrfagos y otras clulas de la respuesta
inmune innata, es mediado por un grupo de receptores que estn codificados en la lnea germinal
Fig.:14.7




Fig.:14.8

y a los que se ha denominado receptores de reconocimiento de patrn (Pattern-recognition
receptors, PRRs). Estos receptores reconocen patrones moleculares conservados presentes en
los microorganismos patgenos pero no en los tejidos propios, a los que se denomina Patrones
moleculares asociados a patgenos (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs). Estos
patrones moleculares son esenciales para la supervivencia y patogenicidad del microorganismo y
son capaces de inducir una fuerte respuesta del sistema inmune innato. Este mecanismo de
reconocimiento permite a las clulas fagocticas poner en marcha un sistema rpido de defensa,
sin embargo, carecen de memoria inmunolgica y no pueden mejorar su respuesta tras un
segundo contacto con el mismo patgeno.

TABLA 14.4
Receptores scavenger o depuradores
Reconocen Funcin
Lipoprotenas de baja
densidad
Eliminar microorganismos, tejido daado, clulas
envejecidas.
LPS Eliminar bacterias
Polisacridos Adhesin a tejidos.
Oligonucletidos. Reconocimiento tejidos daados.
Fospolipidos Activacin inmunidad adaptativa

Entre los receptores de membrana que participan en la respuesta inmune innata
implicados en reconocimiento de patgenos se pueden distinguir los receptores endocticos que
participan en el proceso de fagocitosis y los receptores activadores que inducen otras respuestas
inmunes como la secrecin de citocinas y quimioquinas.

TABLA 14.5
Principales receptores endocticos
Receptores endocticos Ligandos
Receptores depuradores (scavenger) LPS, acido lipoteicoico, dsRNA
LPS
Receptor de manosa Manosa en bacterias Gram+/- y hongos
Receptor de glucano b1,3 glucano
CD14 LPS, peptidoglicano

La activacin de los receptores endocticos pone en marcha las diferentes fases del proceso de
fagocitosis, que resulta en la ingestin y destruccin de las partculas o microorganismos
fagocitados. Entre los principales receptores implicados en el proceso de endocitosis destacan
los receptores depuradores (scavenger receptors) presentes principalmente en macrfagos y que
participan en la eliminacin de microorganismos y de lipoproteinas modificadas (oxidadas o
acetiladas) (Tabla 14.4), los receptores de manosa y los receptores de glucano presentes
tambin en clulas dendrticas. Los principales receptores endocticos as como sus ligandos
estn representados en la Tabla 14.5 y Figura 14.9.












Fig.:14.9


Entre los receptores activadores destacan el receptor de LPS (CD14) y los receptores Tipo Toll
(Toll-like Receptors, TLR). Los receptores Toll se describieron por primera vez en Drosophila
(mosca del vinagre) y participan en la respuesta inmune frente a hongos induciendo la sntesis de
pptidos antimicrobianos. Posteriormente se describieron sus homlogos en mamferos
denominndose receptores tipo Toll (Toll-like Receptors, TLR). Poseen especificidad en el
reconocimiento de Patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs) y se ha demostrado
que juegan un papel importante en la iniciacin de la respuesta inmune. En mamferos, los TLRs
se expresan en diferentes clulas del sistema inmune como neutrfilos, macrfagos y clulas
dendrticas, adems se ha detectado su presencia en algunas subpoblaciones de linfocitos. Se
localizan en la membrana de las clulas de la respuesta inmune innata y tras la fagocitosis de
microorganismos los TLR pueden movilizarse y encontrarse en fagosomas (Figura 14.10).
Los TLRs son protenas transmembrana tipo I. Los dominios extracelulares poseen
repeticiones ricas en leucina y presentan una estructura muy conservada entre insectos y
humanos. El dominio intracelular tiene homologa con el de los receptores para IL-1 y se
denomina TIR (Toll-IL-1R). Este dominio TIR se asocia a protenas adaptadoras con un
elevado grado de homologa como es la protena MyD88.

Los diferentes TLRs
identificados hasta el momento
difieren en los ligandos que
reconocen, en el patrn de
expresin y probablemente los
genes que inducen. Los TLRs
estn implicados en el
reconocimiento de una gran
variedad de PAMPs. En
mamferos se han identificado
diez receptores tipo Toll si bien
algunos de los ligandos no han
sido aun identificados (Tabla
14.6).
Los TLR se pueden asociar a otras molculas o co-receptores para el reconocimiento
de microorganismos. As, TLR4 reconoce LPS tanto en macrfagos como en linfocitos B y
requiere la asociacin con CD14 y otras protenas como MD2 en macrfagos o MD1 y RP105
en linfocitos B.
Fig.:14.10
TABLA 14. 6
Receptores tipo toll (TLR) en mamferos
Tipo Ligandos
TLR1 Lipoprotenas
TLR2 peptidoglicano, lipoprotenas
TLR3 dsRNA
TLR4 LPS, cido lipoteicoico
TLR5 flagelina bacteriana
TLR6
Peptidoglicano
TLR7 Desconocido
TLR8 Desconocido
TLR9 CpG DNA
TLR10 Desconocido

La activacin del TLR, tras reconocer a su ligando especfico, induce una cascada de
seales intracelulares. Los TLRs interaccionan a travs de su dominio TIR con la protena
adaptadora MyD88. MyD88 se une por su dominio de muerte a IRAK, una serin treonin kinasa,
que se autofosforila. Tras la unin de IRAK con TRAF6 se inicia la cascada TRAF6-IkK. IkK
activado fosforila IkB e induce su degradacin y la liberacin de NFkB que se transloca al ncleo
e inicia la transcripcin y sntesis de genes. La activacin de los TLR estimula la produccin de
citoquinas y quimioquinas, as como inducen la expresin de molculas co-estimuladoras.
Adems, pueden inducir la sntesis de pptidos antimicrobianos con capacidad de lisar
microorganismos (Fig.14.11).
La activacin de los TLRs en las clulas dendrticas induce su maduracin,
produciendo cambios en la expresin de receptores de quimioquinas que van a favorecer su
movilizacin a los ganglios linfticos, produccin de citoquinas proinflamatorias (IL12, TNF-alfa)
y aumento de la expresin de molculas co-estimuladoras (CD40, CD80, CD86) Las clulas
dendrticas maduras poseen mayor capacidad de actuar como APC y estimulan a los linfocitos
T e inician la respuesta inmune adaptativa. Por tanto, la activacin de los TLRs sirve de enlace
entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa
Fig.:14.11

En la regulacin de la respuesta inmune innata mediada por macrfagos intervienen
tambin receptores inhibidores. Entre ellos, los macrfagos expresan receptores ILT (Ig-like
transcripts) as como el receptor recientemente identificado SIRPa (signal regulatory protein a)
que poseen dominios ITIM (Immune receptor tyrosine-based inhibitory motif). El ligando de
SIRPa es CD47 (IAP, integrin associated protein) que constituye una protena de membrana
ampliamente expresada. La interaccin de CD47 con SIRPa bloquea la activacin celular va
PRRs (Figura 14.12). Estos receptores inhibidores expresados en las clulas de la respuesta
inmune innata son capaces de inhibir la destruccin de componentes propios del organismo.

Fig.:14.12
Opsonizacin.
La fagocitosis es el proceso de ingestin e internalizacin mediado por clulas
especializadas de material que incluye microrganismos vivos, clulas alteradas y trozos de
tejidos. La fagocitosis se incrementa si el material est recubierto por ciertas protenas
plasmticas llamadas opsoninas, llamndose en este caso a este proceso de opsonizacin.
Las opsoninas ms importantes son:
anticuerpos especficos de clase IgG y
fragmentos activado del sistema del complemento C3 (C3b) y su forma
inactiva (iC3b) y la fibronectina plasmtica que acta como co-
opsonina potenciando el efecto del complemento
Las opsoninas son ligandos para receptores especficos de la membrana leucocitaria:
la IgG se une a los receptores Fc, y el C3b, el iC3b y la fibronectina a sus respectivos

receptores. Una vez unidas a la membrana, las partculas son ingeridas mediante pseudpodos
e incluidas en una vescula ligada a la membrana llamada vacuola fagocitaria o fagosoma.
Posteriormente los fagosomas y lisosomas se unen dando lugar a los fagolisosomas y
as la partcula ingerida se expone al efecto degradativo de los enzimas lisosomales, cuya
actividad es ptima a un pH de alrededor de 5.0
Mediadores citolticos en macrfagos
Los principales mecanismos por los que los macrfagos desarrollan finalmente su
capacidad citoltica son:

1. Liberacin de enzimas lisosmicas
2. Metabolitos reactivos de oxgeno
3. La formacin de xido ntrico (NO)
4. Produccin de TNFalfa
5. Produccin de pptidos anti-microbianos
6. Produccin de lactoferrina
La lisis bacteriana se efecta mediante mecanismos dependientes o independientes de
oxgeno. Los mecanismos dependientes de oxgeno se deben al H
2
O
2
, a radicales libres como
el anin superxido O
2
- y el radical hidroxilo OH. Estos productos se forman en la explosin
respiratoria (Figura 14.13.) que sigue a la activacin de la NADPH oxidasa de membrana tras
la fagocitosis.
Fig.:14.13
En los fagosomas y en la superficie celular el anin superxido se convierte mediante
la superxido dismutasa en H2O2. El anin superxido y el H2O2 son agentes con gran poder
bactericida y pueden causar dao celular si salen de los fagosomas. En estos casos el H2O2 es
destruido por un enzima citoplasmtico llamado glutatin peroxidasa. En la actividad
bactericida del H2O2 est implicada la mieloperoxidasa, enzima que en presencia de iones
haluro convierte el H2O2 en cido hipohalrico.
Como el cloruro es el haluro ms abundante en los sistemas biolgicos, se produce
cido hipoclrico, que es un agente bactericida muy potente. El H2O2 se puede reducir
mediante la reaccin de Haber-Weiss y formar el radical hidroxilo (OH
-
), altamente txico.
Finalmente se expone (Figura 14.14.) una visin general donde se observa que los
macrfagos forman parte de la respuesta inmune innata y la respuesta adaptativa en sus dos
vas, humoral y celular.




































Fig:14.14



BIBLIOGRAFA
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