G GU U A A P PA AR RA A E EL L D DE ES SA AR RR RO OL LL LO O Y Y P PR RE ES SE EN NT TA AC CI I N N D DE E L LO OS S

E ES ST TU UD DI IO OS S D DE E E ES ST TA AB BI IL LI ID DA AD D D DE E M ME ED DI IC CA AM ME EN NT TO OS S





Estructurada por:

Q.F. M.Sc. Luisa Fernanda Ponce D'Len Quiroga
Profesora Asociada Departamento de Farmacia
Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia





Grupo de Discusin y Anlisis:

Q.F. Lilia Herrera Diaz del Castillo
Representante del Ministerio de Salud

Q.F. Mercedes Ferrer de Cuadros
Representante del Instituto Nacional de Salud

Q.F. Zorayda Fernndez Muoz
Representante de la Industria Farmacutica por Afidro y la Andi.

Q.F. Amparo Medina de Pacheco
Representante de la Industria Farmacutica por Asinfar.






Mayo de 1994


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PROLOGO

Siendo Presidente de la Repblica de Colombia el Doctor Cesar Gaviria Trujillo y Ministro de Salud el
Doctor Camilo Gonzlez Posso, se estableci un contrato de asesora tcnica entre el Ministerio de Salud
y el Departamento de Farmacia, de la Facultad de Ciencias, de la Universidad Nacional de Colombia
para el ao de 1991.

Para la prestacin de la asesora y por solicitud del Ministerio de Salud fueron designados el Profesor
Asociado y Emrito Alfonso Rodrguez Hernndez y la Profesora Asociada Luisa Fernanda Ponce D'Len
Quiroga, quienes colaboraron con la Direccin de Vigilancia y Control del Ministerio de Salud, en la
evaluacin de la calidad de la informacin presentada para la solicitud de registro sanitario de medicamentos
y en la estructuracin de un modelo de expediente de solicitud ms versatil y completo dentro de las
exigencias legales.

Uno de los resultados ms importantes de la asesora, fue el anlisis retrospectivo y concurrente de la
informacin sobre el desarrollo de estudios de estabilidad de medicamentos y la presentacin de los
resultados correspondientes. Las fallas detectadas por los asesores y discutidas con los profesionales
qumico farmacuticos de la entonces Divisin de Vigilancia de Productos Bioqumicos del Ministerio de
Salud, condujeron a la propuesta por parte de los asesores de la universidad, de la conveniencia del
establecimiento de una poltica de concertacin, con todos los interesados en el aseguramiento de la calidad
de los medicamentos.

De acuerdo con la propuesta, sta poltica de concertacin deba partir del anlisis del problema por parte de
todos los interesados y conducir al establecimiento de unos procedimientos para registro sanitario y para
desarrollo y presentacin de los estudios de estabilidad, ms acordes con los cambios polticos, econmicos
y administrativos que se venan dando dentro del pas y la reestructuracin que se estaba implementando
dentro del Ministerio de Salud.

Es as como se realizaron una serie de reuniones entre los delegados del Ministerio de Salud, la Industria
Farmacutica nacional y multinacional, el Instituto Nacional de Salud, las Asociaciones Profesionales y los
dos asesores delegados de la Universidad Nacional de Colombia. Reuniones por dems fructferas que
marcaron un cambio en el manejo de la poltica de medicamentos dentro del pas.

De stas reuniones surgi en septiembre de 1991 la creacin de un grupo tcnico especializado que se
encargara de la discusin y presentacin de unas recomendaciones prcticas para el desarrollo y
presentacin de los estudios de estabilidad de productos farmacuticos. El grupo qued integrado por la Q.F.
Ins Jimnez Bravo en representacin del Ministerio de Salud, la Q.F. Mercedes Ferrer de Cuadros en
representacin del Instituto Nacional de Salud, las Q.F. Zorayda Fernndez Muoz y Amparo Medina de
Pacheco como representantes de los diferentes sectores y asociaciones de la Industria Farmacutica y
coordinado por la Q.F. Luisa Fernanda Ponce D'Len como asesora del Ministerio de Salud y en
representacin de la universidad.

Los cambios polticos y administrativos ocurridos al interior del Ministerio de Salud dejaron inconclusa esta
actividad, habindose efectuado la ltima reunin de ste grupo, el 19 de febrero de 1992, cuando se lleg a
unas recomendaciones mnimas provisionales que fueron publicadas por el Ministerio de Salud y en
colaboracin con la Industria Farmacutica en un folleto que se conoci como la gua verde por su color.

Con la nueva constitucin de 1991 y dentro de una poltica de apertura econmica se estructura la ley 100 del
23 de diciembre de 1993 relacionada con el Sistema de Seguridad Social Integral.
Siendo Ministro de Salud el Doctor Juan Luis Londoo de la Cuesta y Jefe de la Subdireccin de Factores de
Riesgo del Consumo la Doctora Nelly Marn Jaramillo, se estructura el decreto 374 del 11 de febrero de 1994
que establece la nueva reglamentacin sobre productos farmacuticos. El nuevo decreto viene a actualizar la
legislacin sobre productos farmacuticos y otros productos cuya calidad pueda poner en riesgo la seguridad
de la comunidad y a poner la normativa a tono con las exigencias internacionales relacionadas con la
comercializacin de medicamentos.

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Dentro del marco del decreto 374, la adopcin de las Buenas Prcticas de Manufactura viene a introducir el
concepto de Garanta de Calidad, el cual considera dentro de las actividades de validacin, a los estudios de
estabilidad de medicamentos. Estos procesos investigativos constituyen la base fundamental para lograr
asegurar a la comunidad la garanta de calidad de todos los medicamentos que se comercializan en el
territorio nacional, como de los productos que sean exportados de acuerdo con las normas vigentes.

Coherentes con la poltica trazada en el decreto 374, las autoridades sanitarias solicitaron al grupo encargado
en el pasado de estructurar las recomendaciones sobre estabilidad de medicamentos, el que contine con su
trabajo y en un corto plazo, presentar el documento que sirviera de base para la concertacin de las
actividades a desarrollar dentro de los estudios de estabilidad de productos farmacuticos.

Como qumicos farmacuticos, profesionales responsables y concientes de la necesidad de regular los
estudios de estabilidad sobre una base lgica y realista de acuerdo con las posibilidades existentes dentro de
la industria farmacutica colombiana y haciendo una clara interpretacin del espritu de las Buenas Prcticas
de Manufactura, dentro del decreto 374, se elabora la presente gua. Esta tiene como objetivo fundamental el
poder garantizar que los productos que sean sacados al mercado puedan asegurar su calidad dentro de todo
el perodo de comercializacin y utilizacin. Adems es fundamental recordar que el fabricante es el nico
responsable de garantizar la calidad y por consiguiente la estabilidad de los medicamentos en el mercado y
las autoridades sanitarias son las encargadas de vigilar que sto se cumpla adecuadamente.

La presente normativa fue estructurada por la Q.F. M.Sc Luisa Fernanda Ponce D'Len y en su anlisis y
discusin se cont con la colaboracin de la Q.F. Lilia Herrera Diaz del Castillo en representacin del
Ministerio de Salud, la Q.F. Mercedes Ferrer de Cuadros en representacin del Instituto Nacional de Salud y
las Q.F. Amparo Medina de Pacheco y Zorayda Fernndez Muoz en representacin de la Industria
Farmacutica Nacional, Multinacional y las entidades que las agrupan, AFIDRO, ASINFAR Y ANDI.


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T TA AB BL LA A D DE E C CO ON NT TE EN NI ID DO O


1. ENSAYOS DE ESTABILIDAD EN LOS PRODUCTOS TERMINADOS. ..........................................7
1.1 Objetivos ...........................................................................................................................................................8
1.2 Generalidades sobre el Diseo.........................................................................................................................8
1.3 Diseo e interpretacin de estudios de estabilidad........................................................................................8
1.3.1 Envase primario y cierre del producto........................................................................................................9
1.3.2 Fluctuaciones extremas de temperatura....................................................................................................10
1.3.3 Temperaturas de almacenamiento ............................................................................................................10
1.3.4 Calidad Microbiolgica............................................................................................................................10
1.3.5 Productos de descomposicin o degradacin ...........................................................................................10
1.4 Consideraciones sobre el diseo comnmente aceptadas de acuerdo con la forma farmacutica en
estudio..........................................................................................................................................................................11
1.4.1 Tabletas ....................................................................................................................................................11
1.4.2 Cpsulas....................................................................................................................................................11
1.4.3 Emulsiones ...............................................................................................................................................11
1.4.4 Soluciones y suspensiones orales .............................................................................................................11
1.4.5 Polvos orales para reconstituir antes del uso............................................................................................11
1.4.6 Dosificadores de aerosoles para inhalacin..............................................................................................12
1.4.7 Preparaciones tpicas y oftlmicas...........................................................................................................12
1.4.8 Parenterales de pequeo volumen ............................................................................................................12
1.4.9 Parenterales de gran volumen...................................................................................................................13
1.4.10 Supositorios y vulos ...............................................................................................................................13
1.4.11 Mezclas de Medicamentos........................................................................................................................13
1.4.12 Dispositivos intrauterinos y vaginales considerados como medicamentos ..............................................14
1.4.13 Productos Biolgicos................................................................................................................................14
1.5 Consideraciones de tipo estadstico...............................................................................................................14
2. MTODOS DE ESTUDIO.................................................................................................................14
2.1 Estudios de envejecimiento natural o de largo plazo bajo condiciones ambientales................................14
2.1.1 Consideraciones para el Diseo experimental ..........................................................................................14
2.1.2 Consideraciones para el muestreo del lote................................................................................................15
2.1.3 Consideraciones sobre el nmero de lotes a utilizar.................................................................................15
2.1.4 Consideraciones sobre el muestreo a aplicar de acuerdo con el envase primario y el cierre del producto.
15
2.1.5 Consideraciones sobre el nmero de muestras a utilizar ..........................................................................16
2.1.6 Consideraciones sobre el tiempo de muestreo..........................................................................................18
2.2 Anlisis de los datos e interpretacin de los estudios de estabilidad de largo plazo.................................18
2.2.1 Determinacin del tiempo de vida til permitido para un lote individual ................................................18
2.2.2 Determinacin del perodo de vida til basado en la informacin obtenida de todos los lotes ................20
2.2.3 Precauciones para ser consideradas en la extrapolacin ms all del tiempo de observacin de los datos
20
3. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD BAJO OTRAS CONDICIONES .....................................................21
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3.1 Tipos de estudios segn el objetivo propuesto .............................................................................................21
3.1.1 Estudios de Estabilidad Acelerados..........................................................................................................21
3.1.2 Estudios de Estabilidad de Preformulacin y Desarrollo ......................................................................... 21
3.1.3 Para el establecimiento de las condiciones de almacenamiento y transporte ...........................................21
3.1.4 Para soportar la solicitud de la extensin de la vida til de un producto..................................................21
3.1.5 Para verificar el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura .................................................21
3.1.6 Para sustentar o justificar el efecto que pueden tener sobre la calidad y estabilidad de un producto
situaciones como ......................................................................................................................................................22
3.2 Establecimiento de las condiciones de un estudio de estabilidad ...............................................................22
3.2.1 Efecto de la temperatura...........................................................................................................................22
3.2.2 Efecto de la Humedad Ambiental.............................................................................................................22
3.2.3 Efecto de la combinacin de Humedad y Temperatura Ambientales.......................................................23
3.2.4 Efecto de la luz .........................................................................................................................................23
3.3 Recomendaciones para los estudios de Estabilidad Acelerada...................................................................23
4. DEFINICIN DEL PRODUCTO BAJO ESTUDIO............................................................................24
4.1 Cantidad y naturaleza de los lotes evaluados...............................................................................................24
4.2 Envase primario o inmediato ........................................................................................................................24
5. CARACTERSTICAS A EVALUAR..................................................................................................24
5.1 Caractersticas fsicas y aspectos microbiolgicos del producto terminado..............................................25
5.2 Caractersticas qumicas del producto terminado.......................................................................................26
5.3 Caractersticas del empaque a ser consideradas .........................................................................................26
6. CONSIDERACIONES SOBRE LOS METODOS DE EVALUACIN ..............................................26
7. PRESENTACIN DE RESULTADOS..............................................................................................26
8. DISCUSIN E INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS Y CONCLUSIONES........................27
9. PRECISIONES SOBRE EL DISEO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.......................................27
9.1 Estudios de estabilidad acelerada .................................................................................................................27
9.1.1 Nmero de lotes a evaluar ........................................................................................................................27
9.1.2 Tiempo......................................................................................................................................................27
9.1.3 Condiciones del estudio............................................................................................................................27
9.1.4 Tipos de Mtodos o Diseos Experimentales aceptados..........................................................................28
9.2 Estudios de estabilidad a largo plazo............................................................................................................34
9.2.1 Nmero de lotes a evaluar ........................................................................................................................34
9.2.2 Tiempo......................................................................................................................................................34
9.2.3 Condiciones del estudio............................................................................................................................34
9.2.4 Tiempos de muestreo................................................................................................................................34
9.2.5 Manejo de los datos obtenidos .................................................................................................................34
9.2.6 Tipos de Mtodos o Diseos Experimentales aceptados..........................................................................34
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9.2.7 Presentacin y evaluacin de los resultados.............................................................................................36
10. PRESENTACIN DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD...........................................36
10.1 Informacin general sobre el producto ........................................................................................................36
10.2 Informacin sobre las especificaciones del producto y la metodologa de ensayo....................................36
10.3 Diseo del estudio y condiciones del estudio ................................................................................................36
10.3.1 Presentar una descripcin del plan de muestreo, incluyendo ...................................................................36
10.3.2 Duracin esperada del estudio..................................................................................................................37
10.3.3 Condiciones de almacenamiento del producto bajo estudio (temperatura, humedad, luz, etc.) ...............37
10.4 Informacin sobre los datos obtenidos en el estudio de estabilidad...........................................................37
10.5 Informacin sobre el anlisis de los datos y las Conclusiones ....................................................................37
11. ANEXO 1...........................................................................................................................................38
12. GLOSARIO .......................................................................................................................................40
13. BIBLIOGRAFIA: ...............................................................................................................................45
14. BIBLIOGRAFIA GENERAL CONSULTADA ...................................................................................46

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INTRODUCCIN

Los estudios de estabilidad de un medicamento son aquellas actividades experimentales que conducen a la
obtencin de la informacin necesaria y suficiente, para sustentar la vida til del producto, mediante la cual se
puede establecer la fecha de expiracin de cada uno de los lotes del producto a fabricar. Adicionalmente, los
estudios de estabilidad son tambin un soporte fundamental para el desarrollo de un producto, como para la
vigilancia de su calidad en la etapa de postmercadeo. Desde este punto de vista, los estudios de estabilidad
se pueden clasificar as:

a. Estudios de estabilidad de Preformulacin y Desarrollo de Producto los cuales conducen a la seleccin de:

1. La forma de presentacin ms adecuada.
2. Los auxiliares de formulacin ms compatibles.
3. El mtodo de produccin y las condiciones bajo las cuales se mantiene la estabilidad de un
principio activo.

b. Estudios de estabilidad para Registro Sanitario:
Comprenden los estudios de estabilidad acelerados (envejecimiento acelerado) y los de largo plazo
(envejecimiento natural). Los primeros sirven para soportar la vida til ms probable (tentativa) del producto
en el mercado y los segundos para establecer la vida til definitiva del producto, bajo unas condiciones de
almacenamiento definidas.

c. Estudios de estabilidad en la etapa de Postmercadeo:
Se realizan inicialmente a condiciones aceleradas y posteriormente se ratifican con estudios de largo plazo.
Su finalidad, es evaluar el efecto que diversas modificaciones efectuadas sobre el medicamento o su envase
primario, puedan tener sobre la calidad del producto. Dentro de las Buenas Prcticas de Manufactura, se
puede considerar que estos estudios forman parte de las actividades de validacin de los cambios
efectuados.

Se recomienda realizar este tipo de estudio bajo las siguientes circunstancias:

1. Modificacin cuali o cuantitativa de una formulacin.
2. Cambio de proveedores de materias primas, fundamentalmente el principio activo.
3. Modificaciones en el proceso de manufactura.
4. Cambios de equipos.
5. Cambio de escala de produccin.
6. Cambios o modificaciones en las instalaciones fsicas y en los sistemas de apoyo crtico del
rea de fabricacin.
7. Cambios o modificaciones en los procedimientos de mantenimiento y limpieza de equipos y
reas de manufactura comprometidas con el producto.
8. Modificacin del envase primario y cierre del producto, incluida la modificacin del material y
su forma.
9. Cambio de envase.
10. Cambio de proveedor de los materiales de envase primario y cierre.
11. Reprocesamiento de productos.
12. De manera peridica programada, como una poltica de verificacin de que todas las etapas
relacionadas con la manufactura de un producto, estn bajo control.

En Colombia se requieren dos tipos de estudios de estabilidad en la solicitud de un registro sanitario de un
medicamento, a saber:

a. Estudios de Estabilidad de largo plazo o de envejecimiento natural.

b. Estudios de Estabilidad acelerados o de envejecimiento acelerado.
1. ENSAYOS DE ESTABILIDAD EN LOS PRODUCTOS TERMINADOS.

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1.1 Objetivos

El anlisis de los resultados de los estudios de estabilidad realizados sobre productos terminados, permite:

a. La evaluacin de la vida til del producto.

b. El establecimiento de las condiciones de almacenamiento del producto y donde sea necesario (por ejemplo
productos para reconstituir antes del uso), las condiciones para antes y despus de la apertura del envase.

c. La justificacin de cualquier porcentaje de exceso del principio activo necesario para garantizar la potencia
y/o concentracin del producto al final de la vida til propuesta.


1.2 Generalidades sobre el Diseo

El diseo de un estudio de estabilidad est basado en:

a. El conocimiento de las propiedades y comportamiento del principio activo, obtenido por revisin
bibliogrfica o por desarrollo experimental cuando sea del caso.

b. Los resultados de los estudios de desarrollo farmacutico.

c. Las propiedades particulares de la formulacin seleccionada.

d. Las recomendaciones para el uso del producto.

Las especificaciones de calidad establecidas para el producto al final de su manufactura y al final de la vida
til propuesta, deben reflejar tanto como sea posible los resultados de los estudios de estabilidad,
particularmente en relacin con cualquier parmetro que pudiera estar relacionado con la eficacia, seguridad
y aceptabilidad del producto.

Para aquellos productos que son muy lbiles y se empiezan a deteriorar una vez se abre el envase, o cuando
el producto debe ser diluido o reconstituido antes del uso, deben desarrollarse adicionalmente estudios de
estabilidad especficos para evaluar esta situacin. El primero debe realizarse en el producto sin reconstituir,
en el mismo sistema de envase y cierre en que se piensa comercializar y sin abrir el envase hasta el
momento del muestreo, este estudio sustenta la vida til del producto para ser comercializado. El segundo,
debe ser efectuado sobre el producto ya reconstituido en la forma indicada por el fabricante y sustenta la vida
til del producto y las condiciones de almacenamiento, una vez que ha sido reconstituido.

En aquellos productos con condiciones muy especficas y precisas de humedad ambiental y temperatura para
su almacenamiento, (vacunas, sueros, toxoides, productos de tipo radioactivo, productos de tipo enzimtico
etc.) los estudios de estabilidad deben ser desarrollados en las condiciones lmites indicadas para este
almacenamiento. El objetivo de tal diseo, es el de confirmar la confiabilidad de las condiciones indicadas y
de garantizar una vida til aplicable a las peores condiciones que dentro de lo permitido pueda sufrir el
producto. Cuando por ejemplo se indique un almacenamiento entre 15C y 30C, el estudio debe realizarse
con los lotes seleccionados a estas dos condiciones. Se efectan los clculos estadsticos y cinticos
apropiados y se aplica la mnima vida til obtenida, de acuerdo con la interseccin encontrada entre la
especificacin establecida para retiro del producto y la lnea correspondiente al lmite inferior del 95% de
confianza, como se muestra en la figura 1.

1.3 Diseo e interpretacin de estudios de estabilidad

El diseo de un protocolo de estudio de estabilidad debe incluir los siguientes aspectos:

a. Metodologa para evaluar la estabilidad o integridad del principio activo tanto como materia prima, como en
producto a granel y en producto terminado.
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b. Diseo experimental propuesto, justificando cuando sea del caso las condiciones empleadas para el
estudio.

c. Metodologa estadstica aplicada al muestreo, tratamiento y anlisis de los datos y resultados.

La metodologa analtica debe ser especfica para la evaluacin de la estabilidad y estar validada por el
fabricante, de acuerdo con lo indicado por la USP XXII (o la edicin vigente, Decreto 374/94). Se debe
establecer con toda claridad la especificidad, precisin y exactitud del mtodo. Esta informacin debe ser
entregada en el informe de estabilidad con el detalle suficiente como para permitir verificar la validacin por
parte de las autoridades evaluadoras competentes (1).

Cuando no exista, ni est disponible informacin adecuada sobre la estabilidad del principio activo, bien sea
por estudios previos del fabricante durante la etapa de preformulacin o de la literatura, se debe desarrollar un
programa de evaluacin de la estabilidad del principio activo almacenado en condiciones ambientales y bajo
condiciones de estrs (2,3)

Los ensayos bajo condiciones de estrs para este caso, normalmente incluyen:

a. Efecto de la temperatura.(ensayos a 5C, 50C y 75C)

b. Efecto de la humedad ambiental relativa.(donde sea apropiado 75% o mayor)

c. Exposicin a diferentes longitudes de onda de radiacin electromagntica preferiblemente en recipientes
abiertos.(por ejemplo de 190 a 780 nm, cubriendo el espectro ultravioleta y el visible)

Es conveniente que si el fabricante no tiene disponible la informacin necesaria y suficiente sobre la
estabilidad del principio activo, realice estudios de estabilidad del mismo, en solucin o en suspensin acuosa
en las siguientes condiciones:

a. pH cido y alcalino.

b. Atmsfera con elevado contenido de oxgeno.

c. En presencia de los auxiliares seleccionados para la formulacin del producto.

Es importante detectar, aislar y discriminar los productos de descomposicin, si es posible, deben
cuantificarse y establecer la cintica de la reaccin.(4,5,6,7)

Cuando se diseen estudios de estabilidad, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:

1.3.1 Envase primario y cierre del producto

Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de envase primario y cierre
propuestos para la comercializacin del producto, que difieran en composicin y diseo de otros envases y
cierres primarios propuestos (espesor de la pared para los recipientes plsticos, torque aplicado para el
cierre, etc), incluyendo los envases de seguridad diseados para evitar riesgos a los nios, los diferentes
tipos de cierre desarrollados para impedir la violacin de la integridad del producto (sistemas "tamper
resistant"), a pesar de la similitud que pueda existir en las subtapas de los envases.
Las muestras mdicas tambin deben ser incluidas en los estudios de estabilidad, si su envase primario y
cierre es diferente del empleado para el producto comercial.

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La posibilidad de interaccin que puede existir entre el medicamento, su envase primario y su cierre y la
incorporacin de materiales extractables en la composicin del producto durante el almacenamiento, se debe
evaluar por procedimientos muy sensibles y cuantificables cuando sea posible y necesario. Estas pruebas
son necesarias aun si el envase primario y cierre cumple los ensayos apropiados, como los indicados en la
farmacopea para envases plsticos y cierres de caucho o plstico.

Para la mayor parte de los medicamentos en forma de presentacin slida, los datos de estabilidad
necesarios, solamente deben ser obtenidos para el ms grande y el ms pequeo de los envases primarios y
cierre que van a ser comercializados, siempre y cuando que cualquier otro envase primario y cierre de
tamao intermedio, sea de composicin idntica a los anteriores. Sin embargo, se deben presentar los datos
de estabilidad correspondientes para todos los tamaos de envase de dosis mltiple tales como parenterales,
aerosoles, etc.

Cuando deba ser evaluada la integridad del sellado de un envase primario, se debe establecer en el protocolo
de estudio una prueba de evaluacin forzada de las propiedades del material adhesivo a una humedad
relativa mayor del 75% y a 37C de temperatura. (blister, tiras, sobres etc.)

1.3.2 Fluctuaciones extremas de temperatura

Se debe considerar un estudio de los efectos de las fluctuaciones de temperatura como las que se presentan
durante las condiciones de transporte y almacenamiento del producto, por ejemplo, el medicamento ya
empacado debe ser sometido a ciclos de condiciones de temperatura, que simulen los cambios que pueden
ser encontrados una vez que el producto est en distribucin.

1.3.3 Temperaturas de almacenamiento

Se deben especificar las temperaturas reales de almacenamiento (numricamente) utilizadas durante los
estudios de estabilidad.

1.3.4 Calidad Microbiolgica

Los medicamentos que contienen agentes de conservacin para controlar la contaminacin microbiana,
deberan tener un seguimiento del contenido de conservante, por lo menos al principio y al final del perodo de
vida til proyectado para el medicamento. Esta prueba puede estar acompaada por el desarrollo de las
pruebas de desafo microbiolgico (ensayo de la USP sobre la eficacia antimicrobiana de los agentes de
conservacin, la cual es aplicable a recipientes no abiertos) o por el desarrollo de los ensayos qumicos para
el conservante. Cuando ha sido determinada la especificacin de nivel mnimo de conservante necesario para
alcanzar un control microbiano efectivo, los ensayos qumicos pueden ser adecuados siempre que sean
realizados ensayos de desafo peridicos (8). Es particularmente importante considerar la suficiencia del
sistema conservante bajo las condiciones de uso de los envases de dosis mltiple (parenterales, jarabes,
suspensiones, etc.) (9).

Las preparaciones no estriles que requieren control de la calidad microbiana y que no contienen agentes de
conservacin deberan ser evaluadas a intervalos especficos a lo largo del perodo de vida til proyectado, de
acuerdo con la biocarga especificada para la liberacin (ensayos de lmite microbiolgico de la USP).
Adems, se recomienda que las preparaciones tpicas tambin sean evaluadas para detectar la presencia de
patgenos tpicos que puedan ser identificados como potencialmente peligrosos (Pseudomonas cepacia,
Aspergillus niger, y Cndida albicans). Son recomendables las pruebas que simulan la utilizacin continuada
de preparaciones tpicas empacadas en sus envases de comercializacin.
1.3.5 Productos de descomposicin o degradacin

Cuando se detectan productos de descomposicin potencialmente riesgosos (ms txicos que la molcula
original), se debe entregar la siguiente informacin sobre ellos, cuando se encuentre disponible:
a. Identidad y estructura qumica.

b. La referencia completa de toda informacin disponible acerca del efecto biolgico de los productos de
descomposicin y su nivel de significancia, a concentraciones similares a las encontradas.

c. Procedimiento para aislamiento y purificacin.

d. Mecanismo de reaccin o formacin de los productos de descomposicin, incluyendo el orden de reaccin.
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e. Propiedades fsicas y qumicas.

f. Especificaciones e instrucciones del ensayo para detectar la presencia de los productos de descomposicin
al nivel o concentraciones esperadas. Adems, se debe indicar cul es la mxima concentracin permitida del
producto de descomposicin que seale el punto de partida para establecer el lmite de vida til del producto.


g. Indicacin de la accin o de la inercia farmacolgica.

Cuando los productos de descomposicin no son ms txicos que la molcula original, se recomienda
entregar las especificaciones e instrucciones del ensayo para detectar la presencia de los productos de
descomposicin al nivel o concentraciones esperadas. En su defecto, se debe informar el procedimiento a
seguir para la deteccin de los productos de descomposicin por el mtodo de cromatografa en capa
delgada (TLC), indicando su clave de identificacin y su Rf correspondiente.


1.4 Consideraciones sobre el diseo comnmente aceptadas de acuerdo con la forma
farmacutica en estudio.

De acuerdo con la forma farmacutica en estudio se recomienda la evaluacin de algunas de las
caractersticas de calidad ms importantes, por reconocer que su alteracin puede ser un signo importante de
inestabilidad.

1.4.1 Tabletas

Apariencia, friabilidad, dureza, color, olor, humedad, potencia y/o concentracin y disolucin.

1.4.2 Cpsulas

Potencia y/o concentracin, humedad, color, apariencia, forma, fragilidad y disolucin. Para las cpsulas de
gelatina blanda, el medio de llenado debera ser examinado para ver la formacin de precipitado, turbidez y
pH.

1.4.3 Emulsiones

Apariencia (tal como separacin de fases), color, olor, pH, viscosidad y potencia y/o concentracin. Se
recomienda un almacenamiento colocando los envases en posicin de pi e invertida o lateral, para evaluar el
sistema de cierre. Adems, el empleo de ciclos de calentamiento y enfriamiento como por ejemplo, entre 4C
y 45C (10,11).
1.4.4 Soluciones y suspensiones orales

Apariencia (formacin de precipitado y turbidez), potencia y/o concentracin, pH, color, olor, redispersabilidad,
disolucin (para las suspensiones) y claridad (para las soluciones). Se recomienda el almacenamiento de las
preparaciones lquidas y las suspensiones en forma lateral o invertida, con el fin de determinar cuando el
contacto del medicamento con el sistema de cierre, afecta la integridad del producto.

Despus del almacenamiento, las muestras de suspensiones deben ser preparadas de acuerdo con las
recomendaciones dadas en la etiqueta, para evaluar la redispersabilidad del producto.

1.4.5 Polvos orales para reconstituir antes del uso

Apariencia, concentracin, color, olor y humedad en el producto en polvo.
El medicamento reconstituido debe ser preparado como se indica en la etiqueta y las caractersticas a evaluar
en el producto reconstituido pueden ser: Apariencia, pH, dispersabilidad y potencia y/o concentracin, durante
todo el tiempo que se recomienda que el producto puede ser utilizado.

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1.4.6 Dosificadores de aerosoles para inhalacin

Para todos los tamaos de envase primario/cierre: Concentracin, dosis liberada en cada aplicacin, nmero
de dosis medidas, color, claridad en las soluciones, distribucin de tamao de partcula en las suspensiones,
prdida del propelente, presin, corrosin de la vlvula y patrn de roco (12).

Como el contenido de los recipientes est bajo presin, el llenado de los envases debe ser verificado por
prdida de peso durante todo el perodo de vida til del producto. Para las suspensiones, la formacin de
agregados o solvatos puede producir la obstruccin de las vlvulas o la liberacin de una dosis
farmacolgicamente inactiva. La corrosin de la vlvula de dosificacin o el deterioro del empaque puede
afectar adversamente la liberacin de la cantidad correcta de principio activo.

Si el medicamento es diseado para ser utilizado en el sistema respiratorio, es importante confirmar que las
especificaciones establecidas para la liberacin inicial, se mantienen para asegurar la ausencia de
microorganismos patgenos, como es el caso de Estafilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli y Salmonella species y el lmite microbiolgico total por recipiente.

1.4.7 Preparaciones tpicas y oftlmicas

En productos tpicos como ungentos, cremas, lociones, soluciones y geles, deben examinarse las
siguientes caractersticas por considerrselas apropiadas al caso: Apariencia, claridad, color, homogeneidad,
olor, pH, resuspendibilidad (para lociones), consistencia, distribucin de tamao de partcula, concentracin y
prdida de peso en los recipientes plsticos.

En los ungentos, pastas y cremas con un contenido mayor de 3,5 gramos, se deben analizar muestras de la
superficie, parte media y fondo del recipiente.

Los tubos colapsibles se deben muestrear cerca de la zona de doblado del cierre.

En los aerosoles no dosificadores: Apariencia, olor, concentracin, presin, prdida de peso, peso neto
dispensado, velocidad de liberacin y patrn de roco.

En las preparaciones oftlmicas: Apariencia, olor, consistencia, pH, resuspendibilidad, tamao de partcula,
homogeneidad (para suspensiones, cremas y ungentos), concentracin y esterilidad.


1.4.8 Parenterales de pequeo volumen

Los parenterales de pequeo volumen incluyen un rango extremadamente amplio de preparaciones y
envases primarios/cierres, todo lo cual debe ser incluido en el estudio de estabilidad. La evaluacin de estos
medicamentos debe incluir por lo menos las siguientes caractersticas: Concentracin y/o potencia,
apariencia, color, material particulado, pH, esterilidad y pirogenicidad (a intervalos razonables).

Los estudios de estabilidad de productos en polvo, deben demostrar que el contenido de humedad residual
permanece dentro de los lmites aceptables y que el producto es estable, durante todo el perodo de
almacenamiento recomendado.

Tambin se debe determinar la estabilidad del producto reconstituido y las muestras seleccionadas para la
evaluacin deben ser reconstituidas de acuerdo con las recomendaciones de la etiqueta. Los parmetros
especficos que deben ser examinados a intervalos apropiados hasta completar el perodo de mximo tiempo
de empleo indicado para el producto reconstituido y almacenado bajo las condiciones recomendadas en la
etiqueta, deben incluir: Apariencia, olor, color, pH, concentracin y/o potencia, dispersabilidad y material
particulado.

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Para todos los productos estriles se debe evaluar la conservacin de la esterilidad por diferentes mtodos
que incluyen: la integridad del cierre del envase por medio de ensayos de desafo apropiados, evaluacin de
los agentes de conservacin (si estn presentes) y/o evaluacin de la esterilidad.

Para los productos con esterilizacin terminal, se debe suministrar la especificacin del valor mximo de los
parmetros del proceso. Los estudios de estabilidad deben evaluar y sustentar lo adecuado de la mxima
especificacin de liberacin para la letabilidad del proceso (Fo, Mrads, etc).

Los productos parenterales, con excepcin de las ampolletas, deben ser almacenados en forma invertida o
sobre un costado, con el fin de determinar por comparacin, cuando el contacto del medicamento o del
solvente con el sistema de cierre afecta la integridad del producto o resulta en una extraccin de los
compuestos qumicos por el material del sistema de cierre.

1.4.9 Parenterales de gran volumen

Los ensayos de estabilidad para parenterales en gran volumen son similares a aquellos indicados para los
parenterales en pequeo volumen.
Una evaluacin mnima debe incluir los siguientes aspectos: concentracin, apariencia, color, claridad,
material particulado (esta prueba puede hacerse de acuerdo con lo indicado por la USP u otro mtodo
equivalente), pH, volumen y deteccin de materiales extractables cuando se utilizan envases plsticos,
esterilidad y pirogenicidad estas dos ltimas a intervalos razonables.

Se debe asegurar la conservacin de la esterilidad para todos los productos estriles, lo cual puede ser
verificado por diferentes medios, incluyendo la evaluacin de la integridad del sistema cierre/envase por
mtodos de desafo apropiados, mediante la cuantificacin de los agentes de conservacin si estn
presentes, o por ensayos de esterilidad.

Estos productos deben ser almacenados colocando algunos recipientes en forma invertida y lateral, con el fin
de determinar cuando el solvente o el producto en contacto con el sistema envase/cierre afecta la integridad
del producto, o conduce a la extraccin de compuestos qumicos a partir del material del sistema
envase/cierre.

1.4.10 Supositorios y vulos

Se debe evaluar la potencia y/o concentracin, intervalo de temperatura de ablandamiento, apariencia y
disolucin. El efecto del envejecimiento tambin puede ser observado a partir del endurecimiento del producto
y la transformacin polimrfica de los componentes, tanto activos como auxiliares. Por esta razn, el control y
el ensayo de estabilidad deben incluir la evaluacin de la disolucin a 37 C.

1.4.11 Mezclas de Medicamentos

Todo medicamento que se destina a ser utilizado como un aditivo de otro medicamento, tal como ocurre en
las mezclas para administracin parenteral y enteral, existe la posibilidad del desarrollo de incompatibilidades.
En tal situacin, aquel medicamento en cuya etiqueta se indica que es para ser administrado previa adicin
sobre otro medicamento (parenterales, aerosoles) se debe evaluar la estabilidad y la compatibilidad en la
mezcla con los otros medicamentos.
Se sugiere un protocolo de estudio de estabilidad que establezca pruebas a realizar a los siguientes
intervalos: 0 h, 6-8 h y 24 h o cualquier otro esquema, apropiado al tiempo de utilizacin del producto. Las
pruebas a realizar deben comprender los siguientes aspectos:

a. Evaluacin completa del medicamento portador y del medicamento adicionado.

b. Valoracin de los diferentes principios activos en la mezcla.

c. pH (en especial para los parenterales en gran volumen no bufferizados), color, claridad.
d. Material particulado.

e. Interaccin con el envase.

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1.4.12 Dispositivos intrauterinos y vaginales considerados como medicamentos

Los estudios de estabilidad para dispositivos intrauterinos deben incluir los siguientes ensayos: Capacidad de
flexin de los brazos horizontales y otras partes de la trama si no es un dispositivo en forma de T, lo cual sirve
para evaluar la "memoria de la trama", fuerza de tensin de la cuerda de extraccin e integridad del empaque
como es la fuerza de sellado de la bolsa y la esterilidad del dispositivo.

Si el dispositivo contiene un reservorio del principio activo, a partir del cual el frmaco se difunde a travs de
una membrana de control de liberacin, se debe evaluar el contenido total del frmaco, detectar la presencia
de productos de descomposicin y medir la velocidad de liberacin del frmaco "in vitro", adems de los
ensayos ya indicados en el prrafo anterior.

En los dispositivos vaginales tales como el silastic en forma de rosca u otra matriz polimrica que contiene un
principio activo uniformemente disperso dentro de la matriz, se debe verificar la velocidad de liberacin del
frmaco "in vitro" y la presencia de compuestos extraos extractables para establecer la estabilidad y
compatibilidad del frmaco con la matriz.

1.4.13 Productos Biolgicos

Adems de los otros parmetros ya descritos, para un tipo de medicamento especfico, en los productos
biolgicos se necesita que la potencia y/o concentracin evaluada sea una medida de la actividad biolgica.
Por lo general, el ensayo oficial o el presentado por el fabricante, previamente validado, para la solicitud del
registro sanitario, ser el adecuado.


1.5 Consideraciones de tipo estadstico

Un protocolo de estudio de estabilidad debe describir no solamente, cmo se ha diseado y llevado a cabo el
estudio de estabilidad, sino tambin los mtodos estadsticos a ser utilizados en el anlisis de los datos. Una
propuesta aceptable se presenta dentro del numeral 2.2. Si el responsable desea utilizar un procedimiento
estadstico alternativo, debe describirlo en forma completa en el protocolo del estudio de estabilidad,
justificando su aplicacin.

En este documento se han descrito los aspectos de diseo especficos de los estudios de estabilidad que son
pertinentes al anlisis estadstico planteado.



2. MTODOS DE ESTUDIO


2.1 Estudios de envejecimiento natural o de largo plazo bajo condiciones ambientales

El objetivo del diseo de un estudio de estabilidad es el de intentar establecer, con base en el ensayo de un
nmero limitado de lotes de un producto, una vida til para el empleo del mismo, aplicable a todos los futuros
lotes del producto manufacturado bajo las mismas circunstancias. Esta aproximacin supone que las
inferencias hechas a partir de un pequeo grupo de lotes y muestras evaluadas, se extienda a todos los
futuros lotes. Bajo esta circunstancia los lotes evaluados deben por consiguiente, ser representativos en todos
los aspectos (composicin cualitativa y cuantitativa, sistema de envase y cierre, proceso de manufactura,
grado de envejecimiento de las materias primas de partida, etc) de la poblacin de todos los lotes de
produccin de ese producto y estar conformes con todas las especificaciones de calidad.

2.1.1 Consideraciones para el Diseo experimental

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Debe tenerse en cuenta, la variabilidad individual entre las unidades de dosificacin, la variabilidad de los
recipientes dentro de un lote y la variabilidad de los lotes entre si, con el fin de asegurar que los datos
resultantes para cada lote, sean realmente representativos del lote como un todo y sirvan para cuantificar la
variabilidad de lote a lote. El grado de variabilidad afecta la confianza que se pueda tener en la probabilidad
de que un futuro lote permanezca dentro de las especificaciones hasta su fecha de expiracin (3).

Estos estudios son tambin llamados en condiciones normales o naturales de almacenamiento y deben
llevarse a cabo dentro de un intervalo de condiciones de ensayo controladas, que simulen la situacin o
situaciones de almacenamiento indicadas para el producto durante su vida til. Por lo general, estos estudios
incluyen ensayos que permiten evaluar el comportamiento de las propiedades del producto a temperaturas
entre 25 a 35 C, Sin embargo, se ha establecido 273C como la temperatura cintica media de estudio para
estos casos. La humedad relativa de almacenamiento puede estar entre 80%5 y para aquellos productos
que no tienen o declaran restricciones expresas para su almacenamiento, la humedad relativa media debe
ser mayor del 80%.

Para cada ensayo se debe definir la temperatura media, el intervalo de variacin de la temperatura, la
humedad relativa media y el intervalo de variacin de la humedad relativa.

2.1.2 Consideraciones para el muestreo del lote

Los lotes empleados para los estudios de estabilidad deben ser seleccionados por un muestreo al azar a
partir de la poblacin de lotes producidos. En la prctica, los lotes evaluados para establecer el perodo de
vida til son por lo general los primeros lotes producidos, pero algunas veces stos pueden ser lotes de
investigacin o de escala piloto industrial; en este caso, stos deben tener las mismas caractersticas de los
lotes de produccin industrial, incluyendo la composicin cualicuantitativa del producto. Es importante
recordar que cualquier cambio que se efecte en el futuro en el proceso de manufactura, conduce a la
obsolescencia de las conclusiones del estudio de estabilidad inicial.


2.1.3 Consideraciones sobre el nmero de lotes a utilizar

Por lo menos tres (3) lotes y preferiblemente ms, deben ser evaluados para permitir la estimacin de la
variabilidad de lote a lote y para probar la hiptesis de que es justificable una nica vida til para todos los
lotes que se fabriquen en el futuro.

El estudio en un solo lote, no permite evaluar la variabilidad de lote a lote y el ensayo de dos lotes suministra
un estimado poco confiable. Aunque es verdad que ms de un dato (lotes) conduce a una estimacin ms
precisa, las consideraciones prcticas no recomiendan un nmero ilimitado de datos. La especificacin de
que por lo menos deben ser ensayados tres (3) lotes, esta basada en el requerimiento mnimo que representa
un compromiso entre las consideraciones estadsticas y las prcticas.

2.1.4 Consideraciones sobre el muestreo a aplicar de acuerdo con el envase primario y el cierre del
producto.

La seleccin de los envases (frascos, viales, blister, etc.) a partir de los lotes escogidos para el estudio, se
debe llevar a cabo de tal manera que se asegure que las muestras representan la totalidad del lote. Esto
puede ser logrado mediante la toma al azar de una muestra de los envases a partir del lote una vez
terminado, utilizando un plan en donde se comienza en un punto al azar y a partir de ste se toma el ensimo
recipiente de cada fila (n muestras son tomadas de la totalidad del lote). Tambin se puede emplear cualquier
otro plan de muestreo que garantice una seleccin no sesgada de las muestras.

Las muestras a ser evaluadas en un tiempo de muestreo determinado, deben ser tomadas de envases no
abiertos con anterioridad. Por esta razn, deben muestrearse tantos envases, como tiempos de muestreo
existan en el estudio de estabilidad. En cualquier caso, se recomienda el muestreo de por lo menos dos
envases para cada tiempo de muestreo.

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Se debe tener como regla, que las unidades de dosificacin tomadas a partir de un envase dado, deben ser
muestreadas al azar, de manera que cada unidad de dosificacin tenga la misma probabilidad de ser incluida
en la muestra. Si se cree que las unidades entran al envase al azar, entonces se acepta el muestreo de las
unidades de la parte superior, una vez se abra el envase. Con los envases de dosis mltiples (tipo
hospitalario), en razn a que las unidades ms cercanas a la tapa del recipiente pueden tener diferentes
condiciones de estabilidad que las unidades de dosificacin ubicadas en otras partes del recipiente, es
aconsejable muestrear las unidades de dosificacin de todas las partes del envase. Para las unidades de
dosificacin muestreadas de esta manera, se debe indicar la localizacin de la unidad dentro del envase a
partir del cual fueron tomadas y esta informacin se debe incluir con los resultados.

Esta clase de muestra (muestra compuesta), puede ser empleada en lugar de unidades individuales. Si ms
de un recipiente se muestrea en un tiempo de muestreo dado, se puede combinar dentro de la muestra
compuesta un nmero igual de unidades de cada recipiente. Se recomienda que el mismo tamao de
muestra compuesta sea utilizado a travs de todo el estudio de estabilidad. Si se desea tener un muestreo
mayor en un tiempo de muestreo determinado, se deben evaluar replicaciones de muestras compuestas y no
efectuar un solo ensayo de una muestra compuesta mayor o menor de la establecida.

Si se utiliza la tcnica de muestras compuestas, su conformacin se debe describir en el reporte del estudio
de estabilidad.

2.1.5 Consideraciones sobre el nmero de muestras a utilizar

Se debe recordar que en un estudio de estabilidad el muestreo y el nmero de muestras debe ser
representativo de cada lote y del total de lotes en estudio, por las implicaciones que los resultados van a
tener. Se debe mantener independencia en el muestreo de cada tipo de envase, y en cualquier otra diferencia
existente entre los lotes, puesto que las conclusiones son individuales para un producto en cuestin.
El nmero de muestras a tomar para cada uno de los ensayos a realizar, con excepcin de la cuantificacin
del principio activo, debe estar de acuerdo con lo indicado en las Farmacopeas oficiales y/o en la tcnica del
laboratorio fabricante.

Se recomienda el siguiente nmero de muestras para la cuantificacin del principio(s) activo(s) en cada
tiempo de muestreo, como el mnimo estadsticamente aceptable por lote de producto utilizado:

a. Para slidos dosificados en envase y/o empaque individualizado: Como tabletas, cpsulas, grageas, etc.
en blister, sobres o tiras; se tomarn mediante un plan de muestreo al azar predefinido, 3 unidades de cada
lote, las cuales se deben valorar independientemente.

b. Polvos dosificados en sobres o en sachets: Tomar 3 sobres mediante un plan de muestreo al azar
predefinido y valorar una muestra del contenido de cada sobre por duplicado.

c. Para slidos dosificados en envase y/o empaque individualizado por dos unidades: Como tabletas,
cpsulas, grageas, etc. dentro de un mismo sobre o envase primario. Tomar mediante un plan de muestreo al
azar predefinido 3 sobres, se valora solamente y en forma independiente, una unidad de cada uno, para un
total de 3 unidades por lote.

d. Para slidos dosificados en envase primario de multidosis: Como tabletas, cpsulas, grageas, etc. en
frascos o envases primarios que contienen entre 10 y 30 unidades. Tomar mediante un plan de muestreo al
azar predefinido 3 frascos de cada lote y extraer una muestra de 5 unidades, las cuales conforman una
muestra compuesta. Las 5 unidades se pulverizan conjuntamente y mezclan para lograr una homogeneidad
aceptable. De esta mezcla se toma para su valoracin individual una cantidad equivalente al peso de la
unidad de dosificacin original.

Cuando existan ms de 30 unidades por frasco o envase primario, se retiran mediante un plan de muestreo al
azar predefinido dos muestras compuestas de cada frasco, una de la parte inferior y otra de la parte superior
del envase primario, para un total de 3 frascos muestreados. De esta manera por cada frasco se obtienen dos
muestras compuestas, para un total de 6 muestras, las cuales deben ser valoradas en forma individual.

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e. Polvos o granulados al granel (multidosis): En presentacin por tarros o frascos, se toman mediante un
plan de muestreo al azar predefinido 3 tarros o frascos, de los cuales se extraen 3 muestras de la parte
superior y 3 de la parte inferior del recipiente. El tamao de la muestra debe estar entre 5 a 10 gramos,
dependiendo de la concentracin de los principios activos. Las muestras se valoran individualmente.

f. Slidos para reconstituir antes del uso: En empaque unidosis, manejar el caso como se indica en (b). En
empaque de multidosis, tomar mediante un plan de muestreo al azar predefinido, 3 frascos de cada lote y
dentro de cada uno extraer una muestra de la parte superior del contenido. Las muestras se valoran en forma
independiente.

g. Productos lquidos en envase dosificado: Para ampolletas, tomar mediante un plan de muestreo al azar
predefinido 3 ampolletas por cada lote y valorar independientemente. Para frascos viales, tomar mediante un
plan de muestreo al azar predefinido, 4 frascos viales por cada lote, dos colocados en posicin normal (de
pi) y otros dos en posicin invertida o lateral, para que el producto quede en contacto con el sistema de
cierre. De cada frasco se toma una muestra, que debe ser valorada en forma independiente.

h. Productos lquidos en envase multidosis: Como jarabes, elixires, soluciones, suspensiones, emulsiones,
etc., seguir lo indicado para frascos viales (g).

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2.1.6 Consideraciones sobre el tiempo de muestreo

Los tiempos de muestreo deben ser escogidos de manera tal que cualquier degradacin puede ser
adecuadamente caracterizada o sea, con la frecuencia suficiente para determinar con una razonable
seguridad la naturaleza de la curva de descomposicin.

Con frecuencia, la relacin puede ser adecuadamente representada por una funcin lneal, cuadrtica o
cbica sobre una escala aritmtica o logartmica.

Los estudios de estabilidad pueden llevar un muestreo por lo general a intervalos de 3 meses durante el
primer ao, de 6 meses durante el segundo ao y anualmente de all en adelante.
Para medicamentos que se espera se degraden rpidamente (radiofrmacos), es necesario un muestreo ms
frecuente.

La curva de degradacin se estima en forma ms precisa, en trminos de la amplitud de los intervalos de
confianza alrededor de la media de la concentracin, en los tiempos de muestreo includos en el estudio
(como se puede apreciar en la figura 1). Por consiguiente, es ventajoso aumentar el nmero de replicaciones
en los ltimos tiempos de muestreo, particularmente en el ltimo, porque sto incrementa el promedio de
tiempo de muestreo hacia el perodo de vida til deseado.


2.2 Anlisis de los datos e interpretacin de los estudios de estabilidad de largo plazo

Los mtodos aqu descritos son utilizados para establecer, con un alto grado de confianza, un perodo de vida
til durante el cual el promedio de las caractersticas (por ejemplo la potencia y/o concentracin) del lote de
producto permanece dentro de las especificaciones. Este perodo de vida til debe ser aplicable a todos los
futuros lotes producidos por medio del mismo proceso de manufactura establecido para el producto. No es
suficiente el que un perodo de vida til propuesto asegure el que el proceso promedio est dentro de las
especificaciones, si un nmero importante de lotes promedio en forma individual, estn fuera de las
especificaciones al final del tiempo de vida til propuesto.

Si un solicitante escoge un perodo de vida til para asegurar que las caractersticas de una gran proporcin
de las unidades de dosificacin individuales estn dentro de las especificaciones, necesita mtodos
estadsticos diferentes a los aqu propuestos (13). Tambin, sera necesario evaluar unidades individuales
ms que compuestas. Sin embargo, como se dijo anteriormente, el mtodo que se propone a continuacin
constituye una aproximacin aceptable.

2.2.1 Determinacin del tiempo de vida til permitido para un lote individual

El tiempo durante el cual se puede esperar que un lote permanezca dentro de las especificaciones depende
no solamente de la velocidad de descomposicin, sino tambin del valor medio inicial del lote. Por lo tanto,
cualquier informacin sobre el valor inicial del lote, tal como los resultados de los ensayos para la aprobacin
del lote, es fundamental para la determinacin del perodo de vida til permitido y deben ser incluidos en el
reporte del estudio de estabilidad.

El porcentaje existente de la cantidad etiquetada, es una variable de mayor inters que el porcentaje del valor
medio inicial.

Cuando se establece el tiempo de vida til para un lote individual, el respaldo se obtiene a partir del patrn de
descomposicin observado para la caracterstica cuantitativa del producto bajo estudio (por ejemplo la
potencia y/o concentracin) y de la precisin con la cual es estimada.

Una aproximacin aceptable para las caractersticas del producto que se esperan disminuyan con el tiempo,
es determinar el tiempo al cual el lmite inferior del 95% de confianza de una distribucin de una cola trazado
para la curva de descomposicin promedio, intersecta el lmite de la menor especificacin aceptable, el cual
para la mayora de los productos es el 90% de la concentracin etiquetada.
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Carstensen y Nelson (14,15) proponen una aproximacin igualmente aceptable para esto y el lmite inferior
del 95% de confianza para el promedio, se describe en esta publicacin y se ilustra en la figura 1, curva (a).
Es de anotar que ellos establecieron que el tiempo de vida til sea determinado sobre la base de una curva
diferente, la llamada "lmite de prediccin", figura 1, curva (b). En el ejemplo que se muestra en la figura 1,
donde el lmite de especificacin inferior se supone es el 90% de la concentracin etiquetada, se puede
garantizar un tiempo de vida til de 4 aos.


Figura 1
Estudio de estabilidad largo plazo
Lmite inferior del 95% de
confianza de una cola
para el promedio
Especificacin contenido lmite
Lnea de regresin
100
95
90
%

d
e

l
a

c
a
n
t
i
d
a
d

e
t
i
q
u
e
t
a
d
a

85
5 4 2
Tiempo en aos
3 1

Para las caractersticas de un producto que se espera aumenten con el tiempo (por ejemplo, puede haber un
lmite superior de la cantidad de ciertos compuestos de degradacin), se debe utilizar el lmite superior del
95% de confianza de una cola para el promedio.

En casos especiales en donde las caractersticas de un producto presentan especificaciones tanto de lmite
superior como inferior, puede ser apropiado utilizar lmites de confianza del 95% pero de dos colas. Como un
ejemplo, supngase que la caracterstica de inters del frmaco en solucin es la concentracin del
ingrediente activo inalterado. La degradacin qumica del ingrediente activo disminuira la concentracin. De
la otra parte, la evaporacin del solvente (posiblemente resultante de las caractersticas del cierre) aumentar
la concentracin. Puesto que ambas posibilidades deben ser consideradas, es apropiado utilizar lmites de
confianza de dos colas.

Si ambos mecanismos estn actuando, la concentracin podra disminuir inicialmente y luego aumentar. En
este caso, el patrn de descomposicin no sera lineal y seran necesarios mtodos estadsticos ms
complicados.
Si se emplea la aproximacin que aqu se describe, podemos tener un 95% de confianza de que la
caracterstica media del producto (por ejemplo la potencia y/o concentracin) de las unidades de dosificacin
dentro del lote est dentro de las especificaciones hasta el final del perodo de vida til.

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No es aceptable determinar el perodo de vida til permitido utilizando el punto de interseccin entre la lnea
obtenida por el mtodo de los mnimos cuadrados y la especificacin lmite apropiada. Esta aproximacin
puede tanto sobreestimar como subestimar el perodo de vida til (el caso es que solo se puede tener el 50%
de confianza de que el promedio del lote este dentro de las especificaciones cuando llegue a su fecha de
expiracin, si se emplea la lnea de regresin obtenida por mnimos cuadrados).

Los supuestos estadsticos que fundamentan los procedimientos anteriormente descritos (por ejemplo, el
supuesto que la variabilidad de las unidades individuales del promedio del lote permanece constante sobre
los diferentes tiempos de muestreo) son bien conocidos y han sido discutidos en numerosos textos
estadsticos. Los procedimientos ya indicados permanecen vlidos aun cuando stos supuestos sean
violados moderadamente. Si hay evidencia de una severa violacin de los supuestos en los datos, puede ser
necesaria una aproximacin alternativa para acoplar el objetivo de la determinacin de un perodo de vida til
permitido con un alto grado de confianza de que el perodo no sobreestimar el verdadero tiempo durante el
cual el producto permanece dentro de las especificaciones.

Puede haber casos donde el dato muestra una degradacin y una variabilidad tan pequea, que se puede
concluir de la observacin de los datos, que el perodo de vida til solicitado ser confirmado. Bajo estas
circunstancias no sera necesario recurrir a los clculos formales involucrados en el anlisis anterior. Sin
embargo, este caso es ms la excepcin que la regla y la decisin definitiva sobre la necesidad de los
clculos, es tomada por los revisores del reporte del estudio.

En consecuencia, sino se incluyen los resultados del anlisis descrito anteriormente, podra presentarse una
demora en la revisin de los resultados del estudio de estabilidad, si los revisores consideran que los clculos
son necesarios. Por lo tanto, se recomienda que los anlisis se desarrollen en forma rutinaria.


2.2.2 Determinacin del perodo de vida til basado en la informacin obtenida de todos los lotes

Si la variabilidad entre lote y lote es pequea (la relacin entre la potencia y/o concentracin y tiempo, es
esencialmente la misma de lote a lote), sera ventajoso combinar los datos dentro de un estimado global. La
combinacin de los datos puede justificarse por el ensayo preliminar de la similaridad de los lotes. La
similaridad de las curvas de descomposicin para cada lote en ensayo debe ser evaluada aplicando las
pruebas estadsticas de la igualdad de pendientes y del valor del intercepto a tiempo cero. El nivel de
significancia de las pruebas debe ser escogido de modo tal, que la decisin de combinar sea hecha
solamente si hay una fuerte evidencia en favor de la combinacin.

Bancroft y colaboradores (16), han recomendado un nivel de significancia del 0,25 para ensayos estadsticos
preliminares similares a este. Si la prueba para igualdad de pendientes y para igualdad de interceptos no
conduce a un rechazo de la hiptesis a un nivel de significancia de 0,25, los datos de los lotes deben ser
combinados. Si estas pruebas resultan en valores de [p] menores del 0,25, el juicio debe ser efectuado por los
revisores autorizados, para que la combinacin de los datos pueda ser efectuada.

Si los ensayos estadsticos preliminares rechazan la hiptesis de similaridad de los lotes a causa de un valor
de intercepto inicial diferente, puede an ser posible el establecer que las lneas son paralelas (las pendientes
son iguales) y en este caso los datos pueden ser combinados para los fines de estimar una pendiente comn.

El perodo de vida til individual permitido para cada lote en el estudio de estabilidad puede ser determinado
entonces considerando los valores iniciales, utilizando una metodologa estadstica apropiada. Si los datos de
varios lotes pueden ser combinados, es ventajoso incluir tantos lotes como sea posible, porque los lmites de
confianza alrededor de la curva de descomposicin estimada sern ms estrechos en la medida que el
nmero de lotes se incremente y con frecuencia, esto resulta en un perodo de vida til permitido ms largo.

Si no es apropiado combinar los datos provenientes de varios lotes, el perodo de vida til global puede
depender del tiempo mnimo que un lote se espere permanezca dentro de los lmites de aceptacin.

2.2.3 Precauciones para ser consideradas en la extrapolacin ms all del tiempo de observacin de
los datos

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Los mtodos estadsticos para determinar un perodo de vida til ms all del rango de los tiempos de
almacenamiento realmente observados, son los mismos que para determinar un perodo de vida til dentro
del rango de observacin. Sin embargo, la confiabilidad de la extrapolacin ms all del tiempo de
observacin, depende de lo acertado que sea el patrn de descomposicin supuesto a priori.

Cuando se estima una lnea de degradacin supuesta o curva sobre el rango de datos observados, los datos
por si mismos suministran una verificacin de lo correcta que es la relacin y se puede disponer de mtodos
estadsticos para evaluar la bondad de ajuste de los datos a la lnea o curva de descomposicin supuesta. No
se dispone de un mtodo de verificacin interno, que cubra ms all del rango indicado por los datos.

A manera de ejemplo, supngase que se ha inferido que la relacin entre el logaritmo de la potencia y/o
concentracin y el tiempo es una lnea recta, pero en realidad la verdadera relacin es una curva. Puede ser
que dentro del rango de los datos observados, la verdadera curva est tan cerca de la lnea recta de modo
que no se comete un error significativo al aproximar la relacin de descomposicin a la lnea recta. Sin
embargo, entre los ltimos datos observados y el perodo de vida til estimado, la verdadera curva puede
desviarse lo suficiente de la lnea recta, como para tener un efecto significativo importante sobre el perodo de
vida til estimado.

Para que sea vlida una extrapolacin ms all del rango de observacin, la relacin de descomposicin
supuesta debe ser aplicable a travs del perodo de vida til estimado. Por lo tanto, un perodo de vida til
garantizado sobre la base de extrapolacin, debe siempre ser verificado tan pronto como sea posible, por
datos de estabilidad real que vayan hasta el tiempo de vida til garantizado.



3. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD BAJO OTRAS CONDICIONES


Este tipo de estudios se desarrollan buscando el logro de alguno o algunos de los siguientes objetivos:


3.1 Tipos de estudios segn el objetivo propuesto

3.1.1 Estudios de Estabilidad Acelerados

Para dar soporte a la vida til tentativa solicitada para el producto, como un complemento de los estudios de
envejecimiento natural. Cuando se busca este fin, se realizan bajo condiciones de estrs, que permiten
acelerar los cambios que sufre el producto durante su perodo de almacenamiento y utilizacin. Tambin
suelen denominarse estudios de envejecimiento acelerado.

3.1.2 Estudios de Estabilidad de Preformulacin y Desarrollo

Para obtener informacin til durante las primeras etapas de desarrollo del producto, que conduce a la
seleccin ms adecuada de la forma de presentacin o SENF, de los auxiliares de formulacin y de las
condiciones del procedimiento de manufactura.
3.1.3 Para el establecimiento de las condiciones de almacenamiento y transporte

Se efectan estos estudios de estabilidad para demostrar el efecto de las condiciones adversas de transporte
y almacenamiento sobre el envase primario, cierre, empaque y las caractersticas del producto, con el fin de
establecer las condiciones apropiadas de transporte y almacenamiento que deben ser indicadas en la
etiqueta.

3.1.4 Para soportar la solicitud de la extensin de la vida til de un producto

3.1.5 Para verificar el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura

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Todo fabricante de productos farmacuticos debe establecer un programa de estudios de estabilidad rutinaria
en condiciones de envejecimiento natural, como una manera de establecer la verificacin del cumplimiento de
las Buenas Prcticas de manufactura de los lotes que estn en el mercado.

Para ello se someten al estudio y evaluacin, muestras de algunos de los lotes manufacturados de acuerdo
con el siguiente esquema.

----------------------------------------------------------------------------------------------
# de lotes manufacturados por ao # de lotes analizados por ao
1-50 1
51-100 2
101-150 3
151 o ms 4
----------------------------------------------------------------------------------------------

Cuando por el volumen de produccin se seleccionan ms de dos lotes por ao, se debe distribuir el
muestreo apropiadamente a lo largo del ao, para cubrir cualquier eventualidad que pueda haber sucedido
dentro de la produccin.

3.1.6 Para sustentar o justificar el efecto que pueden tener sobre la calidad y estabilidad de un
producto situaciones como

a. Alteraciones en la composicin del producto.

b. Cambios en el proveedor del principio activo.

c. Cambios en los materiales de envase, cierre y empaque, o sus proveedores.

d. Modificaciones en el proceso de manufactura, incluidos los cambios de equipos y condiciones de un rea
de trabajo.

e. Los reprocesamientos de los productos.

f. Intercambiabilidad de envases de polietileno.

Estas situaciones pueden eventualmente alterar la vida til solicitada para el producto.


3.2 Establecimiento de las condiciones de un estudio de estabilidad

Segn el objetivo perseguido con el estudio de estabilidad, se deben establecer con claridad las condiciones
del ensayo.
Cuando no se dispone de los estudios completos de envejecimiento natural a largo plazo, puede ser
necesario efectuar estudios de envejecimiento acelerado o de corto plazo, realizando ensayos que permitan
evaluar el efecto de los parmetros ms crticos.

3.2.1 Efecto de la temperatura

Cuando se desea evaluar esta situacin, se realizan ensayos a tres o ms temperaturas diferentes. Puede
ser necesario considerar el efecto del almacenamiento a bajas temperaturas, menores de 15C (en
congelador), entre 2 a 8 C (en refrigerador) y en ocasiones, ciclos de congelamiento y descongelamiento.

Con frecuencia es necesario efectuar ensayos a temperaturas superiores a las normales de almacenamiento,
con el fin de acelerar los procesos de descomposicin, tal como se efecta en los estudios de estabilidad
acelerada.

3.2.2 Efecto de la Humedad Ambiental

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Cuando se desea ver el impacto de la humedad ambiental sobre el producto se debe almacenar ste a
humedades relativas altas, no menores del 85%.

3.2.3 Efecto de la combinacin de Humedad y Temperatura Ambientales

Cuando se desea evaluar el efecto de condiciones extremas de almacenamiento como humedad y
temperaturas altas, se deben emplear combinaciones de temperatura y humedad relativa altas como por
ejemplo: combinacin de una temperatura de 40C con una humedad relativa del 85%. Puede tambin ser
importante el empleo de ciclos de almacenamiento en diferentes condiciones de humedad y temperatura.

3.2.4 Efecto de la luz

Se pueden efectuar ensayos con luz natural o con un tipo definido de iluminacin artificial.


3.3 Recomendaciones para los estudios de Estabilidad Acelerada

Es importante recordar que los estudios de envejecimiento acelerado, llamados tambin bajo condiciones de
estrs o forzadas, son aceptados nicamente en forma temporal y se consideran finales solamente para
efectos de la solicitud del registro sanitario.

Estos estudios deben estar concluidos en el momento de la presentacin de la documentacin y deben ir
acompaados de la informacin correspondiente de por lo menos 3 meses de los estudios de envejecimiento
natural.

Los estudios de envejecimiento acelerado deben ser desarrollados por un tiempo no inferior a 3 meses y bajo
condiciones de almacenamiento exageradas tales, que fuercen la aparicin en corto plazo de los cambios de
deterioro que se esperaran a largo plazo. Por lo tanto debe existir un criterio muy claro para la seleccin de
las condiciones de aceleramiento utilizadas y la forma como estos resultados pueden ser manejados en
forma confiable, de manera tal que se puedan determinar los parmetros cinticos, conducentes a la
evaluacin del tiempo de vida til tentativo, propuesto para el producto.

Por lo dems, se deben tener en cuenta las recomendaciones ya establecidas para los estudios de
envejecimiento natural en cuanto a nmero de lotes a evaluar, condiciones para la seleccin, montaje y
manejo de las muestras, al igual que para el manejo y tratamiento de los datos en la forma estadstica
apropiada.

Existen diferentes esquemas o diseos experimentales para los estudios de estabilidad acelerada, pero lo
fundamental para la seleccin de una de estas modalidades, es el que la informacin obtenida permita
efectuar predicciones confiables, para ello es importante recordar los siguientes aspectos:

a. Tipo de descomposicin y mecanismo observado para la misma.

b. Clase de cintica sencilla o compleja (nmero de procesos que pueden ocurrir en forma simultnea o
consecutiva).

c. Energa de activacin del o de los procesos observados.

d. Seleccin y verificacin de la confiabilidad del factor cataltico a ensayar.

e. Tipo de forma farmacutica y relacin entre su estabilidad fsica y el factor cataltico propuesto.

Para una mayor precisin sobre este tema ver el numeral 9.1.

Dentro de los diferentes mtodos existentes para un estudio de estabilidad acelerado, aquellos que utilicen la
estrategia de un solo punto de muestreo a 3 meses, solo se aceptan para el establecimiento del perodo de
vida til tentativo. Se deben emplear por lo menos dos temperaturas de ensayo diferentes, por encima de
30C. Adems, se deben tener muestras representativas de los tres lotes de estudio y de acuerdo con el
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tratamiento estadstico de la informacin obtenida, la vida til tentativa recomendada no puede ser mayor de
36 meses (17,18,19).

Cuando los estudios de estabilidad acelerada quieran soportar una vida til entre 24 y 36 meses y adems
establecer la cintica del proceso de descomposicin, deben ser realizados por lo menos a 3 temperaturas
diferentes una de las cuales puede ser 30C y las otras dos superiores, con una diferencia no menor de 7C y
una variabilidad no mayor de 2,5C. Se efectan mnimo 4 muestreos, el inicial o tiempo cero y uno cada mes,
hasta completar los 3 meses. Con la informacin obtenida y mediante el tratamiento estadstico apropiado, se
calculan los parmetros cinticos que permiten inferir la vida til probable para el producto.

Bajo ninguna circunstancia se acepta una vida til mayor de 36 meses, cuando se justifica con un estudio de
estabilidad acelerado de esta modalidad.



4. DEFINICIN DEL PRODUCTO BAJO ESTUDIO


4.1 Cantidad y naturaleza de los lotes evaluados

Se debe establecer con toda claridad la cantidad de lotes evaluados, indicando en cada caso el nmero de
lote, detalles de su composicin, fecha de manufactura y el tamao del lote. Tambin se debe indicar el
nmero de lote y el fabricante de los principios activos empleados.

Por lo general, se recomienda que estos estudios incluyan cuando sea posible, lotes de manufactura de
tamao de escala industrial, pero para Colombia se ha aceptado que se utilicen por lo menos 3 lotes de
tamao piloto industrial del producto en estudio.

Sin embargo, cuando el principio activo es bien conocido (o sea, ya se han registrado y existen en el mercado
varios productos comercializndose con ese principio activo) y se ha encontrado que el principio activo es
estable en el producto y que no se forma una cantidad significativa de productos de descomposicin, los
estudios de estabilidad pueden ser desarrollados y presentados en tan solo dos lotes de tamao piloto
industrial. (En estos casos, se debe anexar fotocopia de la informacin bibliogrfica que soporta esta decisin,
recordando que debe ser correspondiente a la misma forma farmacutica en estudio)


4.2 Envase primario o inmediato

Los lotes de producto empleados para los estudios de estabilidad, deben estar envasados y/o empacados en
la misma forma propuesta para la comercializacin del producto. Adicionalmente, se puede obtener
informacin adicional del comportamiento del producto en otros tipos de envase y/o empaque, que pueda
servir para otras tomas de decisin ms adelante.

Se deben establecer detalles del sistema de envase y/o empaque as:

a. Tipo o tipos de envase y cierre, y naturaleza de los materiales constituyentes.

b. Naturaleza de cualquier desecante utilizado.



5. CARACTERSTICAS A EVALUAR


Durante los estudios de estabilidad debe considerarse la evaluacin de las siguientes caractersticas del
producto:
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a. Aquellas especificaciones de calidad del producto terminado que son susceptibles de ser alteradas
durante el almacenamiento.
b. Aquellas caractersticas de calidad que no se evalan rutinariamente durante la manufactura del
producto, pero que pueden ser indicadoras del balance estabilidad/inestabilidad de una forma de
dosificacin en particular, como por ejemplo la disolucin de las tabletas.


5.1 Caractersticas fsicas y aspectos microbiolgicos del producto terminado

Dentro de estas caractersticas se deben considerar:

a. Las propiedades organolpticas.

b. Propiedades fsicas especficas de la forma de dosificacin, como la dureza de las tabletas.

c. Parmetros de calidad importantes, como el ensayo de disolucin "in vitro", el contenido de humedad
(en relacin con cualquier desecante empleado en el envase) y el tamao de partcula de las
suspensiones y de gota de las emulsiones.

d. Eficacia de los agentes de conservacin al final del perodo de almacenamiento del ensayo
reportado, o al final de la vida til indicada, excepto en aquellos casos donde otra cosa se justifique.

e. Cualquier otra caracterstica fsica del producto terminado que deba ser conocida, con el fin de
evaluar la estabilidad del producto.

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5.2 Caractersticas qumicas del producto terminado

Estas deben incluir:

a. Valoracin del principio o principios activos.

b. Contenido de los productos de descomposicin.

c. Contenido de otros agentes tales como: agentes de conservacin antimicrobianos y antioxidantes.

d. Cualquier otra caracterstica qumica que deba ser conocida con el fin de evaluar la calidad del
producto.


5.3 Caractersticas del empaque a ser consideradas

En aquellos casos en donde exista una probabilidad de riesgo para la calidad del producto, se debe efectuar
un ensayo para evaluar la interaccin del producto con el envase y/o el cierre.



6. CONSIDERACIONES SOBRE LOS METODOS DE EVALUACIN


Todos los mtodos de ensayo utilizados en un estudio de estabilidad deben ser descritos en forma clara y
completa. Estos deben demostrar que son capaces de detectar la descomposicin del principio activo en el
producto medicinal y cuando se justifique, la cuantificacin de todos los productos de descomposicin.

El mtodo utilizado para cuantificar el principio activo durante los estudios de estabilidad, debe ser apto para
diferenciar entre la molcula intacta y los productos de descomposicin. Adems, los procedimientos de
valoracin aplicados a los estudios de estabilidad en producto terminado, deben ser validados (1).

De ser posible, en el desarrollo del control de calidad del producto terminado en los lotes seleccionados para
el estudio de estabilidad, el mtodo empleado para cuantificar el principio activo inicial debe ser indicador de
estabilidad (9).



7. PRESENTACIN DE RESULTADOS


Todos los datos y resultados obtenidos en un estudio de estabilidad deben resumirse en tablas en forma
individual, para cada muestra y para cada lote en estudio.

Para cada lote de producto evaluado, se debe presentar:
a. Los resultados iniciales o a tiempo cero (correspondientes al momento de la manufactura).

b. Los resultados obtenidos durante el almacenamiento y al final de la vida til propuesta.

Cuando se terminen los estudios de envejecimiento natural, debe suministrarse toda la informacin de la
misma forma que aqu se indica, para los estudios de envejecimiento acelerado.

Los resultados deben presentarse en forma grfica apropiada, para establecer la vida til tentativa o definitiva
del producto.


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8. DISCUSIN E INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS Y CONCLUSIONES


La discusin e interpretacin de los resultados se hace en forma de un Reporte Maestro, suministrando una
evaluacin crtica sobre:

a. Lo adecuado de los mtodos de ensayo empleados.

b. La confiabilidad de los resultados obtenidos.

c. Las especificaciones del perodo de vida til propuesto.

Si es necesario llevar a cabo ms estudios, debido a los cambios significativos que se presentan en las
propiedades fsicas del producto, se debe suministrar una adecuada explicacin, junto con los resultados de
estos estudios.
Si los distintos lotes del producto evaluado, muestran diferentes perfiles de estabilidad, el perodo de vida til
propuesto y cualquier porcentaje de exceso indicado debe basarse, en la estabilidad manifestada por el lote
menos estable, a menos que se pueda explicar satisfactoriamente esta anomala.

El perodo de vida til debe ser propuesto para el producto en el mismo tipo de envase en que va a
comercializarse. Si es necesario, en algunos productos deben suministrarse recomendaciones relacionadas
con el almacenamiento del producto durante su comercializacin y utilizacin, incluyendo las referentes a la
vida til del producto, para antes y despus de la apertura de su envase y para despus de la dilucin o
reconstitucin.



9. PRECISIONES SOBRE EL DISEO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD


9.1 Estudios de estabilidad acelerada

Para estos estudios, tambin llamados de envejecimiento acelerado, se deben tener en cuenta los siguientes
aspectos (17,18,19,20):

9.1.1 Nmero de lotes a evaluar

Estos estudios deben efectuarse sobre dos o tres lotes del producto, de acuerdo con lo indicado en el
numeral 2.1.3.

Cuando se trate de medicamentos que lleven un principio activo de muy reciente aceptacin en las Normas
Farmacolgicas del Ministerio de Salud (menos de 5 aos) y muy escasa informacin disponible sobre su
mecanismo y cintica de descomposicin, deben emplearse como mnimo 3 lotes de tamao piloto industrial.
Cuando se trate de principios activos ya bien conocidos (con ms de 5 aos de aceptacin en las Normas
Farmacolgicas) y adems, abundante informacin disponible en la bibliografa (la cual debe ser
adecuadamente anexada) sobre el mecanismo y cintica de descomposicin, pueden emplearse tan solo dos
lotes de tamao piloto industrial.

9.1.2 Tiempo

Estos estudios tendrn una duracin mnima de 3 meses.

9.1.3 Condiciones del estudio

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La temperatura empleada debe ser como mnimo de 402C y la Humedad relativa de 75%5. Los estudios a
condiciones de temperatura de almacenamiento extremas, solo son vlidos para aquellos productos que no
tienen restricciones en su temperatura de almacenamiento.

Los estudios acelerados a condiciones de humedad relativa controladas, son recomendables para aquellas
formas de presentacin cuyo envase y/o empaque determinan la estabilidad del producto, como es el caso de
las formas farmacuticas slidas y los productos para reconstituir antes de su utilizacin.

9.1.4 Tipos de Mtodos o Diseos Experimentales aceptados


Modalidad A: Mtodo de muestreo de un solo punto a los tres meses y de dos temperaturas.

1. Se seleccionan dos temperaturas de almacenamiento cuya diferencia debe ser mnimo de 7C y
apropiadas a la estabilidad fsica que presenta el producto.

2. Se coloca una muestra representativa de cada lote a las condiciones seleccionadas y se valora una
muestra representativa nica de cada lote a los tres meses de almacenamiento. Para este mtodo la
muestra representativa debe ser mnimo de 5 unidades para las formas de dosificacin slidas.

3. Con los datos obtenidos de cada lote a una misma temperatura, se efecta la comparacin
estadstica apropiada para establecer que no existe una diferencia estadsticamente significativa
entre ellos. Cuando no existe diferencia estadsticamente significativa entre los lotes analizados, se
efecta para cada temperatura el clculo del promedio global con los lmites de confianza del 95%
incluyendo todos los datos obtenidos a esa temperatura.

4. El promedio obtenido a cada temperatura, con los lmites de confianza del 95% se ubica en la grfica
de la figura 2.

5. Si ambos resultados caen dentro de la zona de aceptacin (a), o si un resultado cae dentro de la
zona de aceptacin (a) y otro dentro de la zona de aceptacin (b) se le puede asignar al producto una
vida til de 36 meses contados a partir de la fecha de fabricacin del lote.

6. Si ambos resultados caen dentro de la zona de aceptacin (b) o (c) o uno en la zona (b) y el otro en
la (c), al producto se le puede asignar una vida til de 33 meses, contados a partir de la fecha de
fabricacin del lote.
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7. Si un resultado cae en la zona de aceptacin (c) y otro en la zona de rechazo (d) o ambos caen en la
zona de rechazo (d), se debe utilizar ahora la grfica de la figura 3.

8. Una vez ubicados los dos puntos en la grfica de la figura 3, si ambos resultados caen dentro de la
zona de aceptacin (a), o si un resultado cae dentro de la zona de aceptacin (a) y otro dentro de la
zona de aceptacin (b) se le puede asignar al producto una vida til de 33 meses contados a partir de
la fecha de fabricacin del lote.

9. Si ambos resultados caen dentro de la zona de aceptacin (b) o (c) o uno en la zona (b) y el otro en
la (c), al producto se le puede asignar una vida til de 30 meses, contados a partir de la fecha de
fabricacin del lote.

10. Si un resultado cae en la zona de aceptacin (c) y otro en la zona de rechazo (d) o ambos caen en la
zona de rechazo (d), se debe utilizar ahora la grfica de la figura 4.

11. Si ambos resultados caen dentro de la zona de aceptacin (a), o si un resultado cae dentro de la
zona de aceptacin (a) y otro dentro de la zona de aceptacin (b) se le puede asignar al producto una
vida til de 30 meses contados a partir de la fecha de fabricacin del lote.

12. Si ambos resultados caen dentro de la zona de aceptacin (b) o (c) o uno en la zona (b) y el otro en
la (c), al producto se le puede asignar una vida til de 24 meses, contados a partir de la fecha de
fabricacin del lote.

13. Si un resultado cae en la zona de aceptacin (c) y otro en la zona de rechazo (d) o ambos caen en la
zona de rechazo (d), al producto no se le puede asignar una vida til superior de 24 meses y mucho
menos por esta modalidad.

14. Cuando existe una diferencia estadsticamente significativa entre los datos de los lotes evaluados a
una misma temperatura, solo se pueden promediar los datos de los lotes no diferentes y en todo
caso, se le da ms peso al resultado presentado por el lote o lotes menos estables. Con los datos se
calculan los promedios correspondientes con sus lmites de confianza del 95%.

15. Al igual que en el caso anterior, los promedios con sus lmites de confianza se ubican en la grfica de
la figura 2.

16. La interpretacin de los resultados debe efectuarse igual a lo indicado en el caso anterior del numeral
5 al 13, pero se le da ms peso en las conclusiones, al lote que presente la menor estabilidad.


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Modalidad B: Mtodo a 2 temperaturas y dos tiempos de muestreo a 3 y 6 meses.

1. Se procede de la misma manera indicada en el mtodo anterior o Modalidad A, pero se coloca una
muestra representativa y apropiada de cada lote para permitir dos muestreos a los 3 y a los 6 meses.

2. Los datos obtenidos son manejados de igual manera a lo indicado en la modalidad A y los resultados
globalizados, son ubicados nicamente en la grfica de la figura 4.

3. Si todos los resultados globalizados a los 3 y 6 meses, caen dentro de las zonas de aceptacin (a),
(b) y (c) al producto se le podr asignar una vida til de 36 meses con una gran probabilidad de xito,
contados a partir de la fecha de fabricacin.

Nota: Cuando se emplea la modalidad A o B, se debe entender por muestra representativa un
mnimo de 5 unidades para las formas slidas y valoradas independientemente. Para las
formas lquidas seguir lo indicado en 2.1.5.


Modalidad C: Mtodo a 3 temperaturas y 3 tiempos de muestreo.

1. Se seleccionan tres temperaturas diferentes de almacenamiento cuya diferencia entre si, debe ser
mnimo de 7C y apropiadas a la estabilidad fsica que presenta el producto. Dos de las temperaturas
deben ser superiores de 40C y una tercera entre 30C y 40C.

2. Se coloca una muestra apropiada y representativa de cada lote a las condiciones seleccionadas y se
valora una muestra representativa de cada uno a los siguientes intervalos, para un total de tres
muestras evaluadas por cada lote.

3. Se recomiendan los siguientes intervalos de muestreo:
0, 1, 2 y 3 meses, 0, 3, 6 y 12 semanas.

4. Con los datos obtenidos de cada lote a una misma temperatura y tiempo, se efecta la comparacin
estadstica apropiada para establecer que no existe una diferencia estadsticamente significativa
entre ellos. Cuando no existe diferencia estadsticamente significativa entre los lotes analizados, se
efecta para cada temperatura y tiempo el clculo del promedio global con los lmites de confianza
del 95% (incluyendo todos los datos obtenidos a esa temperatura y tiempo). Este clculo es el
resultado globalizado del producto a la temperatura y tiempo indicados.

5. Con los resultados globalizados obtenidos en el tercer muestreo (a las 12 semanas o a los 3 meses),
se efecta una primera evaluacin, ubicando para ello estos datos globalizados en la grfica de la
figura 2.

6. Si los tres resultados caen dentro de la zonas de aceptacin (a),(b) y (c) se aplicar el criterio de
interpretacin dado para la modalidad A.

7. Si la conclusin obtenida no es satisfactoria, se podr utilizar la totalidad de la informacin obtenida,
la cual ser manejada de la manera ya indicada para lograr los resultados globalizados a cada
tiempo y temperatura.

8. Con todos los datos obtenidos para cada lote y a cada temperatura y tiempo, se procede a calcular
como corresponde la constante de velocidad de descomposicin aparente (K) a cada temperatura y
a continuacin mediante la grfica de Arrhenius se calcula la energa de activacin del proceso (Ea) y
se extrapolan los datos a la temperatura media cintica de 25C.
9. Con el valor de la constante de velocidad aparente a 25C, se estima el tiempo de vida til ms
probable para el producto, el cual por ser un estudio acelerado no podr en ningn caso ser
aceptado mayor de 36 meses.

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10. Con esta modalidad, se puede establecer el orden cintico ms probable y toda la informacin
cintica necesaria correspondiente.

Nota: Las figuras 2, 3 y 4 estn elaboradas considerando una vida til correspondiente a una
concentracin remanente aceptable del 90%. Si su principio activo no se ajusta a esta
consideracin, se debe elaborar la grfica apropiada al caso, para ello revisar la bibliografa
18.


9.2 Estudios de estabilidad a largo plazo

Para estos estudios, tambin denominados de envejecimiento natural o de condiciones normales de
almacenamiento, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos (20):

9.2.1 Nmero de lotes a evaluar

Se tendr en cuenta lo indicado en el literal (a) de los estudios de estabilidad acelerados, pero aclarando que
debern ser manejadas muestras representativas de los mismos lotes empleados para el estudio de
estabilidad acelerada.

9.2.2 Tiempo

Estos estudios tendrn una duracin mnima equivalente a la vida til solicitada para el producto. Debern ser
iniciados simultneamente con los estudios de estabilidad acelerada y para el registro sanitario, se deben
presentar los resultados obtenidos en los tres primeros meses. Estos estudios se deben continuar, hasta
justificar la totalidad de la vida til solicitada.

Una vez terminados estos estudios, el informe debe ser enviado a la entidad acreditada correspondiente para
su revisin y radicacin. El informe ser anexado al expediente.

9.2.3 Condiciones del estudio

En Colombia se efectuarn a una sola temperatura de 27C3 y a una humedad relativa de 80%5.

9.2.4 Tiempos de muestreo

Cada 3 meses durante el primer ao, cada 6 meses durante el segundo ao y anualmente hasta completar
un mximo de 5 aos, o sea a los: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses.

9.2.5 Manejo de los datos obtenidos

Con la informacin obtenida en cada tiempo de muestreo, se debe efectuar la prueba estadstica pertinente
para establecer si no existe una diferencia estadsticamente significativa entre el comportamiento de los lotes
en estudio a cada tiempo de muestreo. Este resultado es la base para poder combinar todos los datos
obtenidos de los 2 o 3 lotes o ms en estudio y as obtener un gran promedio globalizado expresado con sus
lmites de confianza del 95%. Adems, una vez efectuada la prueba indicada, se pueden emplear todos los
datos obtenidos de los lotes no diferentes a los distintos tiempos de muestreo y efectuar la regresin general
como se muestra en el anexo 1 y de esta manera encontrar la grfica correspondiente para efectuar la
interpolacin y obtener la vida til ms probable.

9.2.6 Tipos de Mtodos o Diseos Experimentales aceptados


Modalidad A: Mtodo en condiciones artificiales simuladas

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Se coloca una muestra representativa y apropiada de cada uno de los lotes en estudio. Las muestras son
ubicadas en los equipos adecuados (estufas de humedad y temperatura controladas) o en las reas
acondicionadas (cuartos de estabilidad), previamente validados y certificados. Las muestras son retiradas a
los tiempos previstos y evaluadas segn el procedimiento establecido.

Con los datos obtenidos se procede de acuerdo con lo indicado en los numerales 2.2 y 5, con lo cual se
obtienen los resultados que permiten ratificar o modificar la vida til propuesta con el estudio de estabilidad
acelerada.

Los clculos correspondientes para la obtencin de la vida til se efectan de acuerdo con lo indicado en el
anexo 1.

Modalidad B: Mtodo en condiciones de almacenamiento natural preseleccionadas.

Con base en las investigaciones realizadas por el Instituto Colombiano de Hidrologa, Meteorologa y
Adecuacin de Tierras (HIMAT) sobre las condiciones geoclimticas del pas (variacin de temperatura y de
humedad relativa) se han seleccionado 8 ciudades que presentan las condiciones ambientales ms adversas
para un producto farmacutico. A continuacin se transcriben los datos pertinentes sobre humedad y
temperatura medias. Se puede seleccionar por lo menos uno de estos sitios para almacenar las muestras
representativas de los lotes en estudio.

=================================================================
Barranquilla Atlntico 27C 79%
Buenaventura Valle 26C 87%
Cartagena Bolvar 28C 80%
Florencia Caquet 26C 84%
Leticia Amazonas 26C 87%
Quibdo Choc 26C 88%
San Andrs San Andrs 27C 82%
Tumaco Nario 26C 85%
=================================================================

Las muestras deben ser cuidadosamente empacadas para evitar su extravo durante el transporte y
almacenamiento al sitio o sitios escogidos, pero el empaque no debe ser de tal naturaleza, que brinde a las
muestras un poder de proteccin mayor al que el empaque comercial le presta al producto. Por esta razn, si
se utiliza una caja de cartn para el empaque y embalaje, dicha caja debe ir apropiadamente perforada, para
que el producto pueda recibir el impacto del medio ambiente, directamente sobre el empaque comercial.

Estas muestras deben ser enviadas de retorno, de acuerdo con el plan de muestreo establecido, para ser
sometidas a los ensayos indicados en el protocolo del estudio de estabilidad.

Los datos son manejados apropiadamente tal como se indic en la opcin anterior (A) y se procede de la
misma manera para obtener los resultados correspondientes.

Cualquiera que sea la opcin escogida, la vida til solicitada no puede exceder los 5 aos.

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9.2.7 Presentacin y evaluacin de los resultados

Los datos son previamente tratados de acuerdo con lo indicado en el numeral 2.2 y los resultados obtenidos
de acuerdo con el procedimiento planteado en los numerales 6,7 y 8.



10. PRESENTACIN DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD


Se procede de acuerdo con lo indicado en los numerales 2.2 y 5, y para ello se recomienda que el informe del
estudio de estabilidad incluya la siguiente informacin y datos para facilitar las decisiones relacionadas con la
vida til propuesta


10.1 Informacin general sobre el producto

a. Nombre del principio activo y del medicamento.

b. Forma farmacutica, concentracin y presentacin comercial, incluyendo la frmula completa. Se
debe informar con toda claridad, cuando se someten a estudio ms de una formulacin, con
variaciones en las propiedades organolpticas.

c. Se debe anexar una fotocopia del proyecto de etiqueta del producto y en caso de llevar un empaque
secundario, se anexa tambin una fotocopia del proyecto de empaque secundario.

d. Se debe informar claramente sobre la composicin, tipo y tamao del envase primario y el cierre del
mismo.


10.2 Informacin sobre las especificaciones del producto y la metodologa de ensayo

a. Se debe informar sobre las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas y microbiolgicas del
producto en estudio.

b. Se debe indicar la metodologa de ensayo utilizada para cada muestra evaluada.

c. La informacin obtenida sobre la validacin de la metodologa analtica, se debe presentar de una
manera tabulada y grfica apropiada.

d. Para los productos biolgicos, debe presentarse una descripcin del ensayo o ensayos de potencia
para medir la actividad biolgica, incluyendo las especificaciones para la determinacin de la
potencia.

e. Debe presentarse la metodologa utilizada para evaluar la concentracin y/o potencia segn el caso,
de otros tipos de medicamentos.


10.3 Diseo del estudio y condiciones del estudio

10.3.1 Presentar una descripcin del plan de muestreo, incluyendo

a. Lotes y nmero seleccionados.

b. Tipos de envase primario/cierre y nmero seleccionado.

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c. Nmero de unidades de dosificacin seleccionadas y aclarando si los ensayos fueron realizados
sobre unidades individuales o sobre compuestos de unidades individuales (muestra compuesta).

d. Tiempos de muestreo.

e. El ensayo para medicamentos o productos biolgicos para reconstituir bien sea en el momento de la
dispensacin (como se indica en la etiqueta) as como despus de su reconstitucin.

10.3.2 Duracin esperada del estudio

10.3.3 Condiciones de almacenamiento del producto bajo estudio (temperatura, humedad, luz, etc.)


10.4 Informacin sobre los datos obtenidos en el estudio de estabilidad

a. Nmero y tipo del lote bajo estudio (de investigacin, piloto industrial o produccin industrial) y la
fecha de manufactura del mismo.

b. La fecha de expiracin de la materia prima de partida, utilizada en la manufactura de cada lote,
cuando se trate de medicamentos antibiticos.

c. Los datos obtenidos deben ser presentados en forma tabulada, indicando la fuente de cada uno
(como es el caso de lote, envase, compuesto, etc.). Tambin deben ser tabulados los promedios
resultantes de los datos, con los lmites de confianza del 95%, debidamente identificados.

d. En caso de ser posible, presentar un resumen de la informacin correspondiente al estudio de
estabilidad de otras formulaciones durante la etapa de preformulacin y desarrollo del producto,
incluyendo otros envases primarios/cierres investigados (si ya se present, basta con referenciarla).


10.5 Informacin sobre el anlisis de los datos y las Conclusiones

a. Anexar la documentacin sobre los mtodos estadsticos apropiados y las frmulas utilizadas en el
anlisis de los datos y resultados intermedios.

b. Anexar la evaluacin de los datos, incluyendo los clculos, anlisis estadsticos, ubicacin de puntos
o graficas.

c. Presentar los resultados de las pruebas estadsticas utilizadas para llegar a la estimacin de la
potencia microbiolgica (cuando sea del caso).

d. Sealar el lmite de la variacin permitida en la concentracin y/o potencia del principio(s) activo(s)
del medicamento en estudio y la referencia bibliogrfica correspondiente. Cuando no se encuentre
referenciada en la literatura, se debe presentar una descripcin resumida del ensayo, los datos y el
anlisis estadstico correspondiente a la estimacin de ste valor lmite, efectuada o contratada su
ejecucin por el propio fabricante del medicamento.

e. Sealar la vida til propuesta y su justificacin correspondiente.

f. Anotar las especificaciones para la liberacin (establecimiento de la potencia y/o concentracin
mnima aceptable para el medicamento en el momento de la liberacin inicial con el fin de poder
garantizar la totalidad del perodo de vida til propuesto).
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11. ANEXO 1


CALCULO DE LA VIDA UTIL DEL MEDICAMENTO A PARTIR DE LOS DATOS EXPERIMENTALES.

Se entiende por vida til o vida de anaquel experimental aquel perodo de tiempo durante el cual, bajo
condiciones experimentales definidas (tipo de empaque, temperatura, humedad relativa) un lote cumple
completamente los requerimientos. La vida til experimental est limitada por aquel punto en el tiempo al cual,
una de las caractersticas de calidad no cumple ms los requerimientos.

La vida til experimental mnima, es aquel perodo de tiempo durante el cual todos los lotes cumplen
completamente los requerimientos con una probabilidad del 95%.

Clculo de la vida til experimental mnima.
Para cada lote, todos los valores obtenidos en los ensayos son calculados como un porcentaje del valor
medio de la prueba inicial de todos los lotes. Para unas condiciones experimentales definidas (por ejemplo
27C y 80% de H.R.) se calcula la lnea de regresin a partir de todos los pares de valores (logaritmo del valor
obtenido en el ensayo versus tiempo), por el mtodo de los mnimos cuadrados. Se traza la recta de
regresin partiendo del logaritmo del valor medio del ensayo inicial para todos los lotes (14,15).

Para cada valor Y
R
el punto correspondiente Y
c
sobre la curva de lmite de confianza inferior, se puede
calcular utilizando la siguiente ecuacin:

( )
( )
( )

+ + + =
2
X - X
2
X - X

n
1
1
2 - n
2
Y -
R
Y
T - ) X - (X B Y
C
Y



Y
C
= Y + B(X - X) T (Y
R
Y)
2
1 + 1 + (X X)
2
__
n 2 n (X X)
2


y = concentracin remanente obtenida al tiempo x.
Y
R
= Punto correspondiente sobre la lnea de regresin en el tiempo x.
y = Promedio de todos los valores de y.
x = Tiempo.
x = Promedio de todos los valores de x.
b = Pendiente de la lnea de regresin.
n = Nmero de parejas de valores (x,y).
t = Valor de la distribucin de Student para n-2 grados de libertad y una probabilidad P = 95% (de
una sola cola)

El intercepto de la curva de lmite de confianza inferior sobre el valor de control lmite, da la mnima vida til
experimental. (como se muestra en la figura 5)

Vida til: Se denomina como vida til el perodo de tiempo durante el cual la preparacin puede ser utilizada.


Estimacin de la Vida til
La vida til se puede estimar para una condicin climtica determinada, teniendo en cuenta los siguientes
factores:
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a. Todos los resultados de las pruebas de estabilidad.
b. La vida til experimental mnima.
c. El perodo de ensayo.

La vida til estimada corresponde a las condiciones en las cuales se haya desarrollado el experimento. Dado
que la informacin corresponde a un estudio de envejecimiento natural, la vida til estimada puede tener en
algunos casos valores relativamente altos, pero no se puede solicitar en ningn caso, ms de 5 aos.


Figura 5
Lnea de regresin
Especificacin contenido lmite
Lmite inferior del 95% de
confianza
Valor inicial del ensayo (promedio
de todos los lotes)
%

d
e

l
a

c
a
n
t
i
d
a
d

r
e
m
a
n
e
n
t
e

Tiempo
Vida til experimental mnima

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12. GLOSARIO

ACTIVIDAD BIOLOGICA: Dcese de la accin producida por un frmaco u otro tipo de compuesto en un
organismo vivo.

BIOCARGA: Seala el nmero de unidades formadoras de colonias expresada por unidad de volumen o
peso, existentes en un producto, sin hacer diferencias entre los microorganismos patgenos y no
patgenos.

CIERRE: Sistema o dispositivo que impide la salida del contenido de un envase determinado y es parte
constitutiva de l.

CONCENTRACION DE PRINCIPIO ACTIVO: Cantidad del compuesto biolgicamente activo expresada
por unidad de volumen o de masa de un producto terminado.

CONDICIONES AMBIENTALES: Dcese de aquellas condiciones de humedad relativa y temperatura,
imperantes en un lugar determinado.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Aquellas condiciones ambientales (humedad relativa,
temperatura y otras) bajo las cuales se mantiene un producto, para conservar su estabilidad.

CONDICIONES DE ESTRES: Hacen referencia a las condiciones extremas o exageradas empleadas
para el almacenamiento de un producto en un estudio de estabilidad acelerada y bajo las cuales se
espera que los cambios en la estabilidad se manifiesten en un corto tiempo.

CONSERVANTE: Es aquella materia prima empleada como auxiliar en una formulacin y cuya funcin es
ayudar a la preservacin de las caractersticas originales del producto. Por lo general se emplea este
trmino para sealar al compuesto que presenta una actividad antimicrobiana.

CONTAMINACION: Accin y efecto que lleva a la presencia de sustancias extraas, en especial,
partculas o microorganismos, en una materia prima, material o producto terminado, como consecuencia
de un acto imprevisto, errneo o intencional.

CUERDA DE EXTRACCION: Filamento que posee un dispositivo intrauterino o intravaginal, para facilitar
su retiro.

DISEO: Establecer las especificaciones de algo (producto, procedimiento, equipos, procesos, estudios,
reas, etc.), despus de un estudio cuidadoso de los requerimientos.

EFICACIA: Es la aptitud de un producto para producir los efectos propuestos. Se determina por mtodos
cientficos.

EMPAQUE (ENVASE SECUNDARIO): Recipiente definitivo de distribucin y comercializacin dentro del
cual se coloca el envase primario que contiene el medicamento en su forma farmacutica definitiva.

ENSAYO DE DESAFIO MICROBIOLOGICO: Aquel que se efecta con la finalidad de probar la
hermeticidad de un recipiente que contiene un producto estril o para probar la eficacia de un sistema de
conservacin frente a la biocarga que un consumidor puede introducir accidentalmente al utilizar el
producto.

ENVASE DE DOSIS MULTIPLES: Recipiente que porta ms de una dosis.

ENVASE DE SEGURIDAD: Recipiente diseado especficamente para evitar que los medicamentos
puedan quedar fcilmente a disposicin de los nios.

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ENVASE PRIMARIO: Recipiente que est en contacto directo con el producto terminado.

ENVEJECIMIENTO: Cambios que ocurren en las caractersticas fsicas, qumicas y biolgicas de la
materia prima y el producto terminado, con el transcurso del tiempo.

ESPECIFICIDAD: Se refiere a la selectividad del mtodo analtico para diferenciar el principio activo de
otras sustancias relacionadas o no, que puedan coexistir dentro de una muestra.

ESTABILIDAD: Aptitud de un principio activo, de un medicamento o de un producto en general, de
mantener sus propiedades originales dentro de las especificaciones establecidas, en relacin a su
identidad, concentracin y/o potencia, pureza y apariencia fsica.

ESTERILIZACION TERMINAL: Proceso mediante el cual un producto contenido en su envase primario
adquiere la calidad de estril.

ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADA (ENVEJECIMIENTO ACELERADO): Proceso investigativo
diseado con el fin de incrementar la velocidad de descomposicin qumica o fsica de un producto,
empleando condiciones extremas de almacenamiento. La finalidad de estos estudios es determinar los
parmetros cinticos de los procesos de descomposicin y/o predecir la vida til tentativa del producto,
en condiciones normales de almacenamiento. Los resultados de estos estudios deben ser complemen-
tados con los estudios de envejecimiento natural o normal. El trmino estudio de envejecimiento
acelerado se utiliza a menudo como sinnimo de envejecimiento bajo condiciones de estrs.

ESTUDIO DE ENVEJECIMIENTO NATURAL: Es el diseado con el fin de establecer el tiempo de vida
til definitivo de un producto. Se efectan almacenando los productos en condiciones similares a las que
estaran sometidos durante todo el perodo de comercializacin y utilizacin (condiciones normales de
almacenamiento).Estos estudios se deben desarrollar durante un perodo igual al tiempo de vida til
solicitado.

EXACTITUD: Medida de la concordancia que existe entre un valor obtenido experimentalmente y el valor
verdadero.

FECHA DE EXPIRACION (FECHA DE VENCIMIENTO): Indica el lmite del tiempo de vida til de la
materia prima o del producto terminado. Fecha que seala el tiempo mximo hasta el cual se garantiza la
potencia y/o concentracin, la pureza, las caractersticas fisicoqumicas y las otras que corresponden a la
naturaleza e indicacin de un medicamento, un cosmtico o un producto similar y que se recomienda,
con base en los resultados de los estudios de estabilidad realizados para tal efecto.

HUMEDAD AMBIENTAL: Contenido de vapor de agua existente en la atmsfera de un lugar definido y
puede ser expresada en forma absoluta y relativa.

HUMEDAD RELATIVA: Contenido de vapor de agua existente en la atmsfera, expresada como el grado
de saturacin existente en el ambiente a unas condiciones de temperatura y presin definidas.

HUMEDAD RELATIVA MEDIA: Contenido de vapor de agua promedio existente en una regin
determinada.

HUMEDAD RESIDUAL: Es el contenido de agua que presenta un material, una materia prima o un
producto terminado. Por lo general se expresa en porcentaje.

INTERVALO DE CONFIANZA: Dcese del intervalo entre dos valores que, dentro de cierto lmite de
confianza, como por ejemplo el 95%, contiene el valor verdadero para cierto parmetro de la poblacin.

LABIL: Sinnimo de inestable o susceptible de cambio al efecto de alguna condicin externa.

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LIMITES DE CONFIANZA: Estn constituidos por el menor y el mayor valor de un intervalo de
confianza.

LIMITE INFERIOR DEL 95% DE CONFIANZA: Dcese del intervalo existente entre el valor medio
correspondiente a un parmetro y el menor valor existente dentro del 95% ms probable. Este lmite
suele ser empleado como el ms adecuado para seleccionar un valor determinado, en atencin a que
presenta una probabilidad del 95% de ocurrencia o xito.

LIMITE DE PREDICCION: Suele denominarse as al lmite de confianza del 95% inferior, por ser el
empleado para la prediccin de la vida til de un producto, en los estudios de estabilidad, dada la
confiabilidad o seguridad que le confiere a este tipo de inferencia.

LOTE: Una cantidad definida de materia prima, material de envasado, o producto procesado en un solo
proceso o en una serie de procesos, de tal manera que puede esperarse que sea homogneo. En el
caso de un proceso continuo de produccin, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la
produccin, que se caracterice por la homogeneidad que se busca en el producto. A veces es preciso
dividir un lote en una serie de sublotes, que ms tarde se juntan de nuevo para formar un lote final
homogneo.

LOTE DE INVESTIGACION: Lote producido para fines de experimentacin, por lo general de menor
tamao que el lote de produccin industrial.

LOTE PILOTO DE LABORATORIO: Lote de producto elaborado en pequea escala a nivel del
laboratorio de desarrollo.

LOTE PILOTO INDUSTRIAL: Lote de producto elaborado en escala menor a la Industrial, pero
procesado bajo las mismas condiciones que el lote industrial.

MATERIA PRIMA: Toda sustancia de calidad definida empleada en la fabricacin de un producto
farmacutico, excluyendo los materiales de envase.

MEDICAMENTO PORTADOR: Aquel destinado a recibir otro medicamento para su administracin.

MEDICAMENTO ADICIONADO: Aquel que de acuerdo con el fabricante, debe ser adicionado a otro
medicamento, para su administracin al paciente.

MEMORIA DE LA TRAMA: Capacidad que presenta el material de un dispositivo intrauterino o
intravaginal, de recuperar su forma original, despus de haber sido sometido a una deformacin.

METODO ANALITICO: Procedimiento para determinar los parmetros que definen la calidad de una
materia prima, de un producto o de un material que intervenga directa o indirectamente en la elaboracin
de un producto.

MUESTRA: Cantidad de unidades o partes de un todo, extrada con criterio racional y al azar, para
asegurar que la misma es representativa del material a analizar. Por lo general, las unidades deben ser
evaluadas en forma independiente.
MUESTRA COMPUESTA: En diseo experimental se refiere a la muestra conformada por ms de una
unidad de dosificacin, la cual debe ser procesada en forma conjunta, dando lugar a un solo dato.
POTENCIA: Medida cuantitativa de la actividad biolgica de un compuesto o de un producto terminado.

PRECISION: La repetibilidad de los resultados dentro de una serie de mediciones.

PRINCIPIO ACTIVO: En un medicamento tambin se denomina como frmaco y es el compuesto
farmacolgicamente activo. En un cosmtico, es aquel componente al cual se le atribuye la accin
cosmtica.
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PRODUCTO EN GRANEL O A GRANEL: Forma intermedia del producto destinada a ser envasada y
acondicionada fraccionadamente para constituir el "producto terminado".

PRODUCTO PARA RECONSTITUIR: Aquel que se presenta en una forma intermedia, para adquirir su
aspecto final, en el momento en que es llevado al mismo en la forma indicada por el fabricante. Con
frecuencia se adopta esta modalidad de presentacin de un medicamento, cuando el producto es muy
poco estable en su forma definitiva.

PRODUCTO TERMINADO (ACABADO): Producto que ha sido sometido a todas las etapas de
produccin, incluyendo el envasado en el recipiente final y el etiquetado.

PRODUCTOS DE DEGRADACION (PRODUCTOS DE DESCOMPOSICION): Son aquellos compuestos
qumicos que se generan como resultado de la inestabilizacin de la molcula original.

PROTOCOLO: Documento organizado que describe con claridad las actividades a desarrollar para lograr
un objetivo previamente definido.

PROTOCOLO ANALITICO: Certificacin emitida por Control de Calidad por la cual se informa el
cumplimiento o no de las respectivas especificaciones de una materia activa, de un producto o de un
material en general, como consecuencia de su anlisis.

PROTOCOLO DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD: Documento que describe el procedimiento a seguir para
desarrollar un estudio de estabilidad definido. En el se establece tanto el diseo experimental, como la
metodologa para evaluar la informacin y obtener las conclusiones.

REPROCESO: Reelaboracin de todo o parte de un lote de producto, de calidad inaceptable en una
etapa definida de la produccin, de tal forma que su calidad se modifique hasta ser aceptable, por medio
de una o ms operaciones adicionales.

SEGURIDAD: Sinnimo de Inocuidad. Dcese de la caracterstica de un medicamento de poder utilizarse
sin mayores posibilidades de causar efectos txicos injustificables. La seguridad de un medicamento, es
por lo tanto, una caracterstica relativa y en farmacologa clnica su evaluacin es problemtica debido a
la falta de definiciones operativas o por razones ticas y legales. Sin embargo, mediciones tales como el
rango de concentraciones teraputicas permiten, en ciertos casos, la comparacin de la seguridad
relacionada con la utilizacin de determinados medicamentos.

SOLVATO: Forma cristalina de un compuesto que contiene molculas de un solvente.

TEMPERATURA MEDIA CINETICA: Tambin designada como temperatura cintica media. En los
estudios de estabilidad en donde no es posible controlar en forma estricta la temperatura, por ser
desarrollados a condiciones ambientales, se asigna a los resultados cinticos encontrados, una
temperatura especial, la cual es bien calculada con base en las fluctuaciones observadas en la
temperatura de almacenamiento real. Para el clculo debe emplearse la ecuacin indicada en la USP
XXII, Suplemento 9.

TIEMPO DE VIDA UTIL (PERIODO DE VIDA UTIL): Tiempo durante el cual se espera que un producto,
si se almacena correctamente, satisfaga las especificaciones establecidas. Dcese tambin del tiempo
durante el cual un producto mantiene su estabilidad.

TIEMPO DE VIDA UTIL DEFINITIVA: Perodo de vida til finalmente asignado a un producto y
determinado por el desarrollo de los estudios de envejecimiento natural realizados sobre el producto en el
envase en que se va a comercializar.

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TIEMPO DE VIDA UTIL TENTATIVA: Perodo de vida til provisional determinado por proyeccin de los
datos obtenidos en estudios de estabilidad acelerada o de envejecimiento acelerado, aplicados al
producto en el mismo envase primario en que va a ser comercializado.

TRAMA: Diseo especial que se le confiere a un dispositivo intravaginal o intrauterino.

TRANSFORMACION POLIMORFICA: Transicin que ocurre bajo ciertas condiciones de presin y
temperatura, entre los diferentes ordenamientos cristalinos que presenta un compuesto que experimenta
polimorfismo.

USP VIGENTE: De acuerdo con el decreto 374/94, la ltima edicin de la Farmacopea Americana que se
encuentra ha disposicin del pblico, incluidos los Suplementos.

VALIDACION: Procedimiento para establecer la evidencia documentada que provee un alto grado de
seguridad de que un proceso especfico entrega los resultados esperados.


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13. BIBLIOGRAFIA:


Debesis, E., Boehlert J.P., Givand T.E., y Sheridan J.C., "Submitting HPLC methods to the Compendia
and Regulatory Agencies", Pharmaceutical Technological, 6 (9), 120-137 (1982).

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14. BIBLIOGRAFIA GENERAL CONSULTADA


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Salzburgo del 9 al 11 de junio de 1976.

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Edited by Dr. W.Grimm and Dr. K.Thomae GmbH, D-Biberach, International APV Symposium on Stability
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aplicacin de la seccin F de la parte 1 del Anexo a la Directiva 75/318/ECC. (III/66/87-EN, Rev.4), Pharm.
Ind. 51, (4), 420-422 (1989)

"Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics" Center for Drugs
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Printing Office, Febrero de 1987.

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Mexicana de Ciencias Farmacuticas, 18, (3), 20-24 (1987)

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PMA'S Joint Q.C-PDS Stability Committee, "Stability Concepts", Pharmaceutical Technology, 42-48, junio
(1984)