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RECEPTORES FARMACOLGICOS
UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA
PROGRAMA DE FARMACOLOGA MOLECULAR Y CLNICA
LABORATORIO DE FARMACOCINTICA Y FITOFARMACOLOGA

El concepto de receptor farmacolgico surgi con los trabajos experimentales de

Ehrlich y Langley entre el fin del siglo XIX y comienzos del XX. Ehrlich estaba sorprendido
debido al alto grado de especificidad qumica de los frmacos antiparasitarios y txicos de
una variedad de agentes orgnicos sintticos. Langley reinterpret los resultados
experimentales de Claude Bernard respecto a la capacidad del veneno de las flechas de los
aborgenes del Amazonas, el curare, para inhibir la contraccin de los msculos esquelticos
inducida por nicotina; el tejido sin embargo, permaneca con capacidad de respuesta a la
estimulacin elctrica directa. Ambos concluyeron acertadamente que en los tejidos animales
deban existir sustancias receptoras especficas, para denotar el componente en el organismo
con el cual el agente qumico presumiblemente interactuaba.
Hoy en da sabemos que los receptores farmacolgicos son estructuralmente
macromolculas proteicas, las que pueden tener grupos lipdicos o hidrocarbonados. Se
localizan en la membrana celular, en el citoplasma o en el ncleo celular. Macromolculas
con potencial capacidad de actuar como receptores farmacolgicos son los receptores que
median la comunicacin celular de compuestos endgenos tales como neurotransmisores,
cotransmisores u hormonas.
Para que un frmaco estimule o inhiba los procesos celulares en el rgano o tejido
blanco, debe en primer lugar poder asociarse a molculas celulares con las cuales pueda
generar enlaces qumicos, casi siempre de tipo reversible. Se dice que la fijacin es
inespecfica si el frmaco se liga formando un complejo con cualesquiera de las
innumerables molculas de la superficie de la clula o del interior de sta, sin originar
respuesta celular alguna, debido a que la molcula aceptora no se modifica ni es capaz de
alterar la funcin celular. Por el contrario, se dice que una molcula celular es un receptor
farmacolgico si la molcula del frmaco es capaz de interactuar con afinidad y
especficidad con sta y el complejo qumico frmaco- receptor resultante de la unin de
ambos genera una modificacin en la dinmica celular.
Se entiende por afinidad la capacidad de formacin del complejo frmaco-receptor a
concentraciones muy bajas del frmaco o ligando (que se une). Por otra parte, la
especificidad del receptor farmacolgico se refiere a la capacidad de ste para discriminar
entre una molcula de ligando de otra pese a que stas puedan ser muy similares; de hecho,
muchos discriminan incluso al enantimero (o sea, una de las formas de una mezcla
racmica).

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Al formarse el complejo qumico frmaco-receptor, la molcula del receptor sufre un

cambio estructural el cual induce la respuesta celular. La capacidad del frmaco para
modificar al receptor farmacolgico e iniciar una accin celular se define como actividad
intrnseca (o alfa, ), la que toma valores entre 0 y 1. Si un frmaco es capaz de inducir
una respuesta celular mxima, entonces se habla de un frmaco agonista con actividad
intrnseca igual a 1; por el contrario, si el frmaco pese a formar el complejo
frmaco-receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos en presencia de
un frmaco antagonista, con = 0. Los frmacos que inducen una respuesta celular, pero
sta no es mxima, se dice que es un agonista parcial y su actividad intrnseca
comparativamente tendr valores entre 0<<1.
Funcionalmente se distinguen dos dominios en un receptor farmacolgico: el
dominio de unin a ligando y el dominio efector. El dominio de unin a ligando
corresponde al dominio de la macromolcula receptora que interacta reversiblemente con la
molcula del frmaco para formar el complejo qumico frmaco-receptor; dicha interaccin
es con afinidad y especificidad. El dominio efector corresponde al dominio molecular del
receptor donde, una vez activado por el ligando (o por la molcula de frmaco), se origina y
propaga la seal reguladora de la funcin en la clula diana, ya sea por un efecto intracelular
directo, o bien promoviendo la sntesis o la liberacin de otra molcula reguladora
intracelular; as entonces, se constituye un sistema receptor- efector el cual puede ser directo
o a travs de segundos mensajeros.
Hay tres tipos de respuestas fisiolgicas que pueden desencadenar los receptores
farmacolgicos:

Modificaciones de los movimientos de iones por lo cual cambian los potenciales de

membrana de las clulas diana, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales
inicos mediante un sistema receptor-efector directo o de segundos mensajeros.

Cambios en la actividad de mltiples enzimas cuando el receptor est conectado a

estructuras membranosas o intracelulares capaces de mediar reacciones qumicas como
fosforilaciones de protenas, hidrlisis de fosfoinositoles, formacin de AMP cclico, etc.,
a travs de sistemas receptor-efector de segundos mensajeros y, en contados casos, por
accin directa del receptor (receptor de insulina).

Modificacin en la produccin y/o la estructura de diversas protenas en el caso de

receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripcin y sntesis proteica,
gracias a sistemas receptor-efector de segundos mensajeros.
Existe una gran variedad de receptores farmacolgicos lo que contrasta con la escasa
diversificacin y notable constancia de los mecanismos celulares que transducen la seal
recibida en una respuesta fisiolgica que, en el caso de frmacos, tenga una consecuencia
teraputica til. Los mecanismos moleculares desencadenados por la interaccin del ligando
endgeno o exgeno (en el caso de un frmaco) con su receptor se pueden agrupar en una
pequea serie de secuencias moleculares, en algunas de las cuales, adems, existen
elementos comunes o anlogos. Por tanto, pese a que la clula est expuesta a un gran
nmero de mediadores, las formas de respuesta son limitadas.
TIPOS DE RECEPTORES
1. Receptores Intracelulares.

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Estos receptores son protenas intracelulares situadas en el citoplasma o el ncleo

celular (figura 1; R1). Poseen afinidad y selectividad por su ligando caracterstico y su
interaccin modifica a la molcula receptora de forma que hace posible la asociacin con el
ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijacin del ligando al receptor
favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de
transcripcin de ciertos genes y modificando la sntesis de protenas derivadas de dichos
genes. Esta accin es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el
receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolizacin u otro mecanismo.
Frmacos que actan en este tipo de receptores son:
a) Frmacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides
gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tirodeas T3 y T4
c) Frmacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros frmacos (fenobarbital,
tetraclorobenzodioxano)
2. Receptores Relacionados al Transporte Inico.
El paso de iones a travs de la membrana celular es un proceso esencial para la vida
celular. Su modificacin por frmacos produce cambios importantes en la funcin celular.
Los canales inicos (figura 1; R2 y R4) transportan iones a favor de la gradiente
electroqumica en tanto que los sistemas enzimticos de transporte lo hacen contragradiente.
2.1. Canales inicos voltaje dependientes. Son una familia de canales inicos que conducen
+ +
2+
Na , K y Ca en respuesta a un cambio de potencial de membrana. Son muy selectivos
para cada tipo de ion. La cintica de estos canales es muy rpida (en el rango de los ms)
consistiendo en la alternancia de estados de activacin, inactivacin y cierre. Esta cintica
tambin puede ser regulada por la activacin de ciertos receptores asociados a protena G
que tienen por efector propio al canal inico. Esta regulacin est dirigida a cambiar el
tiempo de accin del canal inico. Por este mecanismo dependiente de protena G pueden
+
2+
ser activados algunos canales de K y Ca sensibles a dihidropiridinas. No hay mediacin
de segundos mensajeros por ser un proceso estrictamente de membranas.
Segundos mensajeros generados en el citoplasma tras la activacin de ciertos
receptores pueden influir sobre los canales inicos dependientes de voltaje, como el caso de
2+
ciertos canales de Ca activados por AMPc en respuesta a la activacin de receptores
-adrenrgicos (frmacos adrenrgicos y el efecto contrario por bloqueadores ).
Los frmacos se unen a sitios especficos del canal inico, modulando la apertura o
cierre de ste.
+
Los canales de Na voltaje dependiente presentan sitios de fijacin especfica para
algunas toxinas en sitios alostricos que producen bloqueo del canal (tetrodotoxina y
saxitoxina) o de activacin (batracotoxina, veratridina). Frmacos como los anestsicos
locales y algunos anticonvulsivantes poseen sitios de unin especficos dentro del canal,
produciendo bloqueo de la conduccin de sodio.
2+
Los canales de Ca voltaje dependiente se subdividen en T, N y L segn su
dependencia de voltaje. Varios frmacos de gran utilidad teraputica utilizan canales de
2+
Ca como receptores: dihidropiridinas (nifedipino, nimodipino), fenilalquilaminas
(verapamil) y benzotiazepinas (diltiazem); todos ellos se fijan a distintos sitios del canal.

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+
Los canales de K varan extraordinariamente en su dependencia de voltaje y
cintica, lo que indica su gran diversidad. Algunas toxinas naturales bloquean diversos tipos
de canales de potasio (apamina, caribdotoxina); ciertos frmacos pueden abrirlos
(cromakalim, pinacidil, nicorandil) o bloquearlos (sulfonilureas ).
2.2. Canales inicos asociados a receptor. Son canales cuya apertura se asocia especfica y
directamente a la interaccin de un ligando con un receptor situado en la membrana de la
clula. Hay dos tipos:
a) Canales inicos en los que el receptor y el canal residen en la misma macromolcula, es
decir, el receptor forma parte de la estructura del canal. Ejemplos de ellos son el canal de
2+
+
Ca dependiente de receptor, el canal de Na asociado al receptor colinrgico nicotnico
(antagonizado por d-tubocurarina, -bungarotoxina, trimetafn; o agonistas como
acetilcolina), el canal de Cl asociado al receptor GABAA (benzodiazepinas y muscimol
actan como agonistas; antagonizado por bicuculina) y al de glicina (antagonizado por
estricnina) y los canales inicos asociados a receptores de aminocidos excitatorios,
glutamato y aspartato (donde actan algunos frmacos anticonvulsivantes y antialodnicos).
b) Canales inicos en los que el canal y el receptor forman parte de protenas diferentes,
pero acopladas por una diversidad de elementos transductores como protenas G y segundos
mensajeros citiplasmticos formados por la activacin del receptor. Ejemplos son el canal de
+
K asociado a receptores colinrgicos muscarnicos (frmacos parasimpticosmimticos), el
2+
canal de Ca tipo L asociado a receptores -adrenrgicos (frmacos simpticomimticos).

FIGURA 1. Esquema que representa los diversos tipos de receptores farmacolgicos en las
clulas eucariticas, dianas de los ligandos endgenos y de mltiples frmacos. Ver texto
para una descripcin ms detallada de los sistemas efectores.

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2.3. Sistemas enzimticos de transporte activo de iones. El transporte activo requiere

energa libre que generalmente proviene de la hidrlisis de ATP. Las bombas de protones son
las que intervienen en los procesos de transporte activo. Existen tres familias: la P, la V y la
F.
+ +
+ +
De las ATPasas de tipo P destacan: ATPasa-Na /K , ATPasa-K /H y la ATPasa de
2+
Ca . Frmacos como los glucsidos digitlicos se fijan especficamente en la cara externa
de una de las subunidades de la bomba, provocando la inhibicin de la desfosforilacin de la
ATPasa.
Las ATPasas tipo V estn asociadas a transportadores especficos que permiten la
recaptacin de catecolaminas, acetilcolina, serotonina, glutamato, etc.
Las ATPasas tipo F tienen por funcin sintetizar ATP a expensas de la fuerza
protomotrz generada por las cadenas de transporte de electrones.
3. Receptores Relacionados con Protena G.
Existe una gran variedad de ligandos endgenos y exgenos, como frmacos - y
-adrenrgicos, muscarnicos, opioides, serotonrgicos, neuroqumicos, angiotensnicos,
etc., que interactan con receptores de membranas que estn asociados a diversos tipos de
protenas fijadoras de GTP, las llamadas protenas G (figura 1; R3). Hay tambin un gran
nmero de sistemas efectores asociados a la protena G, como se ilustra en la tabla I.
Tabla I. Diversos sistemas efectores asociados a las distintas protenas G.
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
___________________
Protena G
Sistema Efector
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
___________________
GS
Adenilato ciclasa
2+
Canales de Ca tipo L
+
Canales de Na
GiGk

G0

GP

Adenilato ciclasa (inhibicin)

Fosfolipasa C (i2, i3)
Fosfolipasa A2 ()
+
Canales de K (i1-3)
2+
Canales de Ca tipo L
+
Canales de K
2+
Canales de Ca tipo N
Fosfolipasa C

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6
Fosfolipasa A2

Gt
Fosfodiesterasa (retina)
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
___________________
El sistema formado por la secuencia receptor- protena G- efector es de gran
flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma protena G y un
nico receptor puede usar distintas protenas G. De igual forma, una protena G puede
activar diversos sistemas efectores y diversas protenas G pueden activar un nico sistema
efector. Esta doble convergencia y divergencia de seales hace al sistema completo
particularmente plstico.
3.1. Receptor. El alto grado de homologa molecular existente entre los distintos tipos de
receptores asociados a protenas G, por distinto que sea su ligando endgeno, permite hablar
de una familia de receptores. La estructura molecular muestra un patrn comn, similar a las
opsinas (protenas retinianas activadas por la luz y asociadas a protenas G), con una
secuencia de aminocidos con 7 dominios de transmembrana (figura 2). El sitio de fijacin al
ligando suele estar entre los dominios 2 y 3. La regin intracelular de la secuencia tiene
sitios de fosforilacin por protenas kinasas y en el enrollado intracelular de los dominios 5 y
6 suele estar el sitio de fijacin a protena G. Dado que un mismo receptor puede regular
ms de una protena G, poseer varias regiones en el enrollado intracelular en coordinacin
con las respectivas protenas G.

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FIGURA 2. Representacin esquemtica del receptor asociado a protena G. Se ilustran los

siete segmentos hidrfobos de transmembrana, caractersticos de esta familia de
receptores. El sitio de unin a ligando suele estar localizado entre los segmentos 2 y 3 de
transmembrana, en tanto que el sitio de coordinacin con protena G se sita en el gran
bucle intracelular de los segmentos 5 y 6 de transmembrana.
3.2. Protena G. Existe toda una familia de protenas G. Estas son protenas reguladoras
fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya funcin es transducir, a nivel de la membrana celular,
la seales externas va receptor que llegan a las clulas y activar el (los) sistema(s)
efector(es). La primera protena G fue purificada en 1980. Los sistemas efectores a los que
estn asociadas se listan en la tabla I. Las protenas G son heterotrmeros formados por una
subunidad que fija e hidroliza el GTP y dos subunidades, y . La subunidad es la
que da especificidad a la protena G y es la que posee los sitios aceptores de la toxina del
clera (estimulante de la protena GS) y la toxina pertussis (inhibe la atividad de la
protena Gi).
El complejo GTP-subunidad es la forma activa de la protena G, capaz de activar
los sistemas efectores.
3.3. Sistemas efectores.
3.3.1. Adenilatociclasa. Varios ligandos endgenos (y tambin frmacos) ejercen su accin
celular mediante la activacin o inhibicin de la enzima adenilatociclasa, cuya funcin es la
de generar AMP cclico a partir de ATP. El AMPc activa de manera especfica la protena

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kinasa A, la cual provoca la fosforilacin de varias protenas. La fosforilacin de estas

protenas modifica la funcin de stas, lo que constituye la respuesta celular a la accin del
ligando. Los ligandos que tienen accin inhibitoria sobre la formacin de AMPc actan por
medio de una protena Gi; la accin celular resultante ser contraria a la producida por un
ligando estimulante de la formacin de AMPc va protena GS. El AMPc formado es
hidrolizado por una fosfodiesterasa que lo inactiva. Como consecuencia de la fosforilacin
de protenas por AMPc (tambin por GMPc) son fenmenos de despolarizacin o
hiperpolarizacin de membranas, alteraciones del metabolismo, alteracin en la sntesis de
2+
neurotrasmisores, modificacin de los movimientos del Ca intracelular, exocitosis,
contraccin o relajacin muscular y modificacin de la expresin de ciertos genes.
2+
3.3.2. Fosfoinositoles y movilizacin de Ca . Otra va transductora de seales es la
hidrlisis de fosfoinositoles, unos fosfolpidos de membrana (figura 1; R4 y R5), que generan
2+
productos de diversa actividad biolgica y facilitan la movilizacin de Ca . El efector
cataltico es una fosfoinositilidasa, la fosfolipasa C (PLC), capaz de hidrolizar el
fosfadilinositol-4,5-bifosfato. La hidrlisis produce diacilglicerol (DAG) que permanece en
la membrana e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) que se libera al citoplasma.
2+
La funcin del IP3 es movilizar el Ca desde los depsitos intracelulares al
2+
2+
citoplasma; esta liberacin endocelular de Ca promueve la entrada de Ca desde el
2+
espacio extracelular al interior de la clula a travs de canales de Ca .
El producto resultante de la accin de la PLC y DAG, es activar la protena kinasa C
2+
(PKC) en presencia de Ca y fosfatidilserina. La PKC fosforila protenas que modifican
diversos procesos celulares como secrecin, activacin de plaquetas, regulacin de
2+
expresin de genes, potenciacin sinptica de largo plazo, metabolismo, etc. El Ca
2+
intracelular acta activando varias enzimas despus de unirse a protenas fijadoras de Ca
(calmodulina, troponina C, calsecuestrina, etc.).
3.3.3. Fosfolipasa A2. La enzima fosfolipasa A2 libera cido araquidnico (AA) a partir de
fosfolpidos de membrana como la fosfatidilcolina y el cido fosfatdico. El AA activa la PKC
2+
y la PLC, aumenta la concentracin de Ca y modula la actividad de algunos canales de
+
K . Adems, el AA es el precursor de prostaglandinas y de interleuquinas.
3.3.4. Activacin de canales inicos. Las protenas G pueden activar canales inicos por
mecanismos directos e indirectos. En la activacin directa la protena G activada acta
sobre la molcula del canal sin compuestos intermedios. La activacin indirecta implica que
la protena G activada provoca la liberacin de segundos mensajeros y sus respectivos
sistemas efectores, los que actan sobre el canal, modulando su apertura o cierre. Ejemplos
2+
+
de ellos son algunos canales de Ca y K cardacos.
4. Receptores de Membrana con Actividad Enzimtica.
Ciertos receptores de membrana poseen actividad enzimtica per se (figura 1; R6).
La porcin extracelular tiene el dominio de fijacin al ligando que, al unirse al receptor,
provoca la modificacin necesaria para que la porcin intracelular del receptor, dotada de
actividad enzimtica, catalice sustratos especficos. Ejemplos de estos receptores son los

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sistemas guanililciclasa y las tirosinkinasas (kinasas autofosforilantes de la propia protena a

nivel de residuos de tirosina).
SUBTIPOS DE RECEPTORES
Cambios en la secuencia primaria de aminocidos de la molcula del receptor
determinan nuevas molculas que si bien no se diferencian significativamente desde un punto
de vista estructural, si lo hacen funcionalmente. Cuando los cambios afectan al dominio de
unin a ligando, se ven afectadas la afinidad y la especificidad, determinando una alteracin
de la actividad intrnseca de los agonistas y antagonistas originales. El criterio de
diferenciacin puede ser farmacolgico o en base a estudios de biologa molecular. Un
ejemplo claro es el caso de los receptores muscarnicos M, entre los cuales existen los M1,
M2 y M3 basados en criterios farmacolgicos; los subtipos m1 a m5 han sido reportados en
base a biologa molecular. Ms an, la distribucin anatmica de los distintos subtipos de
receptores suele ser heterognea, controlando las respuestas celulares de los rganos en los
cuales se les encuentra. Una descripcin muy detallada de los subtipos de receptores se
puede revisar en Watson and Gridlestone (1994).
La implicancia teraputica de los subtipos de receptores farmacolgicos es clara, en
el sentido que permite la utilizacin de frmacos con mayor especificidad y afinidad por un
determinado subtipo de receptor y evitar as los efectos indeseados de frmacos menos
especficos que actan sin discriminar los subtipos de receptores.
REGULACIN DE RECEPTORES
Al igual que otras protenas de membrana, los receptores sufren un ciclo natural de
sntesis, de ensamble en la membrana plasmtica (donde son totalmente funcionales) y de su
posterior destruccin al interior celular. No obstante este reciclaje natural de la economa
celular, hay determinadas situaciones en las cuales los receptores son regulados en funcin
de la homeostasis celular. Fundamentalmente son fenmenos de desensibilizacin y de
hipersensibilizacin. Los mecanismos moleculares que subyacen a los procesos de
regulacin de receptores no estn totalmente comprendidos.
1. Desensibilizacin de Receptores.
La desensibilizacin de receptores es un proceso que se caracteriza por la prdida de
respuesta celular ante la accin de un ligando endgeno o de un frmaco. Se trata
generalmente de una respuesta homeosttica de proteccin celular a una estimulacin
excesiva, crnica o aguda. Por tanto puede ser debida a procesos patolgicos o a
consecuencia de una terapia farmacolgica, en tal caso, predecible. La taquifilaxia se
produce cuando la desensibilizacin de receptores ocurre rpido, en el rango de minutos;
con la misma velocidad con que se instaura, tambin cesa. Pero si es un proceso de largo
desarrollo, el cual puede tomar das en instaurarse, se habla del desarrollo de tolerancia. La
morfina y otros frmacos opioides administrados reiteradamente en forma aguda desarrollan
taquifilaxis a la analgesia, por ejemplo. La administracin crnica de morfina tambin
disminuye la respuesta a la analgesia, pero por desarrollo de tolerancia.
1.1. Desensibilizacin homloga. Es un proceso de prdida de la capacidad de respuesta
celular consecuencia de un cambio estructural o funcional ocurrido en la misma molcula del
receptor, ya sea por (a) una disminucin de la afinidad del receptor por modificaciones de

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la conformacin molecular de ste, por (b) inhibicin de la sntesis de novo de receptores, o

bin por (c) una disminucin en el nmero total de receptores funcionales en la membrana
celular, fenmeno conocido tambin con el nombre de down- regulation. La disminucin del
nmero de receptores en la membrana puede ser consecuencia de los siguientes procesos:
internalizacin del receptor
inactivacin del receptor
protelisis del receptor por enzimas intracelulares
liberacin del receptor al exterior celular
1.2. Desensibilizacin heterloga. La prdida de la capacidad de respuesta celular es debido
a cambios que modifican al sistema efector que transduce la seal del complejo
frmaco-receptor, como puede ser el caso de la imposibilidad de formar el complejo activo
de una protena G, o la incapacidad de liberar un segundo mensajero intracelular esencial en
la cadena de sealizacin del sistema efector.
2. Hipersensibilidad de Receptores.
La hipersensibilizacin de receptores es un proceso que se caracteriza por el aumento
de la respuesta celular ante la accin de un ligando endgeno o de un frmaco como
resultado de la falta temporal del ligando o del frmaco. Son situaciones que se pueden
presentar en cuadros como la desaferentacin nerviosa, patolgica, quirrgica o
farmacolgica; por depletacin farmacolgica de neurotransmisores, lo que produce una
respuesta de hipersensibilidad en los receptores postsinpticos y, de mayor relevancia
farmacolgica, es la hipersensibilidad de receptores debida al uso crnico de agentes
antagonistas que impiden la accin del agonista endgeno, como en el caso de los
-bloqueadores; el retiro sbito de estos frmacos puede desencadenar respuestas celulares
aumentadas, sndrome de rebote, que afectan grave y negativamente la fisiologa del sistema
involucrado.
El mecanismo de accin de los procesos de hipersensibilidad de receptores se
resumen en (a) un aumento neto en el nmero de receptores funcionales en la membrana
plasmtica, o up- regulation, ya sea por aumento de la sntesis de novo o por la disminucin
en la degradacin del receptor, y (b) un aumento en la afinidad del receptor con su ligando
endgeno o con el frmaco.

CINTICA DE RECEPTORES
An antes de acuar el trmino de sustancia receptora, Langley propuso en 1878 que
la combinacin frmaco-clula y el efecto farmacolgico observado, deban seguir la ley de
masas. Posteriormente la idea fue desarrollada por Clark en los aos 20 con el supuesto que
la formacin del complejo frmaco-receptor, adems de seguir la ley de masas, deba ser
reversible y que el efecto observado fuera proporcional al nmero de receptores ocupados y,
de aqu, que el efecto mximo se lograra al ocupar todos los receptores:

La ecuacin es la misma que representa las reacciones de cintica enzimtica, por lo

que se puede reescribir como la ecuacin Michaeliana:

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donde KD es la constante de disociacin que toma el valor de k2/k1 y su representacin

grfica es la caracterstica hiprbola rectangular (figura 3a). No obstante, resulta ms
prctico graficar el efecto observado (E) en funcin del logartmo de la concentracin del
frmaco (figura 3b), pus se representa proporcionalmente el rango de concentraciones que
suele ser de varios rdenes de magnitud; por tal razn la interpolacin del valor de la KD es
ms precisa y cae en una regin lineal de la curva. Es interesante hacer notar que en el
equilibrio [F [R k1 = [FR k2 , y se puede demostrar que en esta condicin el 50% del
Emax es igual a la KD (Demustrelo!).
(a)

(b)

FIGURA 3. Representaciones grficas de la cintica frmaco-receptor. (a) Representacin

lineal; (b) representacin semilogartmica.
Estudio de Competencia de Frmacos.
Si en una misma preparacin biolgica in vitro se estudian las propiedades de un
frmaco agonista en ausencia y presencia de un antagonista ( = 0) del receptor, se puede
observar competencia por el sitio de unin al receptor. As este tipo de estudio es til para
determinar el sitio de accin de un frmaco desconocido, haciendolo competir con un
antagonista conocido; como se ve en la figura 4, la curva del frmaco desconocido en
presencia del antagonista se ve desplazada a la derecha de un modo caracterstico al tipo de
competencia que se trate. En el antagonismo competitivo (Fig. 4a), la curva en presencia del
antagonista tiene corrimiento paralelo a la derecha y alcanza el mismo efecto mximo en
comparacin a la curva en ausencia del antagonista; las respectivas KD son distintas (cul
es la implicancia que KD1 KD2?).

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FIGURA 4. Grficos semilogartmicos del efecto farmacolgico observado in vitro en funcin

de la concentracin de un frmaco F en ausencia (A) y presencia (A+B) de un antagonista o
agonista parcial. (a) Antagonismo competitivo, (b) antagonismo no competitivo, (c)
agonismo parcial y, (d) antagonismo funcional.
Si el antagonismo es no competitivo (Fig. 4b), hay corrimiento no paralelo a la
derecha, pero el Emax es distinto en ausencia y presencia del antagonista, debido a que el
antagonista en este caso se une a un sitio alostrico del receptor. Si el frmaco desconocido
se hace competir con un agonista parcial del receptor se dar el caso de la figura 4c, donde
no hay corrimiento de la curva ni se alcanza el Emax, pero en el punto marcado como KD
realmente representa la eficacia del agonista parcial (explique por qu ocurre as).
Existe un antagonismo funcional, donde el frmaco y el antagonista no compiten por
el sitio de unin al receptor, ni se interfieren en un sitio alostrico, sino que ocurre por
interferencia con el sistema efector de segundos mensajeros (Fig. 4d); por tal razn, no se
alcanza el Emax ni hay corrimiento de la curva. Es el caso cuando dos receptores comparten
una misma va de sealizacin.
Finalmente se puede dar el caso de un antagonismo irreversible, en el cual el
antagonista se fija irreversiblemente al dominio de unin a ligando del receptor quedando
imposibilitado de ligar otras molculas. Debido a la irreversibilidad del proceso, an
aumentando rdenes de magnitud la concentracin del otro frmaco, no se podr revertir la
formacin del complejo qumico antagonista-receptor.

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BIBLIOGRAFA
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