REVISIN

REV NEUROL 2004; 39 (): 1

INTRODUCCIN
Las disfunciones del sistema nervioso autnomo (SNA) son un
problema grave en los pacientes diabticos. La introduccin del
tratamiento con insulina y antidiabticos orales ha conllevado
un incremento en la supervivencia de estos pacientes, con lo
que han cobrado un creciente inters las complicaciones deriva-
das de la neuropata autonmica (NA). Fue Rundles, en 1945,
quien realiz la primera descripcin exhaustiva de las alteracio-
nes autonmicas en un grupo de 125 pacientes diabticos [1].
Las disfunciones autonmicas son generalmente subclnicas y
raramente ocurren como la forma predominante de neuropata
diabtica, aunque cuando son graves pueden sobreponerse a los
sntomas sensoriomotores.
La NA comprende mltiples trastornos de las funciones
motoras, sensoriales y reflejas del SNA que afectan a la regula-
cin de los sistemas cardiovascular, digestivo y urogenital, as
como a los mecanismos termorreguladores, los reflejos pupila-
res y el control endocrinometablico [2,3]. La clasificacin de
las alteraciones clnicas en focales y generalizadas o en simpti-
cas y parasimpticas, actualmente no se estima til ni correcta.
La diabetes mellitus (DM) se considera una patologa difusa,
donde se afectan ambos sistemas simultneamente; la aparien-
cia clnica de lesin focal se debera a las diferencias en la sus-
ceptibilidad de los rganos a la denervacin, a la distinta impli-
cacin funcional de los sntomas para el propio sujeto y a la
sensibilidad de las pruebas diagnsticas empleadas.
La utilizacin de test cuantitativos y no invasivos para la
valoracin de las alteraciones autonmicas en los ltimos vein-
te aos ha permitido caracterizar la diversidad, distribucin y
gravedad de estas disfunciones. Se dispone en la actualidad de
abundante informacin sobre las manifestaciones clnicas
disautonmicas en los distintos rganos y sistemas, as como de
la eficacia de distintas aproximaciones teraputicas.
PREVALENCIA
Si exceptuamos las mononeuropatas secundarias a compre-
sin por atrapamiento, la polineuropata diabtica es la neuro-
pata ms frecuente en los pases desarrollados. La prevalencia
de polineuropata, definida slo con criterios clnicos, se esti-
ma en un 35% en diabticos insulinodependientes (DMID)
[4,5] y en un 26% en no insulinodependientes (DMNID) [6].
En cuanto a la NA, la prevalencia reseada en la literatura vara
ampliamente, segn la edad, duracin y gravedad de la enfer-
medad de los individuos estudiados. En un estudio poblacional
se hallaron sntomas de NA en un 12% de los pacientes con
DMID, pero en slo el 1% de aquellos con DMNID [7]. Sin
embargo, cuando se realiza una anamnesis detallada, la preva-
lencia aumenta notablemente. As, empleando un cuestionario
especfico, se evidenciaron sntomas de disfuncin autonmica
en ms del 80% de los pacientes con DMID [8] (Fig. 1).
En la tabla I se recogen algunos estudios efectuados en
series amplias de pacientes diabticos a los que realizaron dis-
tintos test de evaluacin autonmica [9-19]. Aunque de inters
indudable, estos datos tienen una validez epidemiolgica limi-
tada, ya que los test empleados difieren en sensibilidad y slo
evalan determinados aspectos del SNA. En general, se han
apreciado alteraciones en los test cardiovasculares entre un 15
y un 70% de los pacientes de las series amplias de diabticos
no seleccionados o seleccionados al azar. Asimismo, las altera-
ciones aparecen con ms frecuencia en los pacientes sintomti-
cos y aumentan con la edad y con la duracin de la enferme-
dad. En estudios realizados sobre poblaciones de diabticos
jvenes (Tabla II), se ha hallado una elevada incidencia de ano-
malas en las pruebas cardiovasculares [19-25]. Entre un 15 y
un 30% de los pacientes las presentaban, incluso en el momen-
AUTONOMIC NEUROPATHY IN DIABETES MELLITUS
Summary. Aims. We analyse the different studies conducted on the prevalence, aetiopathology, clinical symptoms and
treatment of diabetic autonomic neuropathy (AN), together with its involvement in the mortality of patients. Development. AN
can affect any part of the nervous system to varying degrees and at different moments in time, and its prevalence is significant
in any of the stages of diabetes. The aetiopathogenesis of AN results from a multifactorial process involving metabolic
disorders triggered by the activation of the polyolic pathway, microangiopathy and alterations affecting the synthesis of
essential fatty acids due to hyperglycemia, which is made worse by a deficient regeneration of nerve tissue. Any of the systems
innervated by the autonomous nervous system can be affected; the initial symptoms are insidious and of little cause for
concern until the more advanced stages of the disease. The chief dysfunctions affect the cardiovascular, digestive,
genitourinary and thermoregulatory systems. How AN courses in time varies from patient to patient and depends on the
glycemic control that is carried out. Its presence is a factor that increases the mortality rate in diabetic patients. Conclusions.
The prevalence of AN is notable, and the symptoms of autonomic dysfunction are usually under-diagnosed owing to its
variability, lack of specificity and the wide range of symptoms. It is important to recognise this entity because of its effects on
increasing morbidity and mortality, although they can be reduced by means of a strict glycemic control and specific treatment.
[REV NEUROL 2004; 39:]
Key words. Autonomic nervous system. Diabetes mellitus. Dysautonomia. Neuropathy.
Recibido: ??.??.??. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: ??.??.??.
a
Servicio de Neurologa. Ciutat Sanitria i Universitria de Bellvitge. Uni-
versitat de Barcelona. LHospitalet de Ll., Barcelona.
b
Grupo de Neuro-
plasticidad y Regeneracin. Departamento de Biologa Celular, Fisiologa
e Inmunologa. Universitat Autnoma de Barcelona. Bellaterra, Barcelona,
Espaa.
Correspondencia: Dr. Jordi Bruna Escuer. Servicio de Neurologa. Ciutat
Sanitria i Universitria de Bellvitge. Feixa Llarga, s/n. E-08907 LHospi-
talet de Ll. (Barcelona). Fax: +34 932 607 882. E-mail: 35078jbe@comb.es.
2004, REVISTA DE NEUROLOGA
Neuropata autonmica en la diabetes mellitus
J. Bruna
a
, X. Navarro
b
J. BRUNA, ET AL
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to del diagnstico. En los estudios de pacientes
recin diagnosticados, se han detectado alteracio-
nes autonmicas hasta en un 6% de ellos, y en un
20-25% en los grupos no seleccionados. Mediante
pruebas de evaluacin sudomotora, tambin se han
encontrado elevadas frecuencias de alteraciones,
entre un 40 y un 80% de los pacientes estudiados
[15,26-31] (Tabla III).
Con estos datos, se puede deducir que en la DM
suele existir, en grados variables, afectacin en dis-
tintas localizaciones del SNA, resultante de un tras-
torno metablico generalizado o bien de un proceso
difuso multifocal.
PATOGNESIS DE LA NEUROPATA
AUTONMICA DIABTICA
Actualmente, no existe un consenso para elaborar
una hiptesis etiopatognica unificadora ni para
determinar la importancia de las distintas alteracio-
nes halladas en relacin con la hiperglucemia. La NA
se considera la consecuencia de un proceso complejo
multifactorial en el que participan alteraciones meta-
blicas, procesos isqumicos por microangiopata y
dficit de algunos factores neurotrficos (Fig. 2). El
estudio de estos mecanismos se basa en la compara-
cin entre los datos recogidos tanto en modelos ani-
males como en estudios clnicos.
El hallazgo patolgico caracterstico de la NA
son las alteraciones en los axones y dendritas de los
ganglios simpticos en ausencia de prdida neuro-
nal [32]. En los distintos segmentos que conforman
el SNA se observan, centralmente, prdida de neu-
ronas en los ncleos intermediolaterales de la
mdula espinal y afectacin de los axones pregan-
glionares de la rama blanca de la cadena preverte-
bral [33]. En las vas simpticas se evidencian axo-
nes distrficos y sinapsis displsicas, variando en
funcin de la edad, sexo tres veces ms en los
hombres y localizacin mayor en los ganglios
mesentricos y celacos respecto a los cervicales.
Tambin se ha descrito infiltracin linfocitaria, que
sugiere una posible etiologa autoinmunitaria, aun-
que no se ha corroborado en otros estudios [34]. En
cuanto a las vas parasimpticas, tambin se objeti-
van cambios distrficos, con prdida de sus corres-
pondientes axones. En resumen, se observa una dis-
trofia neuroaxonal sin prdida significativa de neu-
ronas, que provoca una prdida axonal distal y alte-
raciones presinpticas. Adems, se aprecia una
regeneracin axonal ineficaz [35].
Los mecanismos patognicos implicados en la
produccin de la NA son diversos (Fig. 2). Uno de
los implicados principalmente es la hiperactiva-
cin de la va del poliol por la hiperglucemia [36].
La va del poliol se usa para formar fructosa a par-
tir de la glucosa. La sobreexpresin de las enzimas
que limitan esta va (aldolasa reductasa y sorbitol deshidroge-
nasa) produce una acumulacin de sorbitol y fructosa intrace-
lulares, que conducen, a su vez, a una disminucin del mioi-
nositol, con la alteracin subsiguiente de la proteincinasa C y,
con ello, de la transduccin de seales celulares, adems de
una reducida actividad de la ATPasa Na
+
-K
+
[37]. Adems, en
todo este proceso disminuye el contenido de NADPH, con el
estrs oxidativo subsiguiente y una facilitacin de las reaccio-
Tabla I. Frecuencia de alteraciones autonmicas en pacientes diabticos detectadas
con test cardiovasculares.
Autor Test n % alteraciones Caractersticas
Sharpey-Shaffer et al [9] VM 337 20
Ewing et al [10] HG 124 18
Hilsted et al [11] DB 126 40
Mackay et al et al [12] DB, ST 287 97 Sintomticos
30 Neuropata
7 Asintomticos
Masaoka et al [13] DB 218 82 Sintomticos
64 Neuropata
36 Asintomticos
OBrien et al [14] DB, VM, ST 506 26
Kennedy et al [15] DB, VM 417 74
Veglio et al [16] DB, ST 221 66
OBrien et al [17] DB, VM, ST 506 17
Ziegler et al [18] DB, VM, ST 647 25 DMID
524 34 DMNID
Kennedy et al [8] DB, VM 290 90
Kempler et al [19] DB, ST 3250 36
DB: variaciones de la frecuencia cardaca (FC) con respiracin profunda; VM: variaciones
de FC con maniobra de Valsalva; ST: test de ortostatismo; HG: handgrip test; DMID: dia-
betes mellitus insulinodependiente; DMID: diabetes mellitus no insulinodependiente.
Figura 1. Proporcin de sntomas de disfuncin autonmica en una serie de 290
pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes.
NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA
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nes de glicacin [glucosilacin??], cuyos productos se han
localizado en protenas estructurales de los axones, capilares
endoneurales, clulas de Schwann y en membranas basales
perineurales [38]. Este estrs oxidativo al que se somete el
nervio le provoca una disminucin del soporte neurotrfico y
el equilibrio redox [34].
Otro importante mecanismo patognico reside en las altera-
ciones endoteliales de la microvasculatura del nervio, conse-
cuencia ya sea de la glicosilacin de las paredes de los vasos,
del estrs oxidativo o de la hipoxia secundaria al desequilibrio
energtico. Esta microangiopata produce disfunciones endote-
liales, con el subsiguiente dficit de monxido de nitrgeno, del
equilibrio prostaciclinas/tromboxano y del factor hiperpolari-
zante derivado del endotelio, todos ellos con funciones vasodi-
latadoras. Estas deficiencias conducen a un estado de isquemia
e hipoxia del nervio [37,39,40], agravado por una alteracin del
tono vasomotor, ya sea por la neuropata acompaante o por las
alteraciones de la pared vascular.
Otro factor neurotxico que se debe tener en cuenta es la
disminucin de la formacin de cidos grasos esenciales, ara-
quidnico y -linoleico, como resultado de la baja
disponibilidad de 6 desaturasa debido al estado
hiperglicmico. Esto conduce a una inversin de la
ratio PGI2/tromboxano-A2 y a una disminucin de
la sntesis de cidos grasos poliinsaturados, con las
consiguientes alteraciones de la membrana neuro-
nal [41].
Todas estas alteraciones metablicas, disparadas
por la va polilica ms la microangiopata y la alte-
racin de los cidos grasos esenciales, producirn
las alteraciones estructurales y de la conduccin ner-
viosa observadas en los pacientes diabticos, agra-
vadas por una regeneracin nerviosa deficitaria. A
estos procesos pueden aadirse las observaciones de
diferentes estudios, de importancia incierta, sobre la
patognesis de la NA. As, se han descrito alteracio-
nes en el transporte axonal, por posible alteracin de
la sntesis de neurofilamentos, presencia de autoan-
ticuerpos contra los ganglios simpticos nicamen-
te demostradas en algunos casos de DMID y altera-
cin en la sntesis, secrecin y regulacin de facto-
res neurotrficos [34].
CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA
NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA
Todos los sistemas del organismo inervados por el
SNA pueden afectarse en los pacientes diabticos
(Tabla IV). El grado y la extensin de las alteracio-
nes varan mucho, y estn en funcin de la duracin
de la diabetes, del correcto control de la glucemia y
de la presencia de otras complicaciones secundarias.
Las disfunciones autonmicas se exacerban todava
ms por el deterioro funcional concomitante a la
edad. Sin embargo, la prevalencia de la sintomatolo-
ga autonmica resulta difcil de determinar, ya que
existen pocos estudios amplios y los sntomas sue-
len ser insidiosos y poco alarmantes hasta estadios
avanzados. En una serie de 290 pacientes con DMID
y una evolucin media de 20 aos de enfermedad
[8], se encontr una frecuencia superior al 50% de
sntomas individuales como hipohidrosis distal, impotencia,
hipotensin postural y gastroparesia (Fig. 1). La mayora de los
pacientes presentaban tres o ms sntomas distintos indicativos
de NA. Comparativamente, refera sntomas debidos a altera-
Figura 2. Principales mecanismos etiopatognicos involucrados en la
neuropata autonmica diabtica. AGPI: cidos grasos polinsaturados.
Tabla II. Frecuencia de alteraciones autonmicas en pacientes diabticos, en estadios
iniciales, detectadas con test cardiovasculares.
Autor Test n % alteraciones Caractersticas
Young et al [20] DB, VM 79 31 16-19 aos
Mitchell et al [21] ST 38 15 5-15 aos
Solders et al [22] DB 60 12 4-16 aos
Ziegler et al [23] DB, Pupil. 39 21 Recin diagnosticados
Kempler et al [24] DB, VM, ST 35 25 Recin diagnosticados
DCCT [25] DB, VM 726 6 Duracin 1-5 aos
Kempler et al [19] DB, ST 213 26 Menos de 7 aos
303 35 8-14 aos
DB: variaciones de la frecuencia cardaca (FC) con respiracin profunda; VM: variaciones
de FC con maniobra de Valsalva; ST: test de ortostatismo; Pupil.: QU SIGNIFICA??
Tabla III. Frecuencia de alteraciones autonmicas en pacientes diabticos detectadas
con tests sudomotores.
Autor Test n % alteraciones Caractersticas
Young et al [20] DB, VM 79 31 16-19 aos
Soliven et al [26] SSR 47 66 Sintomticos
Niakan y Harat [27] SSR 72 83 Sintomticos
Low [28] QSART 73 58 No seleccionados
Ahmed y Le Quesme [29] QSART 52 65 No seleccionados
Ryder et al [30] Sweatspot 24 52 Sintomticos
Kennedy et al [15] Sil M 357 56 No seleccionados
S Evap 357 40
Stewart et al [31] Sil M 32 55 Neuropata
DB: variaciones de la frecuencia cardaca (FC) con respiracin profunda; VM: variaciones de FC
con maniobra de Valsalva; SSR: respuesta simptica cutnea; QSART: test cuantitativo del
reflejo axnico sudomotor; Sil M: molde de silicona; S Evap: tasa de evaporacin de sudor.
J. BRUNA, ET AL
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ciones sensoriales de cualquier modalidad en los
pies un 60% de los pacientes, mientras que los snto-
mas sensoriales de las extremidades superiores o los
dficit motores se presentaban en una proporcin
notablemente inferior de los casos.
MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES
Las disfunciones autonmicas cardiovasculares
constituyen la principal constelacin de sntomas y
signos detectable en los pacientes diabticos.
Hipotensin ortosttica
Se define como sensacin de mareo, vrtigo, visin
borrosa o seudosincopal debida a una disminucin
de la presin sistlica de ms de 20 mmHg o de la
diastlica en ms de 10 mmHg al pasar del decbito
al ortostatismo. Estos sntomas se presentan con fre-
cuencia, afectan a un 17-43% de los pacientes dia-
bticos de larga evolucin [42] y deben diferenciar-
se de la hipoglucemia o los trastornos vestibulares
mediante la valoracin de los cambios en la frecuen-
cia cardaca y la presin arterial durante los cambios
de posicin [43] (Fig. 3). La hipotensin ortosttica
es el resultado de la degeneracin de las fibras sim-
pticas preganglionares y pos-
ganglionares que inervan el
lecho vascular esplcnico [3].
La fluctuacin en la intensi-
dad y la presentacin se debe a
las variaciones en el contenido
sanguneo del lecho vascular
intestinal con relacin a la
ingesta, al papel hipotensor de
la insulina, a cambios en el
volumen sanguneo como
consecuencia de una insufi-
ciencia renal o cardaca con-
comitante [3], a la temperatura ambiental, a la regulacin hor-
monal del ciclo circadiano y a la presencia de alteraciones en la
autorregulacin cerebral [2]. La hipotensin postural puede ser
difcil de manejar, debido a la posible coexistencia de hiperten-
sin esencial, que se agravara al tratar la primera. Posibles
alternativas teraputicas son dormir con la cabeza elevada, lo
que ayuda a la adaptacin de los cambios posturales por una
readaptacin del reflejo barorreceptor, administracin de fenile-
frina (10%) o fludrocortisona (0,1-0,5 mg) con lo que se consi-
gue una vasoconstriccin perifrica o un aumento del volumen
sanguneo y de la sensibilidad de los receptores para las cateco-
laminas [44].
Sndrome de denervacin cardaca
La lesin de las fibras vagales no llega a producir morfolgica-
mente una denervacin completa, pero funcionalmente el cora-
zn pierde su regulacin autonmica normal [45]. Esta prdida
de inervacin provoca una intolerancia al ejercicio, complica-
ciones durante la anestesia, muertes sbitas y, probablemente,
cardiomiopata. Estos pacientes presentan una taquicardia de
reposo, una frecuencia cardaca constante, sin variaciones con
el ejercicio, los cambios posturales o la maniobra de Valsalva,
derivando hacia una situacin similar a la observada con el blo-
queo por atropina y propanolol o en el corazn trasplantado. En
fases iniciales, la taquicardia puede elevarse debido a una lesin
predominante de fibras parasimpticas, pero en estadios ms
avanzados disminuye a niveles ms bajos, pero todava superio-
res a los normales. Durante la actividad fsica, los cambios en la
frecuencia cardaca son lentos y se deben a las variaciones en la
concentracin de catecolaminas circulantes secretadas por la
mdula adrenal. La adaptacin a situaciones de anestesia gene-
ral y a las variaciones de volemia peroperatorias tambin son
deficientes, y provocan una mayor incidencia de arritmias e
hipotensin en los diabticos con NA [46,47].
Isquemia miocrdica silente
La DM se asocia a una mayor incidencia de isquemia miocrdi-
ca [48], pero la existencia de NA desempea un papel importan-
te en el aumento de la morbilidad y la mortalidad de la misma,
debido principalmente a dos mecanismos. En primer lugar, la
lesin de las fibras aferentes del miocardio determina la ausencia
de dolor durante el evento isqumico, imposibilitando medidas
preventivas al inicio de la angina de pecho, que puede as evolu-
cionar con mayor facilidad hacia el infarto miocrdico [2]. En
Tabla IV. Manifestaciones clnicas ms frecuentes en la neuropata autonmica diabtica.
Cardiovasculares Digestivas Sudomotoras Genitourinarias Oculares
Hipotensin ortosttica Disfagia Hipo/anhidrosis Disfuncin vesical Nictalopa
Infarto silente Gastroparesia Hiperhidrosis Impotencia Visin borrosa
Taquicardia de reposo Estreimiento Sudacin gustativa Eyaculacin retrgrada Anisocoria
Arritmias Diarrea Golpe de calor Infecciones urinarias
Incontinencia fecal
Figura 3. Pauta de evaluacin diagnstica de la hipotensin ortosttica. Modificada
de Pfeifer [43].
NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA
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segundo lugar, las anomalas en los reflejos autonmicos son
factores importantes en la gnesis del infarto miocrdico y la
muerte sbita [49]. Inmediatamente despus de un infarto mio-
crdico se desencadena un reflejo excitatorio simptico cardio-
cardaco implicado en la aparicin de arritmias ventriculares. La
paralela activacin parasimptica disminuye el umbral de fibri-
lacin ventricular y contrarresta la arritmogenicidad simptica
en sujetos sin NA. La ausencia de esta respuesta por disfuncin
vagal puede causar la aparicin de fibrilaciones ventriculares de
consecuencias fatales.
Accidente vascular cerebral
Las disfunciones simpticas y parasimpticas existentes en
pacientes DMNID con NA se han considerado como un factor
predictivo independiente de riesgo para padecer infartos cere-
brales [50].
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
La NA puede afectar a todo el tracto digestivo, pero los snto-
mas son a menudo inespecficos, intermitentes y muy variables,
por lo que pasan desapercibidos con frecuencia [51]. Se ha esti-
mado que la mitad de la diabticos pueden desarrollarlos a lo
largo del tiempo [52,53].
Disfagia
La prdida de fibras vagales conduce a una reducida motilidad
esofgica, demostrable en estudios manomtricos o de radiois-
topos. Sin embargo, sta es poco comn y de leve intensidad.
Gastroparesia
La denervacin del estmago provoca un retraso del vaciamien-
to gstrico y, por consiguiente una sensacin de plenitud precoz
durante las ingestas, nuseas, vmitos e incluso fluctuaciones
de la glucemia y prdida de peso. Todos estos problemas conlle-
van alteraciones de la farmacodinamia de la medicacin admi-
nistrada e incrementan la dificultad y el buen control del trata-
miento de la diabetes. El diagnstico se realiza mediante estu-
dios de vaciamiento gstrico con istopos radioactivos emple-
ando alimentos slidos, ya que el vaciamiento de fase lquida
suele ser normal. Puede conseguirse una mejora de los snto-
mas al administrar frmacos que aumentan la motilidad gas-
trointestinal, como la metoclopramida (10 mg), el betanecol (50
mg) o la cisaprida (5 mg) antes de las comidas, o bien eritromi-
cina (250 mg) y octeotrida (100 g) cada 6 h [53].
Diarrea y estreimiento
El estreimiento es el sntoma digestivo ms frecuente en los
diabticos. Se postula que puede deberse a un aumento del
tiempo de trnsito en el intestino delgado, a una atona del
colon, a la ausencia o reduccin de los reflejos gastroclicos,
a una insuficiencia pancretica exocrina o bien a isquemia de
la mucosa intestinal. El estreimiento puede interrumpirse
por diarreas episdicas, con deposiciones acuosas, especial-
mente nocturnas, en un 4% de los diabticos. La causa de
estos episodios se atribuye al sobrecrecimiento bacteriano
excesivo y a la mala absorcin de las sales biliares [54]. El
estreimiento puede tratarse con preparados ricos en fibra,
bisacodil o metoclopramida, mientras que los episodios de
diarrea suelen responder al tratamiento con antibiticos de
amplio espectro.
Incontinencia fecal
La prdida del control del esfnter anal, especialmente durante
el sueo, como manifestacin de NA rectal, es poco comn pero
altamente invalidante. En estos casos se suele encontrar una
presin reducida del esfnter anal interno en la evaluacin
manomtrica, y puede responder al tratamiento con agonistas
-adrenrgicos. Tambin se halla en ellos una reducida percep-
cin sensitiva a la distensin de la ampolla rectal, alteracin de
los reflejos anorrectales y microangiopata [55].
MANIFESTACIONES UROGENITALES
La afectacin de la inervacin parasimptica sacra, simptica
toracolumbar y somtica sacra altera la correcta fisiologa del
sistema urogenital.
Cistopata diabtica
Entre un 37 y un 50% de los diabticos padecen sntomas de
disfuncin vesical, aunque su prevalencia es difcil de cuantifi-
car debido a una presentacin de los sntomas insidiosa en las
fases iniciales. El cuadro suele iniciarse por una lesin en las
aferencias vesicales que determina una sensacin reducida de
llenado vesical, con la consiguiente disminucin de la frecuen-
cia de miccin. Esto conlleva a un estasis en el flujo vesical y
al incremento de infecciones del tracto urinaro. En pacientes
con NA la lesin de las vas eferentes aparece ms tardamente
y causa un vaciamiento incompleto, distensin vesical, estasis
urinaria y miccin por rebosamiento. La incontinencia urinaria
es un sntoma de aparicin tarda y relativamente raro. La
demostracin ecogrfica de un residuo posmiccional que exce-
da los 150 mL es diagnstica de disfuncin vesicourinaria. La
cistometra, que evala las vas nerviosas aferentes y eferentes,
est indicada en los pacientes con infecciones urinarias fre-
cuentes o con baja frecuencia miccional. La cistopata puede
tratarse con frmacos parasimpaticomimticos, de eficacia
incierta, o bien con vaciamientos regulares mediante autoson-
daje [56-58].
Disfuncin sexual masculina
La disfuncin erctil o impotencia se presenta en los pacientes
diabticos con una frecuencia tres veces superior a la de la
poblacin no diabtica, y a menudo es la primera manifesta-
cin de la NA. Se estima una incidencia entre el 35 y el 75%
de los pacientes [59]. La etiologa se debe a una combinacin
multifactorial de neuropata, vasculopata, desregulacin
metablica, frmacos hipoglucemiantes y a factores psicge-
nos. Su prevalencia depende del tiempo de evolucin de la
enfermedad. El diagnstico y la valoracin resultan difciles
por todas estas causas. La impotencia progresa de parcial a
total en pocos aos y se describe como irreversible. El trata-
miento debe dirigirse a modificar ciertas terapias (hipotenso-
res, psicotropos, etc.), al asesoramiento psicolgico, a la
administracin de frmacos como el sildenafil (50-100 mg) o
sus derivados y, en ltimo trmino, a la colocacin de prtesis
peneanas.
Los trastornos de la eyaculacin son comparativamente
menos frecuentes, pero tambin de amplia incidencia y estn
causados por afectacin predominantemente simptica. Se han
logrado resultados beneficiosos con la administracin de clori-
mipramina (50 mg/12 h), fenilpropanolamina (150 mg/8 h) o
bomferniramina (10 mg/12 h) [60-62].
J. BRUNA, ET AL
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Disfuncin sexual femenina
Las alteraciones ms frecuentes consisten en falta de deseo
sexual y disminucin de la lubricacin vaginal, que puede oca-
sionar un coito doloroso.
DISFUNCIN TERMORREGULADORA
La afectacin de la inervacin simptica cutnea provoca una
reduccin de la produccin de sudor y de la capacidad de las arte-
riolas para responder a los cambios de la temperatura corporal.
Alteraciones sudomotoras
Habitualmente, se encuentra una disminucin o ausencia de
sudacin en los pies y, en los casos ms avanzados, en las pier-
nas y las manos [15]. La reduccin distal de la sudoracin pue-
de compensarse con una hiperhidrosis de las regiones centrales
(tronco y cara). Los pacientes suelen quejarse ms de la hiperhi-
drosis que de la anhidrosis distal. Eventualmente puede llegarse
a una anhidrosis completa. El dficit de sudacin determina una
falta de adaptacin termorreguladora al calor o al ejercicio y
predispone a sufrir un golpe de calor. La sudacin gustativa es
una forma peculiar de sudacin anormal, consistente en una
diaforesis profusa de la frente y la cara, que se extiende incluso
al crneo y el cuello al cabo de unos minutos de la ingesta,
sobre todo de alimentos que favorecen la salivacin. Se ha pos-
tulado que la sudacin gustativa se debe a una regeneracin y
reinervacin aberrante de fibras sudomotoras en el territorio de
inervacin del ganglio cervical superior, aunque tambin se la
ha asociado a alteraciones del aclaramiento renal [63].
Alteraciones vasomotoras
La NA provoca alteraciones en la vasoconstriccin y la vasodi-
latacin cutaneorreflejas en respuesta a cambios en la tempera-
tura corporal. La vasoconstriccin predominante en los estadios
iniciales resultara de la hipersensibilidad de las arteriolas
denervadas ante las catecolaminas circulantes. La vasodilata-
cin anormal posterior es secundaria a una denervacin simp-
tica completa.
Adems, la denervacin simptica determina la apertura de
las comunicaciones arteriovenosas, con la consiguiente disten-
sin venosa y un elevado flujo sanguneo en reposo en los pies
de los pacientes diabticos. Estas alteraciones y el dficit de
factores trficos subyacen, junto con la denervacin sensorial,
en la patogenia de las lceras cutneas distales e influyen en la
aparicin de la neuroartropata de Charcot. Se ha observado
tambin que la NA produce un incremento de la actividad os-
teoclstica y, secundariamente, una disminucin de la densidad
sea; se estipula como otro posible mecanismo causal de la
artropata de Charcot que padecen algunos pacientes [64].
DISFUNCIN PUPILAR
Las alteraciones pupilares son frecuentes en los pacientes diabti-
cos, aunque no suelen causar sntomas apreciables. Habitualmen-
te, coexiste la afectacin tanto de la inervacin simptica como
de la parasimptica. Las anomalas clnicas principales son una
reduccin del dimetro pupilar en reposo, una prdida de las osci-
laciones pupilares espontneas (hippus) y una ausencia de
midriasis en la oscuridad. Estas disfunciones, cuando son impor-
tantes, conducen a alteraciones visuales como nictalopa y visin
cercana borrosa. La funcin pupilar puede valorarse mediante
test farmacolgicos para demostrar la hipersensibilidad a la
denervacin simptica o parasimptica mediante la instilacin
de agentes agonistas -adrenrgicos o colinrgicos. El tiempo
del ciclo pupilar se alarga en la lesin parasimptica [65,66].
DISFUNCIN METABLICA Y ENDOCRINA
Hipoglucemia
Ante una situacin de hipoglucemia, algunos pacientes diabti-
cos con NA pierden los sntomas compensadores simpticos ini-
ciales de aviso. Normalmente, la disminucin de la glucemia
desencadena una respuesta parasimptica asintomtica, consis-
tente en bradicardia y leve hipotensin, seguida de una intensa
respuesta simptica. La primera provoca la liberacin de gluca-
gn por estimulacin vagal y la segunda aumenta la glucogen-
lisis heptica y la movilizacin de glucosa por la liberacin de
adrenalina desde la mdula adrenal. Estos mecanismos contra-
rreguladores tienen como objetivo mantener la homeostasis de la
glucemia. La reduccin de la respuesta contrarreguladora hor-
monal puede provocar una disminucin muy rpida de la gluce-
mia y acrecentar las complicaciones derivadas de sta [67-69].
Defectos de secrecin de hormonas gastrointestinales
Los pacientes diabticos con NA presentan un dficit de libera-
cin de glucagn y de polipptido pancretico durante la hipo-
glucemia, de cortisol y hormona de crecimiento durante el ejer-
cicio y de pptidos hormonales gastrointestinales (como motili-
na y gastrina). Algunos estudios consideran el dficit de poli-
pptido pancretico como una de las pruebas diagnsticas de
NA ms sensibles en los diabticos [70].
Defectos de secrecin de catecolaminas
Se reduce la liberacin de catecolaminas en respuesta al ortosta-
tismo, al ejercicio o a la hipoglucemia [71].
EVOLUCIN DE LA NEUROPATA
AUTONMICA DIABTICA
La aparicin y la evolucin de los sntomas de disfuncin auto-
nmica se han valorado relativamente poco, dada su variabili-
dad, inespecificidad y reducido inters teraputico.
Sntomas
El cuadro clnico estereotpico de la NA que se deduce de los
trabajos amplios en los que se ha seguido la evolucin clnica de
los pacientes [8] se caracteriza por la alteracin de la funcin
termorreguladora, particularmente con dficit de sudacin en
los pies, seguida de impotencia y de disfunciones vesicales.
Suele seguir la aparicin de alteraciones en los reflejos cardio-
vasculares y, finalmente, sntomas graves de hipohidrosis en la
parte superior del cuerpo, episodios de hipoglucemia inadverti-
da, hipotensin postural y problemas gstricos. No existe, sin
embargo, una evolucin claramente progresiva y el curso tem-
poral vara entre los pacientes.
Alteraciones en los test autonmicos
Los test cuantitativos de evaluacin autonmica, sobre todo los de
la funcin cardiovascular, se han empleado habitualmente para
valorar la evolucin y los efectos del tratamiento en la NA diab-
tica. Las pruebas de variacin de la frecuencia cardaca con la res-
piracin profunda y con la maniobra de Valsalva han sido las ms
NEUROPATA AUTONMICA DIABTICA
REV NEUROL 2004; 39 (): 7
empleadas, por su aceptable reproducibilidad y por su implemen-
tacin ms antigua. En las fases iniciales de la polineuropata dia-
btica suelen encontrarse alteraciones de la conduccin nerviosa
sensorial y motora; posteriormente, son frecuentes las alteracio-
nes en los test cardiovasculares; con el tiempo, las alteraciones
autonmicas afectan a la mayora de los pacientes diabticos, y
cursan en paralelo la NA y la neuropata somtica generalizada.
Una vez anormales, las pruebas autonmicas tienden a empeorar
lentamente, sin que se hayan registrado mejoras espontneas. El
promedio del ritmo de progresin en las series amplias [8,25,72]
parece ser similar tanto en los pacientes con diabetes de diagns-
tico reciente como en los de larga evolucin. Se objetiva un des-
censo de alrededor de 1 latido/min por ao en las variaciones
RR??? o de 0,1 latido/min por ao con la maniobra de Valsalva.
La evolucin de la NA sigue un ritmo ms lento con un con-
trol estricto de la glucemia. A largo plazo (5-10 aos) se eviden-
cia la diferencia entre los subgrupos con tratamiento intensivo o
convencional con insulina [25]. De todos modos, el porcentaje
de pacientes con alteraciones somticas y autonmicas detecta-
bles tiende a aumentar con el tiempo en ambos grupos. El man-
tenimiento de una situacin de euglucemia tras un transplante
de pncreas funcional permite detener el deterioro de la NA a
medio plazo, y conseguir incluso una mejora a los 5 aos de
evolucin, hecho remarcable al ser pacientes con un grado de
neuropata avanzado cuando entran en el estudio [72,73].
Aumento de la tasa de mortalidad
La presencia de NA en los pacientes diabticos se ha relaciona-
do con un mayor riesgo de mortalidad. El estudio pionero de
Edimburgo [10] sobre la mortalidad en la NA diabtica encon-
tr una tasa acumulada de mortalidad a los cinco aos del 56%.
La mitad de los fallecimientos que ocurrieron en esta serie se
debieron a nefropata, presente en una elevada proporcin de
los casos estudiados. En dos estudios posteriores en el Reino
Unido, los resultados indicaron que el pronstico poda no ser
tan grave. As, en el estudio de Sampson et al [74] se encontr
una mortalidad del 18% a los cinco aos y del 27% a los diez en
el grupo con alteraciones de los test cardiovasculares, mientras
que los grupos con sntomas de NA o sin ellos no presentaron
diferencias, y su mortalidad se acumul a los diez aos en el
10%. En un estudio ms extenso sobre 506 diabticos no selec-
cionados [14], la tasa de mortalidad a los cinco aos de segui-
miento fue del 27% en pacientes con NA cardiovascular respec-
to al 5% de los pacientes con funcin autonmica normal. La
NA se asoci a un aumento de la mortalidad por insuficiencia
renal. En una cohorte de 545 diabticos con DMID seguidos
durante 1-11 aos [75], hallamos una mortalidad intermedia, de
un 30% a los cinco aos y de un 43% a los diez aos en pacien-
tes con alteraciones en los test cardiovasculares, significativa-
mente superior a la de los pacientes con test normales. Las cur-
vas de supervivencia indican que existe un incremento del ries-
go de mortalidad con el grado de afectacin autonmica. En
este estudio, de los 116 fallecimientos, slo nueve se debieron a
fallo renal, dado el tratamiento efectivo de la nefropata (inclu-
yendo trasplante renal). Por otra parte, los pacientes que reci-
bieron un transplante de pncreas funcionante presentaron una
mejor evolucin que los pacientes en los que el transplante fall
antes de tres meses, o incluso, que en los no transplantados
cuando se comparan pacientes con un grado moderado de neu-
ropata. Recientemente, en un metaanlisis de 15 estudios
publicados sobre supervivencia y NA cardaca, que inclua un
total de 2.900 pacientes diabticos con un tiempo de seguimien-
to variable entre 1 y 16 aos, se ha comprobado una mortalidad
ms elevada en los pacientes que padecen NA cardaca [2].
CONCLUSIONES
La DM es una metabolopata de amplia prevalencia en la pobla-
cin general y una de sus complicaciones graves, pero infra-
diagnosticadas, es la NA. Distintos estudios demuestran que la
disfuncin autonmica puede aparecer tanto en estadios tem-
pranos de la diabetes como en situaciones ms evolucionadas,
lo que convierte a todos los pacientes diabticos en candidatos a
pruebas de evaluacin o a anamnesis dirigidas. Los signos de
afectacin autonmica han de explorarse mediante una amplia
batera de pruebas diagnsticas debido a la heterognea y gene-
ralizada afectacin del SNA.
La constelacin de posibles signos y manifestaciones clni-
cas es extenso, y destacan las manifestaciones cardiovasculares
y la hipoglucemia silente, dadas sus implicaciones en la morbi-
mortalidad en estos pacientes. La NA presenta un curso progre-
sivo variable pero irreversible, y el control estricto de la gluce-
mia es el nico tratamiento efectivo para frenarla. Dado que la
NA se relaciona con un aumento de la mortalidad en los pacien-
tes diabticos, se hace imprescindible su correcto control y es
aconsejable, si se cumplen los criterios, el transplante de pn-
creas. Por otra parte, el reconocimiento de las complicaciones
clnicas de la NA es imprescindible para aplicar las medidas
teraputicas ms correctas y mejorar as la calidad de vida de
los pacientes.
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NEUROPATA AUTONMICA EN LA DIABETES MELLITUS
Resumen. Objetivo. Analizamos los distintos estudios realizados
sobre la prevalencia, la etiopatogenia, las manifestaciones clnicas
y el tratamiento de la neuropata autonmica diabtica (NA), junto
a su implicacin en la mortalidad de los pacientes. Desarrollo. La
NA afecta en distinto grado y momento cualquier parte del sistema
nervioso autnomo y presenta una prevalencia significativa en
cualquiera de los estadios evolutivos de la diabetes. La etiopatoge-
nia de la NA es consecuencia de un proceso multifactorial, en el
que estn implicadas alteraciones metablicas iniciadas por la
activacin de la va polilica, microangiopata y alteraciones de la
sntesis de cidos grasos esenciales debido a la hiperglucemia,
agravado todo ello por una regeneracin nerviosa deficitaria.
Todos los sistemas inervados por el sistema nervioso autnomo
son susceptibles de afectarse. Los sntomas iniciales son insidiosos
y poco alarmantes hasta fases ms avanzadas de la enfermedad.
Las principales disfunciones afectan a los sistemas cardiovascular,
digestivo, genitourinario y termorregulador. La NA presenta un
curso temporal que vara entre los pacientes y segn el control glu-
cmico que lleven. Su presencia es un factor que incrementa la
tasa de mortalidad en los pacientes diabticos. Conclusin. La NA
presenta una importante prevalencia. Los sntomas de disfuncin
autonmica suelen infradiagnosticarse, dada su variabilidad,
inespecificidad y amplia posibilidad de manifestaciones. Es impor-
tante su reconocimiento, dada su influencia en el aumento de mor-
bilidad y mortalidad, que puede reducirse mediante un estricto
control de la glucemia y tratamientos especficos. [REV NEUROL
2004; 39:]
Palabras clave. Diabetes mellitus. Disautonoma. Neuropata. Sis-
tema nervioso autnomo.
NEUROPATIA AUTONMICA NA DIABETES MELLITUS
Resumo. Objectivo. Analisar os diferentes estudos realizados
sobre a prevalncia, a etiopatogenia, as manifestaes clnicas e o
tratamento da neuropatia autonmica diabtica (NA), face sua
implicao na mortalidade dos doentes. Desenvolvimento. A NA
afecta em grau diferente e em qualquer momento temporal parte
do sistema nervoso autnomo e apresenta uma prevalncia signifi-
cativa em qualquer dos estdios evolutivos da diabetes. A etiopa-
togenia da NA consequncia de um processo multifactorial, em
que esto envolvidas alteraes metablicas iniciadas pela activa-
o da via polilica, microangiopatia e alteraes da sntese dos
cidos gordos essenciais devido hiperglicemia, sendo tudo agra-
vado por uma regenerao nervosa deficitria. Todos os sistemas
inervados pelo sistema nervoso autnomo so susceptveis de fica-
rem afectados, os sintomas iniciais so insidiosos e pouco alar-
mantes at se atingirem estdios mais avanados da doena. As
principais disfunes afectam os sistemas cardiovascular, digesti-
vo, gnito-urinrio e termorregulador. A NA apresenta um percur-
so temporal varivel entre os doentes e segundo o controlo que
fizerem da glicmia. A sua presena um factor que incrementa a
taxa de mortalidade nos doentes diabticos. Concluses. A NA
apresenta uma importante prevalncia, os sintomas de disfuno
autonmica costumam ser subdiagnosticados, dada a sua variabi-
lidade, no especificidade e ampla possibilidade de manifestaes.
importante o seu reconhecimento devido sua influncia no
aumento da morbilidade e mortalidade, que podem ser reduzidas
atravs de um estreito controlo da glicemia e de tratamentos espe-
cficos. [REV NEUROL 2004; 39:]
Palavras chave. Diabetes mellitus. Disautonomia. Neuropatia. Sis-
tema nervoso autnomo.