HEPATITE AUTOIMUNE

Milena S. Cabral
Laboratrio de Pesquisa em Imunologia
LAPIM
Universidade Federal da Bahia
Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas
FAR A71 IMUNOLOGIA APLICADA A FARMCIA
INTRODUO: CONCEITO
O que Hepatite Autoimune?
uma doena necroinflamatria do fgado
de etiologia desconhecida que causada
por uma desregulao da resposta imune
contra autoantgenos especficos do
fgado.
EPIDEMIOLOGIA
A Hepatite Autoimune uma doena rara e universal;
Temuma variada prevalncia entre os diferentes continentes;
Em virtude da sua distribuio global, a prevalncia e o
comportamento da doena varia tambm de acordo com a
etinicidade;
uma doena que atinge a todas as faixas etrias e sexos, no
entanto, atinge, preferencialmente, o sexo feminino com uma razo
de 3,6: 1;
O pico de incidncia ocorre na faixa etria jovem, durante a
adolescncia, voltando a atingir com mais frequencia, a faixa entre
35-40 anos.
CARACTERIZAO DA DOENA
O que define a
Hepatite Autoimune??
INTRODUO
Anormalidades histolgicas: Hepatite de Interface
Infiltrado linfoplasmocitrio nos espaos portais, periportais e intralobulares
(placa limitante do trato portal)associado rosetas de hepatcitos apresentando
necrose do parnquima heptico.
INTRODUO
Anormalidades histolgicas: Hepatite de Interface
Regenerao heptica com formao de rosetas ou seja,
hepatcitos circundados por linfcitos e plasmcitos.
75-90% taxa
de relapso
para quem
apresenta
hepatite de
interface.
INTRODUO
Hipergamaglobulinemia
Elevao dos nveis sricos das imunoglobulinas, com predominncia, do
isotipo IgG, em mais de 80% dos pacientes.
INTRODUO
Presena de Autoanticorpos
Autoanticorpos circulantes especficos e no-especficos
para o fgado.
ANA ASMA
LKM-1
SLA/LP
LC1
INTRODUO
Elevao das Aminotransferases
AST ALT Bilirrubinas
Fosfatase
Alcalina
Resposta aos Imunossupressores
Prednisona Azatioprina
PATOGNESE
Ags externos
Auto-
antgenos
Perda da
Tolerncia
Imunolgica
Mimetismo molecular
Mecanismo patognico primrio na HAI.
PATOGNESE
Predisposio Gentica
Pacientes com HAI e seus familiares dividem um background gentico
que favorece o desenvolvimento de doenas autoimunes.
Estes fatores genticos influenciama apresentao do auto-antgeno e o
reconhecimento pelas clulas T CD4+ helper.
Os genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC ou HLA)
so os mais relacionados com a suscetibilidade doena, variando de
acordo como tipo populacional estudado.
PATOGNESE
Fatores
ambientais(exposio
drogas, toxinas, etc)
Fatores genticos
Estimulao do sistema imune
Levar destruio dos hepatcitos
ao fagoctica dos macrfagos;
ao citotxica das clulas NK e linfcitos TCD8+;
produo de autoanticorpos que se depositam e ativam complemento.
Alm dessas respostas, tem-se evidenciado o papel das clulas Th17 que
recrutam neutrfilos aumentando esse processo inflamatrio heptico.
MANIFESTAES CLNICAS
A apresentao clnica heterognea:
Indivduos assintomticos
diagnosticados aps exames
de rotina
15% a 20%
Hepatite aguda com quadro
grave
20% a 30%
Cirrose 33%
Ascite,
sangramento
por varizes do
esfago.
Fadiga, mal-estar, anorexia, dor ou desconforto
abdominal, artralgia e mialgia, rash cutneo e
oligomenorria em mulheres. Hepatomegalia
achado fsico mais comum, podendo ser detectado
ictercia e esplenomegalia.
Maior parte:
cronicidade
MANIFESTAES LABORATORIAIS
ANORMALIDADES
BIOQUMICAS
Hiperbilirrubinemia
Elevao das
transaminases
Diminuio de C4
FAL normal ou
moderadamente
elevada
Hipergamaglobulinemia
policlonal
Deficincia de IgA
MANIFESTAES LABORATORIAIS
IMUNOSOROLOGIA
Introduz especificidade na prtica clnica
Doenas autoimunes
Qual o papel dos
autoanticorpos na Hepatite
Autoimune?
Diagnstico da doena
e Classificao em
subtipos
MANIFESTAES LABORATORIAIS
HAI-1 HAI-2
o Forma mais comum da
doena;
o Associada ANA(FAN) e ASMA;
o Todas as faixas etrias;
o HLADR3 e DR4;
o Prognstico varivel.
o Rara;
o Mais comum na Europa;
o Faixa etria infantil a jovem;
o LKM-1 e LC-1;
o HLADR7;
o Forma mais grave.
MANIFESTAES LABORATORIAIS
HAI-3
o Forma menos estabelecida da doena;
o SLA/LP;
o Achados clnicos e laboratoriais
indistinguveis da HAI-1;
o Respondem aos corticosteroides
HAI-1
AUTOANTICORPOS NA HAI-1
ANA/FAN (Anticorpo Antinuclear):
Caracterstico da HAI-1, porm no
especfico;
50%a 70%dos pacientes comHAI-1;
Detectado sozinho (15%) ou com
ASMA (60%);
Reage contra antgenos nucleares e
citoplasmticos;
Desaparecimento ocorre na maioria
dos pacientes, aps tratamento.
IFI e ELISA.
AUTOANTICORPOS NA HAI-1
ASMA (Anticorpo Antimsculo liso):
85%dos pacientes comHAI-1;
Baixa especificidade;
Mtodo de deteco: IFI
Reage contra protenas do citoesqueleto (filamentos envolvidos na contrao
celular, como a actina-pior prognstico).
Correlao entre os ttulos do ASMA e os nveis de AST, sugerindo um
potencial uso deste marcador como monitor da atividade da doena.
A prevalncia no temsido associada coma gravidade clnica ou histolgica da
HAI-1;
Desaparecimento ocorre na maioria dos pacientes, aps tratamento.
AUTOANTICORPOS NA HAI-1
ASMA (Anticorpo Antimsculo liso): Cortes de tecidos de rato
AUTOANTICORPOS NA HAI-2
LKM-1 (Antimicrossoma de fgado e rim):
3-4% dos pacientes comHAI-2;
Crianas e jovens adultos;
Reagem contra o citocromo
P4502D6 expresso na superfcie
dos hepatcitos:
IFI: retculo endoplasmtico de
hepatcitos e clulas dos tbulos
renais proximais;
Presente na HCV.
Papel na patognese da HAI-2
AUTOANTICORPOS NA HAI-2
LC-1 (Anti-citosol de fgado):
Mais especfico que o LKM-1;
Raro em pacientes >40 anos e mais prevalente em jovens <20
anos;
Pode tambm ser encontrado em casos de HCV;
Gravidade da HAI-2 (ttulos flutuam com a atividade
inflamatria hepatocelular ) com rpida progresso fibrose;
Imunoblot e ELISA.
AUTOANTICORPOS NA HAI-3 OU HAI-1?
Anti-SLA/LP
Anti-antgeno solvel de fgado/fgado-pncreas
Agora considerados como
os marcadores mais
especficos da HAI-1
6-58%
adultos
e
crianas
Pode estar sozinho ou
associado ao ANA e
ASMA.
Valor prognstico
ainda
controverso,
porm, associado
recorrncia da
HAI-1 ps-
tratamento.
HLADR3
Sua deteco particularmente til, nos
casos de hepatite criptognica, sem a
ocorrncia dos outros autoanticorpos
especficos da HAI-1.
DIAGNSTICO: CRITRIOS
DIAGNSTICO: CRITRIOS
Em 2008, o Grupo estabeleceu uma nova forma de diagnosticar a HAI, usando o
mesmo sistema de escores, porm de forma simplificada:
TRATAMENTO NA HAI
O tratamento imunossupressivo deve ser imediatamente
iniciado para evitar a progresso da doena.
A indicao do tratamento baseada mais nas manifestaes
de inflamao do que no grau de disfuno heptica.
O tratamento padro consiste do uso de Prednisona com ou
sem Azatioprina para levar ao alcance da remisso da doena,
ou seja, normalizao das enzimas hepticas.
O objetivo do tratamento :
Eliminar inflamao do fgado
Induzir remisso
Prolongar a sobrevivncia
Hepatite C
Infeco aguda
Infeco crnica
20 a 50%
Resoluo completa
50 a 80%
Hepatite crnica
Cirrose
Carcinoma
hepatocelular
Aps 20 a 30 anos
20 a 33%
INTRODUO: A INFECO
INTRODUO: A INFECO
Infeco
crnica pela
Hepatite C
rgo e
No-rgo
especficos
Manifestaes
extra-hepticas de
autoimunidade
40-74%
Elevada expresso
de autoanticorpos
Linfotropismo do vrus ou
mimetismo molecular
associado fatores do
hospedeiro
Proliferao e
expanso clonal
de clulas B
Deficincia da resposta imune celular (exausto de
linfcitos TCD4+ e CD8+), com as altas taxas de mutao
viral
HAI x HCV
Hepatite Autoimune temalcance mundial, assimcomo a HCV.
Regies que apresentem alta prevalncia de hepatite C (Egito - >40%)
provvel que quem tenha HAI, tambm apresente marcadores da infeco
viral.
Importante que o diagnstico de HAI nestes pacientes no seja
subestimado devido positividade frente aos marcadores virais.
HCV ativa pode desenvolver a formao de ANA ou ASMA, em baixos
ttulos, alm de uma ativao geral do sistema imune, podendo elevar
tambmnveis de IgG.
Diagnstico de HAI neste grupo de pacientes deve ser realizado de acordo
comos critrios estabelecidos completos. No utilizar a forma simplificada.
POR QUE O DIAGNSTICO
DIFERENCIAL IMPORTANTE?
Na Hepatite
autoimune o
tratamento de escolha
so os glicocorticides
Na Hepatite C o
tratamento feito
com antivirais (IFN-)
Na HAI leva
exacerbao da
atividade da
doena.
Na HVC leva
ao aumento
da replicao
viral.
SE O PACIENTE APRESENTAR AS DUAS
DOENAS, AO MESMO TEMPO, QUAL
DELAS TRATAR PRIMEIRO????????
O tratamento da HAI deve ser iniciado primeiro,
antes da administrao do IFN, para que o mesmo
no induza a um estmulo do componente
autoimune.
Aps remisso da HAI, deve-se iniciar o
tratamento antiviral para inibir a replicao do
mesmo.
Lembrando que cada paciente deve ser avaliado
de forma personalizada.