www.clinicaloptions.

com

Quimioterapia en cáncer metastásico

de colon y recto (mCRC)
Mauricio
M i i L
Lema M
Medina
di MD
Clínica de Oncología Astorga – Medellín, Colombia

Conflictos de interés – 2008 a 2009

Mauricio Lema Medina MD

Roche Merck Novartis

 Asesor externo  Speaker (MTTC)  Advisory board

 Advisory board
 Avastin (Bevacizumab)
 Xeloda (Capecitabina)
 Mabthera (Rituximab)
 Tarceva (Erlotinib)
 p ((Trastuzumab))
Herceptin
 Erbitux (Cetuximab)  Tasigna (Nilotinib)
 Femara (Letrozol)
Bristol Myers-Squibb Aztra-Zeneca
 Advisory board  Speaker
 Ixempra (Ixabepilona)  Faslodex (Fulvestrant)
 Arimidex (Anastrozol)

Page  2

1
Carcinoma metastásico de colon y recto
Temario

Factores p
predictivos
T
Terapias
i blanco-dirigida
bl di i id S
Seguridad
id d

Quimioterapia Magnitud Integración

del
problema

Page  3

Cáncer de colon y recto

Resumen ejecutivo del problema en Colombia

Incidencia
 Hombres: 11.7/100.000 Habitantes
 Mujeres: 14.6/100.000 Habitantes
 Aproximadamente 4500 casos nuevos por año
 Mundo: 17/100.000 Habitantes
 Aproximadamente 1’030.000 casos nuevos por año (3º)
Mortalidad
 Hombres: 7.3/100.000 Habitantes
 Mujeres: 7.6/100.000 Habitantes
 Aproximadamente 2100 pacientes por año
 Mundo: 8.8/100.000 Habitantes
 Aproximadamente 530.000 casos nuevos por año (4º)

Page  4 GLOBOCAN - http://www-dep.iarc.fr/

2
 Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes citostáticos convencionales
 <1990‘s no se recomendaba tratamiento con quimioterapia
 Fluoropirimidinas (5‐Fluorouracilo) incrementó la supervivencia mediana de 6 a 11 meses
 Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database
py Syst
y Rev
2000;2:CD001545‐CD001545

Quimioterapia

Page  5

Quimioterapia en mCRC
Citostáticos convencionales
Inhibidores TS Inhibidores Topo-I Alquilantes Comentarios
 Fluoruracilo (IV)
 Capecitabina (PO)
 Irinotecán  Oxaliplatino 4
 Modulación con
folinato
incrementa
 Raltitrexed (IV) respuesta de
Fluoruracilo.
 Oxaliplatino es
inactivo como
monoagente

TS: Timidilato sintestasa; Topo-I: Topoisomerasa I

Page  6

3
Fluoropirimidines en mCRC

 No cambio en la supervivencia mediana con diferentes esquemas

– Supervivencia mediana: ~ 12 meses

Regimen Response, %
5-FU en bolo 7-15
5-FU en infusión 20-30
5-FU/LV
 Mayo, Roswell Park 12-35
 de Gramont (LV5-FU2) 28-33
 AIO (cada semana, 24-hour infusion) 25-44
Capecitabina 20-25

Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.

Page  7 www.clinicaloptions.com

Quimioterapia en mCRC
La combinación de citostáticos incrementa la supervivencia

Comentarios
Inhibidores TS Inhibidores TS 4
 La supervivencia
mediana con la
 Fluoruracilo (IV)  Fluoruracilo (IV) exposición a los 3
 Capecitabina (PO)  Capecitabina (PO) agentes es de
aproximadamente 20
meses.
Inhibidores Topo-I Alquilantes
 Grothey A, et al J Clin
 Irinotecán  Oxaliplatino Oncol. 2005;23:9441-
9442.

TS: Timidilato sintestasa; Topo-I: Topoisomerasa I

Page  8

4
Plateau de la eficacia de la quimioterapia
convencional en mCRC

 La supervivencia mediana con los citostáticos convencionales

alcanza unos 17-20 meses

Combinación Agentes activos Supervivencia

mediana (meses)
5-FU/LV 1 droga 11-12
Irinotecan/5-FU 2 drogas 14-15
Oxaliplatino/5-FU ± irinotecan 3 drogas 17-20

Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308. Saltz LB, et al. N

Engl J Med 2000;343:905-914. de Gramont A, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938-
2947. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4591-4596. Tournigand C, et al. J
Clin Oncol. 2004;22:229-237.

Page  9 www.clinicaloptions.com

La combinación de 3 agentes citotóxicos incrementa la 

supervivencia mediana a 17‐20 meses en mCRC

BSC
5-FU
35 Irinotecan
Capecitabina
30
Oxaliplatino
25
20
Meses

15
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000
Page  10
BSC = mejor terapia de soporte

5
 Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes contra el VEGF y EGFR
 VEGF es fundamental para el desarrollo de metástasis en mCRC
 EGFR y/o sus elementos (K‐Ras) son fundamentales para la proliferación del mCRC
 La manipulación
La manipulación de estas
de estas dianas incrementan sustancialmente la supervivencia
la supervivencia en mCRC
en mCRC

Terapias blanco dirigida

Page  11

VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis

Aumento de los niveles de VEGF Factores ambientales

(hipoxia, pH)

Factores de crecimiento,
Hormonas
Genes implicados (EGF, bFGF, PDGF,
en tumorogénesis IGF-1, IL-1, IL-6,
(p53 p73,
(p53, p73 src,
src ras
ras, g )
estrogen)
vHL, bcr-abl)

bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin‐like growth 
factor; IL, interleukin; PDGF, platelet‐derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368‐4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89‐
95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669‐676.
Page  12 www.clinicaloptions.com

6
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis

Unión y activación
del VEGFR
VEGF

P P
P P

Activación de la
PLC PI3-K FAK Ras célula endotelial

PKC IP3 AKT Paxillin MAPK

Survival Proliferation Migration

ANGIOGENESIS
Page  13 www.clinicaloptions.com

La familia VEGF y sus receptores

PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

(Flt-1) (Flk-1/KDR) (Flt-4)

Angiogenesis
Angiogenesis Linfangiogénesis Linfangiogénesis

Page  14
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.

7
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab

Bevacizumab
VEGF

P P
P P

Page  15 www.clinicaloptions.com

Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab

Bevacizumab
VEGF

P P
P P

BLOQUEO de la activación del VEGFR

Page  16 www.clinicaloptions.com

8
VEGF es expresado durante toda la historia natural

bFGF bFGF bFGF

bFGF TGF-1 TGF-1 TGF-1
VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF
TGF-1 PIGF PIGF PIGF
PD-ECGF PD-ECGF
Pleiotrophin

bFGF = basic fibroblast growth factor

Evolución tumoral
TGF-1 = transforming growth factor -1
PIGF = placenta growth factor
Adapted from Folkman. Cancer.
PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor
Principles and practice of oncology 2005

Page  17 www.clinicaloptions.com

Estudio Fase III de Bevacizumab + IFL: Diseño

Desenlace principal:
Supervivencia Bolo IFL + placebo No Bev después
(n=412)
(n 412) de progresión

mCRC no tratados

Bolo IFL + Bev Podían recibir Bev

(n=403) depués de progresión

IFL
bolo 5-FU 500mg/m2 5-FU/LV Bevacizumab
leucovorin 20mg/m2 bolo 5-FU 500mg/m2 5mg/kg cada
irinotecan 125mg/m2 leucovorin 500mg/m2 2 semanas
administrado 4/6 administrado 6/8 semanas
semanas

Page  18 mCRC = Cáncer de colon y recto metastásico; Bev: Bevacizumab

Hurwitz et al. NEJM 2004

9
El Bevacizumab incrementa la suprevivencia al
adicionarlo a quimioterapia
Supervivencia mediana (meses)
IFL + placebo: 15.6
1.0 IFL + Bevacizumab: 20.3

08
0.8 HR=0 66 (95% CI: 0.54–0.81)
HR=0.66 0 54 0 81)
Probabilidad estimada

p<0.001

0.6
IFL + Bevacizumab
0.4 IFL + placebo

0.2

0.0 15.6 20.3

0 10 20 30 40
Meses

Page  19
Hurwitz et al. NEJM 2004

EGFR es una proteina transmembrana

Dominio
Extracelular
Dominio
Transmembrana

Dominio
intracelular

Page  20 www.clinicaloptions.com

10
 La activación del
EGFR desencadena
múltiples procesos

Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
mTOR MKK-7

ERK
Page  21 www.clinicaloptions.com JNK

La activación del EGFR desencadena múltiples vías

Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
mTOR MKK-7

ERK
JNK

Anti apoptosis Proliferación Angiogénesis Metástasis

Page  22

11
 Dimerización del
EGFR por ligandos

Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
mTOR MKK-7

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. ERK

Page  23
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. JNK

MOAs Anti-EGFR

Extracelular

Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Sos

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
Page  24 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7

12
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  25

MOAs Anti-EGFR

Extracelular

Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Sos

mK-Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
Page  26 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7

13
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC

En pacientes con K-Ras no mutado (aprox. 60%)

Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 24.9 meses
FOLFIRI: 21 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  27

Las terapias blanco-dirigidas impactan en la

supervivencia de pacientes con cáncer de colon y recto
metastásico
BSC
5-FU
Irinotecan
30 Capecitabina
Oxaliplatino
25 Bevacizumab o Cetuximab

20
Meses

15
M

10

5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000 2008
Page  28

14
Más no siempre es mejor: Bevacizumab + Cetuximab
+ Capecitabina ACORTA la supervivencia mediana

CB: Capecitabina + Bevacizumab
CBC: Capecitabina + Bevacizumab + Cetuximab

Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal
Page  29 Cancer N Engl J Med 2009 360: 563-572

Seguridad
Toxicidades importantes de agentes antineoplásicos en mCRC

 Las toxicidades de la quimioterapia es apreciable, pero aceptable para muchos pacientes

 Refinamientos en las diversas forma de administración, y esquemas han mejorado la
tolarabilidad y conveniencia del tratamiento

Seguridad

Page  30

15
 Fluoruracilo
Mecanismo de acción: Inhibidor de la timidilato sintetasa
Clasificación: Antimetabolito - Citostático
Presentación: ampollas 500 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades

Diarrea

Mucositis
Comunes
Mielosupresión (Leucocitos)
Raros pero delicados
Eritrodisestesia palmoplantar

Náuseas / Vómito

Deficiencia de DPD

Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el

tratamiento: <1%.
Page  31

Oxaliplatino (+Fluoropirimidinas)
Mecanismo de acción: Similar a los alquilantes
Clasificación: Platino - Citostático
Presentación: ampollas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades

Neuropatía periférica
Diarrea
Comunes
Mucositis
Raros pero delicados
Mielosupresión (Leucocitos)

Náuseas / Vómito

Neutropenia febril

Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Page  32

16
 De cada 100 pacientes tratados con XELOX

19 6 5

Diarrea Moderada Sindrome mano‐pie Náusea moderada Diarrea Severa

Neutropenia Fatiga Estomatitis
Trombocitopenia Vómito
Parestesia
Page  33 Dolor abdominal

Irinotecán
Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa I
Clasificación: Campototecina - Citostático
Presentación: ampollas 100 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades

Diarrea
Mielosupresión
Comunes
S. muscarínico
Raros pero delicados
Náuseas y vómito

Alopecia

Neutropenia febril

Riesgo de Hospitalización: 5% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

Page  34

17
Toxicidad de clase de los Anti-VEGF (Bevacizumab)

 Hipertensión
p arterial
 Fatiga
 Coágulos
 Sangrado (Epistaxis,
hemoptisis, tumoral)
 Cefalea
 Eventos neurológicos
 Incremento de los LFT
 Dolor en el sitio del tumor
 Proteinuria
 Hipotiroidismo?
 Perforación intestinal

Page  35

Toxicidad de clase de los Anti-EGFR (Cetuximab)

 Exantema acneiforme ((89%))  Cefalea ((26%),

),
 Astenia (48%)  Diarrea (25%),
 Náuseas leves (29%)  Cambios en las uñas y
 Constipación leve (26%) tejidos vecinos (14%).

 Dolor abdominal leve(26%)

Page  36

18
Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Integración de las estrategias

 La combinación juiciosa de los agentes disponibles incrementa la supervivencia mediana

a aproximadamente 2 años
 1 de cada 8 pacientes se puede curar, con la adición de cirugía de lesiones metastásicas
 El K-Ras mutado en un factor pronóstico adverso, y predice insensibilidad a terapias
dirigidas contra el EGFR

Integración

Page  37

Carcinoma metastásico de colon y recto

Árbol de decisión

Resecable
K ras m
K-ras tado
mutado
PS-0 ó 1 Si Bev + FOLFIRI Comentarios
Si
No Bev + FOLFIRI
 K-ras mutado: 40%
Cet + FOLFIRI
No
Si  Refractario a Cet
Si
No Cet + FOLFIRI  Abreviaturas
Bev + FU  PS: Desempeño
Si
No Si  Bev: Bevacizumab
No FU
 FU:
Si Bev + FU (?) Fluoropirimidinas
No
 Cet: Cetuximab
No FU

Fuchs. J Clin Oncol 2007 25: 4779-4786

Kabbinavar. J Clin Oncol 2003 21:60-65
Van Cutsem. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  38

19
Quimioterapia en mCRC
La combinación de los agentes incrementa la supervivencia

Inhibidores TS Inhibidores TS Comentarios

 Fluoruracilo (IV)  Fluoruracilo (IV)
 Capecitabina (PO)
4
 Con la combinación de
citostáticos, y terapias
blanco-dirigidas se
aumenta la supervivencia
Inhibidores Topo-I Alquilantes mediana a casi 2 años
 Irinotecán  Oxaliplatino  La modulación del
fluoruracilo con folinato
incrementa la respuesta
 * El Cetuximab sólo es
Anti VEGF Anti EGFR
G eficaz en pacientes que
no tengan mutación del
 Bevacizumab  Cetuximab* K-Ras

TS: Timidilato sintestasa; Topo-I: Topoisomerasa I

Page  39

Evolución histórica del manejo de mCRC

¿ Hacia una enfermedad crónica ?
Terapia de Oxaliplatino K-Ras mutado factor
soporte pronóstico adverso, y
Capecitabina predictivo de no respuesta
Irinotecán contra terapia dirigida con
EGFR

Nuevas molécultas
1985 1990 1998 2004 2009 están siendo
evaluadas….

Fluoruracilo inicia la Bevacizumab

terapia antineoplásica Cetuximab

Page  40

20
Quimioterapia en cáncer de colon metastásico
Eficacia demostrada
 Supervivencia mediana sin tratamiento: 6 meses
 Con la integración de los citostáticos más modernos
(oxaliplatino, irinotecán), junto con las fluoropirimidinas
(Fluoruracilo,
( , capecitabina),
p ), y los agentes
g biológicos
g
contra el VEGF (Bevacizumab) y el EGFR
(Cetuximab),se incrementa la supervivencia meidana a
casi 2 años.

Conclusión

Page  41

Referencias (1)
 Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev
2000;2:CD001545‐CD001545
 Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in 
advanced colorectal cancer. Meta‐analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301‐308).
 Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan
JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with 
combined with fluorouracil compared with
fluorouracil alone as first‐line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised
trial. Lancet 2000;355:1041‐1047
 Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal 
cancer. N Engl J Med 2000;343:905‐914
 de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as 
first‐line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938‐2947
 Sanoff HK, Sargent D, Campbell ME, et al. Five‐Year Data and Prognostic Factor Analysis of 
Oxaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer: N9741. J Clin Oncol 2008 
26: 5721‐5727
 Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in 
advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229‐237.
 Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with 
availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single‐agent 
therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441‐94429
Page  42

21
Referencias (2)
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and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan 
(FOLFIRI) As First‐Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord 
Ovest . J Clin Oncol 2007 25: 1670‐1676
 Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5‐fluorouracil, oxaliplatin and 
irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5‐fluorouracil and irinotecan) as first‐line treatment in metastatic 
colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology 
Research Group (HORG). Br J Cancer 2006 Mar 27;94(6):798‐805
 Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with 
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chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a
chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a 
randomised controlled trial. Lancet 2007 Jul 14;370(9582):143‐52
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With Oxaliplatin in a Stop‐and‐Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer‐‐A GERCOR Study. J Clin
Oncol 2006 24: 394‐400


Page  43

Referencias (3)
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J Clin Oncol 2003;21:60‐65.
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leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335‐2342
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Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at: 
http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008
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Updated efficacy results from XELOX‐1/ NO16966, a randomized phase III trial in first‐line metastatic 
colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028).
 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High‐dose bevacizumab improves survival when 
combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern 
bi d ith FOLFOX4 i i l t t d d d l t l lt f th E t
Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2. 
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patients treated with first‐line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 
Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: 
http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008

Page  44

22
Referencias (4)
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