Terapia adyuvante en cáncer de colon

Mauricio Lema Medina MD

Cartagena, Julio 4 de 2009
Adyuvancia en colon: simple

• Estadío I: NADA
• Estadío III: FOLFOX o equivalente
Adyuvancia en colon: simple

• Estadío I: NADA
• Estadío III: FOLFOX o equivalente
• Estadío II: Lo que uno quiera
Indicaciones comunes para la adyuvancia en estadío II
Indicaciones comunes para la adyuvancia en estadío II

• Cancerofobia del paciente

Indicaciones comunes para la adyuvancia en estadío II

• Cancerofobia del paciente

• Cancerofobia del médico
Indicaciones comunes para la adyuvancia en estadío II

• Cancerofobia del paciente

• Cancerofobia del médico
• Potencial facturador
Indicaciones comunes para la adyuvancia en estadío II

• Cancerofobia del paciente

• Cancerofobia del médico
• Potencial facturador
• Cirujano amigo, pero malo
Quimioterapia adyuvante en cáncer de colon
Evolución histórica, estado actual, controversias

Estadío III
AdjuvantOnline Estadío II

Evolución Histórica Controversias

Generalidades
Caso 1
• Año 1989
• 56 años de edad
• Hemicolectomía derecha
• T3, 4 ganglios linfáticos (de 15) +, No
metástasis.
• Cuál hubiera sido la recomendación?
– Observación
– Quimioterapia con FU
– Quimioterapia con Capecitabina
– Quimioterapia con FOLFOX
Median age: 71
 Adjuvant Online - Colon
TNM Mortalidad por cáncer a 5 años (%)
T N M Sin QT FU Oxaliplatino
1 0 0 3
2 0 0 6
3 0 0 10 8,2 7,6
4 0 0 19 15,7 14,7
1 1 0 12,9 8,2 5,9
2 1 0 18,9 12,1 8,6
3 1 0 31,9 20,9 17,8
4 1 0 42,8 28,8 24,6
1 2 0 25 16,1 13,7
2 2 0 36 23,7 20,2

3 2 0 52 35,6 30,7
4 2 0 70 50,7 44,4
1 3 0 44 29,5 25,3
2 3 0 60 42,8 37,2
3 3 0 80 60,5 53,6
4 3 0 93,6 78,5 71,5

https://www.adjuvantonline.com/
 Charles G. Moertel
Fluoruracilo en Colon

17.10.1927, Milwaukee, WI
Bio-Summary

27.06.1994, Rochester, MN (Enf. Hodgkin)

Inicia Medicina Interna – Mayo Clinic – 1954
Director del Mayo CCC – 1975-1986 Charles G Moertel
Fundador del NCCTG
Presidente del ASCO

Fluoruracilo + Levamisole adyuvante en cáncer de colon

Contributions

Radioterapia en cáncer de recto

Historia natural de los tumores carcinoides
Historia natural de los carcinomas de los islotes de Langerhans
Altos estándares en investigación clínica
Timeline – Terapia adyuvante en cáncer de colon
Fluoropirimidinas & Oxaliplatino
FU/Lev superior a FU/LV superior a De Gramont menos FOLFOX > FU/LV
la cirugía cirugía tóxico que Mayo

1990 1994 1998 2006 Variaciones sobre

Flururacilo

FU/LV > FU/Lev

6 m = 12 m
Levamizol futil
HD LV = LD LV Capecitabina menos
tóxico que FU/LV
C/mes = C/semana
Estudios incluidos en la Dababase ACCENT
Supervivencia libre de enfermedad a 3 años – estadío 3
 Adjuvant therapy increases the chance of
survival: evidence in 20,898 CC patients

1.0 Stage II CC 1.0 Stage III CC

0.8 0.8
OS estimate

OS estimate
0.6 p=0.026 0.6 p<0.0001

Surgery alone Surgery alone

0.4 8-year OS rate (95% CI): 66.8% 0.4 8-year OS rate (95% CI): 42.7%
(63.7% to 70.0%) (39.9% to 45.7%)

0.2 Surgery + FU-based chemotherapy 0.2 Surgery + FU-based chemotherapy

8-year OS rate (95% CI): 72.2% 8-year OS rate (95% CI): 53.0%
(69.3% to 75.2%) (50.2% to 55.9%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Follow-up time (years) Follow-up time (years)

CC=colon cancer
OS=overall survival Sargent, et al. JCO 2009
 9 Colon cancer recurrence rate by time
from randomisation (all patients)
8
After 5 years, recurrence rates <1.5%/year
7 After 8 years, recurrence rates <0.5%/year
Recurrence rate (%)

6
For DFS endpoint, long-term follow-up will provide few
5 events
After 5 years, follow-up for recurrence may be reduced
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
DFS=disease free survival Year Sargent, et al. JCO 2009
Tasa de recurrencia por tiempo – Estadíos 2 y 3

Estadío 2: 67% de recidivas al año 3.

Estadío 3: 75 de recidivas al año 3.
% de recurrencia

Estadío 2 Estadío 3

Años
Caso 1

• Antes de los 90’s: Observación

• Después de los 90’s: QT adyuvante
Caso 2
• Año 2009
• 56 años de edad
• Hemicolectomía derecha
• T3, 4 ganglios linfáticos (de 15) +, No metástasis.
• Cuál es la recomendación actual?
– Observación
– Quimioterapia con FU
– Quimioterapia con Capecitabina
– Quimioterapia con FOLFOX
– Capecitabina + Oxaliplatino
– Bevacizumab + Fluoropirimidina + Oxaliplatino
Diseño del estudio MOSAIC

Aimery De Gramont - 2008

MOSAIC – DFS
MOSAIC – DFS – Estadíos 2 y 3
MOSAIC – DFS en estadíos 2 de alto riesgo
MOSAIC – DFS – Resumen definitivo
MOSAIC – Seguridad
MOSAIC – Seguridad a largo plazo
MOSAIC – Neuropatía sensorial por oxaliplatino
MOSAIC – Supervivencia global (a 6 años)
MOSAIC – Supervivencia global por estadío 2 y 3 (a 6 años)
MOSAIC – Resumen Supervivencia (a 6 años)
C07 – FLOX – DFS a 3 años
C07 – FLOX – Toxicidad grado >=3
Irinotecán en adyuvancia
Irinotecán vs oxaliplatino – estadío 3
Capecitabina en cáncer de colon metastásico

Van Cutsem, Br J Cancer 2004; 90: 1190-7

Capecitabina – Metastásico - OS
Van Cutsem, Br J Cancer 2004; 90: 1190-7
 X-ACT: Xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial of stage III
colon cancer
R
A Xeloda
N 1250mg/m2 bid d1–14
D q3w
Chemotherapy-naive O
stage III M
I
Resection 8 weeks S
n=1987 A Bolus 5-FU/LV
T 5-FU 425mg/m2 +
I LV 20mg/m2 d1–5
O q4w
N

•Chris Twelves - 2005 Primary endpoint: non-inferiority in DFS

Twelves, et al. ASCO GI 2008
X-ACT: Capecitabina adyuvante – DFS a 3 años
X-ACT: Capecitabina adyuvante – OS a 3 años
 X-ACT: 5-year DFS and OS updated data
5-year DFS (%) 5-year OS (%)
Capecitabine (n=1,004) 60.8 71.4
5-FU/LV (n=983) 56.7 68.4
1.0 HR=0.88 (95% CI: 0.77–1.01) 1.0 HR=0.86 (95% CI: 0.74–1.01)
p=0.0682 p=0.0600
DFS estimate

OS estimate
0.8 0.8

0.6 0.6

Absolute difference Absolute difference

at 5 years: 4.1% at 5 years: 3.1%
4 4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Years Years

Twelves et al. ASCO GI 2008

X-ACT 5-year update: multivariate analysis – superior DFS
with Xeloda
Factor HR 95% CI P-value
Treatment effect
0.849 0.739–0.976 0.0212
(Xeloda vs 5-FU/LV)
Age (years) 1.002 0.995–1.009 0.6043
Gender (female vs male) 0.775 0.672–0.894 0.0005

Regional lymph nodes

(PN1 vs PN0, PN2, PNx) 0.621 0.536–0.718 <0.0001

Baseline CEA (< vs ULN) 0.426 0.345–0.525 <0.0001

Time from surgery to randomisation

(days) 1.003 0.996–1.009 0.4166

New superiority claim in the European label as of April 2008

Xeloda SPC
X-ACT 5-year update: multivariate analysis – superior OS
with Xeloda
Factor HR 95% CI P-value
Treatment effect
0.828 0.705–0.971 0.0203
(Xeloda vs 5-FU/LV)
Age (years) 1.010 1.001–1.019 0.0238

Gender (female vs male) 0.770 0.654–0.908 0.0018

Regional lymph nodes

(PN1 vs PN0, PN2, PNx) 0.577 0.489–0.682 <0.0001

Baseline CEA (< vs ULN) 0.401 0.320–0.503 <0.0001

Time from surgery to randomisation (days)

1.004 0.997–1.012 0.2418

New superiority claim in the European label as of April 2008

Twelves, et al. ASCO GI 2008

X-ACT – Efectos adversos (Cualquier grado)

Scheithauer W, et al. Ann Oncol 2003; 14: 1735-43

X-ACT– Efectos adversos grados 3 y 4

Scheithauer W, et al. Ann Oncol 2003; 14: 1735-43

NO16968: XELOX – a new option in the adjuvant setting
R
A n=944 XELOX
N Capecitabine 1,000mg/m2 b.i.d.
D days 1–15
Chemo/ O oxaliplatin 130mg/m2 day 1
radiotherapy-naive M q3w
stage III I
CC S
A
n=1,886 T Bolus 5-FU/LV
I Mayo Clinic or Roswell Park
O n=942
N
Primary endpoint: superiority in DFS
1,886 patients enrolled between April 2003 and October 2004
Schmoll, et al. JCO 2007
 Adjuvant XELOX: safety results
XELOX FU/LV
(n=938) (n=926)
Grade 3-4 AEs (%) 55 47
Stomatitis <1 9
Hand foot syndrome 5 <1
Neutropenia/febrile neutropenia 9/<1 16/4
Thrombocytopenia 5 <1

60-day mortality (%) 1 1

Schmoll, et al. JCO 2007

Meta-analysis in GI cancer:
Xeloda vs 5-FU – six Phase III studies
Study Setting Regimens n

SO14695 First-line mCRC Xeloda vs bolus 5-FU 605

SO14796 First-line mCRC Xeloda vs bolus 5-FU 602

X-ACT Adjuvant colon cancer Xeloda vs bolus 5-FU 1 987

NO16966 First-line mCRC XELOX vs FOLFOX4 2 034

NO16967 Second-line mCRC XELOX vs FOLFOX4 627

ML17032 First-line advanced GC XP vs FP 316

TOTAL 6 171

Cassidy, et al. ASCO GI 2008

Meta-analysis in GI cancer: OS
Xeloda is equivalent to 5-FU
Favours Xeloda Favours 5-FU
Subgroup n Estimate
All 6171 0.96

SO14695 605 1.01

SO14796 602 0.89
X-ACT 1987 0.86
ML17032 316 0.89
NO16966 2034 0.99
NO16967 627 1.02
0.4 0.8 1 2
Risk ratio

Cassidy, et al. ASCO GI 2008

Norman Wolmark - 2009
DFS a 3 años - Fluoropirimidinas y oxaliplatino
Caso 2 – Estadío 3

• FOLFOX (o XELOX)
• Si neurotoxicidad inaceptable:
Fluoropirimidinas (ie, Capecitabina / FU /
UFT)
 Adjuvant Online - Colon
TNM Mortalidad por cáncer a 5 años (%)
T N M Sin QT FU Oxaliplatino
1 0 0 3
2 0 0 6
3 0 0 10 8,2 7,6
4 0 0 19 15,7 14,7
1 1 0 12,9 8,2 5,9
2 1 0 18,9 12,1 8,6
3 1 0 31,9 20,9 17,8
4 1 0 42,8 28,8 24,6
1 2 0 25 16,1 13,7
2 2 0 36 23,7 20,2

3 2 0 52 35,6 30,7
4 2 0 70 50,7 44,4
1 3 0 44 29,5 25,3
2 3 0 60 42,8 37,2
3 3 0 80 60,5 53,6
4 3 0 93,6 78,5 71,5

https://www.adjuvantonline.com/
Caso 3
• Año 2009
• 56 años de edad
• Hemicolectomía derecha – Perforación intestinal
• T3, 0 ganglios linfáticos (de 15) +, No metástasis.
• Cuál es la recomendación actual?
– Observación
– Quimioterapia con FU
– Quimioterapia con Capecitabina
– Quimioterapia con FOLFOX
– Capecitabina + Oxaliplatino
– Bevacizumab + Fluoropirimidina + Oxaliplatino
 Adjuvant Online - Colon
TNM Mortalidad por cáncer a 5 años (%)
T N M Sin QT FU Oxaliplatino
1 0 0 3
2 0 0 6

3 0 0 10 8,2 7,6
4 0 0 19 15,7 14,7
1 1 0 12,9 8,2 5,9
2 1 0 18,9 12,1 8,6
3 1 0 31,9 20,9 17,8
4 1 0 42,8 28,8 24,6
1 2 0 25 16,1 13,7
2 2 0 36 23,7 20,2
3 2 0 52 35,6 30,7
4 2 0 70 50,7 44,4
1 3 0 44 29,5 25,3
2 3 0 60 42,8 37,2
3 3 0 80 60,5 53,6
4 3 0 93,6 78,5 71,5

https://www.adjuvantonline.com/
QUASAR – FU adyuvante en Estadío 2

Richard Gray - 2009

QUASAR – FU adyuvante en Estadío 2 - OS
Caso 3: Estadío 2, alto riesgo

• Quimioterapia adyuvante
– Evidencia con FU/LV
– Evidencia con FOLFOX – no impacto en supervivencia en análisis de subgrupos
– No inferioridad Capecitabina / FU/LV – Menor toxicidad (En Estadíos III)

– Se espera un incremento en la supervivencia a largo plazo de 51% a >60%

Caso 4
• Año 2009
• 56 años de edad, biólogo molecular, internauta
• Hemicolectomía derecha por a cáncer detectado por
tamizaje
• T3, 0 ganglios linfáticos (de 15) +, No metástasis. No
factores de mal pronóstico
• MSI-H
• Desea maximizar la precisión de la recomendación
• Cuál es la recomendación actual?
– Observación
– Quimioterapia con FU
– Quimioterapia con Capecitabina
– Quimioterapia con FOLFOX
– Capecitabina + Oxaliplatino
– Bevacizumab + Fluoropirimidina + Oxaliplatino
 Adjuvant Online - Colon
TNM Mortalidad por cáncer a 5 años (%)
T N M Sin QT FU Oxaliplatino
1 0 0 3
2 0 0 6

3 0 0 10 8,2 7,6
4 0 0 19 15,7 14,7
1 1 0 12,9 8,2 5,9
2 1 0 18,9 12,1 8,6
3 1 0 31,9 20,9 17,8
4 1 0 42,8 28,8 24,6
1 2 0 25 16,1 13,7
2 2 0 36 23,7 20,2
3 2 0 52 35,6 30,7
4 2 0 70 50,7 44,4
1 3 0 44 29,5 25,3
2 3 0 60 42,8 37,2
3 3 0 80 60,5 53,6
4 3 0 93,6 78,5 71,5

https://www.adjuvantonline.com/
Microsatélites de DNA
• Secuencias pequeñas de DNA que se repiten
en el genoma
– A-A-A-A-A
– CGCG

• Algunas ubicados en sitios críticos

– BAX
– TGFR2 Beta

• Cuando hay errores de replicación que no son

corregidos, se causan alteraciones también en
el DNA microsatelital, denominado MSI
– El daño del gen es causado por frame-shift mutation
MSI

• En el S. de Lynch se observa MSI

– Incremento en el riesgo de cáncer de colon, endometrio, gástrico y ovario
– Mutaciones de la línea germinal de las enzimas que reparan los errores de
replicación: MLH1, MSH2, MSH6, etc.

• MSI se observa en 15% del cáncer

colorrectal
– La mayoría no están causados por S. de Lynch
– Usualmente causados por silenciamiento epigenético de la MLH1 (por metilación
bialélica)
Inestabilidad microsatelital y beneficio con FU
• MSI ocurre en 10-15%
• Es factor pronóstico favorable
– Frecuente en estadío 2, raro en estadío 4.
• Sargent hizo un análisis retrospectivo de los
tumores de 570 pacientes incluidos en estudios
clínicos

Ribic CM., Sargent DJ., Moore MJ. et al. Tumor Microsatellite-Instability Status
as a Predictor of Benefit from Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy
for Colon Cancer N Engl J Med 2003 349: 247-257
Inestabilidad microsatelital y beneficio con FU

No quimioterapia adyuvante

Ribic CM., Sargent DJ., Moore MJ. et al. Tumor Microsatellite-Instability Status
as a Predictor of Benefit from Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy
for Colon Cancer N Engl J Med 2003 349: 247-257
Inestabilidad microsatelital y beneficio con FU

Si reciben quimioterapia adyuvante

Ribic CM., Sargent DJ., Moore MJ. et al. Tumor Microsatellite-Instability Status
as a Predictor of Benefit from Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy
for Colon Cancer N Engl J Med 2003 349: 247-257
Inestabilidad microsatelital y beneficio con FU

• Varios data-sets han confirmado el mejor

pronóstico de los pacientes con MSI-H

• No hay confirmación del impacto predictivo del

MSI-H para la respuesta con FU

• La técnica no ha sido estandarizada

Caso 4: Estadío 2, bajo riesgo, MSI-H

• Quimioterapia adyuvante
– Capecitabina
– FU/LV
– Probablemente, no recomendaría FOLFOX / XELOX

• Observación sin quimioterapia

– Si se admite la posibilidad de que el MSI-H no sea predictivo de futilidad del FU
Caso 5
• Año 2009
• 74 años de edad - Golfista
• Hemicolectomía derecha
• T3, 4 ganglios linfáticos (de 15) +, No metástasis.
• Cuál es su recomendación?
– Observación
– Quimioterapia con FU
– Quimioterapia con Capecitabina
– Quimioterapia con FOLFOX
– Quimioterapia con Fluoropirimidina + Bevacizumab
 Adjuvant Online - Colon
TNM Mortalidad por cáncer a 5 años (%)
T N M Sin QT FU Oxaliplatino
1 0 0 3
2 0 0 6
3 0 0 10 8,2 7,6
4 0 0 19 15,7 14,7
1 1 0 12,9 8,2 5,9
2 1 0 18,9 12,1 8,6
3 1 0 31,9 20,9 17,8
4 1 0 42,8 28,8 24,6
1 2 0 25 16,1 13,7
2 2 0 36 23,7 20,2

3 2 0 52 35,6 30,7
4 2 0 70 50,7 44,4
1 3 0 44 29,5 25,3
2 3 0 60 42,8 37,2
3 3 0 80 60,5 53,6
4 3 0 93,6 78,5 71,5

https://www.adjuvantonline.com/
Quimioterapia en ancianos con mCRC
 Terapia adyuvante en mayores de 70 años
• 3351 pacientes

• 15% > 70 años

• 7 estudios clínicos, FU
vs observación

• No interacción por
edad

Sargent, D, N Engl J Med, 2001

Dan Sargent - 2009

ACCENT - Actualización

12676 pacientes adicionales,

Supervivencia mediana 6 años
Supervivencia mediana después de recurrencia: 20 meses
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – ACCENT – Oxaliplatino /
Irinotecán

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – ACCENT – Oxaliplatino

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – ACCENT – FP Orales

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – ACCENT – DFS

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – ACCENT – OS

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – ACCENT – TTR

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – ACCENT – Estadío 3

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Terapia adyuvante en mayores de 70 años – Toxicidad del Bev-FOLFOX
STEPP – Subpopulation Treatment Effect Pattern Plot

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
STEPP – Subpopulation Treatment Effect Pattern Plot - Oxaliplatino

Jackson McCleary NA. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010)
Caso 5: >70 años, Estadío 3

• Quimioterapia adyuvante indicada

• Beneficio de oxaliplatino marginal
– Ganancias oncológicas parecen ser canceladas por otros factores

• Individualizar
– FU/LV
– Capecitabina / UFT
– FOLFOX (?)
– XELOX (?)
 Terapia adyuvante en cáncer de colon

Evidencia incontrovertible de su eficacia en estadíos III

Preponderancia de evidencia inclina hacia eficacia en estadíos II
Conclusiones

Particularmente, alto riesgo

A la expectativa de la evidencia de la MSI como predictiva
Evidencia incontrovertible de su eficacia en >70 años
Beneficio de oxaliplatino es controvertido
No todo lo que funciona en metastásico, funciona en adyuvancia
Moertel se sonreiría si viera el panorama… !

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Individualizar el manejo de cáncer
 Norman Wolmark - 2009

Chris Twelves - 2005 Dan Sargent - 2009 Richard Gray - 2009

Aimery De Gramont - 2008