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Clasificaci n fisipatl gica de las

anemias

-Una disminucin de la concentracin de hemoglobina por dilucin
-Un aumento de la concentracin por hemoconcentracin. Sera la otra contraparte que
sera la eritrocitosis que puede ser un defecto hereditario o puede ser secundario a
hipoxias (min 2:46 esto fue una pregunta y no escucho bien la respuesta que dieron,
creo haber escuchado hipoxia)
La forma de ver la clasificacin de las anemias a travs de los sndromes causada por
distintas condiciones no permite entender o ubicar los mecanismos fisiopatolgicos de
una manera clara.
Entonces hay 2 causas:
baja la produccin celular
Aumenta la eliminacin a nivel de la sangre perifrica pero tambin puede ocurrir
eliminacin en mdula sea que eso se llama eritropoyesis inefectiva.






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Entonces la eritropoyesis total significa la produccin medular que sale a sangre
perifrica. (min 4 no entiendo) Eso tambin tuvo una maduracin solo que no termin
de salir. Pero entonces ese porcentaje de eritropoyesis inefectiva, muerte dentro de la
mdula sea es muy bajo y en ciertas condiciones pueden aumentar. Dentro de esas
condiciones estn las talasemias que eso lo veremos despus dentro de las
alteraciones de la sntesis de hemoglobina
Entonces baja la produccin o aumenta la eliminacin. (min 4:37 no entiendo)
Esa baja de produccin se puede dar a tres niveles:
1) Nivel de la clula madre (progenitores)
2) A nivel de la sntesis de ADN donde se implica la replicacin del ADN (no se
implica el ADN per se) (maduracin nuclear)
3) A nivel de la falla de sntesis de las protenas. (Protenas como tal como por
ejemplo la hemoglobina) (maduracin citoplasmtica)
Zury tips: Recuerden que la hemoglobina es una apoprotena y qu significa que sea una
apoprotena que tiene pegado algo que no es una protena. Entonces puede haber un problema
a nivel de la sntesis del grupo hemo o a nivel de las globinas. cuntas globinas tiene la
hemoglobinas? Pues tienen 2 y 2.
Entonces, estamos claros que alteraciones en la produccin son esos 3 niveles. Esos 3
niveles de alteracin pueden producir caractersticas morfolgicas determinadas. Esas
caractersticas morfolgicas han permitido la clasificacin de las anemias que en los
libros de hematologa se llaman (6:13 no escucho)
Mecanismos fisiopatolgico
Ayer paseamos por las aplasias. Hablamos de los progenitores y si hablamos de los
progenitores hablamos de las clulas madres y si hablamos de clulas madres,
hablamos de clulas madres que se comprometan a la lnea eritroctica, que se
comprometan a la lnea mieloctica y a la lnea megacarioctica. Si hablamos de aplasia
total, estaramos hablando que esas tres condiciones estn ausentes en sangre
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perifrica lo que se conoce como una pancitopenia. Pan quiere decir todo y
citopenia quiere decir que no hay, entonces pancitopenia implica la disminucin de
formas mieloide y eritroide en sangre perifrica y en mdula sea dada una condicin
que est afectando la clula madre.

Ayer discutimos, de los distintos mecanismos que afectan a la clula madre los cuales
eran:
Una activacin de los linfocitos T dentro de la mdula sea (el 80% de las
aplasias se explican por un mecanismo inmune o autoinmune que es cierto que
puede ser secundario a una droga X pero es el mismo mecanismo)
Por una proliferacin fibroblstica que produce una mielodisplasia que produce
una fibrosis de la mdula sea.
Por condiciones heredables que gracias a dios son autosmicas recesivas (la
mayora) o ligadas al cromosoma X y su frecuencia es muy baja.

Tenemos como por ejemplo las mutaciones que afectan algunos de los
13 genes del complejo de Fanconi. Si no hay en sangre el complejo de
Fanconi, es decir, no hay ensamble del complejo de Fanconi, porque
como ya sabemos este complejo trabaja por ubiquitinacin y trabaja con
otras protena como las
BRCA (asociadas a
Cancer de mama Breast
Cancer) y ese
ensamblaje esa
transactivacin de todo
ese complejo que va a
despegar a los
mecanismos de
reparacin, activacin de
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las polimerasas, reconocimiento de las masas que estn equivocadas, si
hay entrecruzamiento o si no lo hay, cual es el dao y reparacin de ese
dao. Entonces si hay alguna mutacin que afecte que este complejo se
ensamble y dispare los mecanismos de reparacin la clula har
apoptosis (es lo que sucede a la clula si tiene el ADN todo roto) y eso es
lo que explica que no haya celularidad en un aspirado de mdula sea
que uno le hara a un paciente (uno vera muy pocas clulas,
proliferacin de adipocitos y hay que tener presente que las mielofibrosis
son mucho ms raras).

La otra forma de las heredables es ligada al cromosoma X

La otra forma es autosmica recesiva pero dependiendo del gen que est
afectado puede ser autosmica dominante. Como por ejemplo cuando
est afectado el gen TERC, esa condicin es autosmica dominante de
la diskeratosis congnita que es lo que ocurre que aqu no se reparan
los telmeros al no haber reparacin de telmeros no se ensamblan
todos esos componentes para que la maquinaria que repara los
telmeros este en buena forma y se conduce entonces a que la clula
envejezca mucho ms rpidamente

En el sndrome de Shwachman, que es autosmica recesiva, hay una induccin de la
va apopttica por va de la induccin de las genes FAS en donde falla el ensamblaje
de los ribosomas. El gen que est afectado en este caso es el SBDS porque ya
veremos que hay otras patologas en donde hay otros genes afectados que estn
implicados en el ensamblaje de los ribosomas.

Zury tips: Lo que nos tiene que quedar de esto es que para haber un problema autoinmune
tiene que haber una presentacin del antgeno a esos linfocitos que viven como ustedes saben
en mdula sea. Adems cuando existe esa presentacin hay una clonacin de ese linfocito
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que tiene el problema. Ese clon tiene su sistema inhibidor desactivado. Inhibidor de qu? Su
sistema inhibidor de la induccin de la transmisin de citosinas proinflamatorias particularmente
el Interfern que va a inducir una respuesta Th1. Se genera esa respuesta entendiendo que
las clulas madres necesitan de citosinas para su maduracin que en este caso hay
demasiadas citosinas y se prende dentro de la clula madre sistemas de alertas que no son
ms que sistemas citotxicos, como son el xido ntrico gracias a la xido ntrico sintasa
inducible y esa clula entra en un estado disfuncional favoreciendo as la apoptosis. Asi nos
encontramos que no hay clulas suficientes para tener una hematopoyesis y maduracin
adecuada.
Aplasias puras rojas:
Falla en la produccin medular de forma selectiva, es decir, el agente selectivamente
puede estar afectando directamente a la lnea eritroide, sin afectar las otras lneas
hematopoyticas ni la megacarioctica. Se llama as porque solo est afectada la lnea
roja. La mayora de esas aplasias son secundarias, sin embargo hay una que es
hereditaria y esa si es autosmica dominante, que se conoce como sndrome
Diamond-Blackfin. Se describi inicialmente en 1936 como un dao en las clulas
madres eritroides a nivel del tero y la mayora son idiopticas. Se ha descrito que uno
puede generar anticuerpo antieritropoyetina o puede ser que un virus por ejemplo algn
parvovirus tenga un tropismo por los progenitores eritroides entonces va a conducir a la
muerte de la lnea eritroide en mdula sea. En cuantas a las caractersticas de un
aspirado de mdula sea encontraramos un pronormoblasto gigante en donde
podemos observar que la lnea granuloctica y megacarioctica van a dividirse de forma
normal mientras que esta lnea no se va a dividir. Ayer hablbamos de la relacin
Mieloide-eritroide en donde haba ms mieloide que eritroide. Fijense que la relacin
normal es de 3 a 5 (mieloide-eritroide) y en este caso tendramos una relacin de 72 a
1 porque no hay eritroide (se mueren). Entonces como les vena diciendo ese sndrome
Diamond-Blackfin, no es muy frecuente, pero afecta la biognesis de las protenas
ribosomales pero en este caso afecta a la protena RPS19. Ocurre que se plantea que
como en la lnea eritroide el ribosoma es necesario en algn momento para la sntesis
de hemoglobina, entonces esta falta de ribosomas va a crear un estrs ribosomal y
esos genes que se conocen en ingls como House-keeping (vigilante, cuidadores de la
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casa) ellos se encargan de chequear
principalmente a P53 a que si hay algn
problema este empieza aumentar. P53 al
estar alto va a detener el ciclo celular, para
dar chance de chequear que es lo que est
mal, chequea si hay lesiones, puede iniciar
los mecanismos de reparacin de ADN y sino induce a que la clula entre en apoptosis.

Segundo nivel de afectacin
A nivel de los Precursores:

Existen 2 posibilidades:
La maduracin nuclear para hablar de la sntesis de ADN
Maduracin citoplasmtica para hablar de sntesis de protenas.
Hablaremos primero de la maduracin nuclear:
A medida que la clula madre se va diferenciando va a expresar una seria de protenas
que pueden ser medidas a travs de marcadores. Aqu les traigo solo 2 marcadores a
pesar que no se expresan antes de que sean pronormoblastos, es decir en las clulas
madres, que ya estn comprometidas en unidades de colonias formadoras de eritroides
(UCFE) por ejemplo, no expresan el CD71+ sino que se empieza a expresar a partir del
proeritroblasto y ven que la expresin es igual hasta que llega hasta reticulocito (no hay
variacin de este marcador a pesar de que la clula va sufriendo cambios a lo largo de
su maduracin). El otro marcador es el CD44+ que si va disminuyendo su expresin a
lo largo del proceso. Este es un dato para que vean la dinmica del metabolismo
celular, en trminos de represin o expresin de genes que permiten que uno lo pueda
medir fenotpicamente. El receptor que vara, el CD44+, es un receptor para el cido
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hialurnico, entonces se requiere para ciertos momentos ms crticos o menos crticos.
Fjense que si uno piensa en esa evolucin que tiene una clula que estn en un nicho
que se llama la isla eritroblstica y van a salir a la circulacin a travs de los
sinusoides, las clulas tienen que extrudir (sacar) el ncleo y salir a la circulacin.
Entonces necesitan primero estar pegadas a las matriz, a ese nicho, pero despus ya
no necesitan estar pegadas mientras ms sueltas mejor. Uno puede ver ese fenmeno
a travs de la disminucin del marcador CD44+ que acta a travs del cido hialurnico
que puede pegarse al colgeno y otras sustancias (a medida que hay menor expresin
del CD44+ entonces habr menos receptores de cido hialurnico y por lo tanto la
clula no se va a adherir al colgeno y otras protenas, permitindole despegarse de la
matriz). Volvemos al receptor CD71+ (que es el que no vara en el proceso, se
mantiene constante) en donde tenemos que este gen va a actuar a nivel del gen de la
transferrrina, por lo que tiene sentido que no vare en el tiempo, porque la clula va a
estar sintetizando constantemente hemoglobina por lo tanto necesita de este receptor
para fijar hierro y realizar el proceso normalmente.

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Entonces para que el proeritoblasto llegue a reticulocito, deben pasar por varias
divisiones celulares, entonces dijimos que tiene que haber sntesis de ADN. Qu
necesitamos para replicar el ADN? Necesitamos nuestras bases nitrogenadas y las
obtenemos de las sntesis de purinas y pirimidinas, pero eso no es inagotable y dentro
de los sustratos que se requieren para su sntesis se requiere carbono. Aqu hay una
interaccin fundamental entre 2 micronutrientes que son el cido Flico y la Vitamina
B12. Entonces como ustedes saben una deficiencia de estos nutrientes por alguna
razn autoinmune se conoce como Anemia Perniciosa que puede conducir a una
anemia megaloblstica porque fallan los mecanismos de absorcin de estos
micronutrientes. Entonces se necesitan al unsono estos dos nutrientes porque el cido
flico que est presente en todos los alimentos que contengan mucho verde (vegetales
y hortalizas) su trabajo en realidad es transportar carbono. El cido flico entra a travs
de la dieta con una gran cola de cido glutmico que eso se tiene que escindir, llega a
circulacin y se convierte en N-5-Metil-tetrahidrofolato (N5-metil TH4). Entra al cuerpo
por la dieta se metil, se redujo y se desconjug y entra a la clula como N5-metil TH4.
Esa vitamina entra a la clula va a donar su unidad de carbono (que es el metil) a la
vitamina B12 y este se convierte a metil-cobalamina. Entonces si no hay vitamina B12
esa donacin del grupo metil no se va a dar y esto se llama TRAMPA DE FOLATO
(PELIGRO!!! ESTUDIAR) porque hay mucho folato pero no hay vitamina B12 que
recoja esa unidad de carbono que tiene el folato y por lo tanto el folato sale de la clula.
Entonces el N5-metil TH4 le dona su grupo metilo y se convierte en TH4, luego este a
travs de una transferasa que depende de la vitamina B6 (por eso algunas
megaloblsticas responden a B6) va a recoger otra unidad de carbono de le serina que
pasa glicina y entonces recupera esa unidad de carbono. En esa reaccin que depende
de la vitamina B6 la serina le va a ceder el grupo metilo que pasa a glicina y ahora si
este grupo metilo va a estar disponible para la formacin de DTMP (Nucletido
Timidilato. Timina) al donarle el grupo metilo al DUMP (Uracil-Desoxi-Ribonucletido)
que no es ms que precursores del Uracilo que son parte de las pirimidinas para formar
as la Timina.

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(la profesora Zury no explica esta lmina pero aqu est mejor explicado el proceso)

Esta es la lmina que explic la profesora Zury
En sangre perifrica vamos a conseguir un macrocito y neutrfilos hipersegmentados.
La mdula sea (MO) va a ser hipercelular y la relacin mieloide/eritroide (M/E) va a
ser igual a 1 cuando habamos dicho que la relacin normal es de 3/5. Esto nos habla
de una eritropoyesis inefectiva o ineficaz (E.I) y Howell-Jolly que significa que hay
presencia de fragmentos de ncleo. La mdula esta hipercelular porque no hay
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problemas con el precursor, tanto as que se ve la hipercelularidad. Entonces lo que
estamos viendo es una hemolisis intramedular porque se me tranca el proceso en las
divisiones la clula entra en apoptosis y aumenta la eritropoyesis inefectiva. Por este
motivo uno tiene que distinguir las reticulocitosis no megaloblsticas de las
megaloblsticas y ah es donde viene el enredo con las macrocitosis. Entonces
tenemos que el ncleo se fragmenta y precipita y es donde vemos el gran ojo pblorque
el hecho que sea macroctica no quiere decir que sea megaloblstica. Megaloblstica
significa falla en la sntesis de ADN. Yo puedo tener macrocitosis secundaria a
cualquier otra cosa, pero mi sntesis de ADN va bien. Uno puede tener una enfermedad
heptica que modifique al proeritroblasto, puedo tener EPOC que conduce a que el
factor inducible de hipoxia este aumentado. Quiero que tengan en cuenta que hay
causas de macrocitosis no megaloblsticas.

Del resumen hay unos puntos que son de la clase de anemias anterior
Transcrito por: Leonardo Rodrguez