FARMACOCINETICA.

Paso de f
FARMACOCINETICA. Paso de f

rmacos
rmacos
a trav
a trav

s de membranas biol
s de membranas biol

gicas.
gicas.
Absorci
Absorci

n de f
n de f

rmacos.
rmacos.
Dr. Pedro Guerra Lpez
Objetivos de conocimiento de esta
Objetivos de conocimiento de esta
lecci
lecci

n
n
. . Conocer el inter Conocer el inter s conceptual y cl s conceptual y cl nico de la farmacocin nico de la farmacocin tica en tica en
general en cuanto al manejo de medicamentos. general en cuanto al manejo de medicamentos.
- - Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorci Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorci n, n,
distribuci distribuci n, metabolismo y eliminaci n, metabolismo y eliminaci n de medicamentos n de medicamentos
- - Conocer los factores de los que depende el paso de f Conocer los factores de los que depende el paso de f rmacos a rmacos a
trav trav s de membranas biol s de membranas biol gicas. Conocer los conceptos de gicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad liposolubilidad
e ionizaci e ionizaci n de f n de f rmacos. rmacos.
- - Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos
corporales y corporales y atrapamiento atrapamiento i i nico. nico.
- - Conocer las diferentes v Conocer las diferentes v as de administraci as de administraci n de medicamentos. n de medicamentos.
- - Conocer los factores que influyen el las diferentes v Conocer los factores que influyen el las diferentes v as de as de
administraci administraci n de medicamentos. n de medicamentos.
Porqu la farmacocintica de un
Porqu la farmacocintica de un
medicamento es importante
medicamento es importante

La accin de cualquier frmaco requiere que haya una

La accin de cualquier frmaco requiere que haya una
concentracin adecuada de ste en el medio que baa el
concentracin adecuada de ste en el medio que baa el
rgano diana, para la mayora de los frmacos el efecto se
rgano diana, para la mayora de los frmacos el efecto se
relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en
relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en
la concentracin en el tejido diana.
la concentracin en el tejido diana.
MODELO DE
UNIN PK/PD
FARMACODINAMIA
FARMACOCINTICA
DOSIS
ABSORCIN
CONCENTRACIN
PLASMTICA
Distribucin
Eliminacin
E
C
CONCENTRACIN
EN BIOFASE
Farmacocintica: definicin
Farmacocintica: definicin

En trminos muy simplistas es lo que el organismo hace

En trminos muy simplistas es lo que el organismo hace
sobre el frmaco, (Dosis
sobre el frmaco, (Dosis
-
-
Concentracin). En contraposicin
Concentracin). En contraposicin
con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el
con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el
organismo (Concentracin
organismo (Concentracin
-
-
Efecto).
Efecto).

Es el estudio especializado en las relaciones matemticas

Es el estudio especializado en las relaciones matemticas
entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones
entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones
plasmticas alcanzadas.
plasmticas alcanzadas.
Los procesos farmacocinticos
Los procesos farmacocinticos

Liberacin.
Liberacin.

Absorcin.
Absorcin.

Distribucin.
Distribucin.

Metabolismo.
Metabolismo.

Eliminacin.
Eliminacin.
Farmacocintica
Lugar de
accin
receptores
Unido Libre
Reservorios Reservorios
tisulares tisulares
Unido Unido Libre Libre
Frmaco Libre
Circulacin
Sistemica
Frmaco Unido Metabolitos
Absorcin Eliminacin
Biotransformacin
El Curso temporal de los niveles
El Curso temporal de los niveles
plasmticos de un frmaco
plasmticos de un frmaco
La Farmacocintica , un proceso integral y dinmico. La Farmacocintica , un proceso integral y dinmico.
Procesos farmacocinticos. Definiciones.
Procesos farmacocinticos. Definiciones.
Absorcin Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de : Movimiento de un frmaco desde el sitio de
administracin hasta la circulacin sangunea. administracin hasta la circulacin sangunea.
Distribucin Distribucin: Proceso por el que un frmaco difunde o es : Proceso por el que un frmaco difunde o es
transportado desde el espacio transportado desde el espacio intravascular intravascular hasta los tejidos y hasta los tejidos y
clulas corporales. clulas corporales.
Metabolismo Metabolismo: Conversin qumica o transformacin, de frmacos o : Conversin qumica o transformacin, de frmacos o
sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar. sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar.
Eliminacin Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no : Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no
cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmona cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar. r.
Los procesos farmacocinticos. Esquema LADME
Los procesos farmacocinticos. Esquema LADME
Marco de la farmacocintica como una
Marco de la farmacocintica como una
disciplina.
disciplina.

Farmacocintica descriptiva
Farmacocintica descriptiva
: Se estudian aqu los procesos
: Se estudian aqu los procesos
que determinan los movimientos del frmaco en el
que determinan los movimientos del frmaco en el
organismo. Sus aspectos
organismo. Sus aspectos
fisiopatolgicos
fisiopatolgicos
y aquellos
y aquellos
aspectos de relevancia clnica.
aspectos de relevancia clnica.

Farmacocintica cuantitativa
Farmacocintica cuantitativa
: Se estudian y cuantifican las
: Se estudian y cuantifican las
variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que
variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que
nos permite definir caractersticas individuales de los
nos permite definir caractersticas individuales de los
medicamentos que resultan en caractersticas de uso clnico,
medicamentos que resultan en caractersticas de uso clnico,
es decir, las pautas de utilizacin teraputica (dosis, va de
es decir, las pautas de utilizacin teraputica (dosis, va de
administracin, intervalo de dosificacin...)
administracin, intervalo de dosificacin...)
Absorcin. Definicin.
Absorcin. Definicin.

Movimiento de un frmaco desde el sitio de

Movimiento de un frmaco desde el sitio de
administracin hasta la circulacin sangunea.
administracin hasta la circulacin sangunea.
Importante
Importante
Importante
La
La
absorcin
absorcin
,
,
distribucin
distribucin
,
,
metabolismo
metabolismo
y
y
excrecin
excrecin
de
de
frmacos
frmacos
ocurre
ocurre
siempre
siempre
atravesando
atravesando
membranas
membranas
celulares
celulares
.
.
Los
Los
frmacos
frmacos
generalmente
generalmente
pasan
pasan
a
a
traves
traves
de
de
las
las
celulas
celulas
en
en
lugar
lugar
de
de
entre
entre
las
las
celulas
celulas
, de
, de
tal
tal
manera
manera
que
que
la
la
membrana
membrana
celular
celular
es
es
la
la
barrera
barrera
Absorcin. Paso de frmacos a travs de
membranas
Absorcin. Paso de frmacos a travs de
Absorcin. Paso de frmacos a travs de
membranas
membranas
D
Mediada por e
P
P
a
ATP
active passive
ADP-Pi
Paso de frmacos a travs de membranas.
Paso de frmacos a travs de membranas.
Transporte mediado por un transportador
Transporte mediado por un transportador
Factores determinantes: energa Factores determinantes: energa
difusin facilitada difusin facilitada- - a favor de gradiente a favor de gradiente
transporte activo (selectivo, competitivo, saturable) transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)
Transportador neutro de aminocidos (LNAA) Transportador neutro de aminocidos (LNAA)
levodopa levodopa, , baclofen baclofen, , alfametildopa alfametildopa... ...
Transportador de Transportador de oligopeptidos oligopeptidos (Pept (Pept- -1) 1)
captopril, otros captopril, otros IECAs IECAs y amino y amino betalctamicos betalctamicos
Transportador de cidos Transportador de cidos monocarboxlicos monocarboxlicos
pravastatina pravastatina, cido , cido aminosaliclico aminosaliclico
Paso de frmacos a travs de membranas.
Paso de frmacos a travs de membranas.
Difusin pasiva no
Difusin pasiva no
-
-
inica
inica
Factores determinantes Factores determinantes
tamao (peso molecular) tamao (peso molecular)
rea de absorcin rea de absorcin
liposolubilidad liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin lpido/agua (velocidad) : coeficiente de particin lpido/agua
ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de Henderson Henderson- - Hasselbalch Hasselbalch
concepto de concepto de pH pH y y pK pK. .
Concepto de Concepto de atrapamiento atrapamiento inico inico
Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)
50
580
40
52
30
20
10
1
Siendo iguales el pm y pka las
diferencias en la absorcin se
deben a la liposolubilidad
0
barbital
(pKa 7.8)
secobarbital
(pKa 7.9)
tiopental
(pKa 7.6)
Ionizacin
Ionizacin
La La mayora mayora de de los los medicamentos medicamentos son de peso molecular son de peso molecular pequeo pequeo y y
de de carcter carcter cido cido o o bsico bsico dbil dbil. .
Los Los farmacos farmacos cuando cuando se se disuelven disuelven suelen suelen estar estar en forma en forma ionizada ionizada. .
Tanto Tanto mas mas cuanto cuanto se se disuelvan disuelvan en pH en pH opuesto opuesto
Las Las barreras barreras celulares celulares (la (la membrana membrana= = bicapas bicapas lipidicas lipidicas
hidrofobicas hidrofobicas) son ) son permeables permeables a a las las formas formas no no ionizadas ionizadas.) .)
Asi Asi que que ionizada ionizada = polar = soluble en = polar = soluble en agua agua
no no- -ionizada ionizada = = menos menos polar = polar = ms ms liposoluble liposoluble
La La fraccin fraccin no no ionizada ionizada depende depende del del su su pK pK
a a
, y del pH del , y del pH del medio medio de de
disolucin disolucin
acid
cromolyn sodium (2.0)
furosemide (3.9)
sulfamethoxazole (6.0)
phenobarbital (7.4)
phenytoin (8.3)
chlorthalidone (9.4)
A
-
HA
pH
2
4
6
7.4
8
10
base
diazepam (3.3)
chlordiazepaxide (4.8)
triamterene (6.1)
cimetidine (6.8)
morphine (8.0)
amantadine (10.1)
HB
+
B
Paso de frmacos a travs de membranas.
Paso de frmacos a travs de membranas.
Difusin pasiva no
Difusin pasiva no
-
-
inica
inica
Ecuacin de
Ecuacin de
Henderson
Henderson
y
y
Hasselbalch
Hasselbalch
Frmaco No ionizado Frmaco No ionizado AH AH
Pka Pka = = pH pH + log + log --------------------------------------- --------------------------------------- ACIDOS ACIDOS Pka Pka = = pH pH + log + log -------------- --------------
Frmaco ionizado Frmaco ionizado A A
- -
Frmaco ionizado Frmaco ionizado BH BH
+ +
Pka Pka = = pH pH + log + log -------------------------------------- -------------------------------------- BASES BASES Pka Pka = = pH pH + log + log ---------------- ----------------
Frmaco no ionizado Frmaco no ionizado B B
AH AH A A
- -
+ H + H
+ +
BH BH
+ +
B + H B + H
+ +
Acido dbil
Base debil
H
+
A
-
H
+
pH extracelular
BH
+
B
HA
HA
H
+
A
-
B BH
+
pH intracelular
H
+
* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado
Problem: What percentage of phenobarbital (weak acid, pK
a
= 7.4)
exists in the ionized form in urine at pH 6.4?
take antilog of 1 to get the ratio
between non-ionized (HA) and ionized (A
-
)
forms of the drug:
pK
a
- pH = 7.4 - 6.4 = 1
antilog of 1 = 10
if pH = pK
a
then HA = A
-
if pH < pK
a
, acid form (HA) will always predominate
if pH > pK
a
, the basic form (A
-
) will always predominate
Ratio of HA/A
-
= 10/1
% ionized = A
-
/ A
-
+ HA X100 = 1 / (1 + 10) X 100 = 9% ionized
Problem: What percentage of cocaine (weak base, pK
a
=8 .5)
exists in the non-ionized form in the stomach at pH 2.5?
take antilog of 6 to get the ratio
between ionized (BH
+
) and non-ionized
(B) formsof the drug:
pK
a
- pH = 8.5 - 2.5 = 6
antilog of 6 = 1,000,000
if pH = pK
a
then BH
+
= B
if pH < pK
a
, acid form (BH
+
) will always predominate
if pH > pK
a
, the basic form (B) will always predominate
Ratio of BH
+
/B = 1,000,000/1
% non-ionized = B/ (B + BH
+
) X100 = 1 X 10
-4
% non-ionized
or 0.0001%
Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no- -inica. inica.
Concepto de Concepto de atrapamiento atrapamiento inico. inico.
naproxen (weak acid, pK
a
5.0)
gastric juice
pH 2.0
HA = 1.0
+
A
-
= 0.001
total
HA + A
-
= 1.001
plasma
pH 7.4
HA = 1.0
+
A
-
= 251
total
HA + A- = 252
small intestine
pH 5.3
HB
+
= 501
+
B = 1.0
total
HB
+
+ B = 502
plasma
pH 7.4
HB
+
= 4
+
B = 1.0
total
HB
+
+ B = 5
morphine (weak base, pK
a
8.0)
Absorcin de frmacos por va
Absorcin de frmacos por va
gastrointestinal
gastrointestinal
De De caracter caracter qumico qumico
acido acido o base o base
Grado Grado de de ionizacin ionizacin
polaridad polaridad
Peso molecular Peso molecular
liposolubilidad
Variables Variables fisiologicas fisiologicas
Motilidad Motilidad gastrica gastrica
pH pH
rea rea
Flujo Flujo esplacnico esplacnico
Presencia Presencia de comida de comida
interacciones interacciones frmacomedicamentosas frmacomedicamentosas
Fenmeno de primer paso Fenmeno de primer paso
Flora bacteriana Flora bacteriana
Factores galnicos: preparaciones, Factores galnicos: preparaciones,
micronizacin micronizacin, tamao partcula....
liposolubilidad
, tamao partcula....
El efecto de la comida sobre la absorcin
El efecto de la comida sobre la absorcin
de frmacos
de frmacos
Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad
total absorbida (biodisponibilidad). total absorbida (biodisponibilidad).
Algunos medicamentos necesitan el Algunos medicamentos necesitan el pH pH de la fase de digestin para de la fase de digestin para
absorberse bien, absorberse bien,
griseofulvina griseofulvina, , saquinavir saquinavir, .... , ....
El efecto de la comida sobre la absorcin
El efecto de la comida sobre la absorcin
de frmacos
de frmacos
Disminuye Disminuye Retrasa Retrasa No cambia No cambia Aumenta Aumenta
AAS AAS Amoxicilina Amoxicilina Clorpropamida Clorpropamida Carbamazepina Carbamazepina
Amoxicilina Amoxicilina AAS AAS Diazepam Diazepam Clorotiazida Clorotiazida
Ciprofloxacino Ciprofloxacino* * Cimetidina Cimetidina Digoxina Digoxina Dicumarol Dicumarol
Eritromicina Eritromicina Digoxina Digoxina Glibenclamida Glibenclamida Fenitona Fenitona
Isoniazida Isoniazida* * Eritromicina Eritromicina Metronidazol Metronidazol Griseofulvina Griseofulvina
Ketoconazol Ketoconazol Furosemida Furosemida Prednisona Prednisona Hidralazina Hidralazina
Levodopa Levodopa Paracetamol Paracetamol Sulfamidas Sulfamidas Litio Litio
Rifampicina Rifampicina Potasio Potasio Bendroflumetiazida Bendroflumetiazida Nitrofurantoina Nitrofurantoina
Teofilina Teofilina Teofilina Teofilina Tiouracilo Tiouracilo Propoxifeno Propoxifeno
Tetraciclina Tetraciclina* * Valproato Valproato Tolbutamida Tolbutamida Propranolol Propranolol
Factores galnicos en la absorcin de frmacos.
Factores galnicos en la absorcin de frmacos.
Vas de administracin de frmacos.
Vas de administracin de frmacos.
Oral Oral
Sublingual Sublingual
Rectal Rectal
Tpica Tpica
Inhalacin Inhalacin
Inyeccin Inyeccin
subcutnea subcutnea
intramuscular intramuscular
intravenosa intravenosa
intratecal intratecal, , intraarticular intraarticular... ...
Administracin de frmacos por
Administracin de frmacos por
inyeccion
inyeccion
Factores determinantes Factores determinantes
Flujo regional Flujo regional
velocidad de administracin (iv) velocidad de administracin (iv)
Factores galnicos ( Factores galnicos (im im) )
Factores qumicos Factores qumicos
Factores individuales: estados patolgicos Factores individuales: estados patolgicos
Administracin de frmacos por va tpica
Administracin de frmacos por va tpica

Cutnea
Cutnea

Transcutnea
Transcutnea

Aerosol nasal
Aerosol nasal

Colirio
Colirio

Vaginal
Vaginal
Absorcin de frmacos. Farmacocintica
Absorcin de frmacos. Farmacocintica
cuantitativa
cuantitativa

Parmetros farmacocinticos
Parmetros farmacocinticos
Ka Ka- - Constante de absorcin Constante de absorcin
Biodisponibilidad Biodisponibilidad
absoluta absoluta
relativa relativa
Biodisponibilidad. Definicin.
Biodisponibilidad. Definicin.
Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un frmaco, Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un frmaco,
administrado en un producto farmacutico, alcanza sin cambios la administrado en un producto farmacutico, alcanza sin cambios la
circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer ef circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto. ecto.
Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin. Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin.
Tres ndices definen biodisponibilidad Tres ndices definen biodisponibilidad
Cmax Cmax
Tmax Tmax
ABC ABC
Biodisponibilidad: clculo de los parmetros
Biodisponibilidad: clculo de los parmetros
Perfil concentracin-tiempo
0
20
40
60
80
100
120
140
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Tiempo (h)
m
g
/
L
ABC ABC
0 0- -t t
Cmax Cmax
Tmax Tmax
ABCextrap ABCextrap. .
ABC ABC
0 0- -t t
: : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el ltimo punto cuantificable.
ABCextrap ABCextrap.: .: Ct /
z.
ABCinf : ABC ABC
0 0- -t t
+ + ABCextrap ABCextrap. .
Cmax Cmax y Tmax: y Tmax: datos crudos.
AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva
AUC
I.v.
AUC
oral
Biodisponibilidad =
AUC oral
AUC injeccin i.v.
X 100
c
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
o
n
p
l
a
s
m
a
t
i
c
a
tiempo