Descoberto gatilho da forma mais

comum de atraso mental e autismo

ANA GERSCHENFELD

27/02/2014 - 19:00

uma interaco anmala e totalmente indita entre dois tipos de

material gentico que provoca a sndrome do X frgil. E essa
interaco talvez possa um dia vir a ser travada com medicamentos.

A sndrome do X frgil uma doena gentica que afecta cerca de um rapaz em 4000 JIM
YOUNG/REUTERS

TPICOS
Doenas
Gentica
Sade

Cientistas nos EUA descobriram o mecanismo que,

nas primeiras fases do desenvolvimento fetal humano,
provoca a sndrome do X frgil ao desligar um nico
gene. Os seus resultados, que tambm mostram que
possvel travar esse silenciamento gentico in vitro
com um composto qumico o que, segundo eles,
poder abrir a via ao tratamento desta e de outras
doenas so publicados na revista Science com data
desta sexta-feira.
A sndrome do X frgil a causa gentica mais
frequente de atraso mental hereditrio e de autismo
( responsvel por 5% dos casos de autismo). Surge
quando um gene, chamado FMR1 e situado no
cromossoma sexual X, de repente desligado para
sempre, por volta da 11. semana de gestao, o que

impede o fabrico pelas clulas do crebro do futuro

beb de uma protena essencial transmisso
neuronal.
A sndrome mais frequente nos rapazes, porque
estes apenas possuem um cromossoma X (as
raparigas possuem dois), afectando cerca de um rapaz
em 4000 (contra uma em 8000 raparigas). Provoca
no s deficincias intelectuais, como tambm
perturbaes emocionais e do comportamento. No
tem cura, nem tratamento.
Sabe-se h anos que a doena surge devido a uma
mutao no gene FMR1 que consiste na repetio,
centenas de vezes, de um trio das letras que
compem as molculas de ADN: CGG (o alfabeto do
ADN tem quatro letras, A, C, G, T). Sabe-se ainda
que, a partir de mais de 200 repeties consecutivas
desta sequncia, o gene FMR1 vai literalmente
abaixo, com as j referidas consequncias.
Mas at aqui ningum fazia ideia por que que,
abaixo de 200 repeties, uma pessoa pode ser
portadora da sndrome, mas no apresentar nenhum
dos seus sintomas. Os resultados
(http://www.sciencemag.org/content/343/6174/1002.abstract)
agora obtidos por Samie Jaffrey, da Universidade
Cornell (EUA), e colegas esclarecem este enigma.
Estes cientistas realizaram experincias em culturas
de clulas estaminais derivadas de embries humanos
doados que tinham sido previamente diagnosticados
como tendo sndrome do X frgil, uma vez que o seu
gene FMR1 continha mais de 400 repeties da
nefasta pequena sequncia. As clulas estaminais
embrionrias so capazes de dar origem a todos os
tecidos do organismo.
Neste caso, a equipa de cientistas obrigou essas
clulas a diferenciar-se em neurnios para conseguir
monitorizar o que acontecia ao gene FMR1 durante as
primeiras fases do desenvolvimento cerebral.
Deixaram o sistema evoluir durante 60 dias e

constataram ento que a diferenciao celular e o

silenciamento do gene FMR1 ocorriam aps cerca
de 50 dias. O mesmo acontece nos embries humanos
afectados pela sndrome do X frgil, quase no fim do
primeiro trimestre de gravidez.
No incio, explicam os autores, o gene FMR1
funcionava normalmente nas clulas em cultura. Em
particular, essas clulas transcreviam a informao
contida no gene FMR1 para uma outra forma de
material gentico, o ARN mensageiro, molculas
encarregadas de transmitir a ordem de fabrico da dita
protena maquinaria celular prevista para o efeito.
As clulas tambm fabricavam a tal protena essencial
ao desenvolvimento cerebral cujo fabrico
normalmente comandado pelo gene FMR1.
Mas de repente, ao 48 dia, tudo mudou. Tanto os
nveis do ARNm como da protena em causa caram a
pique. Por alguma razo, o gene FMR1 tinha sido
desligado.
Os cientistas descobriram ento que o que provocara
essa repentina disrupo gentica era que partes do
ARN mensageiro transcrito a partir do gene FMR1
mutado tinham literalmente empatado o
funcionamento daquele gene, colando-se ao seu ADN
e impedindo o seu normal funcionamento. E que isso
tinha acontecido precisamente por causa do elevado
nmero de repeties da trade CGG no gene mutado.
Descobrimos que o ARN mensageiro capaz de
encravar o ADN do gene FMR1, desligando o gene,
diz Jaffrey em comunicado da sua universidade. Isto
algo que at aqui ningum sabia.
A molcula de ADN composta por duas cadeias de
letras, quimicamente ligadas entre si e enroladas
uma em torno da outra numa dupla hlice. As duas
cadeias so complementares: cada letra C numa delas
corresponde a um G na outra e cada A a um T. Mas o
que acontece aqui de diferente que o ARN
mensageiro do gene FMR1 que se liga a uma

sequncia complementar numa das cadeias de ADN.

Trata-se de um novo tipo de mecanismo biolgico,
onde uma interaco entre o ARN e o ADN do gene da
sndrome do X frgil provoca a doena, frisa Jaffrey.
Como a mutao no gene FMR1 responsvel pela
sndrome do X frgil consiste numa longa sequncia
gentica repetitiva, explica ainda o investigador,
muito fcil que uma poro suficientemente longa
dessa sequncia, quando transcrita para ARN
mensageiro, encontre a seguir, no prprio ADN do
gene, uma sequncia complementar. E, quando isto
acontece, o ARN mensageiro agarra-se ao ADN, numa
associao hbrida que at aqui no se sabia ser
possvel e que inactiva definitivamente o gene.
Isto significa, em particular, que de facto o nmero
de repeties daquela sequncia de trs letras do
ADN presente no gene FMR1 que condiciona a
manifestao ou no da sndrome do X frgil. O
enigma do nmero de repeties necessrias para
causar doena parece portanto ter sido resolvido.
A seguir, a equipa repetiu a experincia, mas desta
vez cultivando as clulas estaminais em presena de
uma substncia desenvolvida pelo co-autor Matthew
Disney, do Instituto Scripps de Investigao, na
Califrnia. Concluso: nessas condies, o gene FMR1
mutado j no era silenciado. Porm, uma terceira
srie de experincias mostrou que, uma vez esse gene
silenciado, j no era possvel voltar atrs.
Para os autores, isto sugere que poder ser, contudo,
possvel desenvolver um tratamento contra a
sndrome do X frgil. Se uma mulher grvida for
informada de que o seu feto portador da mutao
gentica que provoca a sndrome, poderamos
potencialmente intervir e administrar a substncia
durante a gestao, diz Jaffrey. Isso poderia
permitir adiar ou impedir o silenciamento do gene,
com significativas melhorias potenciais [para o futuro
beb]."

Os investigadores j esto procura de mecanismos

de associao ARN-ADN semelhantes noutras
doenas igualmente causadas por repeties
genticas, tais como a Huntington (doena
degenerativa do crebro), a distrofia miotnica (que
provoca degenerao muscular, cataratas, problemas
cardacos, etc.), a sndrome de Jacobsen (que causa
deficincias cognitivas e fsicas) e a forma hereditria
da esclerose amiotrfica lateral (ou ALS, a doena que
padece o fsico britnico Stephen Hawking).
Este mecanismo completamente novo, no qual
fragmentos de ARN conseguem silenciar genes,
poder estar envolvido em muitas outras doenas,
frisa Jaffrey. Esperamos ser possvel um dia
encontrar frmacos capazes de interferir com este
novo tipo de processo patolgico.

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COMENTRIOS

Hospitais
classificados de
excelncia
clnica mas
ainda h reas
onde poucos tm
nota mxima

As sociedades
sempre
precisaram de
pessoas
impiedosas,
charmosas e que
mentem

Os comentrios a este artigo esto fechados. Saiba porqu.

Renato Faria
Tem gente que estuda e sabe muito sobre doenas, mas sabe muito
pouco sobre pessoas doentes... simples assim, simples assado.

09/03/2014 17:23

Abel Moreira

Qualquer neurocientista minimamente informado sabe que o crebro

"decide" antes do sujeito "saber" que tomou determinada deciso e,
apesar disso, continuam a efectuar estudos atrs de estudos "ignorando"
28/02/2014 16:26 essa crucial realidade... No caso aqui em questo, e que tambm
ignorado pela cincia em geral, o problema est na "herana" gentica
do indivduo, que no ocorre da maneira como os cientistas em geral
acham. No so, normalmente, dois, e sim trs, os intervenientes
"principais" que definem o patrimnio gentico de um indivduo. So eles:
o pai, a me e o prprio indivduo enquanto conscincia em evoluo...
Tentar interferir "extranaturalmente" sem conhecer as regras do jogo
poder trazer mais problemas do que solues para resolver a questo
do autismo e de outras "doenas"...

joaquim
Apear de se lamentar o termo atraso mental parabns pela linguagem
acessvel da notcia.

28/02/2014 09:41

moisellejeanne
Atraso mental uma expresso do sculo XIX, ofensiva. Sugiro que
consultem, para esclarecimento e actualizao do vocabulrio utilizado,
alguns dos documentos da ONU ou da OMS a este respeito.

27/02/2014 22:40

Miguel Sousa

Formalmente, sim, ofensivo. Mas sabe que "retarded"

a palavra mais usada pelos adolescentes em todo o
mundo para considerar algum que age fora as normas
28/02/2014 09:37 ? Faz asneira em qualquer jogo online multiplayer,
imediatamente chamado de retarded, oralmente ou em
texto. Tivessem eles irmos "atrasados", e no o
diriam. Mas infelizmente, quanto mais os cientistas
sabem e estudam, mais boal, estupida e violenta a

sociedade. Essa uma dura realidade, e ainda no se

descobriu a causa. Ser outra repetio em excesso
nos A C G T ?

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