Inmunologa de la implantacin

Jos Pacheco
Ginecol Obstet. (Per) 1999; 45 (1):14-22

En el roceso !e la rero!"cci#n$ el #%"lo &ec"n!a!o es transorta!o hacia la
ca%i!a! "terina ara s" i'lantaci#n en el en!o'etrio. (onoc)a'os '"* oco
sobre c#'o es el roceso en s). +"n,"e s" est"!io a"n no es osible en el ser
h"'ano$ or in%esti-aci#n en ri'ates * obser%aciones in %itro ho* conoce'os ,"e
es "n eiso!io !e -ran 'a-nit"! * co'le.i!a!$ lo ,"e nos lle%a a la re&le/i#n !e lo
!i&)cil ,"e es ara "n ser i'lantarse * sobre%i%ir ara contarlo.
0a i'lantaci#n es "n roceso ro-resi%o en el ,"e el e'bri#n se aro/i'a *
a!hiere al en!o'etrio 'aterno$ ara in%a!irlo. Para ,"e el blastocisto se &i.e al
en!o'etrio 'aterno re,"iere !e "n en!o'etrio receti%o$ !e "n e'bri#n nor'al *
&"ncional en el esta!o !e blastocisto * !e "n !i1lo-o o co'"nicaci#n cr"2a!a entre
estos !os or-anis'os$ ,"e son !i&erentes in'"nol#-ica * -entica'ente. 0a
i'lantaci#n nat"ral !el blastocisto h"'ano -eneral'ente tiene l"-ar entre los !)as
03 45 03 49 !)as
25
$ co'let1n!ose "nos !)as !es"s. En esta re%isi#n$ tratar !e
resentar los asos s"cesi%os !el blastocisto !e acerca'iento * enetraci#n al
en!o'etrio.
0a i'lantaci#n !el blastocisto se arece en al-"na &or'a a la in%asi#n !e los
t"'ores 'ali-nos$ "es in'"nol#-ica'ente ha* "na estrate-ia si'ilar a la
'i-raci#n cel"lar$ se !estr"*e al-o !el te.i!o !el h"se!$ ha* erosi#n %asc"lar$
n"e%a %asc"lari2aci#n$ cierto roceso !e rearaci#n * tolerancia !e cl"las
anti-nica'ente e/tra6as. En &or'a areci!a a las cl"las t"'orales$ las cl"las
citotro&obl1sticas h"'anas ((78) son constit"ti%a'ente in%asi%as. 0as (78
obteni!as !e abortos se-re-an 'etaloroteinasas (9P9s)$ tales co'o las
-elatinasas :2 * 92;<+$ resonsables !e s" o!er in%asi%o. 9ientras tanto$ los
inhibi!ores !e las 9P9 lle-an a abolir !icha in%asi!a!. 0a in%asi#n tro&obl1stica
ta'bin es controla!a or se6ales en!o'etriales$ e&ecto !ebi!o a cito,"inas * otras
rote)nas !eci!"ales$ * or constit"*entes !e la 'atri2 e/tracel"lar (9E().

Fases de la implantacin
En el roceso !e la i'lantaci#n se ha o!i!o !eter'inar las si-"ientes
&ases:
=$14$22$2>
+. ?ase !e a!herencia$ en la c"al se !escribe "n roceso !e aosici#n * otro !e
a!hesi#n. En la aosici#n$ las cl"las tro&oecto!r'icas !el blastocisto * las cl"las
eiteliales en!o'etriales hacen contacto or s"s 'e'branas aicales$ sin
establecer cone/iones %isibles. En esta sit"aci#n$ el blastocisto "e!e ser seara!o
or si'le la%a!o !e la ca%i!a! "terina. 0a aosici#n oc"rre 5 a 9 !)as !es"s !el
ico !e la 03. 9ientras tanto$ la a!hesi#n oc"rre el !)a 5 a : !e la o%"laci#n$ *
!"rante ella robable'ente se establecen cone/iones &"ncionales.
8. ?ase !e enetraci#n$ en la ,"e las (78 !el blastocisto enetran la 'onocaa !e
cl"las eiteliales or 'e!io !e rotr"siones ectolas'1ticas !el-a!as$
!eno'ina!as in#o!os$ ,"e se insinan entre las cl"las en!o'etriales * ro'en
s"s !es'oso'as. @e consi!era$ a s" %e2$ "n roceso !e &"si#n e intr"si#n$ or el
,"e el blastocisto es c"bierto or el en!o'etrio el !)a 12 !e e'bara2o$ * "n
roceso !e in%asi#n !e los %asos "terinos$ se-"i!os !e "n er)o!o !e e/ansi#n o
creci'iento.

Ventana de implantacin
El 'o'ento reciso * bre%e en el ,"e el en!o'etrio se %"el%e receti%o al
tro&oblasto es !eno'ina!o %entana !e i'lantaci#n. Es el inter%alo entre la lle-a!a
!el blastocisto en e/ansi#n a la ca%i!a! en!o'etrial * el !esarrollo !e la 2ona
!eci!"al ri'aria
11
.
En con!iciones nor'ales$ el eitelio !el en!o'etrio ,"e c"enta con "na 'e'brana
basalno %ar)a con el ciclo 'enstr"al * no tiene recetores !e ro-esterona. Pero$
!"rante "n e'bara2o$ el er'bri#n ocasionar)a "na reacci#n local en el en!o'etrio
,"e 'o!i&ica s" ro!"cci#n !e &l"i!os &acilita!ores * es osible ,"e altere la
histolo-)a * la &isiolo-)a en!o'etriales. 0os &l"i!os &acilita!ores "e!en ser
in'"norre-"la!ores o n"tricionales$ hor'ono!een!ientes * no
hor'o!een!ientes. 7o!o esto oc"rre los !)as 2A a 24 !el ciclo.
0a s"er&icie l"'inal !el en!o'etrio es el ri'er blanco !el e'bri#n
reara!o (batched) ara iniciar la ni!aci#n. El eitelio en!o'etrial ier!e la
olari!a! cel"lar * 'o!i&ica las relaciones cl"la a cl"la$ la secreci#n !e rote)na
esec)&ica * !e -licorote)na$ * la e/resi#n !e li-an!os. <"rante la %entana !e
i'lantaci#n$ se consi!era ,"e las inte-rinas =$ 4 * 1 son 'arca!ores
otenciales !e la receti%i!a! "terina.

Preparacin del endometrio
0as 'o!i&icaciones !el en!o'etrio or e&ecto !el estra!iol * !e la ro-esterona son
!een!ientes !e ,"e los recetores resecti%os se !esarrollen en tie'os
aroia!os. 0os recetores !e estra!iol (BE2s) * los recetores !e ro-esterona
(BPs) est1n resentes en las -l1n!"las * en el estro'a !"rante la &ase &olic"lar *
tienen "n ico in'e!iata'ente antes !e la 'ita! !el cielo. En la &ase ltea
!esaarecen ri'ero los BE2s * l"e-o los BPs$ a"n,"e ersisten los BPs en el
estro'a !"rante to!a la &ase ltea. El anta-onista !e BPs ni&eristona * el
antiestr#-eno ta'o/i&eno !is'in"*en los BPs.
En la rearaci#n !el en!o'etrio$ el &actor !e creci'iento ei!er'al (EG?) 'e!iar)a
la acci#n !el estra!iol (E2) sobre el en!o'etrio * esti'"la la s)ntesis !e +<C * !e
rote)na or el estro'a. El EG? es se-re-a!o con."nta'ente con el &actor inhibi!or
!e le"ce'ia (0D?) hacia l"'en$ in&l"*en!o en la secreci#n !e 99Ps or el
blastocisto !"rante la i'lantaci#n. El las'in#-eno es acti%a!o or la "ro,"inasa
!el tro&oblasto ara crear las'ina$ acti%an!o las 99Ps or !i%isi#n roteol)tica.
0as 'olc"las ,"e tienen e&ecto sobre la receti%i!a! "terina ara la i'lantaci#n
!el blastocisto incl"*en las inte-rinas$ el 0D?$ la interle","ina1 (D01) * el &actor
esti'"lante !e colonias1 ((@?1)
1>
. El rol !e la rote)na lacentaria 14 (PP14)$ !e
caracter)stica in'"nos"resora$ es esec"lati%o; se sabe ,"e acta sobre la
interle","ina5 (D05)$ ,"e hace crecer$ !i&erencia * acti%a las cl"las 7. 0a D01 acta
siner-)stica'ente con la D05 sobre las cl"las 7 * 8.
0a serie le"coc)tica 'i-ra * roli&era en el en!o'etrio secretor$ robable'ente en
res"esta a ro-esterona o a ,"i'o,"inas ,"e est1n ba.o control ro-ester#nico.
Est1 constit"i!a rincial'ente or -ran"locitos -ran!es ,"e e/resan los
'arca!ores !el -r"o !i&erencia!o ((<) 55 !e las cl"las 'ata!oras nat"rales
(CE). Estas cl"las ositi%as (<55 son se-"i!as !e cl"las 7 (<= ositi%as$ !e los
&enotios (<4 (!e a*"!aFin!"ctora) * (<> (s"resoraFcit#/ica). 7a'bin se
obser%a 'acr#&a-os ,"e e/resan (<5> * (<11a !"rante la %entana !e
i'lantaci#n$ ero ha* escasas cl"las 8 (<14 ositi%as * nin-"na cl"la
las'1tica
=A
.
Decidualizacin
Co e/iste reacci#n !eci!"al c"an!o el e'bri#n inicia la enetraci#n. 0a reacci#n
!eci!"al eri%asc"lar aarece el !)a 2=$ c"an!o *a el e'bri#n esta en el estro'a. El
estro'a inicia la ro!"cci#n !e rolactina * s" 'aterial e/tracel"lar li'ita la
in%asi#n. 0as cl"las !eci!"ali2a!as$ or secreci#n !e -licorote)nas esec)&icas$
&or'an alre!e!or !e ca!a "na$ "na 'ini'e'brana basal$ constit"*en!o as) lanos
!e resistencia a la in%asi#n !el (78.
0a reacci#n !eci!"al alcan2a la s"er&icie en!o'etrial el !)a 25 a 25$ se &or'a la
co'acta el !)a 2: * se inicia la lacentaci#n. 0as arterias esirales 'o!i&ican la
nat"rale2a !el col1-eno !e s"s are!es ara er'itir la in%asi#n tro&obl1stica.
Adhesin
El tro&oecto!er'o !el blastocisto * el en!o'etrio son eitelios &or'a!os or cl"las
olari2a!as. 0as cl"las olari2a!as tienen !os !o'inios !e 'e'brana: "n !o'inio
basolateral$ ,"e ancla tanto las cl"las "na a otra (or !es'oso'as * otras 1reas
eseciali2a!as) co'o a la 'e'brana basal (or inte-rinas)$ * "n !o'inio aical$
,"e e/hibe 'icro%ellosi!a!es$ -eneral'ente !esro%istas !e 'olc"las !e
a!herencia. 0os &actores co'ro'eti!os en el roceso !e a!hesi#n son (@?1$ 0D?$
D01$ EG?$ ,"e "ne hear1n (38EG?) * s"s recetores resecti%os. 7a'bin incl"*en
'ie'bros !e la s"er&a'ilia !e in'"no-lob"linas D(+9 1= ((<54$ (<1A2$ (<5A)$
G(+9 ((<1A5$)$ PE(+9 * 9o!can1; 'ie'bros !e la &a'ilia selectina$ co'o
selectina E ((<52E)$ selectina 0 ((<520) * selectina P ((<52P) * otras 'olc"las$
co'o la (<44 * s"b"ni!a!es !e inte-rina$ tanto al&a (col1-eno * la'inina) co'o
beta (&ibronectina * %itronectina)
14
.
Molculas de adhesin
(o'o s" no'bre lo in!ica$ las 'olc"las !e a!hesi#n er'iten a las cl"las "nirse
entre s) * con el s"strato. 0as '1s conoci!as son las ca!herinas$ las
in'"no-lob"linas$ las selectinas * las inte-rinas. 0as ca!herinas * las selectinas son
-licorote)nas !e 'e'brana !e "ni#n cl"la a cl"la$ !een!ientes !e calcio.
0as in'"no-lob"linas ta'bin er'iten la "ni#n cl"la a cl"la$ ero son calcio
in!een!ientes. 0as inte-rinas re-"lan rincial'ente ('1s no e/cl"si%a'ente) las
interacciones cl"las"strato !een!ientes !e calcio.
0a -licorote)na lactoC&"coentaosa1 (0C?1) * los hi!ratos !e carbono tienen rol en
la a!hesion !el blastocisto en la rata. 0os oli-osac1ri!os$ * esecial'ente los
-licosa'ino-licanos$ estar)an in%ol"cra!os en la a!hesi#n !el blastocisto h"'ano$
,"e se "nir)a a la inte-rina %= H ha* e%i!encia !e ,"e ca!herina E ('olc"la !e
a!hesi#n !e la cl"la eitelial) * la inte-rina 51 estar)an in%ol"cra!as en la
a!hesi%i!a! tro&oblastocl"la eitelial en el ser h"'ano.
Integrinas
0as inte-rinas son recetores !e a!herencia cl"la a s"er&icie e/resa!os
"ni%ersal'ente. @on hetero!)'eros * $ !een!ien!o !e la co'binaci#n # $ la
inte-rina se "nir1 a "na " otra -licorote)na 'atri2$ . e..$ 51 a
&ibronectina$ 21 a la'inina. +'bas s"b"ni!a!es son -licorote)nas
trans'e'brana$ con "n !o'inio citolas'1tico corto$ "n se-'ento trans'e'brana
nico * "n !o'inio e/tracel"lar -ran!e.
0as inte-rinas son trans!"ctores ,"e se6alan la nat"rale2a !el a'biente
e/tracel"lar al interior !e la cl"la. 0a se6al es l"e-o tra!"ci!a en s"cesos ,"e
er'iten a la cl"la ca'biar !e &or'a$ 'i-rar$ a!herirse a otras 'atrices * liberar
roteasas
5
. 0as inte-rinas se a-lo'eran en 1reas &ocales en la 'e'brana cel"lar$
se &os&orila la ,"inasa ?+E 125 (,"inasa !e a!herencia &ocal) * osible'ente se
in!"ce la transcrici#n !el -en. + s" %e2$ se 'o!i&ica el 'icroa'biente !e la cl"la$
al c"al se rea!ata alteran!o s" reertorio !e inte-rinas1$5. +l esti'"larse la
a!hesi#n !e "na cl"la$ se re!"ce s" otencial in%asi%o$
El tro&oblasto$ * esecial'ente el (78$ ta'bin e/resa inte-rinas. 0as (78
'o!"lan s" reertorio !e inte-rinas !"rante la in%asi#n !el en!o'etrio. El (78
%illoso consiste en cl"las troncales in'#%iles ,"e !escansan en "na 'e'brana
basal %illosa$ * ,"e e/resan inte-rina a5b4 (recetora !e la'inina) en &or'a
a-r"a!a hacia la 'e'brana basal. ("an!o estas cl"las !e.an el 1rbol %illoso ara
&or'ar col"'nas cel"lares !e (78$ an e/resan inte-rina a5b4$ ero !e 'anera
no a-r"a!a. 0a !elocali2aci#n !e a5b4 robable'ente er'ite al (78 %ol%erse
'#%il e iniciar la in%asi#n !el en!o'etrio.
El (78 locali2a!o '1s ro&"n!a'ente en el en!o'etrio !eci!"ali2a!o ier!e s"
caaci!a! !e e/resar inte-rina a5b4$ ero e/resa la inte-rina 51 el 'a*or
recetor !e &ibronectina. El (78 ,"e ha in%a!i!o los %asos en!o'etriales e/resan
otra inte-rina$ la 11$ "n recetor !e col1-eno. El (78 inicial$ ,"e e/resa
inte-rina 5$ se-re-a '1s -elatinasa * 'enos &ibronectina ,"e la 5. Pero$ a'bas
inte-rinas se-re-an canti!a!es si'ilares !e hGG
5
.
Citoquinas y actores de crecimiento
0as cito,"inas son ti!os o -licorote)nas re-"latorias ,"e "e!en ser ro!"ci!as
or r1ctica'ente to!a cl"la n"clea!a$ con e&ectos re-"latorios leiotr#icos
@obre las cl"las he'atoo*ticas * otras. + !i&erencia !e las hor'onas$ las
cito,"inas -eneral'ente actan co'o se6ales intercel"lares (aracrinas) *Fo
intracel"lares sobre el te.i!o local$ * solo ocasional'ente se !erra'an en la
circ"laci#n ara act"ar co'o 'e!ia!ores en!ocrinos
2>
. El en!o'etrio h"'ano es "n
sitio !e ro!"cci#n * acci#n !e las cito,"inas * el e'bri#n es caa2 !e co'"nicarse
con el en!o'etrio "tili2an!o el 'is'o i!io'a cito,"inarecetor.
El &actor inhibi!or !e le"ce'a (0D?) se e/resa en el en!o'etrio !"rante to!o el
cielo 'enstr"al$ esecial'ente en s" &racci#n eitelial. 0os oocitos h"'anos * los
e'briones rei'lantaci#n tienen a'bos co'onentes !el recetor !e 0D?$ 0D?rb *
- 1=A '+BCs$ con osible res"esta !el blastocisto al est)'"lo !e 0D? !"rante la
i'lantaci#n. 0"e-o !e la i'lantaci#n$ !is'in"*en en el e'bri#n$ ero a"'entan
en la !eci!"a * el 0D? '+BC en la lacenta !el ri'er tri'estre. Es !ecir$ el 0D?
tiene rol re-"la!or en el !esarrollo !e la inter&ase &eto'aterna. El 0D? est1
!is'in"i!o en el en!o'etrio !e '".eres in&rtiles en co'araci#n con las '".eres
&rtiles$ entre los !)as 03 4: * 03 412.
El siste'a interle","ina-1 (D01) arece ser se-re-a!o en s" totali!a! (D0 1$ D0-
1FD01
r
I) or el e'bri#n h"'ano$ en res"esta a "n &actor en!o'etrial an no
conoci!o. El blastocisto h"'ano a"'enta la s"b"ni!a! = !el eitelio en!o'etrial
!ebi!o a la "ni#n * acti%aci#n !el D01 4 D01 al D01r tD !el eitelio en!o'etrial.
Ello er'ite al blastocisto a!herirse a las cl"las eiteliales en!o'etriales.

Figura!" Es,"e'a !e la inter1ci#n entre el e'bri#n
h"'ano * la cl"la !el eitelio en!o'etrial. En
res"esta a "n &acor en!o'etrial !esconoci!o$ el
e'bri#n se-re-a el siste'a D0-1 co'leto (D0-1$
D01FD0-1ra). El blastocisto re-"la * a"'enta la
s"b"ni!a! = !el eitelio en!o'etrial a la DB-1B tD !el
eitelio en!o'etrial
2>

0a &a'ilia !el &actor !e creci'iento ei!er'al (EG?) incl"*e al EG?$ el &actor ,"e
trans&or'a el creci'iento * (7G? * 7G?)$ la an&irre-"lina$ el EG? ,"e "ne a
hear1n (38EG?)$ la betacel"lina$ eirre-"lina * los &actores !e !i&erenciaci#n
herre-"linasFne"
2>
. En el en!o'etrio h"'ano$ el estra!iol a"'enta el EG? BC+' *
la EG? in'"norreacti%a. 0a EG? "e!e 'o!"lar el siste'a acti%a!or !e
las'in#-enoFlas'ina en concierto con la ro-esterona$ lo ,"e o!r)a estar
in%ol"cra!o en la in%asi#n !el e'bri#n. 0os esteroi!es no tienen e&ecto re-"latorio
sobre la e/resi#n !e 0D? '+BC. +ltas !osis !e ro-esterona * estra!iol !is'in"*en
li-era'ente s" ro!"cci#n$ con !i&erencias entre las esecies ani'ales. 0a D01b el
&actor !e creci'iento 7C?a !eri%a!o !e la,"eta (?G<?)$ el EG? * el 7G?a son
otentes in!"ctores !e e/resi#n !e 0D? en las cl"las estro'ales !el en!o'etrio$
!een!ien!o !e la !osis * !el tie'o$ 'ientras ,"e la D?CJ inhibe la e/resi#n !e
0D? in!"ci!a or estas cito,"inas
19
.
0os &actores esti'"lantes !e colonias 1 ((@?1) o &actores esti'"lantes !e colonias
!e 'acr#&a-os son "n -r"o !e -licorote)nas re-"latorias ,"e esti'"lan la
roli&eraci#n * !i&erenciaci#n !e la l)nea &a-oc)tica 'onon"clear. El (@? '+BC
a"'enta en el en!o'etrio secretor * alcan2a s" ico en el ri'er tri'estre !el
e'bara2o
15
. E/iste e/resi#n !e (@?1 '+BC en las cl"las !eci!"ales c"lti%a!as$
en las cl"las tro&obl1sticas !el ri'er tri'estre * en las cl"las 'esen,"i'ales
%illosas !el se-"n!o * tercer tri'estre
15
. 0a 'a*or e/resi#n se enc"entra en el
sincitiotro&oblasto$ '1s ,"e en el citotro&oblasto. En la lacenta a tr'ino la
e/resi#n !e (@?1B '+BC se restrin-e al sincitiotro&oblasto * las cl"las !e
3o&ba"er
2>
. Es !ecir$ los (@?1 esti'"lan el creci'iento lacentario * la s)ntesis !e
lact#-eno lacentario * hGG2.
0os &actores !e creci'iento si'ilares a ins"lina (DG?) D * DD se e/resan !"rante las
&ases roli&erati%a * secretoria !el en!o'etrio resecti%a'ente. 0a DG?8PD
ro%eer)a "n 'ecanis'o &)siol#-ico ,"e li'ita la nato-nesis in!"ci!a or DG?8PDD
,"e es "n &actor !e control !e in%asi#n tro&obl1stica
12
.
0as en!otelinas * el &actor !e creci'iento !e &ibroblasto (?G?) in!"cen la
an-io-nesis en!o'etrial$ con rol en la in%asi#n !el tro&oblasto
2
.
In#asin del citotroo$lasto
0as (78 se co'ortan co'o 'etast1sicas (e/resan inte-rina 54) ero s#lo
transitoria'ente en el ri'er tri'estre$ in%a!ien!o s#lo el en!o'etrio * el tercio
ro/i'al !el 'io'etrio.
0a re-"laci#n te'oral * esacial !e la in%asi#n !el tro&oblasto es 'e!ia!a or
&actores "terinos$ ,"e incl"*en -licorote)nas !e la 'atri2 e/tracel"lar
(&)bronectina$ la'inina) * ro!"ctos secretorios !e cl"las en!o'etriales !i%ersas
(DG?8PD * !i&erentes cito,"inas). +l e/resar las (78 inte-rina 51$ s"
co'orta'iento in%asor * la secreci#n !e -elatinasa (99P9) casi se !etienen$ la
a!,"isici#n !e inte-rina 11 er'itir1 a las (78 in%a!ir las arterias esirales
4
.
Pinpodos
("an!o se abre la %entana !e i'lantaci#n$ aarecen entre el l'en "terino * el
en!o'etrio los !eno'ina!os in#o!os$ rotr"siones aicales !el eitelio
en!o'etrial con asecto sec"lar$ estr"ct"ras cel"lares ,"e er'iten el interca'bio
!e &l"i!os$ electrolitos * rote)nas !e eso 'olec"lar ba.o$ &a%orecien!o la
aosici#n
29
. 0os in#o!os se !esarrollan$ alcan2an s" '1/i'a e/resi#n *
!esaarecen en no '1s !e 4> h$ reresentan!o el 'arca!or 'or&ol#-ico '1s
i'ortante !e la %entana !e i'lantaci#n$ es !ecir$ !e la receti%i!a! "terina.
Por otro la!o$ la 'e'brana basal se reresenta co'o la ri'era barrera a la
in%asi#n !el tro&oblasto.

%a$la !" 9etaloroteinasas (99Ps)
=
MMPs &innimos &ustratos 'ocacin del gen
99P-1
(ola-enasa
intersticial
(ola-enasa !e
&ribroblasto
(ol D$ DD$ DDD$ GDD$
K$ 99P-5$
entactina
11,22-a2=
99P-2
Gelatinasa +
Gelatinasa :2 ;<
(ol DG$ G$ GDD$ K$
&ibronectina
-elatina$ elastina
15,1=
99P-=
Esto'elisina-1
7ransina 1
(ol DDD$ DG$ DK$ K$
-elatina
&ibronectina
la'inina$ elastina$
case)na
11,2=
99P-: PL9P-D$ 'atrisilina
(ase)na$
&ibronectina$
-elatina
11,21-,22
99P->
(ola-enosa !e
ne"t#&ilo
(ola-enosa P9C0
(ol D$ DDD 11,21-,22
99P-9
Gelatinasa 8
Gelatinasa 92 ;<
(ol DG$ G$ -elatina 2A,11$2-,1=$1
99P-1A
Estro'elisina 2$
7ransina 2
(ol DD$ DG$ G$
&ibronectina$
-elatina
11,22$=-,2=
99P-11 Estro'elisina = (ol DG 22,11$ 2
99P-1= (ola-enasa = (ol D 11,22$=
99P-14 971-99P$ 99P-KD 99P-2 14,11-,12
99P-15 972-99P 99P-2
99P-15 97=-99P$ 99P-K2 99P-2

Mediadores de la penetracin
0a in%asi#n !e las cl"las tro&obl1sticas no se !ebe a resi#n asi%a or
creci'iento$ sino a "n roceso bio,")'ico acti%o. Lna cl"la es in%asi%a en %irt"!
!e s" habili!a! !e se-re-ar roteasas * cl"las tro&oecto!r'icas$ tal co'o oc"rre
con el (78
=$1A$14
. En la in%asi#n actan roteasas$ catesinas * 'etaloroteinasas $
,"e er'iten al (78 enetrar al estro'a en!o'etrial. 0a in%asi#n tro&obl1stica * la
er'isi%i!a! en!o'etrial son los rinciales !eter'inantes !el res"lta!o !e la
i'lantaci#n.
Metaloproteinasas
El otencial 'etast1sico !e las cl"las t"'orales !een!e !e s" caaci!a! !e
se-re-ar en2i'as roteol)ticas caaces !e !e-ra!ar los constit"*entes !e la
rne'brana basal * la 'atri2 e/tracel"lar !el te.i!o h"se!. <i%ersas en2i'as
est1n co'ro'eti!as en el roceso !e in%asi#n$ ero s#lo las 'etaloroteinasas !e
la 'atri2 (9P9) tienen la caaci!a! !e !i-erir los !i&erentes col1-enos ,"e
constit"*en el arribiente cel"lar in'e!iato.
0as rnetaloroteinasas !e la 'atri2 (9P9) &or'an "na &a'ilia !e 12 en2i'as
ho'#lo-as ,"e estr"ct"ral'ente tienen "n 1to'o !e Mn44 en s" !orninio acti%o.
@on se-re-a!as co'o en2i'as inacti%as (2i'#-enos) * s" acti%aci#n acontece or
rote#lisis. 0a acti%i!a! local !e las est1 ba.o el control !e los inhibi!ores tis"lares
!e 'etaloroteinasas (7D9P1 * 7D9P2)
=
.
@e clasi&ica a las 'etaloroteinasas en:
N Gelatinasas$ ,"e son + * 8 (-elatinasas :2 * 92 ;<a o 99P2 * 99P9)$
encar-a!as !e !i-erir el col1-eno tio DG ('e'brana basal) * el col1-eno
!esnat"rali2a!o (-elatina).
N (ola-enasas$ con = roteasas: cola-enasa intersticial (99P1 o cola-enasa1)$
cola-enasa !e ne"tr#&ilo (99P>) * cola-enasa= (99P1=). <i-ieren col1-eno tios D$
DD$ DDD$ GDD * K$ esto es$ el col1-eno !e la 'atri2 e/tracel"lar !el intersticio.
N Estro'elisinas$ con 99P=$ :$ 1A * 11 (estro'elisina 1$ 'atrilisina$ estro'elisina
2 * =): !i-ieren col1-eno tio DG$ G$ GDD$ la'inina$ &ibronectina$ roteo-licanos *
-elatina.
N 9etaloroteinasas !e 'e'brana (9799P)$ con 99P14$ 15$ 15: tienen s"strato
or 99P2 * er'iten la acti%aci#n !e 99P2 en la s"er&icie cel"lar !el &rente
in%asor.
(o'o in!ica!ores !e la e/resi#n !e las 'etaloroteinasas$ el tro&oblasto h"'ano
'"estra rote)nas * '+BC 99P. El (78 !el inicio !el e'bara2o es '1s in%asi%o ,"e
a tr'ino. 0os e'briones h"'anos !e > cl"las *a ro!"cen 99Ps.
Dn %itro$ el (78 in%a!e "na 'e'brana a'ni#tica acel"lar o "na 'e'brana basal
reconstit"i!a or s" habili!a! !e se-re-ar 99Ps. 0a 99P9 tiene &enotio
'etast1sico9. El inhibi!or tis"lar !e 'etaloroteinasas (7D9P) inhibe la caaci!a!
!e 'et1stasis.
Clulas troo$l(sticas) *+ y 'A+
0as cl"las tro&obl1sticas son resistentes a la lisis or los lin&ocitos 7 * las cl"las
CE$ ero no a las cl"las CE trans&or'a!as or ciertas cito,"inas a cl"las asesinas
acti%a!as or lin&o,"ina (0+E). 0as cito,"inas ,"e acti%an CE a 0+E (e'briot#/icas)
son D01$ D02$ 73? * . 0a D0=$ G9(@? * 7G?-2 (c"*a &"ente son cl"las CE
!eci!"ales ,"e e/resan (<554$ (<15) re%ienen la acti%aci#n a 0+E. +l ser
acti%a!as or D02$ las cl"las !eci!"ales e/resan (<554 (<154 * son t#/icas a
las cl"las tro&obl1sticas
1=
.
0as cl"las en!o'etriales * las cl"las lin&oi!es O,"e correson!en a cl"las
asesinas nat"rales (CE) :AP$ 'acr#&a-os 2AP * cl"las 7 s"resoras 1APQ se
co'"nican con las cl"las tro&obl1sticas or 'e!io !e cito,"inas (alre!e!or !e 54$
&acilita!oras e inhibitorias !el creci'iento tro&obl1stico) * rote)nas !e s"er&icie
cel"lar. 0as cl"las 7 tienen "n siste'a !e reconoci'iento '"* esec)&ico !el te.i!o
no roio o e/tra6o.
0as cl"las CE tienen "n siste'a !e reconoci'iento !e esectro '1s a'lio: son
citol)ticas contra las cl"las blanco !i&erentes !e los 30+ cl1sicos. Beconocen lo ,"e
&alta o la a"sencia !e lo roio. El 30+G ro%eer)a el er&il 30+ necesario ara
rote-er a tro&oblasto !e ser lisa!o or las cl"las CE.
&istemas enzim(ticos que inter#ienen durante la in#asin
0os siste'as en2i'1ticos tro&obl1sticos resonsables !e la in%asi#n son:
N @iste'a acti%a!or !el las'in#-eno "ro,"inasa ("P+) F inhibi!or !el acti%a!or !el
las'in1-enoD (P+DD): ro!"ce "P+ * osee recetores$ ori-inan!o e&ecto
roteol)tico.
N @iste'a !e 'etalorote)nas (estro'alisina * cola-enasa tio DG) F inhibi!ores
tis"lares !e las 'etalorote)nas (7D9P): esenciales ara la !e-ra!aci#n !e la 'atri2
e/tracel"lar.
N Prote)na 0<0$ relaciona!a al recetor 0BP: eli'ina !e la circ"laci#n los co'le.os
roteasainhibi!or; esto es$ internali2a * recicla los co'le.os inacti%os "P+P+DD.

Clulas troo$l(sticas y ,'A-
@e sabe ,"e e/iste in'"nos"resi#n sist'ica !"rante el e'bara2o$ or,"e
!is'in"*e la acti%i!a! !e las cl"las CE * la citoto/ici!a! cel"lar !een!iente !e
antic"ero
14
. 0os &actores in'"nos"resi%os otenciales incl"*en ro-esterona$
-liocrote)na 2a asocia!a al e'bara2o$ al&a&etorote)na$ &actor beta ,"e trans&or'a
el creci'iento (7G?-) * cito,"inas tio 2 !e cl"las 7 !e a*"!a.
0as cl"las tro&obl1sticas no e/resan los ant)-enos le"coc)ticos h"'anos cl1sicos
(30+ +$ 8 'olc"las clase Da o 30+<$ 'olc"las clase DD)$ !e 'anera ,"e no son
reconoci!as co'o e/tra6as or las cl"las 'aternas. @in e'bar-o$ las cl"las
tro&obl1sticas ,"e in%a!en el tero e/resan "n loc"s no cl1sico 30+G ('olc"las
clase Db) * se-re-an "na &or'a tr"nca!a s30+-G
2$2A$2=
$ lo ,"e rote-er)a al
tro&oblasto contra las cl"las CE 'aternas$ roorcionan!o "n er&il 30+ ,"e hace
,"e el tro&oblasto sea consi!era!o RroioR.
El -en 30+G tiene "na or-ani2aci#n intr#nFe/#n i!ntica a la !e los -enes clase Da
(30++$ 8 * () * el ro!"cto rote)na 30+G tiene "na sec"encia >5P i!ntica a la
sec"encia clase D. El 30+G tiene "na 'asa 'olec"lar 'enor (=: a =9 ;<a) a las
'olc"las Da$ !ebi!o a "n co!#n !e !etecci#n re'at"ra en el e/#n 5$ ,"e res"lta
en la !eleci#n !e to!os$ sal%o 5$ los 1'ino1ci!os en la cola citolas'1tica. @e ha
!escrito 5 alternati%as !e '+BC !i%i!i!o. ?"era !e la &or'a entera GD$ ha*
transcriciones a las ,"e les &alta el e/#n = (G2)$ los e/ones = * 4 (G=) o el e/#n 4
(G4)$ ,"e co!i&ican rote)nas a las ,"e les &alta los !o'inios a2$ a2 * a=$ # a=.
0a ro!"cci#n !e 30+-G es arte inte-ral !e la !i&erenciaci#n !el citotro&oblasto
!"rante s" in%asi#n. El citotro&oblasto en contacto !irecto con los te.i!os rnaternos
e/resa 30+G. El &eto ta'bin est1 ro!ea!o or cl"las (a'niocitos) ,"e e/resan
30+G * l),"i!o ,"e contiene 30+G. 0as cl"las tro&obl1sticas necesitan e/resar
caracter)sticas in%asi%as s#lo transitoria'ente$ ero !eben e%itar consistente'ente
la %i-ilancia in'"ne 'aterna
2=
.

Desarrollo del $lastocisto
("atro a cinco !i%isiones !el h"e%o &ertili2a!o ori-inan "na '#r"la$ en el esta!io !e
!esarrollo !e 15 a =2 cl"las. 0as cl"las e/ternas !e la '#r"la !esarrollan
olari!a! !el citolas'a * !e la 'e'brana las'1tica$ con re-iones aical *
basolateral bien !e&ini!as. 0a olari2aci#n !e las cl"las e/ternas correson!e al
ri'er esta!)o !e la !i&erenciaci#n e'brionaria * es esencial ara la &or'aci#n !el
blastocisto.
0as cl"las e/ternas olari2a!as se con%ierten en tro&oecto!er'o$ el ri'er eitelio
!el e'bri#n$ esencial ara las &"nciones !e transorte *$ '1s tar!e$ ara establecer
las 'e'branas e/trae'bri#nicas. En contraste$ las cl"las internas no se olari2an
* &or'an 'asa cel"lar interna ,"e l"e-o !ar1 ori-en a to!os los te.i!os
intrae'brionarios. 0"e-o$ se &or'a "n esacio ,"e se llena !e l),"i!o$ la ca%i!a!
!el blastocisto$ l),"i!o ,"e se si-"e ac"'"lan!o$ ca"san!o estira'iento *
a!el-a2a'iento !e la 2ona elci!a$ lo c"al arece &acilitar la rearaci#n
(hatchin-) !el blastocisto. @e transorta so!io !el e/terior al esacio intercel"lar
interno * l"e-o a la ca%i!a! !el blastocisto.
Moduladores de maduracin de espermatozoides y em$riones
3a* 4 clases !e 'o!"la!ores !e la Rcaacitaci#nR o 'a!"raci#n !e los
eser'ato2oi!es * los h"e%os o e'briones recoces:
N a'ino1ci!os beta
N i#n bicarbonato
N ro-esterona
N o%i!"ctinas (s#lo e/isten en la tro'a)
Para los eser'ato2oi!es$ los a'ino1ci!os beta$ el i#n bicarbonato * la
ro-esterona interactan ara ro'o%er la 'otili!a!$ caacitaci#n * la reacci#n
acros#rnica. 0as o%i!"ctinas &acilitan la caacitaci#n * el reconoci'iento * a!hesi#n
esec)&icas !e esecie a la 2ona elci!a.

Moduladores de maduracin de em$riones
0a ro-esterona ro'"e%e "n a'biente t"b1rico er'isi%o; son &acilita!ores el i#n
bicarbonato ara la !i%isi#n$ * los a'ino1ci!os beta ,"e$ al act"ar co'o os'olitos
or-1nicos son estabili2a!ores !e 'e'brana *Fo antio/i!antes.
0as o%i!"ctinas se a!hieren a la 2ona elci!a !el h"e%o o%"la!o$ a"'entan!o la
a!hesi#n eser'1tica * la %eloci!a! !e enetraci#n !el eser'ato2oi!e. 0as
o%i!"ctinas$ en el esacio eri%itelino o al ser en!ocitosa!as or el e'bri#n
rei'lantatorio$ "e!en re-"lar la !i&erenciaci#n !"rante la transici#n !e '#r"la a
blastocisto
5
.

Modicaciones del em$rin
En la &ase roli&erati%a o totiotencial$ las cl"las e'brionar)as "e!en ori-inar "n
n"e%o e'bri#n ba.o con!iciones a!ec"a!as$ es !ecir$ se caracteri2an or &alta !e
transcrici#n -entica. El e'bri#n %i%e sobre la base !e la in&or'aci#n ('aterna)
obteni!a !el oocito. <e esta!)o !e 4 a > cl"las$ se establece la transcrici#n * se
inicia la e/resi#n !e la in&or'aci#n -entica !e eser'ato2oi!e. 0as cl"las
e'brionarias se olari2a * oc"rre la !i&erenciaci#n &"ncional$ ter'inan!o en la
&or'aci#n !el tro&oecto!er'o$ la 'asa cel"lar interna la ca%i!a! blastoc)stica. El
e'bri#n ro!"ce esteroi!es en2i'as$ hor'onas$ rote)nas esec)&icas$ cito,"inas *
otros a"tocoi!es.

&intasa del .ido ntrico en la implantacin
0a acti%i!a! !e la sintasa !e #/i!o n)trico "terina (@OC) a"'enta antes !e la
i'lantaci#n !el e'bri#n El estra!iol$ c"*a concentraci#n hace ico antes !e la
i'lantaci#n$ o!r)a re-"lar la acti%i!a! !e la @OC en el tero !"rante la ni!aci#n.
0a ro!"cci#n !e OC es necesaria ara obtener "na i'lantaci#n e/itosa !el
e'bri#n.

Mensa/es em$rinendometrio
0a a!hesi#n ro'"e%e la ri'era orientaci#n !e e'bri#n * -eneral'ente tiene
l"-ar en el olo e'brionario. ("an!o el blastocisto alcan2a el lano eitelial
!esaarece la ca%i!a! !el blastocisto * se inicia la roli&eraci#n tro&obl1stica.
<"rante la aosici#n * a!hesi#n los 'ensa.es !el e'bri#n hacia la s"er&icie
eitelial son a'li&ica!os * trans'iti!os al estro'a$ con e&ecto sistrnico
22
. 0a
receti%i!a! en!o'etrial est1 in&l"encia!a or la cali!a! !el blastocisto * no 'e.ora
con la hieresti'"laci#n.

Figura 0" D!io'a !e la conceci#n

Con#ersacin de la implantacin
El blastocisto$ !"rante s" acerca'iento al en!o'etrio$ inicia "n !i1lo-o con el
en!o'etrio !e 'anera !e obtener s" receti%i!a!. Dnter%ienen en asecto las
cito,"inas$ &actores !e creci'iento$ 3or'anas$ a"tocoi!es$ rota-lan!inas$
le"cotrienos$ entre otros (&i-"ra 2).

In#estigacin clnica del endometrio
En la e%al"aci#n cl)nica !el en!o'etrio se e'lea los si-"ientes 'to!os
29
:
N 8iosia en!o'etrial !"rante la oca !e i'lantaci#n (&ase ltea 'e!ia). Es
osible'ente el '1s e'lea!o en la in%esti-aci#n !e la o%"laci#n.
N Estra!iol * ro-esterona: los ni%eles altos !e E2 (interceti%os) * la alteraci#n !e
la relaci#n E2FP se asocian con alteraci#n !e la receti%i!a! en!o'etrial.
N Grosor en!o'etrial * atr#n eco-nico or "ltrasoni!o. +"n,"e e/iste
contro%ersia reciente sobre c"1l -rosor es el '1s con&iable ara obtener -estaci#n$
se consi!era ,"e es re&erible ,"e el en!o'etrio sea S 5 ''.
N El %alor !el atr#n trila'inar no ha si!o correlaciona!o con la histolo-)a$ or lo
,"e no se sabe la real i'ortancia !e s" halla2-o.
N Gasc"lari!a! en!o'etrial * resistencia al &l".o san-")neo !e la arteria "terina (DP)
or <oler color: e/iste 'a*or receti%i!a! c"an!o el DP es 1$= a =$4. Ln DP !e
arteria "terina ro'e!io !e 2$5 "e!e ser "sa!o co'o corte ara i!enti&icar la
receti%i!a! "terina #ti'a antes !e la trans&erencia e'brionaria:.
N 9arca!ores or 'icroscoia electr#nica: e%al"aci#n !e los in#o!os.
N En &or'a e/eri'ental$ se est"!ia or BC9 los halla2-os en ratas !el %ol"'en !e
l),"i!o e/tracel"lar$ la er'eabili!a! %asc"lar o el &l".o "terino$
N 9arca!ores bio,")'icos "terinos: PP14$ -lob"lina 2 asocia!a a e'bara2o$ PEP$
D01$ D01$ D01ra.
N 9arca!ores in'"nohisto,")'icos: coe/resi#n !e las inte-rinas =$ 4 * 1 en el
eitelio en!o'etrial !"rante la %entana !e i'lantaci#n.

Marcadores inmunohistoqumicos en la alla de implantacin
@on 'arca!ores in'"nohisto,")'icos ara !eter'inar la &alla en la i'lantaci#n
los si-"ientes:
N 9olc"las en!o'etriales !e a!hesi#n * antia!hesi#n en la %entana !e
i'lantaci#n: la inte-rinas = (!)a 2A * en la &ase ltea 'e!ia)$ 4 (!)a 14 a 24)
*1 (!)a 15 a 2>). El blastocisto a"'enta la inte-rina = en las cl"las eiteliales
en!o'etriales$ 'e!ia!o en arte or el siste'a D01 !el e'bri#n.
N +ntic"eros anti&os&os&oli)!icos: los &os&ol)i!os son 'olc"las a!hesi%as en la
&or'aci#n !el sincitiotro&oblasto; rincial'ente la &os&oserina la &os&octanola'ina
crean "n esta!o in'"no-nico; los antic"eros anti&os&oli)!icos inter&ieren con la
con%ersi#n !e citotro&oblasto a sincitiotro&oblasto.
N ("anti&icaci#n !e lin&ocitos circ"lantes ,"e e/resan (<554: "n %alor S 12P
re!ice la r!i!a !e "n ro!"cto cariot)ica'ente nor'al$ con eseci&ici!a! !e
>:P * %alor re!icti%o !e :>P. Ln 'enor n'ero !e (<554 (<15 * "n a"'ento
!e (<554 (<154 en biosias !e lecho lacentario se asocian con aborto inciiente.
N <etecci#n !e e'brioto/inas: cl"las 0+E.

Fallas en la implantacin
@e ha trata!o !e e/licar al-"nas !e las co'licaciones !el e'bara2o con
alteraciones ,"e h"biera o!i!o haber oc"rri!o !"rante la i'lantaci#n. +s)
tene'os:
N ?allas !"rante la aosici#n: el e'bara2o ect#ico la locali2aci#n anor'al !e la
lacenta.
N ?allas en la a!hesi#n: la &alla en la a!hesi#n o!r)a ori-inar in&ertili!a! !e ca"sa
!esconoci!a$ &alla !e i'lantaci#n !es"s !e trans&erencias e'brionaria reeti!as
(?DG !onaci#n !e oocitos) * aborto te'ranos ,"e oc"rren antes !e la
'enstr"aci#n.
N ?allas en la in%asi#n: a,") se o!r)a consi!erar la in%asi#n atol#-ica ara '1s o
ara 'enos. +s)$ ser)an e.e'los !e &alla en e/ceso la lacenta acreta la
en&er'e!a! !el tro&oblasto. 0a in%asi#n ser)a !e&ect"osa en la reecla'sia.
Becor!e'os ,"e$ !e en!ien!o !e s" inte-rina (recetores roteicos !e la 'atri2
e/tracel"lar)$ el (78 se !i&erencia en "n &enotio in%asi%o o se "ne ara &or'ar
sincitio secretor. +s)$ el e'bara2o nor'al !ebe ser %isto co'o "n esta!o !e
e,"ilibrio entre 'ecanis'os re-"la!ores in%asi%os * antiin%asi%os. 0a in%asi#n
tro&obl1stica in%asi%a con!"ce a atolo-)as$ tales co'o la 'ola hi!ati!i&or'e * el
coriacarcino'a$ 'ientras ,"e "n in%asi#n !iscreta in!"ce a la reecla'sia.