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Regenerative Medizin und Biologie

Die Heilungsprozesse unseres Krpers verstehen und nutzen


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Autoren
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Dr. Karsten Schrrle,
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Christian Beck, Frankfurt/M.
Druckerei
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Gedruckt auf Recyclingpapier
Bildnachweise Seite
Autotissue GmbH, Berlin 37
Christoph Blumrich, Blumrich Illustration, Greenlawn, New York 8, 9, 28
B. Braun AG, Melsungen 18
Bundesverband Medizintechnologie e.V., Berlin 15, 20, 42
Angelo Cavalli/TIPS/Agentur Focus U1
Co.don AG, Teltow 17, 24
Deutscher Bundestag, Berlin 32
Fischer Ski 16
Dr. Andreas Emmendrffer, euroderm GmbH, Leipzig 15
Flad & Flad - Communication GmbH, "Flad & Flad BioGene", Heroldsberg 12
Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg 29
Prof. Dr. Christoph Gleiter, Universittsklinikum Tbingen 38
GDE - Grafikdesign Erdmann, Bonn 23
Dr. Andreas Haisch, Charit, Berlin 19
Daniel Heuclin, BIOS, Paris 40
Prof. Dr. Simon P. Hoerstrup, Universittsspital Zrich 19, 20
Prof. Dr. Jeffrey Hubbell, Ecole Polytechnique Fdrale Lausanne 18
Roman Jupitz, TU Hamburg-Harburg 23
Prof. Dr. Veit Krenn, Charit, Berlin 42
Deborah Maizels, Bertelsmann Lexikon Verlag GmBH, Gtersloh/Mnchen 7
Max-Planck-Institut fr molekulare Genetik, Berlin 30
Max-Planck-Institut fr molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden 41
Medical Photographic Library, Wellcome Trust, London 7, 30
Prof. Dr. Heike Mertsching, Fraunhofer-Institut fr Grenzflchen
und Bioverfahrenstechnik, Stuttgart 27
Prof. Dr. Stephen Minger, King's College, London 33
Adriane Polak, DECHEMA e. V., Frankfurt 31
Helmut Rohrer, MaxPlanckForschung, Mnchen 14
Prof. Andrew Swift, Medical College of Georgia, Augusta 10, 11
Teraklin AG, Rostock 29
VasoTissue Technologies GmbH, Berlin 20
VITA 34 AG, Leipzig 13
Dr. Dr. P. H. Warnke, Klinik fr MKG-Chirurgie, Universitt Kiel 21, 26
17, 25
Regenerative Medizin und Biologie
Die Heilungsprozesse unseres Krpers verstehen und nutzen
deutschen Biotechnologiefirmen vermarktet. Diese Erfolge
sind nur durch gemeinsame Anstrengungen, vor allem durch
die Zusammenarbeit von Grundlagenforschung, Klinik und
Industrie mglich.
Das Bundesministerium fr Bildung und Forschung frdert
gezielt die Ausschpfung der Potenziale der Biomedizin.
Mit dem im Jahr 2000 geschaffenen Frderschwerpunkt
Tissue Engineering untersttzte das Bundesministerium
fr Bildung und Forschung mit 38 Millionen Euro wichtige
Akzentsetzungen insbesondere bei jungen Unternehmen.
Ziel ist es, in Deutschland aus den bestehenden Strukturen
heraus ein international wettbewerbsfhiges Produkt- und
Dienstleistungsspektrum zu etablieren. Daher werden vor
allem Kooperationen zwischen kleinen und mittleren Unter-
nehmen und Forschungseinrichtungen aus Medizin sowie
Natur- und Ingenieurwissenschaften gefrdert. Zustzlich
zu den genannten ffentlichen Frdermitteln konnten noch-
mals etwa 26 Millionen Euro private FuE-Mittel mobilisiert
werden.
Darber hinaus wird in dem BMBF-Frderschwerpunkt Bio-
logischer Ersatz von Organfunktionen das Potenzial von
Stammzellen zur Therapie verschiedener volkswirtschaftlich
relevanter Erkrankungen wie zum Beispiel Parkinson, Dia-
betes, Osteoporose und Herzinfarkt ausgelotet. Mit einem
Volumen von neun Millionen Euro fr drei Jahre ist der
Frderschwerpunkt Mitte 2001 gestartet und umfasst der-
zeit 32 laufende Projekte.
Zur Fortfhrung dieser Frderung ist im September 2004 ein
neuer Frderschwerpunkt zur Zellbasierten, regenerativen
Medizin ausgeschrieben worden. Dabei soll das bisherige
Frdervolumen mit einem Umfang von drei Millionen Euro
im Jahr beibehalten werden. Die gefrderten Projekte wer-
den sich berwiegend im Vorfeld der Anwendung bewegen
zur Vorbereitung einer spteren klinischen Anwendung.
Diese Broschre gibt einen berblick ber den Stand der Ent-
wicklung, skizziert das Potenzial der Regenerativen Techno-
logien und wagt einen Blick in die Zukunft. Die enormen
Chancen, die sich dabei abzeichnen, mssen wir nutzen in
unser aller Sinne: als mgliche Patienten und fr die wirt-
schaftliche Leistungsfhigkeit Deutschlands.
Edelgard Bulmahn
Bundesministerin fr Bildung und Forschung
Das Bundesministe-
rium fr Bildung und
Forschung frdert For-
schung fr den Men-
schen. Damit ist nicht
nur gemeint, dass For-
schungsergebnisse zu
einer verbesserten
Gesundheitsversor-
gung beitragen kn-
nen. Forschung fr
den Menschen bedeu-
tet auch und dies gilt
in besonderer Weise bei den Entwicklungen der modernen
Biomedizin dass sie in einem angemessenen ethischen und
rechtlichen Rahmen stattfindet.
Regenerative Technologien gehren zu den innovativsten
Zukunftsfeldern der modernen biomedizinischen und bio-
logischen Forschung und Anwendung. Die Mglichkeit, die
Selbstheilungskrfte des Krpers gezielt zur Behandlung
von Krankheiten zu mobilisieren, ist fr die Gesundheit
vieler Menschen eine beraus wichtige, wirtschaftlich sehr
viel versprechende und wissenschaftlich hchst faszinierende
Perspektive.
Konkret umfassen die Regenerativen Technologien die Er-
haltung beziehungsweise Wiederherstellung der Leistungs-
fhigkeit und damit Lebensqualitt bei Patienten auch bei
bisher nicht therapierbaren Krankheitsbildern. Gleichzeitig
birgt sie auf lngere Sicht betrachtet konomische Potenziale
bei der Behandlung selbst: Wo es ber die Stimulierung kr-
pereigener Mechanismen zu einer Reparatur im Sinne einer
echten Regeneration kommt, kann auf Implantate aus Stof-
fen, die dem Organismus fremd und unvertrglich sind, auf
lange Sicht immer fter verzichtet werden. Auch aufwndige
Folgebehandlungen wie Dialyse oder Folgeoperationen
knnten in Zukunft unterbleiben. Vorbild ist dabei die Natur
selbst: Sie liefert mit Wirbeltieren, bei denen ganze Organe
oder Krperteile nachgebildet werden, die beeindruckends-
ten Beispiele fr das dahinter stehende Potenzial.
Schon heute zeigen sich erstaunliche Beispiele, unter ande-
rem die Mglichkeit, Hautverbrennungen durch aus Zellen
nachgezchtete Haut zu heilen oder die Option, patienten-
eigenen Knorpel zu zchten, um ihn in verletzte Gelenke
oder als Bandscheibenersatz zu transplantieren. Diese An-
stze sind bereits praxistauglich. Sie wurden von Forscher-
gruppen in Deutschland entwickelt und werden auch von
VORWORT
Vorwort
4 INHALTSVERZEICHNIS
Vorwort 3
Einleitung 5
Medizinische Grundlagen 6
Zellen- und Differenzierungspotenziale 7
Immunologie 8
Stammzellen 11
Reproduktives und therapeutisches Klonen 14
Tissue Engineering in der Praxis: einige Beispiele 15
Haut 15
Gelenkknorpel 16
Bandscheiben 17
Knochenmark und Blutzellen 17
Extrazellulre Trgermaterialien Grundlage des Fortschritts 18
Ohren 19
Herzklappen 19
Gefe 20
Anstze mit Stammzellen 21
Knochen 21
Entwicklung der Methoden der modernen Medizin 22
Die Zchtung von Zellen und Geweben 24
Herzmuskel 26
Luftrhre 27
Pankreas 28
Niere 28
Leber 29
Nerven 30
Embryonale Stammzellen die internationale Situation 32
Nationale und internationale Frderaktivitten 35
Die Zulassung von Tissue-Engineering-Produkten 36
Fallbeispiel fr die Zulassung eines TE-Produkts 37
Interview mit Prof. Dr. Christoph Gleiter 38
Regenerative Medizin die Zukunft hat schon begonnen 40
Wird sich die regenerative Medizin durchsetzen? 42
Glossar 43
Inhaltsverzeichnis
5 EINLEITUNG
Gegenwrtig sind die komplexen Kausalitten der biologi-
schen Regenerationsmechanismen noch weitgehend unver-
standen. Hier steht die biomedizinische Grundlagenfor-
schung gerade erst am Anfang. Vieles bleibt aufzuklren,
zum Beispiel wie nah adulte, embryonale oder Nabelschnur-
blutstammzellen an das jeweilige Therapieziel heranfhren.
Diese spannenden Fragen mssen ergebnisoffen, nchtern
und bei Wahrung der ethischen Grundstze angegangen
werden, die notwendigen materiellen und rechtlichen Vor-
aussetzungen dafr sind gegeben.
Der "Heilige Gral" der Regenerativen Medizin ist schlielich
die Bildung bzw. Zchtung von ganzen Ersatzorganen und
Gliedmaen aus Zellen der Patienten. Auch wenn dieses Ziel
noch in sehr weiter Ferne liegt, werden jetzt die ersten Schrit-
te dahin gemacht. Denn die Natur hat uns bei Wirbeltieren
wie Reptilien und Amphibien bereits vorgemacht, dass dies
mglich ist.
Die Medizin steht vor groen Entwicklungen. Dank der ra-
sant wachsenden Einblicke in zellulre Prozesse verstehen
wir die molekularbiologischen Mechanismen hinter den
Selbstheilungskrften unseres Krpers zunehmend besser.
Diese Selbstheilungskrfte gezielt zu nutzen, bedeutet eine
wesentliche Erweiterung der Heilkunst um therapeutische
Optionen, die oft unter dem Schlagwort der Regenerativen
Medizin zusammengefasst werden.
Einige Anwendungen wurden bereits Realitt. Dazu zhlen
Knorpel- und Hautersatz, die durch das Tissue Engineering
das heit die intelligente Kombination von Hightechmateri-
alien und Zellkulturen verfgbar wurden. Hier haben ins-
besondere deutsche Forschergruppen und Biotechunterneh-
men viel geleistet. Trotz der Verfgbarkeit dieser Produkte
sind aber manche Probleme auf dem Weg zum Markterfolg
noch nicht gelst worden. So leidet die Kommerzialisierung
unter den in Europa uneinheitlichen Zulassungsregularien
und der zgerlichen Erstattungspraxis der Krankenversiche-
rungen, wodurch letztlich die Aussichten der jungen Unter-
nehmen auf Einnahmen schwinden und sich Investoren oft-
mals verhalten zeigen.
Dennoch hat die Regenerative Medizin ihre Zukunft noch vor
sich. Die aufregenden Ergebnisse haben bereits viel verspre-
chende Projekte etwa zur Reparatur defekter Gewebeberei-
che angestoen, die langfristig zur Therapie schwerer und
weit verbreiteter Krankheiten wie Herzinfarkte, Neurodege-
nerativer Erkrankungen und Diabetes geeignet sein drften.
Das konomische Potenzial derartiger Therapien wird als be-
achtlich eingeschtzt nicht zuletzt in der Entlastung der
Gesundheitssysteme.
Einleitung
6 MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN
zahl einzelner Zellen aufgebaut sind. Die Zelle ist das verbin-
dende Element aller Lebewesen, von den einzelligen Urtier-
chen, die schon Leuwenhook unter dem Mikroskop beobach-
tet hatte, bis hin zum Elefanten oder Wal. Diese Erkenntnisse
und das zunehmende Verstndnis der Organe und Funktio-
nen des menschlichen Krpers ermglichten eine neue Vor-
stellung von Krankheit und neue Konzepte fr Therapien. So
konnte Rudolf Virchow, ein Berliner Arzt und Politiker, unter
anderem den zellulren Ursprung vieler Krankheiten erken-
nen. Virchow setzte sich auch sehr fr den Aufbau eines staat-
lichen Gesundheitswesens ein.
Das 19. Jahrhundert erwies sich insgesamt als technik- wie
forschungsfreundlich und verhalf auch der Medizin zu wich-
tigen Fortschritten. So ist das Stethoskop, noch heute ein
Standard-Utensil der rzte, eine Erfindung des frhen 19.
Jahrhunderts. Auch fanden in der ersten Hlfte dieses Jahr-
hunderts Schmerzmittel wie Morphin als aktiver Bestandteil
des Opiums identifiziert, oder Narkosemittel wie Lachgas,
ther und Chloroform erstmals breite und gezielte Anwen-
dung. Das ermglichte wiederum umfangreiche und schwie-
rige chirurgische Eingriffe. Die Medizintechnik, also die Ent-
wicklung und der Einsatz speziell entwickelter Gerte fr
Diagnostik und Therapie, machte seit dieser Zeit groe Fort-
schritte. Eine moderne medizinische Versorgung greift ja wie
selbstverstndlich auf Katheter, knstliche Gelenke, Herz-
schrittmacher, Zahnimplantate und vieles mehr zurck.
Auch mikrochirurgische Verfahren knnen nur dank der Ent-
wicklung neuer Gerte eingesetzt werden. In der Pharmazie,
bei der Entwicklung und Bereitstellung von Medikamenten,
wurden gleichfalls groe Fortschritte gemacht.
Ende des 19. Jahrhunderts entwickelte man bereits Metho-
den, um Organe auerhalb eines Krpers funktionstchtig zu
halten. Dazu wurden die isolierten Organe nicht mit Blut,
sondern mit speziell dafr entwickelten Nhrlsungen durch-
splt. Auch die Transplantation menschlicher und tierischer
Organe versuchte man. Allerdings scheiterten diese und auch
sptere Versuche an den oft heftigen und bis dahinunverstan-
denen Abstoungsreaktionen der Empfnger. Erst in den
1950er Jahren gelang rzten in Boston eine erfolgreiche Nie-
rentransplantation beim Menschen, wobei Spender und
Empfnger eineiige Zwillinge waren und daher Abstoungs-
reaktionen unterblieben. Die eigentliche ra der Organtrans-
plantationen begann im Jahr 1967 mit der erfolgreichen Ver-
Die ersten berlieferten Anstze einer rationalen Ausein-
andersetzung mit menschlichen Krankheiten, zumindest im
abendlndischen Raum, werden hufig Hippokrates zuge-
schrieben, der rund 400 Jahre vor Christus gewirkt und eine
eigene Lehre begrndet hat. Der Hippokratische Eid der
Mediziner erinnert noch heute an ihn. Hippokrates und sei-
nen Schlern ist es zu verdanken, dass Krankheiten nicht
mehr als gttliche Strafe oder als Wirken von Dmonen
begriffen wurden, sondern als Fehlfunktionen des Krpers,
die man behandeln konnte. Fr Hippokrates ging es darum
die Patienten genau zu beobachten und sie entsprechend zu
pflegen, also die Selbstheilungskrfte des Krpers gezielt zu
untersttzen angesichts des fehlenden Verstndnisses fr
Krankheitsursachen keine schlechte Methode.
Erst um das Jahr 1840 herum setzte sich die Erkenntnis durch,
dass Pflanzen, Tiere und der Mensch aus einer groen Viel-
Medizinische Grundlagen
Bereits Hippokrates erkannte die Bedeutung der Selbst-
heilungskrfte des Krpers fr die Therapie von Krank-
heiten. Dass Zellen bei Krankheits- und Heilungsprozes-
sen im Mittelpunkt stehen, wurde im 19. Jahrhundert klar.
Heute versteht man viele ihrer Mechanismen und lernt,
sie gezielt fr die Therapie zu aktivieren und zu nutzen.
Aderlass
7 MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN Zellen und Differenzierungspotenziale
pflanzung eines menschlichen Herzens durch Christian Bar-
nard. Mittlerweile hatte man gelernt, Spender und Empfn-
ger hinsichtlich einer mglichst guten Gewebevertrglich-
keit zu klassifizieren und man setzte radioaktive Bestrah-
lungen oder Zytostatika ein, um die Immunantwort des
Empfngers zu unterdrcken. Es bedurfte allerdings noch
der Entwicklung besserer Medikamente, mit denen die
Immunabwehr ohne allzu gravierende Nebenwirkungen
kontrolliert werden konnte, bevor die Methode der Organ-
transplantation ihren Siegeszug antrat.
Die Medizin hat sich in den letzten 200 Jahren enorm
entwickelt und es ist fr uns heute
selbstverstndlich, dass hoch-
moderne Techniken und Medika-
mente zur Verfgung stehen, mit
denen Verletzungen versorgt,
Krankheiten gelindert oder geheilt
werden knnen. Viele Erkrankun-
gen kann man allerdings nur in
den Symptomen, nicht aber in den
Ursachen bekmpfen. Bei Organ-
transplantationen ist die Nachfra-
ge heute weit grer als das ver-
fgbare Angebot. Leiden wie
Krebs, Schlaganfall und Herzin-
farkt knnen nur unzureichend
behandelt werden. Die steigende
Lebenserwartung fhrt dazu, dass
altersbedingte Krankheiten eine
immer grere Rolle spielen, wor-
aus neue Anforderungen an die
medizinische Versorgung resultie-
ren. Dank des Wissens um den Auf-
bau und das Funktionieren des
menschlichen Krpers erffnet
sich nun auch die Mglichkeit, das hohe Leistungspotenzial
menschlicher Krperzellen fr therapeutische Zwecke zu nut-
zen. Was die Schule des Hippokrates begrndet hat, nmlich
die Untersttzung der Selbstheilungskrfte des Krpers, wird
von der modernen Medizin in verblffender Weise aufge-
nommen und weiterentwickelt.
Zellen und Differenzierungspotenziale
Die erste Hlfte des 19. Jahrhunderts hatte nicht nur die Er-
kenntnis gebracht, dass Organismen aus einer Vielzahl
einzelner Zellen aufgebaut sind. Man hatte auch die Eizelle
entdeckt und untersucht, wie sich aus dieser einzelne Gewe-
beschichten und schlielich ganze Lebewesen entwickeln
konnten. Trotz dieser frhen Einsicht gehrt es noch heute
zu den grten und spannendsten Herausforderungen in den
Lebenswissenschaften zu verstehen, wie dieser Vorgang
genau abluft. Auch der menschliche Organismus entsteht in
seiner komplexen Gesamtheit mit rund 60 Billionen Zellen
aus nur einer einzigen Zelle, der befruchteten Eizelle. Im Men-
schen bilden sich ber 200 Zelltypen aus, die unterschiedlich
spezialisiert sind und verschiedene Aufgaben wahrnehmen.
Es leuchtet sofort ein, dass eine Leberzelle anders funktionie-
ren muss als eine Herz- oder Hautzelle und dass rote Blutkr-
perchen andere Funktionen haben als weie. Wie es zu dieser
Spezialisierung kommt ist noch nicht endgltig geklrt. Klar
ist aber, dass alle Zellen eines Organismus grundstzlich ber
die gleiche genetische Ausstattung verfgen und damit im
Prinzip jede Aufgabe bernehmen knnten. Die unterschied-
Mitochondrium
Kernhlle
Zellkern
Golgi-Apparat
Zellmembran
Glattes endo-
plasmatisches
Retikulum
Raues endoplasma-
tisches Retikulum
Ribosom
Kern-
krperchen
Zentral-
krperchen
Glykogen-
trpfchen
Freie Ribosomen
Zytoplasma
Mikrotubulus
Zille
Golgi-Veskel
Herz-OP
8 Zellen und Differenzierungspotenziale MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN
Immunologie
Noch als Student hatte der sptere Nobelpreistrger Karl Land-
steiner zu Anfang des 20. Jahrhunderts das menschliche Blut in
vier Hauptgruppen unterteilen knnen, die untereinander ver-
trglich waren. Menschen mit der gleichen Blutgruppe knnen
sich gegenseitig Blut spenden, ohne dass dies beim jeweiligen
Empfnger zu Problemen fhrt. Stimmen die Blutgruppen
dagegen nicht berein, dann kann es je nach Kombination zu
Verklumpungen und schweren Problemen bis hin zum Tod des
Empfngers kommen. Diese Tatsache hatte dazu gefhrt, dass
die immer wieder einmal versuchten und gelegentlich sogar
erfolgreichen Bluttransfusionen vor der Entdeckung Landstei-
ners in Europa meist verboten waren. Landsteiner beschrieb
brigens knapp 40 Jahre nach Entdeckung der vier hauptsch-
lichen Blutgruppen zusammen mit Alexander Wiener auch den
Rhesusfaktor, ein weiteres wichtiges Blutgruppen-Merkmal.
Ursache fr die Unterschiedlichkeit der Blutgruppen sind Struk-
turen auf den Oberflchen der Blutzellen, die man als Antigene
bezeichnet. Landsteiner setzte seine Forschungen Anfang des
20. Jahrhunderts fort und entwickelte gemeinsam mit anderen
die Theorie, dass die Antigene von bestimmten Eiweien im Blut,
den Antikrpern, erkannt und gebunden werden. Als Antigene
konnten dabei nicht nur Strukturen auf Zelloberflchen dienen,
sondern ein riesiges Reservoir fast beliebiger Substanzen.
Das Immunsystem des Menschen ist auerordentlich komplex.
Unablssig berprfen spezialisierte Zellen, ob fremde Stoffe in
den Krper eingedrungen sind. Ist dies der Fall, dann wird eine
Kaskade von Aktivitten gestartet in deren Folge die Fremdstof-
fe unschdlich gemacht werden. Auch wenn es sich bei den
fremden Stoffen um Viren und Bakterien handelt, die Krper-
zellen infizieren und sich dort quasi verstecken, werden sie von
den Immunzellen aufgesprt. Dabei erkennen die Immunzel-
len vernderte Strukturen auf den Oberflchen der befallenen
Zellen und tten diese Zellen ab. Die Vermehrung der Bakterien
und Viren wird dadurch unterbunden.
Unser Immunsystem kann praktisch jede beliebige molekulare
Struktur erkennen und mit ihr wechselwirken. Whrend ein
neuer Mensch heranwchst, lernen die Immunzellen
zunchst, die Zellen des eigenen Krpers als nicht fremd zu
behandeln. Tatschlich sieht dieser Lernprozess so aus, dass in
einer definierten Entwicklungsphase alle Immunzellen, die mit
Mehr als ein Dutzend verschiedener Immunzellen, fnfzig Botenstoffe
(Zytokine) und zahlreiche weitere Substanzen arbeiten im ebenso kom-
plexen wie intelligenten Netzwerk des Immunsystems zusammen, um
unseren Organismus gegen verschiedenste Arten von Eindringlingen und
Amoklufern zu schtzen.
Fresszellennehmen bakterielle Eindringlinge ins Zellinnere auf und zer-
stren sie dann.
B-Zellentragen auf ihrer Oberflche gleiche, aber von Zelle zu Zelle ver-
schiedene Antikrper.
Nach der Aktivierung durch ein Antigenvermehrt sich eine B-Zelle und
bildet Hunderte von so genannten Plasmazellen, von denen jede den
gegen den Eindringling passenden Antikrper in groer Menge etwa
2.000 Antikrper pro Sekunde produziert. Antikrper heften sich an
freie Antigene der Erreger und markieren diese damit zur Vernichtung
durch Fresszellen. Die Markierung wird durch zustzliche Anhaftung von
Komplementfaktoren, das sind immunologische Wirksubstanzen aus
der Leber, verstrkt. Die Fresszellen Makrophagenoder Granulozy-
ten werden durch Botenstoffe der T-Zellenaktiviert.
Plasmazellen
gehen aus B-Zellen
hervor und produ-
zieren wie diese
Antikrper.
Folikulre
dendritische
Immunzellen
prsentieren den
B-Lymphozyten
Antigene und
regen sie zur Bil-
dung von Antikr-
pern an.
Neutrophile
Granulozyten
attackieren Bak-
terien und setzen
Entzndungs-
stoffe frei.
Basophile
Granulozyten
sind fr allergi-
schen Reaktionen
im Blut verant-
wortlich.
Mastzellen
sind an der
Auslsung
allergischer
Reaktionen
im Gewebe
beteiligt.
T-Lymphozyten
zerstren von
Viren befallene Zel-
len und regulieren
die Immun-
antworten.
Eosinophile
Granulozyten
sind vor allem an
der Abwehr von
Wrmern beteiligt
und verantwort-
lich fr Entzn-
dungen bei allergi-
schem Asthma.
9 MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN Zellen und Differenzierungspotenziale
bestimmten Oberflchenstrukturen auf den normalen Krper-
zellen interagieren, absterben. Dadurch wird erreicht, dass die
normalen, unvernderten Zellen des Krpers fr das eigenen
Immunsystem unsichtbar werden. Aus der Vielzahl an Struktu-
ren, die unser Immunsystem dann ein Leben lang erkennt, wer-
den zunchst einmal diejenigen gezielt entfernt, die fr das
jeweilige Individuum typisch sind.
Diese Strukturen bezeichnet man auch als Gewebsantigene. So
wie sich ein Mensch vom anderen unterscheidet, unterscheiden
sich auch die Gewebsantigene voneinander. Jeder Mensch hat
seine ganz eigenen, individuell geformten Gewebsantigene.
Ausnahmen sind hier nur genetisch identische Individuen wie
eineiige Zwillinge bei der Diskussion um das therapeutische
Klonen werden wir auf diesen Umstand zurckkommen. Die
Gewebespezifitt ist bei Transplantationen sehr problematisch,
da das Immunsystem ja nur eigene Krperzellen toleriert, die
Zellen des Spenderorgans dagegen als fremd erkennt und
angreift. Als Folge davon kommt es zu Abstoungsreaktionen.
Man ist heute in der Lage, die Vertrglichkeit von Geweben
unterschiedlicher Individuen aufgrund einer Klassifizierung
der Gewebsantigene vorherzusagen die Heftigkeit einer
Immunreaktion kann je nach Typ dieser Gewebsantigene sehr
unterschiedlich sein. Der Erfolg einer Transplantation hngt
deshalb von der richtigen Typisierung der Gewebe ab. Aber
auch davon, dass eine immer noch vorhandene Immunreaktion
durch Medikamente unterdrckt wird.
Der aufmerksame Leser wird sich vielleicht fragen, warum es
beim Blut dann nur so wenige Hauptgruppen gibt. Auch hier
mssten sich die Blutzellen ja eigentlich von Individuum zu
Individuum unterscheiden. Grund dafr ist die Tatsache, dass
die roten Blutkrperchen, die Erythrozyten, als einziger Zelltyp
keine Gewebsantigene mehr auf der Oberflche tragen. Des-
wegen spielen hier nur zwei andere Antigene eine Rolle, die
man als A und B bezeichnet. Die Erythrozyten tragen entweder
nur das A-Antigen (Blutgruppe A), das B-Antigen (Blutgruppe
B), beide Antigene (Blutgruppe AB) oder keines dieser Antigene
(Blutgruppe 0) auf der Oberflche.
Eine andere Besonderheit stellt die Transplantation der Horn-
haut des Auges dar. Die fehlende Abstoung beruht hier darauf,
dass in der klaren Hornhaut keine Blutgefe und daher auch
keine Immunzellen vorhanden sind, da die Ernhrung der
Hornhaut ber das Trnensekret erreicht wird.
liche Spezialisierung wird dadurch festgelegt, dass in jedem
Zelltyp nur eine definierte Teilmenge der verfgbaren Gene
aktiv ist.
Trotz ihrer unterschiedlichen Aufgaben verfgen menschli-
che Zellen ber gemeinsame Elemente. Dazu gehrt eine
Membran, die den Zellinhalt, das Zytoplasma, von der Umge-
bung abgrenzt und der Zelle die Form gibt. Weiterhin verf-
gen die Zellen ber einen Zellkern, in dem die genetische
Information gespeichert ist und aus dem diese Information,
je nach Bedarf, abgerufen wird (die roten Blutkrperchen
sind hier einzigartig, weil sie im Zuge ihrer Spezialisierung
den Zellkern verlieren). Auerdem verfgen die Zellen ber
Ribosomen, die so genannten Proteinfabriken, an denen die
genetische Information in Eiweie, die Proteine, bersetzt
wird. Und weil alle Prozesse Energie verbrauchen gibt es Mi-
tochondrien, in denen die biochemische Energie mit Hilfe
von molekularem Sauerstoff erzeugt wird. Zwei weitere wich-
tige Zellelemente sind das Endoplasmatische Reticulum, eine
Art Transportnetz innerhalb der Zelle und der Golgi-Apparat,
mit dessen Hilfe beispielsweise festgelegt wird, ob ein neu
hergestelltes Eiwei im Zellkern, in der Zellmembran oder in
einem anderen Teil der Zelle landet oder von der Zelle in
die Umgebung abgegeben wird.
Die einzelnen Zelltypen unterscheiden sich in Funktion und
Gestalt teils ganz erheblich. Die menschliche Zelle mit dem
grten Zellkrper ist die weibliche Eizelle, die mit 200
Mikrometer Durchmesser dem Fnftel eines Millimeters
sogar mit bloem Auge gerade noch erkannt werden kann.
Nervenzellen knnen, mit den zur Signalleitung notwendi-
gen langen Fortstzen, den Axonen, sogar bis zu einem
Meter lang werden. Die Beschreibung der rund 200 unter-
schiedlichen Zelltypen wrde den Rahmen dieser Broschre
sprengen. Erwhnt seien aber noch die unterschiedlichen
Zelltypen im Blut. Der wohl bekannteste Typ, das rote Blut-
krperchen wissenschaflich als Erythrozyt bezeichnet
ist fr den Transport von Sauerstoff und
Kohlendioxid zustndig. Das eisenhal-
tige Protein Hmoglobin, das dies
bewerkstelligt, ist fr die rote Frbung
der Zellen und damit des Bluts verant-
wortlich. Die anderen rund zehn
Typen, die summarisch als weie Blut-
krperchen bezeichnet werden, stellen
das Abwehrsystem des Krpers gegen
Eindringlinge wie Bakterien und Viren
dar oder sind als Blutplttchen an der
Blutgerinnung beteiligt.
Die roten Blutkrperchen verlieren im Zuge ihrer aueror-
dentlich hohen Spezialisierung ihren Zellkern. Das Vorhan-
densein genetischer Information, die im Zellkern lokalisiert
ist, stellt allerdings eine zwingende Voraussetzung fr die
Teilung und damit Vermehrung der Zellen dar. Die Erythro-
Natrliche
Killerzellen
greifen entartete
und viral infizier-
te Zellen an.
Makrophagen
vernichten haupt-
schlich bakteriel-
le Eindringlinge.
Dendritische
Zellenin Geweben
nehmen Antigene
auf, die sie T-Lym-
phozyten prsen-
tieren.
Rote Blutzellen
10 Zellen und Differenzierungspotenziale MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN
der Stammzellen entscheidet darber, in welche Richtung sie
sich nach ihrer Aktivierung entwickeln. Dabei vollzieht sich
diese Entwicklung in mehreren Schritten. Aus einer Blut-
stammzelle gehen beispielsweise lymphoide und myeloide
Vorluferzellen hervor, die nicht mehr alle, aber doch noch
verschiedene Zelltypen des Bluts generieren knnen. Viele
der Faktoren, die fr eine solche Reifung wichtig sind, kennt
man heute. Verwiesen sei hier nur auf das Erythropoietin,
oder kurz EPO
1
, das fr die Bildung der roten Blutkrperchen
von entscheidender Bedeutung ist. Wie bei zahlreichen an-
deren solcher Faktoren handelt es sich bei EPO um ein Protein,
das mit Rezeptoren auf der Oberflche der Blutstammzellen
interagiert und damit die Reifung der Zellen beeinflusst.
Die meisten Gewebe sind in der Lage, sich zu regenerieren
und verfgen ber entsprechende Stammzellen. Man
bezeichnet solche gewebespezifischen Stammzellen auch als
adulte Stammzellen. Selbst im Gehirn, das man noch bis vor
kurzem fr nicht regenerationsfhig gehalten hatte, wurden
1
Da EPO in der Niere gebildet wird leiden viele Nierenkranke an einer Anmie, also einer zu geringen Zahl von roten Blutkrperchen. Unter
Einsatz molekularbiologischer und biotechnischer Methoden kann EPO seit einigen Jahren als Medikament zur Verfgung gestellt und die-
sen Menschen dadurch wirksam geholfen werden. EPO hat sich zu einem der umsatzstrksten Medikamente berhaupt entwickelt. Die
blutbildenden Eigenschaften bergen aber auch die Gefahr von Missbrauch zum Beispiel im Leistungssport.
zyten haben zwar eine recht lange Lebenszeit, doch sterben
sie nach rund 120 Tagen ab und mssen ersetzt werden. Man
hat errechnet, dass pro Minute rund 350 Millionen neue rote
Blutkrperchen gebildet werden. Hier zeigt sich, dass die
neuen Eythrozyten aus so genannten Vorluferzellen entste-
hen, die man auch als Stammzellen bezeichnet. Stammzellen
sind undifferenzierte Zellen, die sich in den unterschied-
lichen Geweben finden und die Fhigkeit haben, sich in alle
Zelltypen des jeweiligen Gewebes entwickeln zu knnen. Die
Blutstammzellen sind im Knochenmark lokalisiert wir wer-
den ihnen in dieser Broschre noch hufiger begegnen.
Neben den Blutstammzellen findet sich im Knochenmark
brigens noch ein weiterer Typ von Stammzellen, aus denen
Stroma-, Fett-, Knorpel- und Knochenzellen entstehen kn-
nen.
Aus den Blutstammzellen des Knochenmarks gehen aber
nicht nur die roten Blutkrperchen hervor, sondern auch
alle anderen Zelltypen des Bluts. Das umgebende Milieu
Zwei Arten adulter
Stammzellen gibt es
im Knochenmark:
Blutstammzellen, aus
denen sich die Vorlu-
fer der verschiedenen
Blutzellen bilden, und
Stromazellen, aus
denen Fett-, Knorpel-
und Knochenzellen
hervorgehen. Stroma-
zellen knnten auch
die Vorlufer der
mesenchymalen
Stammzellen und der
multipotenten adul-
ten Vorluferzellen
(MAPCs) sein, sie sind
vielleicht sogar mit
ihnen identisch. Adul-
te Zellen, denen
Stammzelleigenschaf-
ten zugeschrieben
wurden, hat man mitt-
lerweile in vielen Geweben gefunden: Gehirn, Haut, Muskel, Leber, Zahnpulpa, Auge, Pankreas, Blutgefe und im Magen-
Darm-Trakt. Noch ist unklar, ob es sich um organtypische Stammzellen oder um eingewanderte Blutstammzellen aus dem
Knochenmark handelt.
dendritische Zelle
B-Lymphozyt natrliche Killerzelle
T-Lymphozyt
lymphoide
Vorlufer-
zelle
myeloide
Vorlufer-
zelle
neutrophile
Zelle
mesenchymale
Stammzelle
MAPC
Osteoblast
Fettzelle
Stroma-
zelle
Blutstamm-
zelle
Knochen-
mark
rote Blut-
krperchen
Monozyt
eosinophiler
Granulozyt
basophiler
Granulozyt
Megakaryozyt
Blutplttchen
multipotente
Stammzelle
11 MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN Stammzellen
diese Unterscheidung zwischen Pluripotenz und Totipotenz
wird bei der Diskussion der rechtlichen Rahmenbedingun-
gen (siehe Seite 32) noch eine wichtige Rolle spielen.
Auf dem Gebiet der Stammzellforschung werden laufend
neue Erkenntnisse gewonnen und die bisherigen Lehrmei-
nungen geraten ins Wanken. Auch die Aussage, dass sich aus
embryonalen Stammzellen keine Keimzellen entwickeln
knnen, stimmt so nicht mehr. Der deutsche Forscher Hans
Schler und sein Team konnten krzlich in den USA Kulturen
von embryonalen Stammzellen der Maus zur Bildung von
sie entdeckt. Allerdings diskutieren die Fach-
leute noch darber, ob die adulten Stammzel-
len tatschlich in den entsprechenden Gewe-
ben bevorrated werden, oder nicht vielleicht
aus dem Knochenmark stammen also viel-
leicht eigentlich Blutstammzellen sind und in
die jeweiligen Gewebe einwandern. Unter dem
Einfluss der dortigen Umgebung knnten sie
dann umprogrammiert werden und zur Bil-
dung der gewebespezifischen Zelltypen fh-
ren.
Daneben haben manche, besonders mesenchy-
male, Gewebe die Fhigkeit zur Dedifferenzie-
rung. Ausdifferenzierte Zellen knnen im Falle
einer vernderten Mikroumgebung stillgeleg-
te Funktionen reaktivieren und sich auch wie-
der teilen. Beim Menschen ist diese Fhigkeit
im Fall von Lsionen oder Knochenbrchen fr
die Wundheilung oder das Zusammenwachsen
der Knochen von ausschlaggebender Bedeu-
tung. Bei manchen niederen Tieren knnen
sogar ganze Gliedmaen nachgebildet werden.
Die Diskussion darber, welche Zellen und Zell-
typen an diesen Phnomenen beteiligt sind, ist
wissenschaftlich sehr interessant. Sie hat auch
medizinische Konsequenzen wenn es um die
Beantwortung der Frage geht, welche Verfah-
ren zur Behandlung von Krankheiten entwi-
ckelt und eingesetzt werden sollen.
Stammzellen
Zu Beginn des Wachstums von Sugetieren, wenn aus der
befruchteten Eizelle durch die ersten Teilungen acht Zellen
entstanden sind, hat jede dieser Zellen noch die Fhigkeit,
einen vollstndigen Organismus zu bilden. Diese Zellen
bezeichnet man als totipotent. Wenn sich durch weitere Tei-
lungen die Zahl der Zellen erhht, beginnen sie sich zu spezi-
alisieren. In der so genannten Blastozyste, einer kugelfrmi-
gen Masse von rund 150 Zellen, lassen sich bereits eine
uere und eine innere Zellmasse unterscheiden. Bei einer
Schwangerschaft entwickeln sich aus der ueren Zellgrup-
pe nach Einnistung der Blastozyste in die Gebrmutter Pla-
zentaanteile, aus der inneren Zellmasse entwickelt sich der
eigentliche Ftus.
Die Zellen der inneren Zellmasse werden als embryonale
Stammzellen bezeichnet. Sie sind in den Blickpunkt des Inter-
esses geraten, weil sie sich in Kulturschalen vermehren lassen
und in praktisch alle Zelltypen eines Organismus ausdifferen-
zieren knnen. Diese Fhigkeit nennt man Pluripotenz. Die
embryonalen Stammzellen knnen zwar noch fast alle Zellty-
pen bilden, aber keinen vollstndigen Organismus mehr;
Etwa eine Woche nach Befruchtung der Eizelle ist der menschli-
che Keim zu einer Art Hohlkugel aus 100 bis 150 noch undifferen-
zierten Zellen, dem so genannten Blschenkeim (Blastozyste),
gewachsen. Dessen innere Zellen sind noch pluripotent, d.h. aus
ihnen kann jeder Zelltyp des Krpers hervorgehen. Man kann sie
als "embryonale Stammzellen" im Labor kultivieren. Aus der
Schale des Blschenkeims entwickelt sich spter die Plazenta. In
der dritten Woche beginnen die Zellen im Inneren des nun
Becherkeim genannten Gebildes drei Zellschichten, die Keimblt-
ter, auszubilden. Aus den drei Keimblttern gehen schlielich die
verschiedenen Organe und Gewebe hervor.
Entoderm
(inneres Keim-
blatt)
Bauchspeicheldr-
se, Leber, Schild-
drse, Lunge,
Blase, Harnrhre
Mesoderm (mitt-
leres Keimblatt)
Knochenmark,
Skelettmuskeln,
glatte Muskulatur,
Herzmuskel, Blut-
gefe, Nierenk-
anlchen
Ektoderm (u-
eres Keimblatt)
Haut, Neuronen,
Hypophyse,
Augen, Ohren
embryonale Keim-
bltter und einige
davon abstam-
mende Gewebe
und Organe
befruchtete
Eizelle (1. Tag)
Blschenkeim
(5.-6. Tag)
Wandzellen
innere Zellmasse
wachsende Kolonien
von embryonalen
Stammzellen
Becherkeim
(14.-16. Tag)
12 Stammzellen MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN
Befruchtung ist man heute in der Lage, menschliche Embryo-
nen auerhalb des Mutterleibes zu erzeugen. Doch nicht nur
das. Man kann heute auch das genetische Material einer
Eizelle gegen das genetische Material einer Krperzelle aus-
tauschen und diese so vernderte Eizelle zu weiteren Tei-
lungsschritten anregen. Dass mit dieser Methode das Klonen
gelingt und sich gesunde Organismen entwickeln, hatte man
bis zur Geburt des Klonschafs Dolly im Juli 1996 bei Wirbeltie-
ren fr unmglich gehalten. Auch eineiige Zwillinge sind
zwar genetisch identisch, entstehen aber dadurch, dass sich
eine normal befruchtete Eizelle zu teilen beginnt und in
einer frhen Phase zwei getrennte Zellverbnde entstehen,
die sich dann zu eigenen Individuen entwickeln. Die Zwillin-
ge sind zwar genetisch identisch, von Mutter und Vater aber
sind sie genetisch so verschieden wie andere Kinder auch.
Dolly dagegen war die genetische Kopie nur eines Eltern-
teils. Anfang 2004 hat eine koreanische Forschergruppe
gezeigt, dass die bei Dolly angewandte Methode prinzipiell
auch beim Menschen zu funktionieren scheint.
Mit den beschriebenen Verfahren lassen sich im Gedanken-
experiment fr jedes menschliche Individuum embryonale
Stammzellen herstellen, die genetisch mit ihm identisch
sind. Man bentigt dazu eine Eizelle, aus der der Kern ent-
fernt wird, und fhrt statt dessen einen Zellkern ein, den man
Follikeln und von Eizellen anregen. Einer japanischen For-
schergruppe gelang es kurz darauf aus embryonalen Stamm-
zellen Spermien herzustellen. Diese Experimente bedeuten
nicht nur wissenschaftlichen Erkenntniszuwachs, sondern
werfen auch fr Juristen und Ethiker neue Fragen auf. Denn
die Grenze zwischen Pluripotenz und Totipotenz ist womg-
lich weniger eindeutig zu ziehen als bisher angenommen.
Die meisten Erkenntnisse hinsichtlich der Bedeutung von
embryonalen Stammzellen verdanken wir der Forschung an
tierischen Zellen. Ihr hohes Differenzierungspotenzial macht
diesen Zelltyp nun aber auch fr medizinische Anwendun-
gen sehr interessant, da man sich vorstellen kann, dass em-
bryonale Stammzellen die Funktion geschdigter Gewebe-
teile bernehmen knnen. Fr einen solchen Einsatz sind
tierische Zellen wegen der bekannten Abstoungsreaktionen
ungeeignet und man muss mit menschlichen Zelllinien ar-
beiten. Von experimentellen Schwierigkeiten einmal ganz
abgesehen, ergeben sich bei der Forschung an menschlichen
Zellen nun auch eine ganze Reihe ethischer Fragen. Denn um
embryonale Stammzellen zu gewinnen muss man die Blasto-
zyste zerstren und ttet damit den Embryo ab. Die recht-
lichen und ethischen Aspekten der embryonalen Stammzell-
forschung werden in einem der nachfolgenden Kapitel
behandelt (siehe Seite 32 ). Dank der Methoden der in vitro
13 MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN Stammzellen
aber auch mit Blick auf die embryonalen Stammzellen noch
nicht beantwortet. Man muss bei den Diskussionen ber die
Verwendung der einen oder anderen Stammzelllinie immer
bedenken, dass wir uns noch in einer frhen Phase der Erfor-
schung befinden. Bezeichnungen wie Stammzelltherapien,
die man immer wieder hrt und liest, suggerieren einen fort-
geschrittenen Entwicklungsstand, den es so nicht gibt.
Womglich muss man gar keine Stammzellen isolieren, um
ihre prinzipiellen Fhigkeiten dennoch zu nutzen. Alle Kr-
perzellen (mit Ausnahme der Keimzellen) verfgen ja ber
die gleiche genetische Ausstattung und damit auch ber das
gleiche genetische Potenzial. Wie das Beispiel des Somati-
schen Zellkerntransfers belegt, ist der Kern einer ausdifferen-
zierten Zelle noch einmal zu einem vlligen Neustart in der
Lage. Deshalb ist es theoretisch vorstellbar, dass man Zellen
oder Zellverbnde in einem Organismus quasi vor Ort repro-
grammiert und zunchst dedifferenziert, um sie dann
durch nachfolgendes Wachstum und eine vom Umfeld neu
induzierte Differenzierung eventuelle Schden ausgleichen
zu lassen. Dies wrde dann unmittelbar im betroffenen Orga-
nismus geschehen. Dass der Krper ber das Potenzial ver-
fgt, kleinere Schden selbst zu reparieren, sehen wir am
Beispiel eines Muskelfaserrisses. Vielleicht lsst sich dieses
Potenzial einmal auf grere verletzte Areale ausdehnen und
auf Gewebetypen, die sich normalerweise nicht selbst rege-
nerieren knnen. Aus heutiger Sicht sind dies rein theoreti-
sche Optionen, die aber zeigen, welch vielfltige Mglichkei-
ten sich aus unserer wachsenden Kenntnis zellulrer Ablufe
einmal ergeben knnten.
aus einer Krperzelle des jeweiligen Individuums gewonnen
hat. Die Eizelle wird zur Teilung angeregt und aus der sich bil-
denden Blastozyste werden dann die Stammzellen gewon-
nen. In der therapeutischen Vision lassen sich anschlieend
aus den Stammzellen beliebige Zelllinien erzeugen, die zu
keinerlei immunologischen Abstoungsreaktionen mehr
fhren. Wenngleich bei dieser Vorgehensweise nicht daran
gedacht ist, fertige Menschen zu klonen, sondern allein die
Gewinnung der embryonalen Stammzellen das Ziel ist, ste-
hen ihr doch schwer wiegende ethische Bedenken entgegen.
In Deutschland ist dieses therapeutische Klonen, wie in zahl-
reichen anderen Lndern auch, verboten. In anderen Staaten
dagegen ist es unter Auflagen erlaubt (s. Seite 32 ).
Bereits seit einigen Jahren wird das Einfrieren von Stamm-
zellen praktiziert, die im Nabelschnurblut enthalten sind.
Unmittelbar nach der Geburt eines Kindes wird Nabelschnur-
blut gewonnen und nach entsprechender Behandlung einge-
froren. Dieses Blut enthlt relativ viele Stammzellen, deren
Differenzierungspotenzial derzeit Thema intensiver For-
schungen ist. Einleuchtend ist, dass die Stammzellen aus die-
sem Blut fr das Individuum spter von Nutzen sein knnen,
sollte es an einer Erkrankung wie Leukmie leiden, die ja
Blutzellen betrifft. Womglich knnen diese Stammzellen
aber auch bei anderen Erkrankungen eingesetzt werden, je
nachdem, ber welches Differenzierungspotenzial sie tat-
schlich verfgen. Sie scheinen sich sogar fr die bertra-
gung auf andere Individuen recht gut zu eignen, da sie aus
noch nicht gnzlich verstandenen Grnden weniger immu-
nogen sind als andere Zellen. Allerdings zeigt sich hier auch
sehr deutlich, dass die Forschung an und mit Stammzellen,
gleich welchen Ursprungs sie sind, noch ganz am Anfang
steht.
Eine weitere Quelle fr Stammzellen knnen menschliche
Ften sein. Insbesondere aus den sich bildenden Geschlechts-
drsen der Ften knnen Stammzellen gewonnen werden,
die in ihren Eigenschaften den embryonalen Stammzellen
sehr hneln. Diese ftalen Stammzellen sind in der Lage, wie
embryonale Stammzellen in die Zelltypen aller drei Keim-
bltter zu differenzieren. Die Gewinnung und Verwendung
solcher ftalen Stammzellen wird nicht nur unter wissen-
schaftlichen, sondern auch unter ethischen Gesichtspunkten
kritisch diskutiert.
Embryonale Stammzellen sind wegen ihrer Pluripotenz
besonders interessant, hinsichtlich ihrer Gewinnung aber
auch besonders umstritten. Nicht zuletzt deshalb sind die
adulten Stammzellen, beispielsweise die Blutstammzellen, in
den Fokus des Interesses gerckt. Unter ethischen Aspekten
wird die Verwendung von adulten Stammzellen als unkri-
tisch gesehen, allerdings ist unklar, ob ihre Eigenschaften fr
einen klinischen Einsatz ausreichend sind. Diese Frage ist
Auch Nabelschnurblut ist eine Quelle fr Stammzellen
14 Reproduktives und therapeutisches Klonen MEDIZINISCHE GRUNDLAGEN
Reproduktives und therapeutisches Klonen
Bei der Befruchtung dringt ein Spermium in eine Eizelle ein. Der mnnliche Zellkern (mit einem einfachen Chromosomen-
satz) verschmilzt mit dem weiblichen (ebenfalls mit einfachem Chromosomensatz) und generiert damit den Zellkern der
befruchteten Eizelle, der nun ber einen doppelten Chromosomensatz verfgt. Das neu entstehende Individuum erhlt so
eine einzigartige genetische Ausstattung, die aus einer Kombination der mtterlichen und vterlichen Erbsubstanz besteht.
Der nun vorhandene doppelte Chromosomensatz wird bei allen nachfolgenden Teilungen der Eizelle gleichmig auf die
Tochterzellen verteilt.
1
Beim Klonen wird das Spiel der Natur um neue Erbgutvarianten umgangen und eine bereits vorhan-
dene Erbinformation gezielt eingesetzt und vervielfltigt. Dazu wird aus einer Eizelle der ursprngliche Zellkern entfernt. In
diese entkernte Eizelle setzt man anschlieend den Zellkern ein, den man zuvor aus einer normalen Krperzelle desselben
oder eines anderen Individuums isoliert hat. Die Erbinformation, ber die eine so behandelte Eizelle verfgt, ist identisch mit
der Erbinformation des Spen-
ders. Somit wird auch das Indi-
viduum, das nach der beschrie-
benen Methode entsteht, mit
dem Spender genetisch iden-
tisch sein. Die Methode wird als
Somatischer Kerntransfer
bezeichnet.
Mit dieser Methode sind im
Tierversuch bereits zahlreiche
Klone generiert worden. Beim
Menschen ist man sich welt-
weit einig, das reproduktive
Klonen das eine Schwanger-
schaft und die Geburt geklon-
ter Menschen zum Ziel htte
zu chten (siehe Seite 32). Beim
therapeutischen Klonen gehen
die Meinungen dagegen aus-
einander. Das therapeutische
Klonen zielt nicht auf Schwan-
gerschaft und Geburt ab, son-
dern auf die technische Gewin-
nung embryonaler Stamm-
zellen, die sich ber die Metho-
de des somatischen Zellkern-
transfers herstellen lassen.
Diese embryonalen Stammzel-
len wren mit den Spenderzel-
len genetisch identisch und bei
einem medizinischen Einsatz
am Spender wre nicht mit
immunologischen Absto-
ungsreaktionen zu rechnen.
1
Eine Ausnahme sind nur die Keimzellen, also Samen- oder Eizellen; bei deren Bildung wird der doppelte Chromosomensatz unter viel-
fltigen Umlagerungen des Erbguts wieder auf die Hlfte reduziert.
15 TISSUE ENGINEERING Haut
diesem Vermehrungsprozess sind die Vorluferzellen fr
epidermale Keratinozyten, jene Zellen aus denen die Ober-
flche unserer Haut besteht. Die Vorluferzellen beginnen
sich nach wenigen Tagen zu vermehren. Unter organtypi-
schen Kulturbedingungen differenzieren sie dann aus und
bilden in einem komplexen Prozess innerhalb von zwei
Wochen ein Gewebe, das in seinem dreidimensionalen Auf-
bau der menschlichen Epidermis weitgehend entspricht. Die
Mediziner knnen das Ersatzgewebe dann auf die vorbehan-
delte Wunde aufbringen.
Zur Hautregeneration bei tiefen Wunden erforscht man
mit dem semisynthetischen Hautersatz gegenwrtig eine
Methode, die die Regenerationsfhigkeit des Krpers nutzt.
Hier wird eine bioabbaubare porse Matrix verwendet, in die
Makrophagen, Fibroblasten, Lymphozyten und Gefe ein-
dringen knnen. Diese Komponenten sind fr die Wundhei-
lung wichtig. Man legt eine Schicht dieses Materials auf die
Wunde und schliet sie vorbergehend durch eine luft- und
wasserdurchlssige Silikonfolie nach auen ab. Nachdem
sich die Gewebebasis regeneriert hat, entfernt man die Sili-
konschicht und transplantiert darauf schlielich eine in vitro
kultivierte Ersatzhaut.
Erfolgreich trans-
plantierte Ersatz-
hute erfllen
zumindest ihre
wichtigste Funk-
tion, das darunter
liegende Gewebe
von der Umwelt
abzuschirmen.
Allerdings ist das Erscheinungsbild anders als das der nor-
malen Haut. Die neue Haut hat meistens eine andere Textur
und hnelt eher Narbengewebe. Bis jetzt muss man bei Haut-
transplantationen
auch das Fehlen
sowohl von Haar
und Schweidrsen
als auch Pigmenten
in Kauf nehmen.
Vielleicht aber
nicht mehr lange:
In den Haarfollikeln
von Musen fanden
sich nmlich Stamm-
Haut
Die Behandlung von groflchigen Hautverletzungen ist das
bislang erfolgreichste Anwendungsgebiet fr das Tissue
Engineering. Jedes Jahr verlieren Tausende Menschen durch
Verbrennungen oder Vertzungen groe Flchen ihrer Haut.
Auf noch grere Fallzahlen summieren sich die schweren
Formen des Diabetes mellitus mit Entzndungen an den
Extremitten, denen viel Haut zum Opfer fllt. In diese Fllen
wird die Transplan-
tation von Ersatz-
haut" notwendig,
die idealerweise
vom Patienten
stammt und daher
nicht abgestoen
wird.
Kleinere Verletzun-
gen werden routinemig durch Transplantation von Haut-
gewebe aus intakten Krperregionen behandelt. Sind gre-
re Flchen betroffen, muss aber Ersatzgewebe gezchtet
werden. Dabei wer-
den Zellen aus
einer briefmarken-
groen Hautbiop-
sie in vitro kulti-
viert, bis sie auf
eine Flche von
etwa Spielkarten-
gre herange-
wachsen ist. Ent-
scheidend bei
Schon heute leben schtzungsweise 25.000 Menschen in
Europa mit in vitro gezchteten Haut-, Knorpel- oder
Knochenzellen. Zudem sind viele neue Anstze in der
klinischen Forschung darunter auch Verfahren, die
das Potenzial von adulten Stammzellen nutzen.
Bioreaktor mit Endprodukt Gezchteter Hautersatz
Haut, histologisch
Hautscheibe
Tissue Engineering in der Praxis:
einige Beispiele
16 Gelenkknorpel TISSUE ENGINEERING
die hartgummiartige Beschichtung der Gelenkknochen
naturgem ausgesetzt ist, vergrern sich die Schden.
Hufig entsteht eine schmerzhafte Arthrose und oft wird
der Einbau eines knstlichen Gelenks unvermeidlich.
Doch es gibt therapeutische Alternativen mit Hilfe des Tissue
Engineering von Knorpelgewebe. Seit etwa zehn Jahren ist
das als Autologe Chondrozyten-Transplantation (ACT)
bekannte Verfahren etabliert. In der Praxis gibt es mittler-
weile zahlreiche Varianten, die oftmals von Kleinen und Mitt-
leren Unternehmen (KMU) entwickelt und auf den Markt
gebracht wurden. Das Prinzip ist recht einfach: Aus einer klei-
nen, chirurgisch entnommenen Probe des Kniegelenk-Knor-
pelgewebes werden im Labor Chondrozyten (Knorpelzellen)
isoliert und in eine Nhrlsung gegeben. Denn im Knie selbst
teilen sich Knorpelzellen sehr selten nur alle paar Monate
oder Jahre. Durch das Herauslsen aus dem Zellverband
dedifferenzieren Chondrozyten zu fibroblastoiden Zellen, die
in der Lage sind, sich zu teilen. Danach werden diese Zellen
in den Gelenkknorpel transplantiert. In der intakten Umge-
bung des erhaltenen Knorpels differenzieren sie dann wieder
zu Chondrozyten und produzieren Kollagen II. Die dediffe-
renzierten Zellen knnen auch zu Fettzellen oder Osteoblas-
ten ausdifferenzieren.
Damit sind die Voraussetzungen fr die Reparatur des Ge-
lenkknorpels geschaffen, fr die zahlreiche Verfahrensvari-
anten entwickelt wurden: Die Chirurgen entfernen zunchst
das schadhafte Knorpelgewebe. In manchen Anstzen ber-
zieht man dann die Stelle mit Knochenhaut, die an anderer
Stelle entfernt wurde. In den Hohlraum injizieren sie dann
eine Lsung der gezchteten Zellen. Dort bildet sich inner-
halb der folgenden Wochen wieder Knorpelgewebe
zellen, aus denen sich auch Haar entwickelt. Einzelne dieser
Stammzellen lieen sich zu Tausenden von identischen Toch-
terzellen vermehren, die nach der Transplantation in haarlo-
ses Hautgewebe ein Fell bildeten. Wie das natrliche Vorbild
bestand es aus Haut, Follikeln, Haar und Fett absondernden
Drsen, was beweist, dass die Stammzellen in verschiedene
Zelltypen der Haut ausdifferenzieren knnen. Wenn sich die
Experimente beim Menschen erfolgreich wiederholen las-
sen, kme man der perfekten Ersatzhaut ein gutes Stck
nher.
Seit mehr als 20 Jahren bieten spezialisierte Unternehmen
die Erzeugung von Ersatzhaut an. In Deutschland sind es klei-
ne und mittlere Unternehmen (KMU) aus dem Biotechnolo-
giesektor. Ihre Technologie variiert in den Herstellungsver-
fahren und Applikationsformen. Ein Unternehmen
beispielsweise zchtet die Ersatzhaut aus Keratinozyten-Vor-
luferzellen, die in den Haarwurzeln vorkommen. Eine ande-
re Firma entwickelte Haut aus der Tube": Die aus der In-
vitro-Kultur gewonnenen, noch teilungsfhigen Hautzellen
werden mit einem biologischen Kleber in die verletzte
Region injiziert, wo sie weiterwachsen und die Wunde ver-
schlieen.
Gelenkknorpel
Alter, bermiger Leistungssport oder bergewicht knnen
auf die Gelenke gehen. Abnutzung und Degeneration von
Gelenkknorpelgewebe sind in den Industrielndern weit ver-
breitet. Allein in Deutschland sind 1,5 Millionen Menschen
wegen degenerativer Gelenkerkrankungen in Behandlung
und jhrlich erleiden 80.000 Menschen Verletzungen des
Knorpels im Kniegelenk. Durch die hohe Belastung in Spit-
zenwerten bis zum Siebenfachen des Krpergewichts der
Fast ein Viertel unserer Krpereiweie sind Kollagene
hochmolekulare Eiweie, die dem Binde- und Sttzgewe-
be des Krpers Stabilitt geben. Auch die reifesten Seh-
nen bestehen aus Kollagenfasern, deren Grundeinheit
immer eine Dreifachhelix aus langen Aminosureketten
ist. Bemerkenswert an diesen Ketten ist das hufige Vor-
kommen der Aminosure Hydroxylprolin, deren Struk-
tur die Dreifachwindung ermglicht. Man unterscheidet
Typ1- und Typ2-Kollagene. Typ1-Kollagen ist der Hauptbe-
standteil von Haut und Sehnen. Das aus miteinander ver-
netzten Strngen (Fibrillen) bestehende Typ2-Kollagen
bildet ein zhes dreidimensionales Netzwerk, aus dem
der Knorpel aufgebaut ist. Der Gelenkknorpel besteht im
Wesentlichen aus Knorpelzellen (Chondrozyten) und der
extrazellulren Kollagenmatrix, die einen hohen Was-
seranteil enthlt. Im gesunden Zustand besitzt der Knor-
pel eine glatte Oberflche wichtig fr die 'reibungslose'
Funktion des Gelenks.
Extremsport kann zu Gelenkschden fhren
17 TISSUE ENGINEERING Bandscheiben
delt man Bandscheibenvorflle durch Entfernen des ausge-
tretenen Knorpelgewebes entweder minimal invasiv mit
Hilfe des Endoskops oder durch eine Operation. In Deutsch-
land sind es jhrlich mehr als 60.000 Operationen. Sie fhren
meistens zum Abklingen der Beschwerden. Der Gewebever-
lust kann aber von der Bandscheibe selbst nicht ersetzt wer-
den und abgesehen davon, dass die Bandscheibe nun dn-
ner" geworden ist, lsst sich durch die Operation die
Degeneration nicht aufhalten. Weitere Verschleierschei-
nungen fhren oft erneut zu Rckenschmerzen. Hier bietet
das Tissue Engineering eine offensichtliche Therapiealterna-
tive. Denn was fr kaputte Kniegelenke funktioniert, ist auch
fr die Behandlung beziehungsweise die Regeneration von
beschdigten Bandscheiben interessant. Schlielich beste-
hen beide aus Knorpel. Im Sommer 2004 brachte ein Teltower
Tissue-Engineering-Unternehmen ein Verfahren zur Autolo-
gen Bandscheibenzelltransplantation ADCT (Autologous
Disc Chondrocyte Transplantation) auf den Markt. Bei dieser
Therapie von Bandscheibenvorfllen werden dem Patienten
zunchst kleinste Mengen Bandscheibengewebe entnom-
men und die Zellen in Kultur aufbereitet. Die Transplantation
der krpereigenen Bandscheibenzellen erfolgt etwa drei
Monate nach der Entnahme. Unter rtlicher Betubung inji-
ziert man die Zellen in die Bandscheibe. Dort vermehren sie
sich und gleichen den Gewebeverlust aus, der durch den
Bandscheibenvorfall und die Operation entstanden war. Die
Degeneration der Bandscheibe wird aufgehalten.
Knochenmark und Blutzellen
Die Transplantation von Knochenmark beziehungsweise
Knochenmarkstammzellen ist ein wichtiger Schritt nach der
Chemotherapie von Krebserkrankungen, um dabei zerstr-
tes Knochenmark und Blutzellen zu regenerieren. Neben den
Krebszellen als eigentlichem Ziel treffen Zytostatika vor
allem die teilungsaktiven Zellen des Knochenmarks. Dieser
Effekt ist bei der Behandlung von Leukmien sogar beabsich-
tigt, um auszuschlieen, dass entartete Blutzellen berleben.
Da auch Blutstammzellen zerstrt werden, versiegt die Quel-
zunchst noch weich und wenig belastbar, dann immer bes-
ser vernetzt und fester werdend. Das Verfahren, auch Peter-
son-Verfahren genannt, ist bereits bei einigen Tausend
Patienten erfolgreich eingesetzt worden. Aber es bleibt noch
viel Raum fr Verbesserungen. Zum Beispiel hat der gezch-
tete Knorpel nicht die Stabilitt des Originals. Das liegt daran,
dass die in der Petrischale kultivierte Chondrozyten mit
zunehmender Teilungszahl die Fhigkeit verlieren, das Knor-
pelkollagen vom Typ2 zu bilden. Sie verhalten sich dann eher
wie normale Bindegewebszellen. Biotechfirmen entwickel-
ten daher Herstellungsverfahren fr komplette Matrices aus
KollagenTyp2, die transplantiert werden knnen. Diese
Anstze nutzten bereits vorgegebene Matrices aus Typ1-Kol-
lagen, die zum Beispiel aus tierischen Sehnen prpariert wur-
den. Unter In-vitro-Kulturbedingungen wachsen die isolier-
ten Chondrozyten des Patienten in das Geflecht hinein,
vermehren sich und wandeln das Typ1-Kollagen in eine Typ2-
Kollagen-Matrix um. Die beschdigte Partie des Knorpels
wird vor der Transplantation ausgestanzt und dann durch ein
gleich groes Stck des Zuchtknorpels ersetzt, das in einigen
Varianten noch mit Fibrinkleber fixiert wird. Die Patienten
knnen die Gelenke bereits nach vier bis sechs Wochen wie-
der belasten. In Deutschland werden pro Jahr rund 600 sol-
cher Behandlungen vorgenommen.
Bandscheiben
Sie sind die Stodmpfer unserer Wirbelsule: Scheiben aus
Knorpel mit hohem Wassergehalt, die, eingefasst von zh-
elastischen Dichtungsringen, zwischen den Wirbelknochen
sitzen. Sie knnen hohen Druck aushalten und sorgen damit
fr die Flexibilitt des Knochenkunstwerks. Wenn der uere
Faserring sprde und rissig wird, kann der innere gallertarti-
ge Kern austreten und einen Bandscheibenvorfall verursa-
chen. Quetscht die ausgetretene Knorpelmasse Nerven ein,
sind Lhmungserscheinungen die Folge. Chirurgisch behan-
Knorpelgewebekonstrukt
Reinraumlabor
18 Extrazellulre Trgermaterialien TISSUE ENGINEERING
allogenen Transplantation Verwendung, da hier im Ver-
gleich zur Blutstammzell-Transplantation eine niedrigere
Rate an chronischen Abstoungsreaktionen beobachtet
wurde.
Extrazellulre Trgermaterialien Grundlage
des Fortschritts
Die wichtigste Herausforderung beim Ersatz von Geweben
und Organteilen, beispielsweise Herzklappen oder Adern, ist
die Herstellung von dreidimensionalen Implantaten. Dafr
bentigt man eine entsprechend geformte extrazellulre
Matrix (EZM), die die neu wachsenden Gewebezellen beher-
bergt. Die Trgermaterialien mssen hohen Ansprchen
gengen: Sie sollen biovertrglich, steril, je nach Anwen-
dung entweder langzeitstabil oder bioabbaubar und unter-
schiedlich flexibel sein. Auerdem mssen sie manchmal
auch pors sein, damit Zellen hinein wandern knnen und
dabei noch fest genug, um nicht schon bei der ersten mecha-
nischen Belastung zu zerreien. Als Ausgangsmaterial kom-
men Kunststoffe (zum Beispiel bioabbaubare Poly-Hydroxye-
ster), anorganische Substrate und aus biologischem Material
gewonnene Gerstsubstrate, meistens Kollagen, infrage.
Die Vielfalt der mglichen Konstrukte ist beeindruckend:
schwammartige Schichten, wssrige und gummiartige Gele,
le fr neue Blutzellen. Immunabwehr und Sauerstoffversor-
gung des Krpers geraten in Gefahr.
Voraussetzung fr das Gelingen einer Knochenmark-Trans-
plantation ist die Gewebevertrglichkeit zwischen Spender
und Empfnger. Dafr sind Eiweimolekle, die so genann-
ten HLA-Molekle (Humane Leukozyten Antigene) auf der
Oberflche jeder Krperzelle verantwortlich. Sie sind in ihrer
Komposition fr ein Individuum einmalig und unverwech-
selbar. Die Transplantation von einem Fremdspender (alloge-
ne Knochenmark-Transplantation) ist nur mglich, wenn
Spender und Empfnger in wichtigen Merkmalen
des HLA-Musters bereinstimmen, was aber nur
selten vorkommt. Abweichungen im HLA-Typ kn-
nen zu heftigen Immunreaktionen fhren. Die
allogene Knochenmarktransplantationen ist bei
Leukmien der Standard, da eine autologe Trans-
plantation wegen der Gefahr der bertragung von
Leukmiezellen nicht sinnvoll ist. Zur Senkung der
Sterblichkeitsraten durch Infektionen werden vom
gleichen Spender auch virusspezifische T-Zellen
isoliert, im Labor expandiert und dem Patienten
zusammen mit den Stammzellen transplantiert.
Mitte der 80er Jahre gelang es, auch Stammzellen
aus dem Blut fr Transplantationen zu nutzen.
Dabei halfen gentechnisch hergestellte blutbil-
dende (hmatopoetische) Wachstumsfaktoren bei
der Mobilisierung und Vermehrung der Stamm-
zellen. Vor einer Krebs-Chemotherapie stimuliert
man damit die Bildung der Blutstammzellen im
Krper des Patienten. Dann wird ein Teil aus dem
Blut isoliert, eingelagert und ihm nach der Chemo-
therapie refundiert. Die rekombinanten Wachs-
tumsfaktoren haben dieser Therapieform schnell
zum Durchbruch verholfen. Im Jahr 2000 wurden
in Deutschland 2.105 autologe und 1.438 allogene
Stammzell-Transplantationen durchgefhrt. Als
Stammzellquelle hat das Knochenmark bereits an
Bedeutung verloren. Es findet fast nur noch bei der
Synthetische Biomaterialien imitieren die Komplexitt der natrlichen extra-
zellulren Matrices. Dargestellt sind Strategien zu ihrer Herstellung
19 TISSUE ENGINEERING Ohren
an Typ2-Kollagen die gewnschte Bildung von ohrtypischem
'Glas-Knorpel' (Hyalin-Knorpel) anzeigt. Die spektakulren
Bilder gingen um die Welt.
Freiburger Mediziner verpflanzten einem Patienten erfolg-
reich einen im Labor hergestellten Ohrknorpel. Zur Rekon-
struktion seines verstmmelten Ohres waren ihm zuvor
Knorpelzellen aus einer Rippe entnommen worden. Die Zel-
len wurden ber einige Wochen in Kultur vermehrt und
zusammen mit Fibrin in eine Ohrform gegossen. Dabei ent-
stand ein formstabiles Transplantat, das bei der Verpflanzung
mit einem Hautlappen berzogen wurde.
Herzklappen
Herzklappen arbeiten als Einweg-Ventile. Sie verhindern,
dass das Blut in die Herzvorhfe oder in die Kammern zurck-
fliet. Etwa 2,5 Milliarden Mal ffnen und schliessen sie sich
bis zum 70. Lebensjahr. Der Aufbau der drei Segel einer natr-
lichen Herzklappe ist entsprechend angepasst: Die Oberseite
ist mit Kollagen ver-
strkt, die Unterseite
besteht hauptschlich
aus Elastin, damit sich
die Segel in Flussrich-
tung biegen und in
die Gegenrichtung
gut schlieen.
Von Geburt an, nach
Infektionen oder aus
Altersgrnden knnen
die Herzklappen Fehler
aufweisen. Dann
kommt es zu Ablage-
rungen von Kalk und
Zellmaterial und das
fhrt schlielich zu Verwachsungen und zur Blockade der
Klappe. Seit Jahren werden Herzklappenprothesen routine-
mig in die Herzen von Betroffenen eingebaut weltweit
etwa 275.000 pro Jahr. Als Ersatz dienen mechanische Kunst-
stoff- und Metallherzklappen. Sie erleichtern und verlngern
das Leben dieser Menschen, haben aber auch Nachteile: Zum
Beispiel mssen die Betroffenen wegen des Risikos der
Gerinnselbildung weiterhin Gerinnungshemmer einneh-
men, was die Gefahr von Magen- und Hirnblutungen erhht.
Ihre Haltbarkeit ist meistens begrenzt und vor allem bei Kin-
dern werden Mehrfachoperationen erforderlich, da die
Kunstklappen nicht mitwachsen. Biologisch gewonnene
Herzklappen stammen von Schweinen und Rindern. Sie
machen Gerinnungshemmer berflssig, aber es besteht
immer ein Risiko, dass sich der Organismus gegen die Fremd-
krper wehrt.
Aus diesen Grnden suchen Tissue-Ingenieure nach Alterna-
tiven. Viele Versuche zielen darauf ab, krpereigene Herz-
zementharte Trger und flexible, faserhaltige Rhren der
Zusammenarbeit von Materialwissenschaft und Medizin sind
kaum Grenzen gesetzt. Neuartige Trgermaterialien sondern
sogar Botenstoffe ab, die Vorluferzellen anlocken oder das
Wachstum der hinzugefgten Zellen anregen und beschleu-
nigen.
Mittlerweile gibt es zahlreiche Tissue-Engineering-Produkte,
die auf extrazellulren Trgermaterialien basieren. Um die
Probleme mit der Struktur und Durchblutung der Ersatzge-
webe gleichzeitig zu lsen, nutzt man zur Erzeugung der
besiedelten Matrices eine Art dreidimensionaler Tinten-
strahldrucker: Der Druckkopf wird mit einem Gemisch aus
Zellen und Fllmitteln geladen und spritzt dann Schicht fr
Schicht Zellen in beliebige Formen. Gegenwrtig testet man
das Verfahren bei der Regeneration von fehlenden Knochen.
Nach genauer Vermessung der Lcke im Tomografen wan-
delt ein Computerprogramm die zweidimensionalen Rnt-
genbilder in ein dreidimensionales Modell um. Auf Grundla-
ge dieser Mae wird das gesuchte Implantat entworfen und
hergestellt.
Ohren
Paradebeispiel fr die Wiederherstellung eines ganzen Kr-
perteils durch Tissue Engineering ist das Ohr. Ohren bestehen
im Wesentlichen aus Knorpel. Daher liegt es nahe, eine aus
geeignetem Material wie ein Ohr geformte Matrix mit patien-
teneigenen Chondrozyten zu besiedeln. Forscher der Berliner
Charit whlen hierfr stabile biokompatible Fasermateria-
lien als Trger kombiniert mit Gelmatrices aus Agarose, Algi-
nat und Hyaluronsure, in die zuvor kultivierte Chondrozy-
ten gut hineinwachsen knnen. Auerdem umgibt aus dem
Blut des Patienten gewonnenes Fibrin die Zellen als Klebstoff.
Nach Transplantation unter die Haut einer Labormaus reift
das Konstrukt zu einem kompletten Ohr heran, dessen Gehalt
Ohrrekonstruktion: Silikonform (li.), rekonstruierter Ohrlappen.
In vitro hergestellte dreiseglige Herz-
klappe
20 Gefe TISSUE ENGINEERING
Blutdurchfluss, um den Bedingungen im lebenden Orga-
nismus nahe zu kommen. Nach zwei Wochen im Bioreaktor
haben sich die Zellen der Herzklappen in Schichten organi-
siert und verstrkt. Werden solche Klappen jungen Schafen
eingepflanzt, hnelten sie im Verlauf von fnf Monaten
immer mehr einer natrlichen Klappe: Sie werden dnner
und strukturierter und unterscheiden sich makroskopisch
nicht mehr von den natrlichen Herzklappen.
Gefe
Der Bedarf an transplantierbaren Adern nach Verletzungen,
Bypassoperationen und schweren Thrombosen ist gro.
Nicht immer gelingt es, ihn durch krpereigene, an anderen
Stellen entnommene Gefe zu decken. Fr Bypass-Operatio-
nen werden gewhnlich Teile aus Beinvenen des Patienten,
aus Arterien seines Brustkorbs oder des Unterarms verwen-
det. Bei etwa einem Fnftel der Patienten ist das jedoch nicht
mglich, weil aufgrund von Entzndungen oder krankhafter
klappensegel ausgehend von autologen Zellen zu zchten.
Sie sind besonders fr die Behandlung von Kindern interes-
sant, um die drei bis sieben Operationen bis zum Erwachse-
nenalter zu vermeiden.
Ein Ansatz nutzt die Kollagenmatrix von Schweine-Aorta-
klappen als Gerst fr das neue Herzklappensegel. Sie sind in
Geometrie und Abmessungen dem menschlichen Pendant
vergleichbar bestehen ebenfalls aus einem mit Herzzellen
bewachsenen Kollagen-Sttzgerst. Zur Umwandlung einer
solchen Klappe in ein fr den Menschen vertrgliches Er-
satzteil entfernt man mittels Chemikalien alle Zellen und
-bestandteile aus dem Gewebe. Besonders wichtig ist die Zer-
strung aller DNA-Molekle, um zu verhindern, dass mgli-
cherweise Erbgut von Viren zurckbleibt. Die nun zellfreie
Matrix aus Kollagen und Elastin hat immer noch eine fr die
Transplantation geeignete Konsistenz. Einige Monate nach
der Transplantation ist eine solche Klappe dann in vivo mit
Fibroblasten und Endothelzellen besiedelt und verfgt ber
die Fhigkeit zur Erneuerung. Das Konzept hat den Vorteil,
dass man ein beinahe perfektes Klappendesign bernimmt
und daher geeignete hmodynamische Bedingungen herr-
schen. Das Verfahren ist bereits im klinischen Einsatz. Medizi-
ner aus Zrich und Aachen entwickelten gemeinsam voll-
stndig autologe Herzklappen mit Hilfe von bioabbaubaren
Polymeren. Das Material ist in der Hitze formbar und wird
von Zellen leicht besiedelt. Es ist chemisch so konzipiert, dass
es sich bis zum Zeitpunkt der Implantation komplett aufge-
lst hat. Dann besteht die Herzklappe nur noch aus autolo-
gem Gewebe. Zur Besiedlung der Matrix im Bioreaktor ver-
wenden die Forscher aus Blut- oder Nabelschnurstammzellen
hervorgegangene Fibroblasten. Whrend des Wachstums
belasten sie die entstehende Klappe mit einem knstlichen
Echokardiografische Darstellung der Tissue Engineerten Herz-
klappen acht Wochen nach Implantation
Nach Einbau der
knstlichen Herzklappe
Teflonbypass
21 TISSUE ENGINEERING Anst ze mit Stammzellen
Knochen
Unflle oder Tumoren knnen Knochen schdigen und zum
Verlust von Knochen fhren. Fr den Ersatz von Knochen
sind gute Voraussetzungen durch das Tissue Engineering
gegeben: Das Knochengewebe wird von speziellen Zellen,
den Osteoblasten, gebildet. Die Osteoblasten selbst bilden
sich aus Knochenmarkstammzellen. Als Gerstmaterial
kommt die anorganische Knochensubstanz aus Calcium-
phosphat/Hydoxyapatit in Frage. Besonders hilfreich ist hier
die Mglichkeit, in der porsen Matrix bestimmte Knochen-
wachstumsproteine oder -faktoren (bone morphogeneic fac-
tor, BMP) einzulagern. Sie sorgen dafr, dass die Zellen ange-
lockt werden und in das Material hineinwachsen. Die US-
amerikanische Zulassungsbehrde Food and Drug Admini-
stration (FDA) hat rekombinantes BMP-2 bereits fr ortho-
pdischeAnwendungen zugelassen. Ein geradezu spektaku-
Erweiterungen keine geeigneten Gefe vorhanden sind.
Und die Gefprothesen aus Kunststoff haben ihre Tcken:
40 Prozent solcher knstlichen Bypsse sind nach einem Jahr
bereits nicht mehr durchgngig, da der Kunststoff zur
Gerinnselbildung fhren kann.
Also ein klarer Auftrag fr das Tissue Engineering, autologen
Ersatz zu entwickeln. Ein frher Ansatz war echte Bastelar-
beit: Ein zusammenhngender in vitro kultivierter Gewebe-
mantel aus glatten Muskelzellen wurde zu einer Rhre
gerollt. Die Auenflche der Rolle lie man anschlieend
von Fibroblasten besiedeln, dann die Innenseite von Endo-
thelzellen. Die dreischichtige Prothese konnte bereits Dr-
cken von 2.000 mmHg standhalten. Mit Gefprothesen, die
auf Polymergersten basieren sind wir heute bereits einen
Schritt weiter. Paradebeispiel sind Kunststoffrhren aus PGA
(Polyglycolsure 92Prozent /Milchsure 8Prozent), die mit
Fibroblasten, glatten Muskelzellen und Endothelzellen besie-
delt werden. Setzt man diese Konstruktionen whrend des
Wachstums in einem Durchflussbioreaktorsystem pulsieren-
den Flssen aus, erhlt man konditionierte Gefprothesen,
die histologisch natrlichem Gefgewebe gleichen und bes-
sere biomechanische Eigenschaften aufweisen als nicht-kon-
ditionierte Konstrukte. Diese Gefprothesen, genauer auto-
loge endothelialisierte Prothesen, sind bereits im klinischen
Einsatz. Die Anforderungen an die Gerstsubstanz der Ersatz-
gefe sind sehr hoch, so dass Alternativen zu PGA gesucht
wurden. Zum Beispiel Polytetrafluorethylen (PTFE), vulgo
Teflon. Es ist ein interessantes Material mit Blick auf Flexibi-
litt, Druck- und Reifestigkeit. Zudem ist die Gefahr der
Abstoung durch Abwehrreaktionen des Immunsystems sehr
gering. Leider macht die Teflonoberflche, von der sprich-
wrtlich alles abfllt, Schwierigkeiten, wenn es um die Besie-
delung mit Zellen zur Befestigung an die vorhandenen Gef-
e geht. Mittlerweile gelingt es, Schichten von glatten
Muskelzellen und Endothelzellen darauf zu zchten. Man
verwendet dafr unter definierten Strmungsbedingungen
kultivierte autologe mikrovaskulre Endothelzellen (MVEC).
Sie werden auf das mit Fibrinkleber prparierte Kunststoff-
rhrchen aufgebracht und heften sich in der knstlichen
Blutstrmung besonders gut an das Prothesenmaterial an.
Die Eigenschaften dieser Ersatzgefe sind viel versprechend
und erste klinische Versuche wurden bereits gestartet.
Anstze mit Stammzellen
ber das enorme Potenzial von embryonalen und adulten
Stammzellen wurde bereits an anderer Stelle berichtet
(siehe Seite 11). An dieser Stelle sollen einige fortgeschrittene
Forschungsprojekte vorgestellt werden, die in Pilotversuchen
die klinische Phase bereits erreicht haben.
Konstruktion eines Ersatzkiefers
Grundlagenforschung
Was ist eigentlich Grundlagenforschung? Definitionen gibt
es viele, nicht zuletzt von der Europischen Kommission
(Supplement zum Amtsblatt der Europischen Gemeinschaf-
ten, Nr. C45/14 vom 17.02.1996), die dazu folgendes verlaut-
bart: Unter Grundlagenforschung versteht die Kommission
eine Erweiterung der wissenschaftlichen und technischen
Kenntnisse, die nicht auf industrielle oder kommerzielle Ziele
ausgerichtet sind. Diese Abgrenzung der Grundlagenfor-
schung von der anwendungsorientierten Forschung gibt
immer wieder Anlass zu interessanten Diskussionen. Relativ
unstrittig ist, dass die Grundlagenforschung in erster Linie
unseren Wissensdrang befriedigt und eine schlichte Konse-
quenz der menschlichen Neugierde ist. Ziel der Grundlagen-
forschung ist der Erkenntnisgewinn an sich ohne den Wert
der Erkenntnis an eine sptere Verwertbarkeit zu knpfen
oder zu fragen, ob die neuen Erkenntnisse in das herrschende
Weltbild passen.
Eine zwanghafte Entkoppelung von Grundlagenforschung
und Verwertbarkeit ist allerdings nicht sinnvoll, ganz im
Gegenteil. Die Grundlagenforschung ist fr die grten Inno-
vationsschbe verantwortlich, da sie unverhofft Tren in vl-
liges Neuland aufstt und damit Anwendungsgebiete erff-
net, die zuvor nicht gesehen worden sind. Das gilt fr die
Erfindung des Telefons ebenso wie fr die Entwicklung der
Biotechnologie: Wer htte sich vor 40 Jahren trumen lassen,
dass menschliche Gene in Mikroorganismen eingebaut und
zur Herstellung hochwertiger Medikamente genutzt werden
knnen? Heute arbeiten allein in der Biotechnologie-Indus-
trie der USA, wo die neuen Mglichkeiten schnell in kommer-
zielle Anwendungen umgesetzt worden sind, mehr als
200.000 Menschen in meist hoch qualifizierten und gut
bezahlten Jobs.
Bedeutung gentechnischer Methoden
Mit der Entwicklung gentechnischer Methoden um 1970
erhielt auch die Medizin wichtige Impulse. Das betrifft zum
einen die Produktion von Medikamenten auf Proteinbasis, die
man Biopharmazeutika nennt. Zum anderen aber auch die
Entwicklung diverser Zellkulturtechniken oder vllig neuer
Anstze wie den der Gentherapie, auf den weiter unten noch
kurz eingegangen wird. berragende Bedeutung haben gen-
technische Methoden auch in der Diagnostik erlangt; die
Mglichkeit zur Individualisierung der Medizin, von der
heute immer wieder die Rede ist, wre ohne den Einsatz gen-
technischer Methoden nicht denkbar. Auch der genetische
Fingerabdruck, der beim Identifizieren von Personen heute
fast schon routinemig eingesetzt wird, ist ein Resultat gen-
technischer Arbeiten.
Entwicklung der Methoden der modernen Medizin
22
Das erste Medikament aus gentechnischer Herstellung war
das Humaninsulin, das von der Firma Genentech, dem ersten
Biotechnologie-Unternehmen weltweit, entwickelt wurde.
Die Pharmafirma Eli Lilly brachte es (in Zusammenarbeit mit
Genentech) schon im Jahr 1982 auf den Markt. Die Gentechnik
ermglicht den Austausch von Erbinformation ber die
Artengrenzen hinweg; fr die Produktion von Humaninsulin
war das menschliche Gen fr Insulin auf Bakterien bertra-
gen worden, aus denen man nun in groen Mengen Vorlu-
ferformen des Hormons gewinnen konnte. Das aktive Hor-
mon konnte man dann aus diesen Vorluferformen mittels
proteinchemischer Methoden herstellen. Das skizzierte Ver-
fahren ist das bei der Herstellung von Biopharmazeutika bli-
che Vorgehen. Man identifiziert die genetische Information
fr ein menschliches Protein, isoliert diese und bertrgt sie
dann auf Mikroorganismen oder Zellkulturen, von denen das
entsprechende Protein in groen Mengen produziert werden
kann. Natrlich muss man zunchst erst einmal wissen, wel-
che Funktion das interessierende Protein hat und ob es sich als
Biopharmazeutikum eignet. Gerade auch bei der Aufklrung
dieser Sachverhalte sind gentechnische Verfahren unver-
zichtbar geworden.
Neben der Entwicklung gentechnischer Methoden kam es um
1975 zu einer weiteren bahnbrechenden Neuerung. Den sp-
teren Nobelpreistrgern Khler und Milstein gelang es erst-
mals, Monoklonale Antikrper herzustellen. Antikrper sind
Proteine, die von bestimmten Zellen des Immunsystems gebil-
det und ins Blut abgegeben werden. Der Krper verfgt ber
eine enorme Zahl Antikrper produzierender Zellen, die
jeweils definierte und in der Struktur einzigartige Antikrper-
varianten produzieren. Die Situation ist hier hnlich wie bei
den Gewebsantigenen (siehe Seite 8). Findet einer dieser Anti-
krper eine molekulare Struktur, ein Antigen, an das er bin-
den kann, dann werden in einer Kaskade von Reaktionen die
Prozesse ausgelst, die wir als Immunantwort bezeichnen. Als
Teil dieser Immunantwort beginnt auch die Zelle, die den bin-
denden Antikrper ursprnglich produziert hat, sich zu teilen
und mit ihren Tochterzellen grere Mengen und weitere
Varianten des Antikrpers zu produzieren. Diese Varianten
sind wichtig, weil sie die Zielstruktur oft noch besser binden
knnen als der ursprngliche Antikrper und die Immunant-
wort dadurch noch effektiver wird.
Im Blut zirkuliert zu jeder Zeit eine fast unberschaubare Zahl
von Antikrpern unterschiedlicher Struktur, um jedes ein-
dringende Virus oder Bakterium binden und in der Folge
unschdlich machen zu knnen. Die komplexe Mischung der
verschiedenen Antikrper und bestimmte Subklassen von
ihnen konnte man schon seit lngerem isolieren und fr
medizinische oder andere Zwecke einsetzen. Die passive Imp-
fung basiert darauf. Hier infiziert man Spender, beispiels-
weise Pferde, gezielt mit einem Antigen. Als Folge der Immun-
wie sich die Gene von gesunden und von
kranken Menschen unterscheiden. Bei der
Bluterkrankheit tritt beispielsweise eine
Vernderung in dem Gen auf, das die Infor-
mation zur Herstellung eines Proteins mit
Namen Faktor VIII trgt. Dadurch wird das
Protein fehlerhaft und kann seine wichtige
Funktion in der Blutgerinnung nicht mehr
ausben. Solche Vernderungen an Genen
lassen sich heute relativ leicht nachweisen
und sind die Grundlage moderner diagnos-
tischer Verfahren. Es wird aber auch daran
gearbeitet, in bestimmte Zellen der Patien-
ten fehlerfreie Gene einzufhren, die dann
zur Produktion eines funktionalen Proteins
fhren sollten. Diese als somatische Genthe-
rapie bezeichneten Verfahren sind interes-
sant, weil sie eine Korrektur von Krankheits-
ursachen ermglichen knnten. Allerdings
ergeben sich bei klinischen Erprobungen immer wieder Pro-
bleme, die vor einem breiteren Einsatz der Methode noch
gelst werden mssen.
Im Jahr 2000 wurde die Analyse der genetischen Gesamtinfor-
mation des Menschen, des menschlichen Genoms, vorlufig
beendet. Eine gewaltige wissenschaftliche Leistung, die gern
mit der Mondlandung verglichen wird. In den Mittelpunkt
des Interesses ist nun die Frage gerckt, welche genetische
Information zu welchem Zeitpunkt in einer Zelle abgerufen
wird und wie die einzelnen Gene und Proteine miteinander
wechselwirken. Die
Methoden sind so weit
verfeinert worden, dass
nun versucht wird den
Zustand aller Gene in
einer Zelle gleichzeitig
zu analysieren. Die Akti-
vitten gleicher Zellen
unter unterschied-
lichen Bedingungen
werden studiert, kran-
ke Zellen werden mit
gesunden Zellen ver-
glichen, und die ver-
schiedenen Stadien in
der Entwicklung eines Lebewesens werden untersucht. Damit
nhert man sich auch der Beantwortung der Frage, warum
bei grundstzlich gleicher genetischer Ausstattung die Zellen
eines Organismus so viele unterschiedliche Funktionen ber-
nehmen knnen.
antwort reichern sich im Blut der Pferde verschiedene Anti-
krper gegen dieses Antigen an, die man dann isolieren und
fr eine passive Schutzimpfung verwenden kann.
Khler und Milstein gelang es, ganz gezielt nur eine einzelne
Zelle aus der Vielzahl Antikrper produzierender Zellen zu
isolieren und anschlieend in Kultur zu vermehren. Die Nach-
kommen dieser einen Zelle produzieren alle die exakt gleiche
Antikrpervariante, so dass von dieser nun grere Mengen
hergestellt werden knnen. Man spricht dann von Monoklo-
nalen Antikrpern. Wichtig ist dabei, dass man die Bindungs-
eigenschaften dieser Monoklonalen Antikrper durch geeig-
nete Verfahren im voraus bestimmen kann. Da es sich um nur
einen genau definierten Typ von Antikrper handelt, ist die
Wechselwirkung mit seiner Zielstruktur hochselektiv und gut
reproduzierbar im Gegensatz zu Ergebnissen, die man mit
Mischungen unterschiedlicher Antikrpervarianten erhlt.
Man kann die Bindungseigenschaften zum Beispiel technisch
nutzen um andere Proteine zu binden und zu reinigen. Durch
den Einsatz gentechnischer Methoden wurden die Eigen-
schaften der Monoklonalen Antikrper immer weiter opti-
miert; heute sind Monoklonale Antikrper und ihre Abkmm-
linge auch die Basis fr uerst wirksame Medikamente, etwa
gegen Krebs.
Wichtige Aufschlsse wurden auch ber den molekularen
Aufbau von Genen gewonnen. Man konnte nun vergleichen,
Grundoperation der Gentechnik: Ein Stck fremder DNA (blau),
das ein ganzes Gen enthalten kann, wird mit Hilfe von DNA-
Scheren und DNA-Kleber in einen Ring aus bakterieller DNA,
ein so genanntes Plasmid, eingefgt. Das Wirtsbakterium nimmt
das rekombinante Plasmid auf , vermehrt es wie sein natrliches
Erbgut und produziert die darauf codierten Proteine.
23
Zunchst werden die autologen oder allogenen Zellen in
Vorkulturen angezogen, um sie in Wachstumsphasen und
in ausreichender Menge auf das entsprechend der Anwen-
dung vorgeformte Trgermaterial auftragen zu knnen.
Die geimpfte Matrix wird dann in stationrem Milieu kul-
tiviert bis man die Anhaftung der Zellen an das Trgermate-
rial feststellt. Hier kommt es darauf an, dass die Zellen opti-
male Wachstumsbedingungen vorfinden. Dazu gehren
die wichtigen Kontakte zur Matrix und zu anderen Zellen.
Jeder Zelltyp stellt ganz individuelle, oftmals zeitlich varia-
ble Ansprche an seine Umgebung, die durch die mg-
lichst genaue Schaffung der natrlichen Mikroumge-
bung der Zellen erfllt sein mssen.
Nur wenn diese Anforderungen erfllt sind, lsst sich das
Konstrukt schlielich in Reaktoren unter kontinuierlicher
Nhrstoff- und Luftzufuhr zu funktionalen Geweben aus-
reifen, wobei mglichst physiologische Bedingungen ein-
zuhalten sind.
Ausdifferenzierte Krperzellen lassen sich meistens nicht so
ohne weiteres in vitro vermehren. Das liegt unter anderem
daran, dass sie sich in den Geweben auch nicht beliebig teilen
drfen. Andernfalls gbe es keine klar begrenzten Gewebe-
strukturen und Organe. Die Ausnahme sind Tumorzellen, die
sich bekanntermaen ungehemmt teilen und die Organe zer-
stren. Diese Fhigkeit macht man sich in der Bioprozesstech-
nik zunutze, indem man Immunzellen eines bestimmten Typs
mit speziellen Tumorzellen (Myelomzellen) fusioniert. Die
daraus resultierenden Hybridomazellen weisen die Eigen-
schaften der Immunzellen auf, sind aber wie die Tumorzellen
in der Zahl ihrer Teilungszyklen nicht begrenzt. Sie eignen
sich deshalb fr groe Zellkulturen zur Produk-
tion wertvoller Proteine, zum Beispiel rekombi-
nanter Antikrper (siehe Seite 8). Fr Zellthera-
pien sind die Zellen verstndlicherweise
ungeeignet.
Einige somatische Zelltypen sind in vitro ver-
mehrbar und knnen therapeutisch zum Ersatz
ausgefallener Gewebezellen genutzt werden.
Dazu gehren zum Beispiel Knorpelzellen oder
die Stammzellen des Knochenmarks. Eine In-
vitro-Kultur frisch isolierter Zellen eines Gewe-
bes wird als Primrkultur bezeichnet. Nachdem
die Zellen sich ungestrt teilen und wachsen
konnten, mssen sie sptestens wenn sie den
Schalenboden komplett bedecken auf neue Kul-
turgefe verteilt werden (Subkultivierung).
Andernfalls stellen sie das Wachstum ein und
sterben ab. Sind Zellen mehr als siebzigmal
nach der Primrisolation ohne Einschrnkung
subkultivierbar, was nicht oft der Fall ist, spricht
man von kontinuierlichen Zelllinien.
Die Gewebe in einem Organismus weisen hoch funktionelle
Strukturen auf. In vitro kultivierte Gewebekonstrukte unter-
scheiden sich davon meistens sehr deutlich. Die Annherung
an das natrliche Vorbild hngt entscheidend von den Kultur-
bedingungen ab. Unbefangene Formulierungen wie die Zel-
len wurden vermehrt/gezchtet mgen den Eindruck
erwecken, dass es sich bei der In-vitro-Zchtung von Zellen
und Geweben um etablierte, unkomplizierte Routineschritte
handele. Dem ist nicht so: Die Prozessentwicklung fr das Tis-
sue Engineering ist ausgesprochen schwierig und technisch
anspruchsvoll. Die Herausforderungen stellen sich auf allen
Ebenen, angefangen von der Gewinnung und Vermehrung
der Zellen, der Auswahl der Trgermaterialien und dem Reak-
tordesign bis hin zu den strengen Auflagen der Zulassungsbe-
hrden an das Herstellungsverfahren (Good Manufacturing
Practice, GMP).
Unter Tissue Engineering versteht man auf Zellen basieren-
de Therapien, die oftmals Trgermaterialien (manchmal in
Kombination mit Wachstumsfaktoren) nutzen, um ge-
wnschte, meist rumliche Gewebestrukturen zu ersetzen.
Man verwendet in den meisten Fllen Zellen, die vom Patien-
ten selbst stammen, so genannte autologe Zellen. Sie liefern
dem entsprechend gut vertrgliche Transplantate. Stammen
die Zellen von anderen Menschen, spricht man von allogenen
Zellen. Zellen tierischer Herkunft finden sich in xenogenen
Transplantaten.
Die Herstellung knstlicher Gewebe beim Tissue Engineering
luft grob unterteilt in drei Schritten ab:
Die Zchtung von Zellen und Geweben
1.
2.
3.
Bioreaktor zur Zchtung von Knorpelzellen
24
Trger mechanisch fixiert sind. Wenn man das Medium konti-
nuierlich durch neues ersetzt, lassen sich konstante Ernh-
rungsbedingungen realisieren. Mit diesen Reaktortypen ist es
auch mglich, Konstrukte gleichzeitig mit unterschiedlichen
Medien zu versorgen, zum Beispiel Nierenzellepithelien, die
wie im Krper auf der einen Seite von urinartigem und auf der
anderen Seite von serumartigem Medium umsplt werden.
Die Bioprozessentwicklung erfordert die Zusammenarbeit
von Fachleuten aus verschiedenen Disziplinen Zellbiologen,
Materialwissenschaftler, Verfahrenstechniker und Mediziner.
In Deutschland ist diese Expertise an zahlreichen Universitts-
standorten vorhanden. Dort haben die Forscher auch Unter-
nehmen gegrndet, die Tissue- Engineering-Produkte ent-
wickeln, herstellen und vermarkten. Die Errichtung und der
Betrieb von Pilotanlagen und Produktionseinheiten ver-
schlingen groe finanzielle Mittel, oft zweistellige Millionen-
Euro-Betrge. Die hohen Ansprche der Good Manufacturing
Practice an Reinheit, Sterilitt und Qualitt der eingesetzten
Materialien und Produkte machen unter anderem auch spe-
zielle bauliche Voraussetzungen erforderlich: Hintereinan-
der geschaltete, durch Schleusen abgetrennte Bereiche
gewhrleisten in den Produktionsrumen Reinraumbedin-
gungen wie sie nur noch in der Chipindustrie erreicht wer-
den. Die Institute und Firmen mssen in der Regel ein striktes
Qualittsmanagement nachweisen, um die Zulassung zu
erhalten und zu behalten. Auch wenn nicht produziert wird,
fallen weiterhin hohe Betriebskosten an, da die Anlagen und
die Luft- und Wasserversorgung immer betriebsbereit und
steril gehalten werden mssen.
In der Praxis steckt die Zchtung menschlicher Zellen meis-
tens voller Tcken. Zum Beispiel bleiben die Eigenschaften
der in vitro kultivierten Zellen nicht lange konstant. Sie kn-
nen ihre Spezifitt verlieren (Dedifferenzierung) oder im Ver-
lauf der Teilungen andere Eigenschaften ausprgen. Zur Kul-
tivierung von Zellen mancher Gewebetypen, die nicht in der
Kulturschale wachsen, muss man den Weg ber Stamm-
beziehungsweise Vorluferzellen (siehe Seite 11) beschreiten.
Diese werden zunchst in vitro vermehrt und differenzieren
dann in vivo, induziert durch geeignete Signale, in Gewebe-
zellen aus. Zahlreiche praktische Probleme bei der Kultivie-
rung sind noch nicht gelst. So wei man noch nicht genug
ber die Faktoren, die die Differenzierung der Stammzellen
steuern und kann deshalb nicht immer verhindern, dass sich
die Zellen in der Kultur in unerwnschte Richtungen entwi-
ckeln oder entarten.
Die verfahrenstechnischen Herausforderungen sind eben-
falls gro. Fr die Zufuhr von Nahrung und Sauerstoff und den
Abtransport von Stoffwechselabfallprodukten und Kohlen-
dioxid musste die Bioprozesstechnik zahlreiche apparative
Lsungen finden. Petrischalen, deren Kulturmedium nicht
kontinuierlich ausgetauscht werden kann, eignen sich eher
fr Primrkulturen, wobei die rasch zunehmende Belastung
des Mediums durch Stoffwechselprodukte der Zellen die Kul-
turdauer begrenzt. Kulturflaschen mit Rhrer sind aufgrund
der greren Kulturmedienvolumina auch fr die lngere
Phase der Matrixbesiedlung vorteilhaft. Gewebekonstrukte
hngen an einem Faden in der Flssigkeit und sind wegen des
am Gefboden rotierenden Magnetrhrers einer permanen-
ten Strmung ausgesetzt. Sie ermglicht den Abtransport der
Abfallprodukte aus dem Inneren des Konstrukts. Derartige
Kulturen knnen ber Wochen wachsen, sofern das Eindrin-
gen von Bakterien oder Viren vermieden wird. Eine andere
Lsung sind rotierende Bioreaktoren, bei denen die stetige
Bewegung der Nhrflssigkeit durch die Drehung des trom-
melfrmigen Kulturgefes erzeugt wird. Diese Reaktoren
gibt es auch als nicht-geschlossene Systeme mit der Mglich-
keit, das Nhrmedium kontinuierlich durch frisches zu erset-
zen. Die genannten Reaktortypen eignen sich fr Knorpel und
dnnlagige Zellschichten (Epithel), wo kein Kapillarnetz zum
Transport von Nhrstoffen und Sauerstoff notwendig ist. Wo
es aber auf die tief gehende Versorgung ankommt, kann
man die Zellen mittels Hohlfasern kultivieren. Die Zellen haf-
ten an den Innen- und Auenseiten der vom Nhrmedium
durchstrmten Fasern. Es gibt unterschiedlich dimensionier-
te Hohlfaserreaktoren, deren Module in Gre und Zahl der
Hohlfaserbndel variieren. In der Zellkulturtechnik hat sich
dieser Reaktortyp bei der Herstellung von monoklonalen
Antikrpern aus Sugerzellkulturen durchgesetzt. Der wich-
tigste Reaktortyp fr die Gewebezchtung sind Perfusionsre-
aktoren. In den Perfusionskulturen umsplt frisches Kultur-
medium die darin reifenden Gewebekonstrukte, welche ber
Knorpelzchtung im Reinraumlabor
25
25
26 Herzmuskel TISSUE ENGINEERING
ration von Herzmuskelgewebe mit Hilfe von Zellen. Man ver-
wendet sowohl ausdifferenzierte Herzmuskelzellen und Ske-
lettmuskelzellen als auch adulte, embryonale und ftale
Stammzellen.
Anstze, Herzmuskelzellen (Myokardzellen) in vitro im Biore-
aktor zu zchten und dann als Ersatzmuskel zu transplan-
tieren, verfolgt man seit Anfang der 1990er Jahre. Die krper-
eigenen Zellen werden etwa drei Wochen vor der Herzope-
ration entnommen, dann speziell aufbereitet und fr die In-
jektion in den geschdigten Herzmuskel kultiviert. Die Her-
ausforderungen an die Konstrukte und ihre Herstellung sind
aber sehr hoch, so dass sie die klinische Praxis noch nicht er-
reicht haben.
In den letzten Jahren hat die Stammzellforschung der Rege-
nerativen Medizin neue Impulse zur Behandlung von kardio-
vaskulren Krankheiten gegeben. Zwar findet man im Her-
lres Beispiel fr das Engineering von Knochen lieferten im
Sommer 2004 Mediziner der Universitt Kiel. Ihnen gelang
es, den durch einen Tumor zerstrten Unterkiefer eines 56
Jahre alten
Patienten funktio-
nal zu rekonstru-
ieren. Zunchst
entwarf man am
Computer die
Form des fehlen-
den Unterkiefer-
stcks. Nach die-
ser Vorlage
entstand ein
Geflecht aus
Titandraht, in das
die Knochenmi-
neralien, durch-
mischt mit Knochenmarkzellen des Patienten, modelliert
wurden. Zur Stimulierung des Zellwachstums hatte man
auch BMP hinzugefgt. Die gesamte Konstruktion wurde
dann in den rechten Rckenmuskel unterhalb des Schulter-
blatts eingepflanzt, damit unter den krpereigenen Wachs-
tumsbedingungen Knochenzellen heranreifen konnten und
ein zunehmend festgefgteres Knochengewebe bildeten.
Nach sieben Wochen operierten die rzte den Unterkieferteil
mitsamt Blutgefen und einigen Muskelstrngen aus dem
Rckenmuskel heraus. Sie setzten es in den Mund des Patien-
ten ein, um dort mit dem vorhandenen Rest des Kiefers
zusammenzuwachsen. Noch (Stand Winter 2004) hlt das
Titandrahtgerst die Neukonstruktion zusammen. Es soll
spter entfernt werden, wenn der zusammengewachsene
Unterkiefer stabil genug geworden ist. Heute ist das Verfah-
ren lngst kein Einzelbeispiel mehr: Ein finnisches Team
konnte auf diese Weise sogar die komplette Vorderstirnplat-
te einer Patientin ersetzen.
Herzmuskel
Jhrlich erleiden 300.000 Menschen in Deutschland einen
Herzinfarkt. Wird ein Herzinfarkt bemerkt ist es meistens
schon zu spt. Die ffnung der Arterien durch Gerinnungs-
hemmer und Operationen kann nicht mehr verhindern, dass
von der Blutzufuhr abgeschnittene Bereiche des Herzmus-
kels absterben. Dabei fallen unterschiedlich groe Partien
des Muskels aus, es bilden sich Narben aus Bindegewebe und
hufig bleiben Funktionsstrungen unterschiedlichen Aus-
maes zurck. Die Patienten bleiben in ihrer Leistungsfhig-
keit eingeschrnkt vom Risiko erneuter Vorflle einmal
abgesehen. Langfristige therapeutische Optionen sind rar,
denn Muskelgewebe ist nicht sehr regenerationsfhig.
Weltweit laufen gegenwrtig zahlreiche Studien zur Regene-
Das Kieferknochenkonstrukt wchst im
Rckenmuskelgewebe des Patienten
heran
Mit dem Katheter knnen Stammzellsuspensionen in das
Infarktgewebe injiziert werden
Herzmuskelgewebe
27 TISSUE ENGINEERING Luf trhre
Krankenhausaufenthalte erfordert, denn bakterielle Infek-
tionen sind fast zwangslufig. Dann mssen diese Patienten
gefenstert werden. Sie liegen auf der Intensivstation und
haben groe ffnungen im Brustkorb, um Eiter und Bakte-
rien abflieen zu lassen. Forscher des Fraunhofer-Instituts fr
Grenzflchen- und Bioverfahrenstechnik in Stuttgart fanden
eine Methode, um die Luftrhre nach erfolgreicher Behand-
lung der Infektionen wieder schlieen zu knnen. Wichtig ist
die Herstellung der hauchzarten Blutgefe, die die Luftrh-
re umgeben. Die Forscher isolieren die entsprechenden Blut-
gefe aus Schweinedarm. Die Zellen werden chemisch-
enzymatisch entfernt, sodass die feinen Wandstrukturen
als zellfreie Kollagen-Rhren brig blieben. Was so einfach
klingt, bedeutet viel Arbeit und ist ein schwieriges Verfahren.
Die Kollagenwand der feinen Kapillaren mssen anschlie-
end mit menschlichen Endothelzellen ausgekleidet werden.
Dazu dient die In-vitro-Besiedlung mit Knochenmarkstamm-
zellen des Patienten, die sich auf der Kollagenmatrix in En-
dothelzellen ausdifferenzieren. Unter idealen Kulturbedin-
gungen beginnen die Zellen, die Schweinematrix, das heit
die Wand, abzubauen und ihre eigene Wand aus mensch-
lichen Kollagenen zu synthetisieren. Dieser Umbau wird als
Remodelling bezeichnet.
Im Ergebnis erhlt man menschliche Blutgefe, die genau
zu dem Patienten passen, von dem die Stammzellen aus dem
Knochenmark stammten. Die gezchtete Gefwand wird
schlielich in das Fenster transplantiert, wo sie anwchst
und die Luftrhre wieder verschliet. Insgesamt vier Patien-
ten tragen inzwischen solche biologischen Hautpflaster auf
ihrer Luftrhre. Der erste Patient konnte bereits 14 Tage nach
der Operation das Krankenhaus verlassen.
zen nur sehr selten undifferenzierte Zellen und ihre Fhigkeit
zur Neubildung von Muskelzellen ist wenig ausgeprgt. In
vitro konnte man sie immerhin in mindestens drei Gewebear-
ten Herzmuskel, Blutgefmuskel und Innenhaut von Blut-
gefen verwandeln. Ob und in welchem Ausma sie die
Umwandlung auch in vivo vollziehen, ist aber bislang noch
unbeantwortet. Natrlicherweise sind sie vermutlich nur fr
kleinere Reparaturarbeiten vorgesehen. Ihnen auf die Sprn-
ge zu helfen, ist auf unterschiedlichen Wegen versucht wor-
den. Bislang ergeben die verschiedenen Anstze aber noch
kein einheitliches Bild.
Auch adulte Stammzellen aus dem Knochenmark sind in der
Lage, Herzmuskelgewebe zu bilden. In Museexperimenten
wurden die isolierten, mit so genannten Markergenen
gekennzeichneten Zellen in das abgestorbene Gewebe inji-
ziert. Nach einigen Wochen fand man dort neu gebildete Zel-
len, die Charakteristika von Herzmuskelzellen aufwiesen und
mitunter synchron mit den vorhandenen Herzmuskelzellen
kontrahierten. Da sie auch die Markergene der Stammzellen
trugen, gab es keinen Zweifel ber ihre Herkunft. Es stellte
sich bald heraus, dass die Qualitt der Knochenmarkzellen
entscheidend ist und sich besonders daraus hervorgegange-
ne so genannte endotheliale Vorluferzellen eignen, die
bereits eine bestimmte Entwicklungsrichtung eingeschlagen
haben. Dieser Therapieansatz wird nun auch in klinischen
Versuchen beim Menschen getestet.
Noch gibt es viele offene Fragen. Man wei nur wenig ber
das Schicksal der in den Herzmuskel injizierten Stammzellen.
So ist immer noch umstritten, inwieweit es sich bei den neu
gebildeten Zellen tatschlich um echte Herzmuskelzellen
handelt. Manche Experimente deuten darauf hin, dass die
Vorluferzellen mit vorhandenen Muskelzellen fusionieren.
Nach anderen Untersuchungen bilden die Stamm-
und Vorluferzellen gar nicht in dem erwarteten Aus-
ma Herzmuskelzellen, sondern tragen unter ande-
rem durch die Ausschttung von Boteneiweien zur
Erholung des geschdigten Herzgewebes bei. Das
legen In-vivo-Experimente mit stammzelltypischen
Botenstoffen nahe, die zur Ausdifferenzierung von
embryonalen Stammzellen in funktionstchtige
Muskelzellen notwendig sind. In diesen Experimen-
ten zeigte sich, dass Stammzelltherapien bei der gro-
en Mehrheit der behandelten Patienten zu einer sig-
nifikanten Krftigung des Herzens fhrten. Dieser
interessante Befund soll nun in einer europaweiten
Studie genauer berprft werden.
Luftrhre
Patienten mit Atemwegstumoren sind postoperativ
oft auf einen Tubus im Hals angewiesen um atmen zu
knnen. Der Beatmungsschlauch verursacht dabei
eine chronische Verletzung der Luftrhre, die hufige
28 Pankreas TISSUE ENGINEERING
len? Adulte Pankreas-Stammzellen und Vorluferzellen hat
man noch nicht zweifelsfrei identifizieren knnen. Man ver-
mutet sie im Gewebe der Drsengnge. Nach neuesten
Berichten htten die sehr seltenen Zellen sogar die Charakte-
ristika von pluripotenten Stammzellen. Damit wren sie fr
die Regenerative Medizin als Alternative zu embryonalen
Stammzellen von groem Interesse. Eine Zchtung von -
Zellen aus Nicht-Pankreaszellen gelang im Tierversuch mit
Stammzellen des Knochenmarks (MSCs), die nach Transplan-
tation in das Inselgewebe des Pankreas umdifferenzierten.
Ihre Kapazitt zur Insulinproduktion war aber sehr gering.
Nicht nur deshalb sind Zweifel an der Natur dieser -Zellen
angebracht. hnliche Ergebnisse erzielte man durch die in-
vitro-Umwandlung von humanen Inselzellen in Vorluferzel-
len unter bestimmten Kulturbedingungen. Diese Vorlufer-
zellen konnten gut vermehrt werden und bildeten nach
Transfer in Pankreasgewebe Inselkolonien. Ihre Insulinpro-
duktion war ebenfalls sehr gering.
Niere
In Deutschland werden jhrlich etwa 2.200 Nieren transplan-
tiert, das entspricht nur einem geringen Teil des Bedarfs. Die
vielen Patienten auf der Warteliste sind bis dahin mitunter
ber Jahre auf die Dialyse angewiesen. Bei 53.000 gemelde-
ten Dialysepatienten (im Jahr 2000) und durchschnittlich
drei Dialysen pro Woche sind das etwa 8,3 Millionen Behand-
lungen pro Jahr. Den Patienten geht es chronisch schlecht.
Diese bedrckende Situation ist Motivation genug, nach
langfristig erfolgreichen Therapien zu suchen. Die Trans-
plantation von Schweinenieren wre mglich, ist unter ande-
rem aber wegen der gravierenden Immunreaktionen der
Empfnger sehr problematisch. Bessere Aussichten hat die
Transplantation von Nieren aus Schweineembryonen, die zur
Zeit im Tierversuch erprobt wird. Nicht lter als 28 Tage sind
diese Organe nur einen Millimeter gro und noch ohne Blut-
gefe. Aufgrund der fehlenden Gefe sind sie kaum immu-
nogen. Nach der Transplantation wachsen sie im Empfnger-
organismus zu funktionsfhigen, korrekt vaskularisierten
Nieren heran, deren Gefe und Blutzellen dann natrlich
vom Empfnger stammen. Zudem gibt es Anstze, durch
gentechnische Vernderungen von Schweinezellen die
immunologische Fremdartigkeit der Xenotransplantate zu
reduzieren. Die geschilderten Verfahren haben aber immer
noch gravierende Nachteile, insbesondere die mglichen
Infektionsrisiken durch Schweineviren.
Dies ist wieder eine Herausforderung fr das Tissue Enginee-
ring. Ideal wre zweifellos die Regeneration beziehungs-
weise Reparatur des ausgefallenen Organs durch humane,
am besten autologe Zellen. Noch versteht man nicht viel von
den Vorgngen bei der Bildung von Nierengewebe, aber eini-
ge Optionen sind absehbar. So fand man bereits Vorluferzel-
len verschiedener Nierengewebetypen, zum Beispiel En-
Weiter von der klinischen Erprobung entfernt sind Stamm-
zelltherapien zur Regeneration anderer lebenswichtiger
Organe, Pankreas, Leber oder Nervenzelle. Im Tierversuch
sind diese Konzepte zum Teil bereits erfolgreich umgesetzt
worden; manche Ergebnisse sind aber noch widersprchlich.
Das zeigt einmal mehr, wie schwierig und langwierig der
Transfer von reiner Wissenschaft in die Anwendung ist.
Pankreas
Diabetes mellitus ist in Industrielndern zu einer Volks-
krankheit geworden. In den USA leiden 16 Millionen und in
Deutschland vier Millionen Menschen daran. Die mit 95 Pro-
zent Anteil hufigste Form ist Diabetes Typ II, der so genannte
Altersdiabetes. Die Krperzellen reagieren nur schwach auf
den Botenstoff, der ihnen bei der Zuckeraufnahme hilft. Bei
Diabetes vom Typ I ist der zerstrerische Angriff des Immun-
systems auf die Insulin produzierenden -Zellen des Pankreas
Grund der Krankheit. Diabetes kann dank gentechnisch her-
gestellten Insulins behandelt, aber nicht kuriert werden. Das
individuelle Ausma der Krankheit und die Beeintrchtigun-
gen knnen gravierend sein.
Was liegt nher, als zerstrte Pankreaszellen zu regenerieren,
um Diabetes langfristig zu heilen? Die Insulin produzieren-
den -Zellen kommen in kugelfrmigen Kolonien auf der
Bauchspeicheldrse, den so genannten Langerhans'schen
Inseln, vor. Stndig sterben -Zellen ab und werden in einem
noch unverstandenen Prozess durch neue ersetzt. Kann der
Krper die Inselzellen nicht mehr regenerieren, fllt auch die
Insulinproduktion ab. Leider ist die Kultivierung von funktio-
nalen -Zellen nicht mglich. Aber vielleicht mit Stammzel-
Langerhanssche Insel
Kapillare
Drsenblschen
alpha-Zelle
beta-Zelle
delta-Zelle
29 TISSUE ENGINEERING Leber
bernehmen als Leberzellen (Hepatozyten), die darauf spezi-
alisiert sind? Neue Konzepte der Knstlichen Leber basie-
ren deshalb auf der Zchtung von Hepatozyten, die in geeig-
neten Bioreaktoren heranwachsen, wo sie mit dem
Blutplasma in Kontakt kommen. Zwei Probleme sind dabei zu
lsen: Wie zchtet man die Hepatozyten? Und welches
Design muss der Bioreaktor haben? Fr das Design der
Knstlichen Leber als Bioreaktor scheinen sich Hohlfaser-
konstruktionen zu eignen, an denen Zellen gut wachsen kn-
nen und gleichzeitig groflchig von Flssigkeiten umstrmt
werden.
Erste Erfolge hatten amerikanische Mediziner mit immobili-
sierten Leberzellen von Schweinen. Allerdings sind Schwei-
nezellen problematisch: Sie knnen das Immunsystem des
Patienten provozieren und heftige Abwehrreaktionen her-
vorrufen. Zudem besteht das Risiko, dass sie mglicherweise
schweinetypische Viren bertragen. Da sich humane Hepa-
tozyten, von Tumorzellen abgesehen, schlecht vermehren
lassen, kommen aus praktischen Grnden nur aus Stammzel-
len gezchtete Leberzellen in Frage. Die Forschung mit adul-
ten Leberstammzellen arbeitet auf Hochtouren, um die idea-
len Wachstumsbedingungen und molekularen Signale zu
finden, die diese Stammzellen zur Differenzierung in Hepato-
zyten veranlassen. Mit Knochenmarkstammzellen gelang
bereits die Zchtung von Hepatozyten, leider aber nur in
vivo. Stammzellen drften auch der Schlssel zur Ideallsung
sein, der in-vivo-Regeneration der Leber, und die Patienten
von der Abhngigkeit von extracorporalen Ersatzleben
befreien.
dothelvorluferzellen (EPCs), intraglomulre Mesangialvor-
luferzellen und Tubulivorluferzellen (hervorgegangen aus
Knochenmarkstammzellen), die wahrscheinlich zur Regene-
ration der Gewebe dienen. Noch lassen sich diese seltenen
Zellen in vitro nicht gezielt zur Bildung von Nierengeweben
anregen. In vivo wurde aber bereits beobachtet, dass die Vor-
luferzellen in der richtigen Gewebeumgebung zu funktio-
nalen Nierenzellen ausdifferenzieren.
Leber
Die gesunde Leber ist in groem Umfang zur Selbstregenera-
tion fhig. Bei starker Schdigung durch Fibrosen und Zirrho-
sen meistens als Folge von Infektionen mit Hepatitis B und C
oder von Akoholmissbrauch wird diese Fhigkeit stark ein-
geschrnkt. In seltenen Fllen regeneriert das Organ nach
einer Therapie wieder aber sehr langsam. Oft ist eine Trans-
plantation erforderlich, aber Spenderorgane sind rar. Um
diese kritischen, oftmals langen Phasen zu berbrcken,
haben Ingenieure Ersatzlebern entwickelt, die der knst-
lichen Niere oder der Herz-Lungen-Maschine vergleichbar
auerhalb des Krpers (extracorporal) arbeiten und hin-
durchgepumptes Blut beziehungsweise Blutplasma von
Abbauprodukten und Giftstoffen befreien. Ein System beruht
auf der Reinigungsleistung von Albumin. Das Protein trans-
portiert die Lebertoxine ab, die durch eine Membran aus
dem Blut in eine Kammer mit der Albuminlsung diffundiert
sind. Die Lsung durchluft ein Recycling durch ein Kolon-
nensystem, in dem die Gifte vom Albumin getrennt werden,
welches dann erneut Toxine aus dem Blut aufnehmen kann.
Das Kreislaufsystem ist bereits auf dem Markt und wird von
einem deutschen Unternehmen weltweit angeboten. Die
Blutreinigung ist aber nur eine der Leistungen der Leber. Das
Organ hat noch viele andere Aufgaben, zum Beispiel den
Abbau von Biomoleklen. Wer knnte diese Aufgaben besser System zur Blutreinigung, knstliche Leber
Dialyse
30 Nerven TISSUE ENGINEERING
spiegel der Patienten erhht und einige Symptome waren
verschwunden. Die Erkrankten waren aber nur scheinbar
genesen, denn die Degeneration des Hirngewebes hatte sich
nicht aufhalten lassen. Die Gesamtzahl der auf diese Weise
behandelten Patienten kam daher ber 18 nicht hinaus.
Bis vor wenigen Jahren galt das Dogma, dass sich neuronale
Gewebe nach ihrer Bildung im Suglingsalter nicht mehr
regenerieren knnen. Dann entdeckte man bei Musen und
Ratten, spter auch bei Affen, dass sie durchaus in der Lage
sind, abgestorbene oder entfernte Partien des Hirn-Nerven-
gewebes zu ersetzen. In bestimmten Regionen des Mittel-
hirns fand man schlielich neuronale Vorluferzellen auch
beim Menschen. Die multipotenten Zellen bilden verschiede-
ne Typen von Nervenzellen: Astrozyten, Neuronen und Oligo-
dendrozyten (Glossar). Leider bereiten Kultivierung und
gezielte Differenzierung dieser Zellen groe Probleme, die
vor einem therapeutischen Einsatz gelst sein mssen. Zum
Beispiel sind Blutgefzellen, genauer deren Endothelzellen,
fr die gewnschte Ausdifferenzierung in Neuronen notwen-
dig. Wie man die kultivierten Vorluferzellen gezielt in
bestimmte Regionen des Zentralen Nervensystems (ZNS)
lockt, um dort die richtig ausdifferenzierten Zelltypen in
der richtigen Zahl und nur die richtigen Verknpfungen
mit den richtigen Partnerzellen zu erhalten, sind noch
ungelste Fragen. Vermutlich mssen auch je nach Krank-
heit Kombinationen von Zellen aus unterschiedlichen Sta-
dien verwendet werden.
Die Regeneration von Nervengewebe durch embryonale
Stammzellen wird ebenfalls intensiv untersucht. Neben den
ethischen Aspekten sind auch bei embryonalen Stammzellen
viele der bereits angesprochenen Fragen noch offen. Unter
anderem bereitete die Neigung der Zellen Probleme, in Kul-
Nerven
Mit steigender Lebenserwartung in den Industrielndern
bedrohen neurodegenerative Erkrankungen die Gesundheit
der Bevlkerung. Altersdemenz (Morbus Alzheimer) und
Morbus Parkinson stehen hier an erster Stelle. Allein in
Deutschland sind rund 250.000 Menschen von Morbus Par-
kinson betroffen. Hinzu kommen Suchtfolgeerscheinungen,
Krebs, Multiple Sklerose und Verletzungen. Sehr selten treten
auch Flle der Creutzfeldt-Jacob-Krankheit auf. Wegen feh-
lender therapeutischer Optionen ist die Wiederherstellung
neuronaler Gewebe mittels Stammzellen eine verlockende
Perspektive. Das therapeutische Potenzial dieser Anstze ist
schwer einzuschtzen. Noch sehr widersprchlich sind die
bisherigen Forschungsergebnisse. Hufig folgen auf Erfolgs-
meldungen unmittelbar widersprechende Verffentlichun-
gen was einmal mehr zeigt, wie mhselig und zugleich
spannend die biomedizinische Forschung ist.
Bereits 1989 hatte man in Pionierversuchen in den USA Par-
kinsonpatienten mittels ftaler Stammzellen behandelt. Bei
der Krankheit sterben Gehirnzellen ab, die den Botenstoff
Dopamin produzieren, der fr die Kommunikation zwischen
den Nervenzellen wichtig ist. Die Folgen der Zerstrung sind
unkontrolliertes Zittern und Lhmungserscheinungen. Vier
Jahre nach der Zelltransplantation hatten sich die Dopamin-
Neurale Vorluferzellen, die sich in vitro zu Gliazellen (grn)
und Nervenzellen (rot) differenzieren. Blau: Zellkerne
Nervengewebe
31 TISSUE ENGINEERING Nerven
Funktionstchtigkeit und das Risiko der Entartung sind aber
noch nicht ausgerumt.
Von groem Interesse sind daher Versuche, in denen zu-
nchst aus den embryonalen Stammzellen neuronale
Stamm- und Vorluferzellen erzeugt werden. In Zellkulturen
und in Tiermodellen zeigte sich bereits das Potenzial der so
gezchteten Nervenvorluferzellen: Nach der Transplanta-
tion in das Empfngergewebe integrierten sich die Vorlufer-
zellen morphologisch und funktionell. Sie wanderten in ver-
schiedene Hirnregionen ein, wo sie dann nicht nur selbst
elektrisch aktiv wurden und Aktionspotenziale feuerten, son-
dern auch Signale aus dem Empfngergehirn erhielten und
verarbeiteten. Ein Ziel der auf Vorluferzellen basierenden
Konzepte ist es, Epilepsie-Patienten zu therapieren.
Regenerationspotenzial fr neuronale Gewebe vermutet
tur bevorzugt Oligodendrozyten zu bilden. Die Kultivierung
mit Wachstumsfaktoren auf einem Rasen von Nhrzellen
(feeder cells) hat diese Verhltnisse verbessert. Dabei reicht
es, einzelne embryonale Stammzellen in der Kulturschale zu
vermehren und dann auf eine Grundlage aus bestimmten
Bindegewebezellen (Stromazellen) zu schichten. Innerhalb
weniger Tage entwickeln sich Dopamin-produzierende
Zellen mit Neuronen-Morphologie. Viele Unklarheiten zum
Beispiel ber die Stabilitt der erzeugten Nervenzellen', ihre
man auch bei adulten hmatopoetischen Stammzellen (siehe
Seite 10), die nach gegenwrtigem Forschungsstand in viele
Gewebe transdifferenzieren knnen. Sie sind gut kultivierbar,
was wichtig ist, um die fr therapeutische Zwecke meistens
notwendigen Zellzahlen von mehr als fnf Milliarden zu er-
reichen. Manche Wissenschaftler vermuten, dass Blutstamm-
zellen natrlicherweise zur Reparatur aller Gewebe geeignet
sind, Nervengewebe eingeschlossen. Dafr gibt es deutliche
Hinweise: Amerikanische Forscher fanden bei drei Frauen
sechs Jahre nach einer Knochenmarktransplantation Stamm-
zellen im Gehirn, die Y-Chromosomen enthielten. Alle drei
Patientinnen waren gegen Leukmie behandelt worden und
hatten hmatopoetische Stammzellen aus dem peripheren
Blut mnnlicher Spender erhalten. Da die Frauen keine Shne
hatten, konnten diese als Quelle fr die Y-Chromosom-positi-
ven Zellen ausgeschlossen werden. Menschliche mesenchy-
male Stammzellen aus dem Knochenmark lieen sich auch in
vitro in Nervenzellen verwandeln, die im Parkinson-Tiermo-
dell nach der Transplantation ins Gehirn Krankheitssympto-
me linderten. Japanische Forscher hatten dazu die Zellen mit
einem Gen ausgestattet, das im Zusammenspiel mit einem
Wachstumsfaktor die Entwicklung der Stammzellen zu Neu-
ronen dirigierte.
32 Internationale Situation EMBRYONALE STAMMZELLEN
dem Stichtag 1. Januar 2002 vorhanden waren. Weiterhin
muss es sich bei den verwendeten Embryonen um berzhli-
ge Embryonen handeln, und es durfte kein Entgelt fr die
berlassung derselben gezahlt worden sein. Auerdem dr-
fen die Forschungsarbeiten an diesen Zellen nur dann durch-
gefhrt werden, wenn sie hochrangigen Forschungszielen
dienen und sich der angestrebte Erkenntnisgewinn mit dem
konkreten Forschungsprojekt voraussichtlich nur durch die
Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen
erreichen lsst. Bis zum Dezember 2004 wurden sieben sol-
cher Genehmigungen erteilt.
Mit dem Stammzellgesetz wurde ein Kompromiss gefunden,
der die gegenlufigen moralischen Bewertungen und die
unterschiedlichen Interessen respektiert und somit sicher-
stellt, dass dieses wichtige Forschungsgebiet unter Beach-
tung hoher ethischer Anforderungen auch in Deutschland
weiterverfolgt werden kann. Einige Forscher beklagen aller-
dings, dass die Qualitt der vor dem 1. Januar 2002 gewonne-
nen Stammzelllinien fr manche Fragestellungen nicht aus-
reiche und deshalb neue Linien gewonnen werden mssten.
Weitere Einwnde richten sich in die Zukunft. Es sei fragwr-
Der Einsatz von menschlichen embryonalen Stammzellen in
Forschung und Therapie wird weltweit diskutiert und unter-
schiedlich bewertet. Bereits die gesetzlichen Regulierungen
der Stammzellforschung in den Lndern Europas decken ein
breites Spektrum ab.
In Deutschland ist die Gewinnung (Entnahme) von mensch-
lichen embryonalen Stammzellen aus Embryonen verboten.
Auch die Einfuhr und Ver-
wendung von mensch-
lichen embryonalen
Stammzellen ist laut dem
Gesetz zur Sicherstellung
des Embryonenschutzes
im Zusammenhang mit
der Einfuhr und Verwen-
dung menschlicher
embryonaler Stammzel-
len" vom 1. Juli 2002
(Stammzellengesetz)
grundstzlich verboten
und kann nur ausnahms-
weise durch eine staatli-
che Kontrollbehrde, das
dem Gesundheitsministe-
rium unterstellte Robert-
Koch-Institut in Berlin,
genehmigt werden. Eine
der Voraussetzungen fr
eine solche Genehmigung
ist, dass die embryonalen
Stammzellen bereits vor
Embryonale Stammzellen
die internationale Situation
Gewinnung, Einfuhr und Forschung an embryonalen
Stammzellen werden rechtlich weltweit sehr unter-
schiedlich bewertet. Schon innerhalb der Europischen
Union decken die gesetzlichen Bestimmungen ein breites
Spektrum ab, eine endgltige Verstndigung ber die
Forschung an embryonalen Stammzellen fehlt noch.
Deutscher Bundestag
33 EMBRYONALE STAMMZELLEN Internationale Situation
In der Schweiz regelt seit kurzem ein Bundesgesetz die For-
schung an embryonalen Stammzellen (Stammzellenfor-
schungsgesetz). Es erlaubt unter strengen Voraussetzungen,
Stammzellen aus berzhligen Embryonen zu gewinnen und
an diesen Zellen zu forschen. Es darf aber kein Embryo zu For-
schungszwecken hergestellt werden. Die berzhligen
Embryonen mssen aus der knstlichen Befruchtung stam-
men. Die Ein- und Ausfuhr berzhliger Embryonen ber die
Landesgrenze und der Handel mit berzhligen Embryonen
oder embryonalen Stammzellen sind untersagt.
Griechenland, Spanien, Finnland, die Niederlande und
Schweden gestatten ebenfalls die Gewinnung von Stammzel-
len aus berzhligen Embryonen. Belgien und Grobritan-
nien haben die freizgigsten Regelungen bezglich der
Stammzellforschung. In beiden Lndern ist es nicht nur er-
laubt im Land selbst Stammzellen aus berzhligen Embryo-
nen zu gewinnen. Es drfen auch menschliche Embryonen
zur Erforschung von Therapien fr sehr schwere Krankheiten
genutzt werden, die durch Zellkerntransfer hergestellt wur-
den (therapeutisches Klonen). Allerdings muss in Grobritan-
nien dafr eine Lizenz bei der British Human Fertilisation and
Embryology Authority eingeholt werden. Bis zum Dezember
2004 wurde nur eine solche Lizenz, auf ein Jahr befristet,
einem Forscherteam in Newcastle erteilt.
Bei der EU-Frderung durch das 6. Forschungsrahmenpro-
gramm sind zentrale bioethische Leitlinien fr die Finanzie-
rung biowissenschaftlicher Forschungsarbeiten festgeschrie-
ben. So werden Forschungsarbeiten zum reproduktiven
Klonen, zur Keimbahnintervention und zur Zchtung
menschlicher Embryonen zu Forschungszwecken einschlie-
lich des therapeutischen Klonens nicht aus EU-Mitteln finan-
ziert. Allerdings konnte auf EU-Ebene keine endgltige Ver-
stndigung darber erzielt werden, wie man mit der
dig, die vielleicht einmal verfgbaren auf embryonalen
Stammzellen basierenden Therapieverfahren anzuwenden
ohne auch die dazugehrenden problematischen ethischen
Aspekte mitgetragen zu haben. Auch befrchtet man, dass
diese Therapien mit hohen Lizenzgebhren verbunden sein
werden, die dann aus dem deutschen Versicherungssystem
ins Ausland abflieen werden.
In ihrem am 28.07.2004 vorgelegten ersten Erfahrungsbe-
richt ber die Durchfhrung des Stammzellgesetzes hat die
Bundesregierung festgestellt, dass sich die Regelungen des
Gesetzes bisher bewhrt haben. Die aufgrund des Stammzell-
gesetzes verfgbaren humanen embryonalen Stammzellen
sind fr die derzeitige Grundlagenforschung ausreichend
geeignet. Wie bei allen Regelungen wissenschaftlicher Sach-
verhalte muss aber die weitere wissenschaftliche Entwick-
lung aufmerksam verfolgt und sorgfltig geprft werden, ob
und inwieweit neue wissenschaftliche Ergebnisse, insbeson-
dere neue Perspektiven fr die medizinische Therapie, in der
Zukunft zu neuen Abwgungen fhren.
Im internationalen Vergleich ist hinsichtlich Existenz und
materiellem Gehalt vorhandener Regelungen beziehungs-
weise etablierter Standards eine groe Heterogenitt festzu-
stellen. Dennoch ist in den letzten Jahren eine zunehmende
Tendenz zur Etablierung spezialgesetzlicher Normen fr
diese Bereiche zu erkennen, die berwiegend unter
bestimmten Voraussetzungen auch eine fremdntzige For-
schung an menschlichen Embryonen zulassen.
So ist zum Beispiel in Frankreich nach der im August 2004 in
Kraft getretenen Novelle der Bioethik-Gesetze die Forschung
an berzhligen Embryonen also auch die Gewinnung von
Stammzellen und an embryonalen Zellen ausnahmsweise
und fr einen Zeitraum von fnf Jahren unter bestimmten
Voraussetzungen nach Genehmigung durch eine zentrale
staatliche Behrde zulssig. Die Einfuhr embryonaler Zellen
und Gewebe zu Forschungszwecken ist nach Genehmigung
durch die Behrde ebenfalls zulssig.
Stammzelllabor in Korea
Stammzell-Unternehmen in Korea
34 Internationale Situation EMBRYONALE STAMMZELLEN
embryonalen Stammzellforschung umgeht. Denn nach den
geltenden Regelungen knnen mit EU-Mitteln alle aktuell
verfgbaren embryonalen Stammzelllinien in Forschungs-
projekten verwandt werden ohne dabei einen bestimmten
Stichtag bercksichtigen zu mssen, bis zu dem die Stamm-
zellen erzeugt wurde, wie von Deutschland mit anderen Mit-
gliedstaaten in den Verhandlungen gefordert. Doch hat das
Kabinett der alten EU-Kommission im Februar 2004 in Ergn-
zung zu den rechtlich bindenden Vorgaben intern beschlos-
sen, die Gewinnung von Stammzellen aus berzhligen
Embryonen ebenfalls nicht mit EU-Mitteln zu frdern. Ein
Antrag auf Forschungsfrderung durch die EU muss
zunchst einer wissenschaftlichen Gutachterkommission
vorgelegt werden. Daraufhin wird er von einer Ethik-Kom-
mission bewertet, bevor er dem Programmausschuss der EU
zur Frderung vorgeschlagen wird. Ob ein solcher Antrag
angenommen wird oder nicht, darauf knnen die Mitglieds-
staaten Einfluss nehmen, die gegebenenfalls mit einer quali-
fizierten Mehrheit die Frderung eines Projektes letztlich
unterbinden knnen. Die Antragsteller mssen sich bei der
Durchfhrung der Projekte an die in ihrem Land jeweils gel-
tenden Gesetze halten. Bis Dezember 2004 sind von der EU
zwei Projekte mit menschlichen embryonalen Stammzellen
zur Frderung bewilligt worden. In beiden Projekten wird
mit Stammzellen gearbeitet, die vor dem deutschen Stichtag
gewonnen wurden.
Auch mit Blick auf das therapeutische Klonen, also die Her-
stellung eines geklonten menschlichen Embryos zum Zweck
der Stammzellgewinnung, hat sich Deutschland mit den
meisten anderen europischen Lndern wie zum Beispiel
Frankreich, Italien, Schweiz und Norwegen, fr ein generel-
les Verbot entschieden. In Grobritannien und Belgien ist
hingegen das therapeutische Klonen unter Auflagen erlaubt;
damit vergleichbare Regelungen gelten auch in Israel, China
und Singapur. In den USA gibt es keine einheitliche bundes-
staatliche gesetzliche Regelung. Das therapeutische Klonen
ist in einigen Bundesstaaten erlaubt, in anderen verboten.
Aus Bundesmitteln ist eine Frderung der Embryonenfor-
schung nicht zulssig; bezglich der embryonalen Stamm-
zellforschung hat Prsident Bush am 09.08.2001 entschieden,
dass aus Bundesmitteln nur solche Stammzellforschung
gefrdert werden darf, bei der mit embryonalen Stammzel-
len gearbeitet wird, die aus berzhligen Embryonen vor
dem 09.08.2001 gewonnen wurden. Die frderfhigen
Stammzelllinien sind in einem Register der NIH aufgelistet.
Der US-Bundesstaat Kalifornien beschloss im November 2004
eine Initiative zur Frderung der Stammzellforschung, fr
die in den kommenden zehn Jahren drei Mrd. US$ zur Verf-
gung stehen werden, hnliche Initiativen gibt es auch in
anderen Bundesstaaten.
Gesetz zur Sicherstellung des
Embryonenschutzes im Zusam-
menhang mit Einfuhr und Ver-
wendung menschlicher embryo-
naler Stammzellen
(Stammzellgesetz)
StZG vom 28. Juni 2002
4 Einfuhr und Verwendung embryona-
ler Stammzellen
(1) Die Einfuhr und die Verwendung embryona-
ler Stammzellen ist verboten.
(2) Abweichend von Absatz 1 sind die Einfuhr und
die Verwendung embryonaler Stammzellen zu
Forschungszwecken unter den in 6 genannten
Voraussetzungen zulssig, wenn
1. zur berzeugung der Genehmigungsbehrde
feststeht, dass
a) die embryonalen Stammzellen in berein-
stimmung mit der Rechtslage im Herkunfts-
land dort vor dem 1. Januar 2002 gewonnen
wurden und in Kultur gehalten werden oder im
Anschluss daran kryokonserviert gelagert wer-
den (embryonale Stammzell-Linie),
b) die Embryonen, aus denen sie gewonnen
wurden, im Wege der medizinisch untersttz-
ten extrakorporalen Befruchtung zum Zwecke
der Herbeifhrung einer Schwangerschaft
erzeugt worden sind, sie endgltig nicht mehr
fr diesen Zweck verwendet wurden und keine
Anhaltspunkte dafr vorliegen, dass dies aus
Grnden erfolgte, die an den Embryonen selbst
liegen,
c) fr die berlassung der Embryonen zur
Stammzellgewinnung kein Entgelt oder sonsti-
ger geldwerter Vorteil gewhrt oder verspro-
chen wurde und
2. der Einfuhr oder Verwendung der embryona-
len Stammzellen sonstige gesetzliche Vorschrif-
ten, insbesondere solche des Embryonen-
schutzgesetzes, nicht entgegenstehen.
(3) Die Genehmigung ist zu versagen, wenn die
Gewinnung der embryonalen Stammzellen
offensichtlich im Widerspruch zu tragenden
Grundstzen der deutschen Rechtsordnung
erfolgt ist. Die Versagung kann nicht damit
begrndet werden, dass die Stammzellen aus
menschlichen Embryonen gewonnen wurden.
35 FRDERAKTIVITTEN Frderung des Fort schrit t s
Bercksichtigung des Themas Regenerative Medizin im kom-
menden 7. EU-Forschungsrahmenprogramm (2006-2010)
vorgeschlagen.
In Deutschland untersttzten die Bundesregierung und eini-
ge Lnder Forschungsprojekte und Initiativen im Bereich der
Regenerativen Medizin. Der Beitrag aus der molekularbiolo-
gischen Grundlagenforschung wird hauptschlich ber die
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und die Max-
Planck-Gesellschaft (MPG) aus Mitteln des Bundesministeri-
ums fr Bildung und Forschung (BMBF) finanziert. Anwen-
dungsnhere Fragestellungen der Regenerativen Medizin
bearbeiten auch Institute der Helmholtz-Gemeinschaft Deut-
scher Forschungszentren (HGF) und der Fraunhofer-Gesell-
schaft (FhG).
Das Bundesministerium fr Bildung und Forschung (BMBF)
frdert die Umsetzung innovativer Forschungsergebnisse in
medizinische Produkte oder Verfahren. Die Frderung soll
dazu beitragen, den Weg von der Grundlagenforschung in
die medizinische Anwendung zu beschleunigen. Die dafr
notwendige enge Kooperation zwischen akademischen,
industriellen und klinischen Partnern wird durch mage-
schneiderte Programme untersttzt: Verbundprojekte im
Schwerpunkt Tissue Engineering des BMBF-Frderpro-
gramms Biotechnologie ebenso wie die Vorhaben in den
Schwerpunkten Biologischer Organfunktionsersatz und
Zellbasierte regenerative Medizin des Gesundheitsfor-
schungsprogramms. ber das BMBF-Gesundheitsforschungs-
programm werden auch Kompetenzzentren fr Medizin-
technik finanziert, die interdisziplinr Projekte aus der
Regenerativen Medizin bearbeiten. Das Thema findet sich
auerdem in zueinander komplementren Programmen zur
Zusammenarbeit in der klinischen Forschung, zur Unterstt-
zung von jungen Unternehmen (BioChancePLUS und in
der Profilbildung der Bioregionen) und zur Frderung von
wissenschaftlichem Nachwuchs. Nicht zuletzt dank dieser
Manahmen sind rund 40 kleine und mittlere Unternehmen
(KMU) entstanden, die im Tissue-Engineering-Sektor aktiv
sind und Arbeitspltze fr hochqualifizierte Mitarbeiter
bieten.
Die Regenerative Medizin befindet sich berwiegend im Sta-
dium der Grundlagenforschung. Erst wenige Entwicklungen
aus dem Tissue Engineering sind bis zur kommerziellen
Anwendung gereift. Der Weg zum Markt ist lang, riskant und
kostspielig. In dieser typischen Frhphase einer Hochtechno-
logie kommt es entscheidend auf die Untersttzung auch aus
ffentlichen Quellen an. Forschung ist eine gesamtgesell-
schaftliche Investition. Eine positive Bilanz kann man oft
erst nach Jahrzehnten ziehen, wenn neue Technologien und
engagiertes Unternehmertum prosperierende Industrien
hervorgebracht haben, die meistens auch eine gesunde Peri-
pherie von Zulieferern und Dienstleistern umgibt. Computer-
industrie, Maschinen- und Flugzeugbau, die der Halbleiter-
technik und der Materialforschung wesentliche Impulse
verdanken, sind hier Paradebeispiele. hnlich verhlt es sich
mit der Pharmaindustrie, wo die Gentechnik fr Nachschub
an Innovationen sorgt Stichwort Insulin.
Abgesehen von den positiven Wirkungen auf Produktivitt,
Arbeitsmarkt und damit fr den Wohlstand einer Gesell-
schaft, fllt beim medizinischen Fortschritt auch ein hoher
Gewinn an Lebensqualitt und -jahren ins Gewicht. Hier kann
die Regenerative Medizin entscheidende Beitrge leisten. In
vielen Industrielndern gibt es deshalb Programme zur Fr-
derung der Forschung auf diesem Gebiet. Die Vereinigten
Staaten, Grobritannien, Frankreich, Schweden aber auch
China und Sdkorea investieren groe Summen. China und
Sdkorea setzten dabei besonders auf die Stammzellfor-
schung, die dort an einzelnen Zentren konzentriert ist. Der
internationale Wettbewerb zwingt auch die Mitgliedstaaten
der EU zu greren gemeinsamen Anstrengungen. Deutsch-
land und andere Mitgliedstaaten haben deshalb die strkere
Nationale und internationale
Frderaktivitten
Einige Industrielnder investieren bereits groe Summen
in die Entwicklung der Regenerativen Medizin. In Asien
setzt man besonders auf die Stammzellforschung. Die
Bundesregierung und einige Bundeslnder frdern die
Grundlagenforschung und die Umsetzung ihrer Ergeb-
nisse in medizinische Produkte und Verfahren.
36 ZULASSUNG VON TE-PRODUKTEN
dig. In die CBER-Zustndigkeit fallen Gewebetransplantate
und Xenotransplantate aber keine humanen Organe. Auch
Tissue-Engineering-Produkte der dritten Generation", die
zum Beispiel Zytokine aus bioaktiven Matrices sekretieren,
werden vom CBER geprft. Unter CDRH-Zustndigkeit fallen
zum Beispiel Herzschrittmacher, Kontaktlinsen und Medika-
mentenpumpen. Die zwei FDA-Einheiten haben eine tissue
reference group eingerichtet. In der gegenwrtigen
Umstrukturierung der FDA zeichnet sich folgende Produkt-
klassifizierung ab: Gewebe fr Transplantationen einerseits
und Zell- und Gewebebasierte Produkte (C&TPs) andererseits.
Letztere bereiten aber immer noch Probleme bei der Zuord-
nung. Nach der 'FDA Modernisation Act 2002' wird es ein
Office of Combination Products geben, das in Kooperation
mit den Antragstellern fr eine Einteilung mit interagency
consistency sorgen soll. Richtlinien fr good tissue practice
sind in Vorbereitung.
In Europa sind Tissue-Engineering-Produkte bislang in den
EU-Mitgliedstaaten nach jeweils unterschiedlichen Verfah-
ren zugelassen worden. Ein consultation paper der EU-
Kommission fr einen harmonisierten Rechtsrahmen fr
Tissue-Engineering-Produkte vom 6. April 2004 schlgt die
knftig zentralisierte Zulassung von allogenen Tissue-Engi-
neering-Produkten durch die europische Zulassungsbehr-
de EMEA vor, wobei autologe Gewebeprodukte weiterhin
unter nationale Zulassung fallen wrden. Produkte tieri-
schen Ursprungs und Produkte fr die somatische Zellthera-
pie sind in die Regelungen nicht eingeschlossen. Die EU liee
nach dem genannten Vorschlagspapier Tissue-Engineering-
Produkte, die rekombinante Proteine enthielten, als Medizin-
produkte zu, sofern das Protein nur Hilfsfunktion hat. In
Deutschland bedrfen autologe Produkte nur einer Herstel-
lungserlaubnis nach dem Arzneimittelgesetz (AMG). Darber
hinaus verlangen Krankenkassen klinische Studien als Wirk-
samkeits- und Kosteneffizienznachweis, bevor mglicher-
weise eine Kostenerstattung in Frage kommt (siehe Seite 42).
In den USA waren Ende 2004 fnf Tissue-Engineering-Pro-
dukte zugelassen, eines davon als medical device und vier als
biologics. In der EU waren zum gleichen Zeitpunkt 20 Haut-
ersatz- (davon 15 autologe), 15 Knorpelersatz- (alle autolog),
und zwei autologe Knochenersatzprodukte auf dem Markt.
In Japan gab es 18 Tissue-Engineering-Unternehmen, aber
noch kein Tissue-Engineering-Produkt auf dem Markt. In
Korea waren zwei Produkte auf dem Markt.
Ein groes Hindernis fr die erfolgreiche Vermarktung von
Tissue-Engineering-Produkten bleibt die unbersichtliche
Regulierung der Zulassung sowohl in den USA als auch in der
EU. Sie ist auch auf die schwierige Eingruppierung in bereits
regulierte Produktklassen zurckzufhren, da Tissue-Engi-
neering-Produkte gleichzeitig Charakteristika von Trans-
plantaten, Biopharmazeutika (biologics) und Medizinpro-
dukten (medical devices) aufweisen knnen.
Bei der amerikanischen FDA sind zur Zeit sowohl das Center
for Biologics Evaluation and Research (CBER) als auch das
Center for Devices and Radiological Health (CDRH) zustn-
Die Zulassung von Tissue-Engineering-
Produkten
Die Zulassung von Tissue-Engineering-Produkten ist welt-
weit sehr uneinheitlich geregelt. Dabei ergeben sich aus
ihrem Hybridcharakter einerseits medizintechnisches
Gert wegen der Trgermaterialien, andererseits Medi-
kament auf Grund der therapeutisch aktiven Zellen und
Wachstumsfaktoren oft Klassifizierungsprobleme.
FDA-Website
37 ZULASSUNG VON TE-PRODUKTEN Fallbeispiel
Fallbeispiel fr die Zulassung eines TE-Produkts
Das Produkt: Matrix-P-xenogene Pulmonalklappe vom Schwein.
Es handelt sich um Schweinepulmonalklappen, die in einem patentierten Verfahren vollstndig von lebenden Zellen und Erb-
material befreit wurden, um bei operativen Eingriffen entnommene oder angeboren missgebildete Pulmonalklappen physio-
logisch zu ersetzen.
Das Verfahren
Zertifizierung: Das Produkt ist in der EU als Medizinprodukt zugelassen. Zustndig als bergeordnete Behrde ist das deut-
sche Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn. Die Zertifizierung selbst erfolgte ber eine
benannte Stelle; in diesem Fall durch den TV Rheinland. Voraussetzung der Zulassung war ein validiertes Sterilisationsver-
fahren bei der Herstellung des Produktes.
Validierung: Ein Labor fr Funktions- und Sicherheitsprfungen fr Medizinprodukte", welches von der Zentralstelle der
Lnder fr Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) akkreditiert ist, bernahm die Validierung.
Die umfangreiche technische Dokumentation des Produktes sowie seiner Herstellung wurde schlielich abgenommen. Die
anmeldende Firma musste unter anderem das Vorhandensein eines Qualittsmanagements gem DIN EN ISO 9001:2000
sowie den besonderen Anforderungen fr Medizinprodukte nach DIN EN ISO 13485:2000(2003) nachweisen, um die gesetz-
lichen Voraussetzungen des Medizinproduktegesetzes (MPG) zu erfllen.
Zulassung: CE-Zertifikate sind EU-weit gltig, mssen aber vom Vertreiber im jeweiligen Mitgliedstaat angemeldet werden.
Die Zulassungsprozess dauerte nur zwei Jahre und erforderte externe Dienstleistungen durch Beratungsgesellschaften. Allein
die Validierung des Sterilisationsverfahrens kostete einen fnfstelligen Betrag. Fr die Einrichtung des Qualittsmanagements
wurde eine ganze Personalstelle fr etwa eineinhalb Jahre bentigt.
Gegenwrtig laufen Marketing-Aktivitten des Unternehmens, das Produkt ist in einer Groklinik bereits im Einsatz.
unbedingt beachtet und so weit als mglich ausgeschlossen
werden mssen.
Zum anderen wird aber auch die Erfllung von Erwartungen
eingefordert, wenn Patienten mit TE-Produkten behandelt
werden. Dazu zhlen die Therapiemglichkeit von bisher
nicht oder nur unbefriedigend behandelbaren Erkrankun-
gen (zum Beispiel Ersatz von Herzmuskelgewebe nach einem
Infarkt), die im Gegensatz zu Organen fr eine Transplanta-
tion zeitgerechte und nicht eingeschrnkte Verfgbarkeit
von solchen Produkten oder auch die Verbesserung der Ver-
trglichkeit einer Behandlung, zum Beispiel die Vermeidung
einer lebenslangen Therapie gegen eine mgliche Absto-
ung.
WORIN UNTERSCHEIDEN SICH MIT
BLICK AUF DIE ZULASSUNG IN
DEUTSCHLAND TISSUE-ENGINEERING-
PRODUKTE VON MEDIKAMENTEN?
Entsprechend den Definitionen des Arzneimittelgesetzes
zhlen TE-Produkte in Deutschland derzeit zu den Arzneimit-
teln. Mit Blick auf die Zulassung gelten fr diese Produkte
somit dieselben Regeln wie fr Medikamente. Je nachdem
welcher Zelltyp bei der Herstellung von TE-Produkten ver-
wendet wird handelt es sich um ein Individualarzneimittel
oder um ein Fertigarzneimittel.
So gibt es TE-Produkte, deren Grundlage Zellen sind, die ent-
weder vom Empfnger eines TE-Produkts selbst stammen
(autologe Zellen) oder in Kenntnis des zuknftigen Empfn-
gers einem geeigneten Spender entnommen wurden (gerich-
tete allogene Zellen). Die mit solchen Zellen produzierten TE-
Produkte werden individuell fr einen Patienten hergestellt,
sind also Individualarzneimittel und brauchen nach dem
Arzneimittelgesetz keine Zulassung fr den therapeutischen
Einsatz.
Auerdem gibt es TE-Produkte, die mit humanen (allogenen)
oder nicht humanen (xenogenen) Zellen sozusagen auf Vor-
rat (ohne Kenntnis von Empfngermerkmalen) hergestellt
werden. Diese Produkte entsprechen der Definition eines Fer-
tigarzneimittels nach dem Arzneimittelgesetz. In diesem Fall
mssen die Produkte vor ihrem therapeutischen Einsatz
zugelassen werden und dabei smtliche zulassungsrelevan-
ten Anforderungen erfllen wie andere Arzneimittel auch.
Unabhngig davon, ob ein TE-Produkt fr den therapeuti-
schen Einsatz eine Zulassung bentigt oder nicht, muss der
Hersteller eine Herstellungserlaubnis von Seiten der berwa-
chungsbehrden einholen. Damit ist sichergestellt, dass das
TE- Produkt nach den Regeln der Guten Herstellungspraxis
(good manufacturing practice, GMP) produziert wird und ein
grtmgliches Ma an Qualitt und Sicherheit fr den
Patienten gewhrleistet ist.
Der gesetzliche Status von TE-Produkten wird sich voraus-
sichtlich noch im Jahr 2005 ndern. Derzeit wird von der
Prof. Dr. Christoph Gleiter, Geschftsfhrer des
Koordinierungszentrums Klinische Studien am
Universittsklinikum Tbingen
Das Koordinierungszentrum Klinische Studien am Universi-
ttsklinikum Tbingen (KKS-UKT gGmbH) wurde im Jahr
2000 als Tochtergesellschaft des Universittsklinikums Tbin-
gen gegrndet. Das Unternehmen wird vom Bundesministe-
rium fr Bildung und Forschung (BMBF) und dem Land
Baden-Wrttemberg untersttzt. Die Frderer haben das
Ziel, durch strukturelle Manahmen an den Hochschulen die
Qualitt klinischer Forschung zu verbessern. Die KKS-UKT
gGmbH schafft bei Planung, Vorbereitung, Durchfhrung und
Auswertung von multizentrischen klinischen Studien die Vor-
aussetzungen fr die Einhaltung internationaler Standards
wie etwa den Good Clinical Practice"-Leitlinien (GCP-ICH).
WELCHE ANFORDERUNGEN STELLEN
MEDIZINER AN TISSUE-ENGINEERING-
PRODUKTE?
Zum einen handelt es sich um grundlegende Forderungen in
Bezug auf Qualitt und Sicherheit der verwendeten TE-Pro-
dukte. Produktversagen, produktbedingte Infektionen oder
auch Entartung der im Produkt verwendeten Zellen sind
mgliche Risiken bei einer Therapie mit TE-Produkten, die
Interview mit
Prof. Gleiter
38 INTERVIEW
WO SEHEN SIE DIE GRTEN HINDER-
NISSE FR DEN ERFOLG DER REGENE-
RATIVEN
MEDIZIN?
Die Herstellung und der Einsatz von innovativen, regene-
rativen Produkten verursachen hohe Kosten. Einsparungen
gegenber den etablierten Therapien durch Langzeiteffekte
sind bisher nicht nachgewiesen worden. Aussagekrftige kli-
nische Daten, die die Wirksamkeit und Sicherheit/Vertrg-
lichkeit der Produkte belegen, stehen oftmals noch nicht in
ausreichendem Umfang zur Verfgung. In der Folge werden
die Kosten einer solchen Behandlung durch Selbstzahler und
in Ausnahmefllen durch private Krankenversicherungen
erstattet, nicht jedoch durch die gesetzlichen Krankenversi-
cherungen. Die Kostenerstattung fr die Entwicklung und
Herstellung ist somit unzureichend.
Zweitens besteht auf Seiten der Patienten
und zum Teil auch der rzte ein Informa-
tionsdefizit ber die Mglichkeiten der Be-
handlung mit innovativen regenerativen
Produkten, weshalb auch keine ausreichen-
de Nachfrage nach solchen Behandlungen
entsteht.
Hinzu kommt, dass diese Produkte, weil sie
momentan durch die nationale Gesetzge-
bung geregelt sind, nicht unmittelbar auch europaweit
angeboten werden knnen. Der Kreis potenzieller Patienten
ist dadurch recht klein, fr eine internationale Vermarktung
entstehen hohe Zusatzkosten durch Zulassung in jedem
Land.
WAS KNNTE MAN VERBESSERN?
Ein wichtige Manahme zur berwindung dieser Hinder-
nisse wren mehr valide klinische Studien mit aussagekrfti-
gen und berprfbaren Ergebnissen zur Wirksamkeit einer
Behandlung und zu ihrem Kosten-/Nutzenverhltnis. Dies
ist primr die Aufgabe der Hersteller der Produkte, die aber
hufig auf Untersttzung angewiesen sind, da es sich um
kleinere Firmen handelt. Daneben sind auch Studien, durch-
gefhrt von unabhngigen Dritten, sehr wnschenswert,
um aus einer neutralen Position zu untersuchen, ob der Ein-
satz von innovativen regenerativen Produkten eine langfris-
tige Verbesserung der Patientenversorgung bringt.
Auch die anstehende, europaweit einheitliche rechtliche
Behandlung von innovativen, regenerativen Produkten
kann den Erfolg der Regenerativen Medizin untersttzen.
Dann knnten solche Produkte in ganz Europa angeboten
werden.
Europischen Kommission eine Verordnung vorbereitet, mit
der TE-Produkte als Produktgruppe sui generis (Lex specialis)
direkt der europischen Gesetzgebung unterstellt werden.
Damit wird der spezifischen Wirkungsweise von TE-Produk-
ten entsprochen, die mit einer im wesentlichen struktur- und
funktionsorientierten Wirkung sich von Arzneimitteln mit
pharmakologischer, immunologischer oder metabolischer
Hauptwirkung abgrenzen lassen
WELCHE ANTWORTEN SOLLEN DIE KLI-
NISCHEN STUDIEN VON TE-PRODUKTEN
LIEFERN?
Klinische Studien zum Ersteinsatz von TE-Produkten am Men-
schen liefern Erkenntnisse zur Durchfhrbarkeit der Behand-
lung mit dem Produkt beziehungsweise zur Sicherheit und
Vertrglichkeit der Behandlung und ent-
sprechen damit den Phase-I-Studien der
Arzneimittelentwicklung. Im Hinblick auf
den regenerativen Charakter von TE-Pro-
dukten sind die Studienteilnehmer aller-
dings ausschlielich Patienten.
Grundlegende Aussagen zur Wirkung und
wiederum zur Sicherheit/Vertrglichkeit
werden in klinischen Studien gewonnen, in
denen die Therapie mit einem TE-Produkt
mit einer etablierten Kontrolltherapie verglichen wird. In der
Arzneimittelentwicklung sind dies Studien der Phase II.
Den statistischen Beweis der Wirksamkeit und der Sicherheit
beziehungsweise Vertrglichkeit der Behandlung mit einem
TE-Produkt liefern prospektive, kontrollierte klinische Stu-
dien mit zuflliger (randomisierter) Zuteilung der Patienten
in zwei Behandlungsgruppen sowie einer statistischen
Abschtzung der Anzahl notwendiger Studienteilnehmer.
Die Behandlungsgruppen sind einmal Patienten, die mit
einem TE-Produkt behandelt werden, und Patienten, die eine
etablierte Kontrolltherapie erhalten. Diese Studien entspre-
chen den Phase-III-Studien bei der Prfung von Arzneimit-
teln. Klinische Studien mit TE-Produkten liefern somit im
wesentlichen dieselben Ergebnisse wie Studien mit etablier-
ten Therapien, zum Beispiel Arzneimittelstudien.
TE-Produkte werden erst seit wenigen Jahren in der Therapie
klinisch eingesetzt. Aus diesem Grund knnen Langzeiter-
gebnisse in wesentlichem Umfang erst in einigen Jahren
erwartet werden.
WAS BRINGEN SOLCHE LANGZEITSTU-
DIEN, SOWOHL BEI ARZNEIMITTELN
ALS AUCH BEI TE-PRODUKTEN?
Solche Studien knnen ber den dauerhaften Erfolg einer
Behandlung wichtige Aussagen machen, damit auch ber
die Kosten-Nutzen-Relation eines solchen Therapieprinzips.
Langzeitergebnisse in
wesentlichem Umfang
knnen erst in einigen
Jahren erwartet
werden.
39 INTERVIEW
40 Die Zukunf t hat schon begonnen REGENERATIVE MEDIZIN
renzierung von Stammzellen im Knochenmark Verfahren
zur Zchtung empfngerkompatibler mesenchymaler (Glos-
sar) Stammzellen mglich werden, die dann in Zellbanken
vorgehalten werden knnen.
Ausgangspunkt von Regenerations- und Reparaturprozessen
sind oftmals Stammzellen. Auf sie richten sich viele Hoffnun-
gen der Regenerativen Medizin. Die Erforschung ihrer Fhig-
keiten steht, wie in den vorangehenden Kapiteln ausfhrlich
dargestellt, noch ganz am Anfang. Hier sind aber die
Zukunftsperspektiven klar: Viel Forschung! Unzhlige Fra-
gen sind noch zu klren, denn die Experimente liefern oft
noch widersprchliche Resultate. Hufig ist die Herkunft der
beteiligten Zellen umstritten. Sind es seltene gewebetypische
Stammzellen, sind sie sogar pluripotent? Sind Vorluferzel-
len beteiligt? Entstanden sie durch Rckdifferenzierung aus
den Gewebezellen? Oder waren eingewanderte Blutstamm-
zellen verantwortlich? Manche Gewebetypen kann man
offensichtlich in vivo nur durch den Kontakt mit anderen Zel-
len aus Stammzellen zchten. Bei anderen Geweben, zum
Beispiel Nerven, ist man fr die Regenerierung mglicher-
weise auf die pluripotenten embryonalen Stammzellen ange-
wiesen. ber diese wei man ebenfalls noch wenig, sie sind
erst seit 1998 in vitro kultivierbar.
In vivo lassen sie sich oft durch den Transfer in das Zielgewe-
be zur Differenzierung stimulieren. Oftmals erinnern die Ver-
fahren, mit denen undifferenzierte Stammzellen in vitro zur
Ausdifferenzierung in Gewebezellen veranlasst werden, an
schlichtes Ausprobieren. Zu wenig versteht man derzeit das
Zusammenspiel der an der Kommunikation beteiligten Part-
ner. Hier kommt es auf Wachstumsfaktoren an, die in
exakten Konzentrationen einzeln oder als Cocktails in pr-
zise getimten Schritten zu den Kulturen gegeben wer-
den mssen, auf Teppiche von Ftterzellen (feeder cells),
die als Grundlage vorhanden sein mssen und auf die
blichen Randbedingungen von Nhrstoffkonzentratio-
nen, Belftung und Temperaturprofilen und so weiter.
Besondere Beachtung, in erster Linie bei embryonalen
Stammzellen, verdient angesichts des Potenzials zur un-
begrenzten Teilung das Risiko der Entartung in Tumor-
Regenerative Medizin die Zukunft hat
schon begonnen
In unmittelbarer Zukunft erwarten Wissenschaftler Fort-
schritte bei bereits etablierten Therapien. Zum Beispiel beim
Hautersatz. Bislang erfllte die gezchtete Haut im Wesent-
lichen ihre Aufgabe als Barriere zur Abschirmung des Gewe-
bes von der Umgebung. Weiteren Anforderungen, unter
anderem an Elastizitt, Narbenfreiheit, Haarwuchs und Fet-
tung gengte sie nicht. Nun sind Hautersatzprodukte in der
Entwicklung, die das Potenzial von Vorluferzellen nutzen,
um funktionstchtige Ersatzhaut zu bilden. In geeigneter
Abfolge und Schichtung aufgebracht, lassen sich die Zellen
durch Wachstumsfaktoren zur Bildung von verschiedenen
Zelltypen, zum Beispiel von Haar- und Fettzellen, anregen
und ergeben schlielich einen Aufbau, der dem der natr-
lichen Haut nahe kommt.
Ein anderes Beispiel ist die Knochenmarktransplantation.
Hier erwartet man, dass durch das Verstndnis der Ausdiffe-
Gegenwrtig steht die Erforschung der erstaunlichen
Fhigkeiten von (Stamm-)zellen bei Reparatur- und Hei-
lungsprozessen im Vordergrund, aber auch noch ganz am
Anfang. Die Vision, einmal ganze Organe regenerieren zu
knnen, gehrt in die sehr ferne Zukunft. Dass sie im Tier-
reich lngst Realitt ist, motiviert die Forscher jedoch.
Ultimatives Ziel der Regenerativen Medizin ist es, ausge-
fallene Gewebe und Organe, ja ganze Krperteile komplett
zu ersetzen
41 REGENERATIVE MEDIZIN Die Zukunf t hat schon begonnen
schwierig und viel ist noch ber die komplizierte Kommuni-
kation zwischen den Zellen zu lernen, mit der die dafr not-
wendigen Signale zur Teilung, Zellwanderung, Ausdifferen-
zierung, Apoptose und so weiter ausgetauscht werden.
Wenn die molekulare Identitt der Botenstoffe bekannt ist,
kann man untersuchen, ob menschliche Zellen die gleichen
Signale erkennen. Unwahrscheinlich ist es nicht, dass die
Reparaturmechanismen alte Erfindungen der Natur sind, so
dass sie auch bei Menschen und Sugetieren ablaufen knn-
ten, die sie im Laufe der 350 Millionen Jahren seit der Tren-
nung der gemeinsamen Vorfahren aufgegeben haben. Die
Dresdner Forscher fanden bereits heraus, dass die Blutgerin-
nung den Startschuss fr die Regeneration des verletzten
Gewebes gibt, wobei ein Hormon freigesetzt wird, dass Repa-
raturzellen zum Ort der Verletzung lockt.
Die wichtigste Quelle fr neue Einblicke in die Reparaturme-
chanismen ist die Entwicklungsbiologie. Sowohl bei der Ent-
wicklung von Organismen als auch aus Entartungsprozessen
kann man viel ber die Bildung von Geweben und ihre Hei-
lung lernen. Experimente der Entwicklungsbiologen deuten
zum Beispiel darauf hin, dass embryonale Zellen bereits sehr
frh, das heit schon ab dem 10.000-Zellstadium wissen zu
welchem Organ sie spter gehren werden ihre Rolle ist
bereits festgelegt. Die frhe Programmierung knnte auch
erklren, warum die Regenerationsfhigkeit von vielen
Gewebetypen hherer Tierarten begrenzt ist und warum
man bei ausgewachsenen Sugern sogar Signalstoffe findet,
die die Neubildung von Nervengewebe unterdrcken.
Viel versprechend ist die Forschung an Entwicklungsprozes-
sen, die in spten Phasen stattfinden. Zum Beispiel die Zahn-
bildung. Sie ist im Organismus genetisch angelegt, wird aber
erst in spteren Stadien der Entwicklung gestartet. Das exak-
te Zusammenspiel vieler Faktoren in der Mikroumgebung
des Kieferknochens, von Zellpopulationen und Zell-Zell-Kon-
zellen. Stammzellforschung und Entwicklungsbiologie lie-
fern kontinuierlich neue Einsichten in diese beraus komple-
xen Prozesse. Stck fr Stck fgt sich das immense Puzzle zu
einem immer deutlicheren Bild zusammen und die moder-
nen Methoden der Genom- und Proteomforschung sorgen
hier fr groen Schub. Die bereits skizzierte intensive biome-
dizinische Forschung zur Regeneration von Geweben und
Organen profitiert unmittelbar von dieser Grundlagenfor-
schung.
Ultimatives Ziel der Regenerativen Medizin ist es, ausge-
fallene Gewebe und Organe, ja ganze Krperteile komplett
zu ersetzen. Von diesem Ziel ist die Medizin heute noch weit
entfernt. Unerreichbar ist es jedoch keineswegs. Die bereits
erwhnte Regerationsfhigkeit unserer Leber und die stetige
Neubildung von Blutzellen untersttzen diese Annahme und
die Natur liefert zahlreiche beeindruckende Beispiele. Wer
hat nicht selbst schon in kleinkindlichem Forscherdrang
Regenwrmer zerteilt? Meistens ohne zu ahnen, dass einige
der Teile wieder zu kompletten Tieren regenerieren knnen.
Auch weiter aufwrts im Stammbaum der Evolution, bei
Schneckenarten und Weichtieren, findet man Arten, die
groe Krperteile ersetzen knnen. Noch eindrucksvoller
sind die Beispiele unter den Wirbeltieren: Haifische, denen
ausgefallene Zhne whrend des gesamten Lebens nach-
wachsen oder Eidechsen, die ihren Verfolgern den winden-
den Schwanz als Beute berlassen und heil davonkommen.
Besonderer Aufmerksamkeit der Forscher erfreut sich zur
Zeit ein urtmlich aussehendes Amphibium, der Axolotl aus
dem Xochimilco-See in Mexiko. Der Lurch verblfft mit der
Fhigkeit, abgetrennte Gliedmaen, Augen, sogar Teile des
Herzens komplett regenerieren zu knnen. Am Max-Planck-
Institut fr molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden
versucht man intensiv, dieses Geheimnis zu lften, um sie
dereinst fr die Medizin zu nutzen. Die Aufgabe ist sehr
Durchsichtig wie Glas erscheint der Schwanz eines jungen Axo-
lotl beim Blick durch ein Mikroskop. Gut ist sichtbar ist die Seg-
mentierung des knorpelartigen Rckgrats
Axolotl
42 Die Zukunf t hat schon begonnen REGENERATIVE MEDIZIN
reine Zukunftsmusik. Die bereits auf dem Markt befindlichen
Produkte zum Haut- und Knorpelersatz haben es schwer.
Hier gibt es geringere Fallzahlen und Marktvolumina und
zudem starke Konkurrenz durch etablierte Verfahren.
Es muss noch berzeugungsarbeit geleistet werden. Warum
sollte ein orthopdischer Chirurg ber gezchteten Knorpel-
ersatz nachdenken, wenn er knstliche Gelenke einbauen
kann? Warum autologe Herzklappen einbauen, wenn es
doch mechanische gibt? Weshalb sollten Herzchirurgen
Stammzelltherapien zur Behandlung von Arhythmien erw-
gen, wenn doch Herzschrittmacher zur Verfgung stehen?
Die offensichtlichen Vorteile dieser Innovationen liegen
nicht immer in der unmittelbaren Anwendung. Erst ihr lang-
fristiger Effekt macht oft den groen Unterschied: Prothesen
wie knstliche Gelenke und Herzschrittmacher mssen in
regelmigen Intervallen gewartet und ausgetauscht wer-
den. Das bedeutet Folgekosten und Beeintrchtigung der
Lebensqualitt der Patienten. Transplantierte Ersatzgewebe
sind hier deutlich vorteilhafter. Es entfielen die Folgeopera-
tionen und die Kostenbelastung ber den gesamten Zeit-
raum wre geringer. Die Kostentrger im Gesundheitswesen
orientieren sich natrlich an den Belastungen der aktuellen
Budgets. Daher ist die Bereitschaft nicht hoch innovative
Therapien zu untersttzen, die zunchst recht teuer sind.
Die ausbleibende Erstattung wird so zu einem Problem fr
die Entwicklung neuer Produkte. Solange keine Einnahmen
in Sicht sind, zgern die Investoren, weiterhin Geld in die
meist kleinen Unternehmen zu stecken. Allein in Deutsch-
land betrifft das rund 40 Unternehmen. Am langfristigen
Erfolg der Regenerativen Medizin zweifelt niemand. Doch
darauf zu warten, dass dereinst ein spektakulrer Erfolg bei
der Therapie einer der groen Volkskrankheiten der Regenera-
tiven Medizin insgesamt zum Durchbruch verhelfen wird, ist
sicher keine Strategie fr das berleben der jungen Branche.
takten, von Signalstoffen und ihren Konzentrationsvernde-
rungen bestimmt dabei, ob sich Zhne bilden. Die Tatsache,
dass bei manchen ausgewachsenen Sugetieren sehr selten
auch beim Menschen mehr als zweimal Zhne gebildet wer-
den, ermutigt die Forscher, diese Vorgnge
genau aufzuklren, um den Prozess spter
gezielt auszulsen. Britische Forscher konnten
im Tierversuch
zeigen, dass miteinander in Kontakt stehende
embryonale Mundepithelzellen und Mesen-
chymzellen sowohl adulte als auch embryona-
le Stammzellen zur Aktivierung von Genen
stimulieren, die fr die Zahnbildung charakte-
ristisch sind. Nach Transplantation in Nieren-
gewebe bildeten sie Zahnstrukturen und Kno-
chengewebe. Wurden embryonale Zahnan-
lagen in die Kieferknochen ausgewachsener
Tiere transplantiert, wuchsen sie dort zu Zh-
nen heran. Fr Euphorie ist es aber viel zu frh.
Nur zu oft haben sich Resultate aus Museex-
perimenten beim Menschen nur auf Umwegen
oder gar nicht wiederholen lassen.
Wird sich die Regenerative Medizin
durchsetzen?
Unbestritten hat die Regenerative Medizin ein groes Poten-
zial, nicht nur therapeutisch, sondern auch wirtschaftlich.
Das gilt besonders fr Therapien, zu denen es keine Alternati-
ve gibt. Die Aussicht, zum Beispiel einmal Diabetespatienten
kurieren zu knnen, bedeutet neben dem unschtzbaren
Gewinn an Lebensqualitt fr die Betroffenen eine immense
Entlastung des Gesundheitssystems und der Volkswirtschaft.
Fr die USA allein summieren sich die direkten (92 Mrd. US$)
und indirekten Kosten (132 Md. US$) durch die chronische
Krankheit auf stolze 224 Milliarden US$ pro Jahr. In hnliche
Dimensionen der Kostensenkung stiee man bei gezchte-
tem Nierenersatz oder mit der Heilung von neurodegenerati-
ven Erkrankungen. Aber noch sind diese Therapieanstze
Das Potenzial zur Bildung von Zhnen ist bei Stammzellen, aber
auch bei den Zellen des abgebildeten Tumors vorhanden
In vielen Fllen muss das Tissue Engineering mit etablierten Verfahren konkurrieren,
wie zum Beispiel hier mit knstlichen Kniegelenken
43 GLOSSAR
Glossar
al l ogene Zel l en/ Gewebe von Fremden stammende Zellen/ Gewebe
Arthrose degenerative Gelenkerkrankung verschiedenster Ursache
Astrozyten Zellen des Nervengewebes mit sternfrmigen Fortstzen, gehren wie Oligoendrozyten zu den Gliazellen
autol oge Zel l en/ Gewebe vom Patienten selbst stammende Zellen/ Gewebe
Chondrozyten Knorpelzellen
Di f f erenzi erung Ausbildung von gewebetypischen Zellmerkmalen im Verlauf der Reifung unspezifischer Stamm- und Vor-
luferzellen
El asti n Hauptbestandteil des elastischen Bindegewebes
Endothel einlagige Zellschicht der Gefwnde
Epi thel , epi thel i al Gewebe, das aus einer oder mehreren Schichten von fast lckenlos zusammengefgten Epithelzellen
besteht und keine Gefe enthlt
ex vi vo auerhalb des Krpers
Expressi on hier: Produktion von Proteinen entsprechend der zugehrigen Gensequenzen
extracorporal auerhalb des Krpers
FDA Food and Drug Administration, US-amerikanische Zulasungsbehrde fr Arzneimittel, Medizinprodukte und transgene
Nahrungsmittel
Fi bri n "Blutfaserstoff", der bei der Blutgerinnung entsteht
Fi brobl asten dem Mesenchym entstammende Zellen, an der Bildung von Interzellularsubstanz des Bindegewebes (Grund-,
Kittsubstanz, Bindegewebsfasern) beteiligt, werden danach zu Fibrozyten
Fi brose krankhafte Bindegewebsvermehrung in Organen
Gl i azel l en Zellen des Nervengewebes. Sie bilden das Zellgewebe, das die Rume zwischen Nervenzellen und Blutgefen aus-
fllt. Sie bilden die Markscheiden und ben Sttz-, Nhr- und Phagozytosefunktionen aus
hmatopoeti sch blutbildend
i n vi tro im Glas
i n vi vo im lebenden Organismus
Kerati nozyten Keratin-bildende Zellen der Haut. Keratin ist Hauptbestandteil der Hornsubstanzen von Haut, Haaren und
Ngeln
Makrophagen Zelltyp des Immunsystems, M. haben eine Schlsselfunktion bei der Immunantwort, wo sie u.a. Killerzellen
aktivieren
Matri x, pl . matri ces Trgermaterial mit vorgegebener rumlicher Struktur
Mesangi um, mesangi al sttzendes Bindegewebe der Kapillarschleifen der Niere
44 GLOSSAR
Mesenchym, mesenchymal Muttergewebe des Bindegewebes. Gewebe aus sternfrmig verzweigten, locker zu einem
dreidimensionalen Gitter angeordneten Zellen
Mul ti potenz, mul ti potent Eigenschaft von organ-assoziierten Stammzellen, sich in unterschiedliche Zelltypen des
Organs entwickeln zu knnen. Siehe dazu Seite 11
Neuronen Fr die Signalleitung im Nervensystem verantwortliche Nervenzellen. Sie verfgen berlange Fortstze (Axons) und
sind nicht mehr vermehrungsfhig
NI H National Institutes of Health (USA)
Ol i godendrozyten Kleine und wenig verzweigte Gliazellen. Sie bilden als Satellitenzellen der Nervenzellen die Mark-
scheiden. s.a. Astrozyten
Osteobl asten Knochenmutterzelle mesenchymalen Ursprungs; werden nach Abschluss des Knochenaufbaus zu Osteo-
zyten.
Pl uri potenz, pl uri potent Potenzial von embryonalen Stammzellen, sich unter verschiedenen Bedingungen in Zellty-
pen verschiedener Organe zu differenzieren. Siehe dazu Seite 11
Prol i f erati on Zellteilung und -vermehrung
Stromazel l en Stromazellen des Knochenmarks sind wichtig fr Proliferation und Differenzierung hmatopoetischer Stamm-
und Vorluferzellen (s. Abb. auf Seite 10). Sie untersttzen ber die Ausbildung einer Matrix, die Expression von Adhsionsmolek-
len und die Herstellung von Zytokinen den ordnungsgemen Ablauf der Blutbildung. Sie produzieren den so sogenannten Stamm-
zellfaktor (stem cell factor)
Toti potenz, toti potent Eigenschaft frher Embryonalzellen (meistens bis zum 8-Zellstadium) sich auch nach Abtren-
nung vom Embryo zu einem kompletten Organismus entwickeln zu knnen. Siehe dazu Seite 11
Xenotranspl antat Transplantat aus tierischen Zellen
Zi rrhose Sammelbegriff fr Lebererkrankungen, verbunden mit Vernderung der Lppchenstruktur und Knotenbildung
Zytoki ne Signalstoffe der Zell-Zell-Kommunikation, die whrend der Immunantwort freigesetzt werden, z.B. Interleukine und
Interferone
Zytostati kum Wirkstoff, der die Zellteilungsaktivitt stoppt
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